Rifamate

AVERTISSEMENT

Une hépatite sévère et parfois mortelle associée à un traitement à l'isoniazide peut se produire et peut se développer même après plusieurs mois de traitement. Le risque de développer une hépatite est lié à l'âge. Les taux de cas approximatifs par âge sont: 0 pour 1000 pour les personnes de moins de 20 ans pour 1 000 pour les personnes du groupe d'âge de 20 à 34 ans 12 pour 1000 pour les personnes de 35 à 49 ans de groupe d'âge 23 pour 1000 pour les personnes de l'âge de 50 à 64 ans et de 8 pour 1000 pour les personnes de plus de 65 ans. Le risque d'hépatite est augmenté avec la consommation quotidienne d'alcool. Des données précises pour fournir un taux de mortalité pour l'hépatite liée à l'isoniazide ne sont pas disponibles; Cependant, dans une étude de surveillance des services de santé publique américaine de 13838 personnes prenant l'isoniazide, il y a eu 8 décès parmi 174 cas d'hépatite.

Par conséquent, les patients ayant reçu l'isoniazide doivent être soigneusement surveillés et interviewés à intervalles mensuels. La concentration sérique de transaminase devient élevée d'environ 10% à 20% des patients généralement au cours des premiers mois de thérapie, mais il peut se produire à tout moment. Habituellement, les niveaux enzymatiques reviennent à la normale malgré la continuation du médicament, mais dans certains cas, une dysfonction hépatique progressive se produit. Les patients doivent être invités à signaler immédiatement les symptômes prodromiques de l'hépatite tels que la faiblesse de la faiblesse de la malaise anorexie nausée ou vomissements. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes suggérant des dommages hépatiques sont détectés, l'isoniazide doit être interrompu rapidement car une utilisation continue du médicament dans ces cas a été signalée comme provoquant une forme plus grave de lésions hépatiques.

Les patients atteints de tuberculose doivent recevoir un traitement approprié avec des médicaments alternatifs. Si l'isoniazide doit être rétabli, il ne doit être rétabli qu'après que les symptômes et les anomalies de laboratoire se sont effacées. Le médicament doit être redémarré à des doses très faibles et progressivement croissantes et doit être retirée immédiatement en cas d'indication de la participation du foie récurrente. Le traitement doit être différé chez les personnes atteintes de maladies hépatiques aiguës.

Description du rifamate

Le rifamate est une capsule combinée contenant 300 mg de rifampine et 150 mg d'isoniazide. Les capsules contiennent également comme ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal FD

Rifampin

Rifampin is a semisynthetic antibiotique Dérivé de la rifamycine SV. La rifampine est une poudre cristalline brun rouge très légèrement soluble dans l'eau à pH neutre librement soluble dans le chloroforme soluble dans l'acétate d'éthyle et le méthanol. Son poids moléculaire est de 822,95 et sa formule chimique est C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Le nom chimique de la rifampin est soit:
3 - [[(4-méthyl-1-piperazinyl) imino] -méthyl] -rifamycine;
ou
569171921-hexahydroxy-23Methoxy-241216182022 Heptaméthyl-8- [N- (4-méthyl-1-piperazinyl) Formimidoyl] -27- (Epoxypentadeca [11113] Trainimino) naphtho [21-B] furan-111 (2h) -dition 21-acetate. Sa formule structurelle est:

Isoniazide

Isoniazide is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colouless ou white crystalline powder ou white crystals. It is odouless and slowly affected by exposure to air and light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol and slightly soluble in chlouofoum and in ether. Its molecular weight is 137.14 and its chemical foumula is C ₆ H ₇ N ₃ LE.

Le nom chimique de l'isoniazide est l'hydrazide à l'acide 4-pyrinecarboxylique et sa formule structurelle est:

Dosage d'Ursodiol pour la cirrhose biliaire primaire

Utilisations pour le rifamate

Dans le traitement de la tuberculose, le petit nombre de cellules résistantes présentes dans de grandes populations de cellules sensibles peut rapidement devenir le type prédominant. Étant donné que la résistance peut émerger des tests de sensibilité rapide devraient être effectués en cas de cultures positives persistantes au cours du traitement. Les frottis ou cultures bactériologiques doivent être obtenus avant le début du traitement pour confirmer la sensibilité de l'organisme à la rifampine et à l'isoniazide et ils doivent être répétés tout au long du traitement pour surveiller la réponse au traitement. Si les résultats des tests montrent une résistance à l'un des composants du rifamate et que le patient ne répond pas au traitement, le régime médicamenteux doit être modifié.

Le rifamate est indiqué pour la tuberculose pulmonaire dans laquelle les organismes sont sensibles et lorsque le patient a été titré sur les composants individuels et il a donc été établi que cette dose fixe est thérapeutiquement efficace.

Ce médicament combiné à dose fixe n'est pas recommandé pour le traitement initial de la tuberculose ou pour un traitement préventif.

Un régime à trois médicaments composé de rifampin isoniazide et de pyrazinamide (par exemple Rifater ^® ) est recommandé dans la phase initiale de la thérapie à court terme qui se poursuit généralement pendant 2 mois. Le Conseil consultatif pour l'élimination de la tuberculose La société thoracique américaine et les centres de contrôle et de prévention des maladies recommandent que la streptomycine ou l'éthambutol soient ajoutés comme quatrième médicament dans un régime contenant de l'isoniazide (INH) rifampin et du pyrazinamide pour le traitement initial de la tuberculose à moins que la probabilité de résistance INH soit très faible. La nécessité d'un quatrième médicament devrait être réévaluée lorsque les résultats des tests de sensibilité sont connus. Si les taux de résistance à l'IHS sont actuellement inférieurs à 4%, un schéma de traitement initial avec moins de quatre médicaments peut être pris en compte.

Après la phase initiale, le traitement doit être poursuivi avec le rifamate pendant au moins 4 mois. Le traitement doit être poursuivi plus longtemps si le patient est toujours positif aux expectorations ou à la culture si des organismes résistants sont présents ou si le patient est séropositif.

Ce médicament n'est pas indiqué pour le traitement des infections à méningocoques ou des porteurs asymptomatiques de Neisseria Meningitidis Pour éliminer les méningocoques du nasopharynx.

Dosage pour le rifamate

Un régime à trois médicaments composé de rifampin isoniazide et de pyrazinamide (par exemple Rifater ^® ) est recommandé dans la phase initiale de la thérapie à court terme qui se poursuit généralement pendant 2 mois. Le Conseil consultatif pour l'élimination de la tuberculose La société thoracique américaine et les centres de contrôle et de prévention des maladies recommandent que la streptomycine ou l'éthambutol soient ajoutées comme quatrième médicament dans un régime contenant l'isoniazide (inh) rifampin et pyrazinamide pour le traitement initial de la tuberculose à moins que la probabilité de résistance inh ou du rifampine soit très faible. La nécessité d'un quatrième médicament devrait être réévaluée lorsque les résultats des tests de sensibilité sont connus. Si les taux de résistance à l'IHS sont actuellement inférieurs à 4%, un schéma de traitement initial avec moins de quatre médicaments peut être pris en compte.

Après la phase initiale, le traitement doit être poursuivi avec le rifamate pendant au moins 4 mois. Le traitement doit être poursuivi plus longtemps si le patient est toujours positif aux expectorations ou à la culture si des organismes résistants sont présents ou si le patient est séropositif.

Administration concomitante de pyridoxine (b ₆ ) est recommandé dans la malnutrition chez ceux prédisposés à la neuropathie (par exemple les alcooliques et les diabétiques) et chez les adolescents.

voir Pharmacologie clinique Général Pour les informations sur les dossiers chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Adultes

Deux capsules RIFAMate (rifampin et isoniazide USP) (600 mg de rifampin 300 mg d'isoniazide) une fois administré par jour une heure avant ou deux heures après un repas.

Patients pédiatriques

Le rapport des médicaments dans le rifamate peut ne pas être approprié chez les patients pédiatriques de moins de 15 ans (par exemple, des doses de mg / kg plus élevées d'isoniazide sont généralement données chez les patients pédiatriques que les adultes).

Comment fourni

Capsules (rouge opaque) «rifamate» imprimé aux deux extrémités de la capsule contenant 300 mg de rifampine et 150 mg d'isoniazide; bouteilles de 60 ( NDC 0068-0509-60).

Stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de l'humidité excessive.

Fabriqué pour: une société Sanofi Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807. Révisé: octobre 2016

Effets secondaires fou Rifamate

Rifampin

Gastro-intestinal: brûlures d'estomac détresse épigastrique anorexie nausée vomissements jaunisse Des crampes de flatulences et une diarrhée ont été notées chez certains patients. Bien que Clostridium difficile a été montré in vitro Pour être sensible à la rifampin pseudomembranous, une colite a été signalée avec l'utilisation de la rifampine (et d'autres antibiotiques à large spectre). Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez les patients qui développent la diarrhée en association avec l'utilisation d'antibiotiques.

Hépatique: Des anomalies transitoires dans les tests de fonction hépatique (par exemple des élévations dans les transaminases sériques de bilirubine alcaline de bilirubine alcaline) ont été observées. Rarement hépatite ou un choc -Les syndromes de type avec atteinte hépatique et tests de fonction hépatique anormaux ont été signalés.

Hématologique: La thrombocytopénie s'est produite principalement avec un traitement intermittent à forte dose, mais a également été notée après reprise d'un traitement interrompu. Il se produit rarement pendant la thérapie quotidienne bien supervisée. Cet effet est réversible si le médicament est interrompu dès que le purpura se produit. Une hémorragie cérébrale et des décès ont été signalés lorsque l'administration de la rifampine a été poursuivie ou repris après l'apparition de purpura. Des rapports rares de coagulation intravasculaire disséminés ont été observés. Anémie hémolytique de leucopénie et diminution hémoglobine ont été observés.

Agranulocytisie a été rarement signalé.

Système nerveux central: mal de tête fièvre drowsiness fatigue ataxia dizziness inability to concentrate mental confusion behavioual changes muscular faiblesse pains in extremities and generalized numbness ont été observés.

Les psychoses ont rarement été signalées.

Des rapports rares de myopathie ont également été observés.

Oculaire: Des troubles visuels ont été observés.

Endocrine: Des troubles menstruels ont été observés.

Des rapports rares d'insuffisance surrénalienne chez les patients présentant une fonction surrénale compromis ont été observés.

Rénal: Des élévations de l'acide pun et sérique ont été signalées. Rarement hémolyse hémoglobinurie hématurie néphrite interstitielle nécrose tubulaire aiguë insuffisance rénale et insuffisance rénale aiguë ont été notés. Ceux-ci sont généralement considérés comme des réactions d'hypersensibilité. Ils se produisent généralement pendant le traitement intermittent ou lorsque le traitement est reprise après une interruption intentionnelle ou accidentelle d'un schéma posologique quotidien et sont réversibles lorsque la rifampine est interrompue et le traitement approprié institué.

Dermatologique: Les réactions cutanées sont légères et auto-limitantes et ne semblent pas être des réactions d'hypersensibilité. En règle générale, ils se composent de rinçages et de démangeaisons avec ou sans éruption cutanée. Des réactions cutanées plus graves qui peuvent être dues à l'hypersensibilité se produisent mais sont rares.

Réactions d'hypersensibilité: occasionnellement réaction de réaction pemphigoïde érythéma multiforme de réaction pemphigoïde éruption pemphigoïde, y compris le syndrome toxique de Stevens-Johnson Éosinophilie et syndrome des symptômes systémiques (voir AVERTISSEMENTS ) La vascularite éosinophilie bouche en bouche et la conjonctivite endolore ont été observées.

L'anaphylaxie a été signalée rarement.

Divers: Un œdème du visage et des extrémités a été signalé. D'autres réactions qui se sont produites avec des schémas de dosage intermittents comprennent le syndrome de la «grippe» (comme les épisodes de la fièvre des maux de tête, les étourdissements et les douleurs osseuses) la respiration respiratoire diminuaient de la pression artérielle et du choc. Le syndrome de la «grippe» peut également apparaître si la rifampine est prise de façon irrégulière par le patient ou si l'administration quotidienne est reprise après un intervalle sans médicament.

Isoniazide

Les réactions les plus fréquentes sont celles affectant le système nerveux et le foie. (voir Avertissement de boîte ).

Système nerveux: La neuropathie périphérique est l'effet toxique le plus commun. Il est dosélé se produit le plus souvent dans la malnutrition et chez ceux prédisposés à la névrite (par exemple les alcooliques et les diabétiques) et est généralement précédé de paresthésie des pieds et des mains. L'incidence est plus élevée dans les «inactivateurs lents».

Les autres effets neurotoxiques qui sont rares avec des doses conventionnels sont les convulsions encéphalopathie optique névrite et altération de la mémoire d'atrophie et toxique psychose .

Gastro-intestinal: pancréatite nausées vomissements et détresse épigastrique.

Hépatique: Les transaminases sériques élevées (SGOT; SGPT) bilirubinémie bilirubinurie et parfois une hépatite parfois grave et parfois mortelle. Les symptômes prodromiques communs sont l'anorexie nausée des nausées vomissant le malaise et la faiblesse de la fatigue. L'élévation légère et transitoire des taux sériques de transaminase se produit chez 10 à 20% des personnes prenant l'isoniazide. L'anomalie survient généralement au cours des 4 à 6 premiers mois de traitement mais peut se produire à tout moment pendant le traitement. Dans la plupart des cas, les niveaux d'enzymes reviennent à la normale sans nécessiter d'arrêter les médicaments. Dans des cas occasionnels, les lésions hépatiques progressives se produisent avec des symptômes d'accompagnement. Dans ces cas, le médicament doit être interrompu immédiatement. La fréquence des lésions hépatiques progressives augmente avec l'âge. Il est rare chez les personnes de moins de 20 ans, mais survient dans jusqu'à 2,3% de plus de 50 ans.

Hématologique: agranulocytose hémolytique sidéroblastique ou anémie aplasique thrombocytopénie et éosinophilie.

Réactions d'hypersensibilité: fièvre skin eruptions (moubillifoum maculopapular purpuric ou exfoliative) lymphadenopathy anaphylactic reactions Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis (voir AVERTISSEMENTS Isoniazide ) Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (voir AVERTISSEMENTS ) et la vascularite.

Métabolique et endocrinien: pyridoxine carence pellagra hyperglycémie acidose métabolique et gynécomastie.

Divers: syndrome rhumatismal et systémique lupus Syndrome de type érythémateux.

Interactions médicamenteuses fou Rifamate

Rifampin

Les sujets sains qui ont reçu du rifampine 600 mg une fois par jour en même temps avec du saquinavir 1000 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour (saquinavir boosté par le ritonavir) ont développé une toxicité hépatocellulaire sévère. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée. (voir Contre-indications .)

Induction enzymatique

Rifampin is known to induce certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of RIFAMATE because it contains rifampin with drugs that undergo biotransfoumation through these metabolic pathways may accelerate elimination. To maintain optimum therapeutic blood levels dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting ou stopping concomitantly administered rifampin. Rifampin has been repouted to substantially decrease the plasma concentrations of the following antiviral Drogues: atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir et tipranavir. Ces médicaments antiviraux ne doivent pas être co-administrés avec de la rifampine. (voir Contre-indications .)

Rifampin has been repouted to accelerate the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. phenytoin) digitoxin antiarrhythmics (e.g. disopyramide mexiletine quinidine tocainide) oual anticoagulants antifungals (e.g. fluconazole itraconazole ketoconazole) barbiturates beta-blockers calcium channel blockers (e.g. diltiazem nifedipine verapamil) chlouamphenicol clarithromycin couticosteroids cyclospouine cardiac glycoside preparations clofibrate oual ou other systemic houmonal contraceptives dapsone diazepam doxycycline fluouoquinolones (e.g. ciprofloxacin) haloperidol oual hypoglycemic agents (sulfonylureas) levothyroxine methadone narcotic analgesics progestins quinine tacrolimus theophylline tricyclique antidépresseurs (par exemple, nortriptyline d'amitriptyline) et zidovudine. Il peut être nécessaire d'ajuster les dosages de ces médicaments s'ils sont donnés simultanément avec le rifamate car il contient de la rifampin.

Il doit être conseillé aux patients utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques ou d'autres contraceptifs systémiques de changer sur les méthodes non hormonales de contrôle des naissances pendant le traitement de la rifampine.

Rifampin has been observed to increase the requirements fou anticoagulant drugs of the coumarin type. In patients receiving anticoagulants and RIFAMATE concurrently it is recommended that the prothrombin time be perfoumed daily ou as frequently as necessary to establish and maintain the required dose of anticoagulant.

Lorsque les deux médicaments ont été pris de manière concomitante, des concentrations d'atovaquone et des concentrations accrues de rifampine ont été observées.

L'utilisation concomitante de kétoconazole et de rifampine a entraîné une diminution de la concentration sérique des deux médicaments. L'utilisation concomitante de la rifampine et de l'énalapril a entraîné une diminution des concentrations d'énalaprilat le métabolite actif de l'énalapril. Étant donné que le rifamate contient des ajustements de dose de rifampine doit être effectué si le rifamate est administré simultanément avec du kétoconazole ou de l'énalapril si indiqué par l'état clinique du patient.

Autres interactions

L'administration antiacide concomitante peut réduire l'absorption de la rifampine. Les doses quotidiennes de rifamate car elle contient de la rifampine doit être administrée au moins 1 heure avant l'ingestion d'antiacides.

Il a été rapporté que le probénécide et le cotrimoxazole augmentent le taux sanguin de la rifampine. Lorsque la rifampine est donnée en même temps que l'halothane ou l'isoniazide, le potentiel d'hépatotoxicité est augmenté. L'utilisation concomitante du rifamate car elle contient à la fois la rifampine et l'isoniazide et l'halothane doivent être évitées. Les patients recevant à la fois la rifampine et l'isoniazide comme dans le rifamate doivent être surveillés de près pour l'hépatotoxicité. (voir Avertissement de boîte ).

Les concentrations plasmatiques de sulfapyridine peuvent être réduites après l'administration concomitante de sulfasalazine et le rifamate car elle contient de la rifampine. Cette constatation peut être le résultat d'une altération des bactéries coliques responsables de la réduction de la sulfasalazine en sulfapyridine et en mésalamine.

Isoniazide

Inhibition enzymatique:

Isoniazide is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of isoniazid with drugs that undergo biotransfoumation through these metabolic pathways may decrease elimination. Consequently dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting ou stopping concomitantly administered RIFAMATE because it contains isoniazid to maintain optimum therapeutic blood levels.

Isoniazide has been repouted to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline and warfarin. It may be necessary to adjust the dosages of these drugs if they are given concurrently with RIFAMATE because it contains isoniazid. The impact of the competing effects of rifampin and isoniazid on the metabolism of these drugs is unknown.

Autres interactions

L'administration antiacide concomitante peut réduire l'absorption de l'isoniazide. L'ingestion de nourriture peut également réduire l'absorption de l'isoniazide. Les doses quotidiennes de rifamate car elle contient de l'isoniazide doit être administrée à l'estomac vide au moins 1 heure avant l'ingestion d'antiacides ou de nourriture.

Les corticostéroïdes (par exemple la prednisolone) peuvent diminuer la concentration sérique d'isoniazide en augmentant le taux d'acétylation et / ou la clairance rénale. L'acide para-aminosalicylique peut augmenter la concentration plasmatique et l'élimination de la demi-vie de l'isoniazide par la compétition des enzymes d'acétylation.

Interactions pharmacodynamiques

L'ingestion quotidienne d'alcool peut être associée à une incidence plus élevée d'hépatite isoniazide. L'isoniazide, lorsqu'il est donné en concomitance, la rifampine, il a été rapporté augmenter l'hépatotoxicité des deux médicaments. Les patients recevant à la fois la rifampine et l'isoniazide comme dans le rifamate doivent être surveillés de près pour l'hépatotoxicité.

Les effets du SNC de la mépéridine (somnolence) cyclosérine (somnolence des étourdissements) et de disulfiram (changements de comportement et de coordination aigus) peuvent être exagérés lors du rifamate concomitant car il contient de l'isoniazide. Rifamate simultané car il contient l'isoniazide et l'administration de la lévodopa peut produire des symptômes d'excès catécholamine Stimulation (palpitations de rinçage de l'agitation) ou manque d'effet de levodopa.

Isoniazide may produce hyperglycemia and lead to loss of glucose control in patients on oual hypoglycemics.

L'acétylation rapide de l'isoniazide peut produire des concentrations élevées d'hydrazine qui facilitent la défluorination de l'enflurane. La fonction rénale doit être surveillée chez les patients recevant à la fois le rifamate et l'enflurane.

Interactions alimentaires

Parce que l'isoniazide a une certaine activité d'inhibition de la monoamine oxydase, une interaction avec des aliments contenant de la tyramine (vin rouge du fromage) peut se produire. La diamine oxydase peut également être inhibée, provoquant une réponse exagérée (par ex. Fourniture de maux de tête Flushing Flushing hypotension ) aux aliments contenant de l'histamine (par exemple, le thon skipjack d'autres poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l'histamine doivent être évités par les patients recevant du rifamate.

Avertissements fou Rifamate

Le rifamate (rifampin et capsules d'isoniazide USP) est une combinaison de deux médicaments dont chacun a été associé à un dysfonctionnement hépatique.

Des réactions d'hypersensibilité systémique sévères, notamment des cas mortels tels que la réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (robe), ont été observés pendant le traitement avec anti- tuberculose thérapie. (voir Effets indésirables .) Early manifestations of hypersensitivity such as fièvre lymphadenopathy ou biological abnoumalities (including eosinophilia liver abnoumalities) may be present even though éruption cutanée is not evident. If such signs ou symptoms are present the patient should be advised to consult their physician immediately. RIFAMATE should be discontinued if an alternative etiology fou the signs and symptoms cannot be established.

Rifampin

Rifampin a été montré to produce liver dysfunction. There have been fatalities associated with jaunisse in patients with maladie du foie ou receiving rifampin concomitantly with other hepatotoxic agents. Because RIFAMATE contains both rifampin and isoniazid it should only be given with caution and under strict medical supervision to patients with impaired liver function. In these patients careful monitouing of liver function especially serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) should be carried out priou to therapy and then every 2 to 4 weeks during therapy. If signs of hepatocellular damage occur RIFAMATE should be withdrawn.

Dans certains cas, l'hyperbilirubinémie résultant de la concurrence entre la rifampine et la bilirubine pour les voies excrétoires du foie au niveau cellulaire peut se produire dans les premiers jours du traitement. Un rapport isolé montrant une augmentation modérée du niveau de bilirubine et / ou de transaminase n'est pas en soi une indication pour l'interruption de traitement; La décision doit plutôt être prise après avoir répété les tests notant les tendances des niveaux et les considérant en conjonction avec l'état clinique du patient.

Rifampin has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated repouts have associated pouphyria exacerbation with rifampin administration.

Isoniazide

(voir Avertissement de boîte ).

Étant donné que le rifamate contient des examens isoniazides ophtalmologiques (y compris l'ophtalmoscopie) doit être effectué avant le démarrage du traitement et périodiquement par la suite même sans survenue de symptômes visuels.

Des cas de réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (dix), certains ayant un résultat mortel ont été signalés avec l'utilisation de l'isoniazide (voir Effets indésirables ). Patients should be advised of the signs and symptoms and monitoued closely fou skin reactions. If signs ou symptoms of SJS ou TEN (e.g. progressive skin éruption cutanée often with blisters ou mucosal lesions) develop the patient should be advised to consult their physician immediately. Because it contains isoniazid RIFAMATE should be permanently discontinued if an alternative etiology fou the signs and symptoms cannot be established.

Précautions fou Rifamate

Général

Le rifamate doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents diabète sucré Comme la gestion du diabète peut être plus difficile.

Rifampin

Pour le traitement de la tuberculose, la rifampine est généralement administrée quotidiennement. Les doses de rifampine supérieures à 600 mg étant donné une ou deux fois par semaine ont entraîné une incidence plus élevée de réactions indésirables, notamment les réactions hématopoïétiques du `` syndrome de la grippe '' (la leucoopénie thrombocytopénie ou anémie hémolytique aiguë) anémie hémocylique. Des études récentes indiquent que les schémas utilisant des doses deux fois par semaine de rifampin 600 mg plus l'isoniazide 15 mg / kg sont bien mieux tolérés.

Rifampin is not recommended fou intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional ou accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been repouted when therapy was resumed in such cases. Rifampin has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal houmones thyroid houmones and vitamin D .

Isoniazide

Tous les médicaments doivent être arrêtés et une évaluation du patient doit être effectuée au premier signe d'une réaction d'hypersensibilité.

L'utilisation du rifamate car elle contient l'isoniazide doit être soigneusement surveillée dans les éléments suivants:

1. Les patients qui reçoivent simultanément de la phénytoïne (diphénylhydantoïne). L'isoniazide peut diminuer l'excrétion de la phénytoïne ou peut améliorer ses effets. Pour éviter l'intoxication à la phénytoïne, un réglage approprié de la dose anticonvulsivante doit être effectué.
2. Utilisateurs quotidiens de l'alcool. L'ingestion quotidienne d'alcool peut être associée à une incidence plus élevée d'hépatite isoniazide.
3. Patients atteints d'une maladie hépatique chronique actuelle ou d'une dysfonction rénale sévère.

Tests de laboratoire

Adultes treated fou tuberculose with RIFAMATE should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a Nombre de sang complet ( CBC ) et le nombre de plaquettes (ou estimer) et l'acide urique sanguin.

Les patients doivent être vus au moins mensuellement pendant le traitement et doivent être spécifiquement remis en question concernant les symptômes associés aux effets indésirables. Tous les patients présentant des anomalies devraient avoir un suivi, y compris des tests de laboratoire si nécessaire. La surveillance de laboratoire de routine de la toxicité chez les personnes ayant des mesures de base normales n'est généralement pas nécessaire.

Interactions de test de médicament / de laboratoire

Rifampin

Des tests de dépistage de la réactivité croisée et de fausses positifs pour les opiacés ont été signalés chez les patients recevant de la rifampine lors de l'utilisation de la méthode KIMS (interaction cinétique des microparticules en solution) (par exemple Abuscreen Online Opiaces Assay; Roche Diagnostic Systems). Les tests de confirmation tels que la chromatographie en phase gazeuse / spectrométrie de masse distingueront la rifampin des opiacés.

Effets secondaires de la prise de suppléments de zinc

Il a été démontré que les niveaux thérapeutiques de rifampine inhibent les tests microbiologiques standard pour le folate sérique et la vitamine B ₁₂ . Par conséquent, des méthodes d'essai alternatives doivent être prises en compte. Des anomalies transitoires dans les tests de la fonction hépatique (par exemple une élévation de la bilirubine alcaline phosphatase et des transaminases sériques) et une excrétion biliaire réduite des milieux de contraste utilisée pour la visualisation de la vésicule biliaire ont également été observées. Par conséquent, ces tests doivent être effectués avant la dose du matin du rifamate.

Rifampin and isoniazid have been repouted to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D and 125-dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium and phosphate and elevated parathyroid houmone.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une fréquence accrue d'aberrations chromosomiques a été observée in vitro Dans les lymphocytes obtenus à partir de patients traités avec des combinaisons d'isoniazide et de pyrazinamide de rifampine et de combinaisons de streptomycine rifampin isoniazide et pyrazinamide.

Rifampin

Quelques cas de croissance accélérée du carcinome pulmonaire ont été signalés chez l'homme, mais une relation causale avec le médicament n'a pas été établie. Les hépatomes ont été augmentés chez les souris femelles (C3HF / DP) dosées pendant 60 semaines avec de la rifampicine suivie d'une période d'observation de 46 semaines à 20 à 120 mg / kg (équivalent à 0,1 à 0,5 fois le dosage maximal utilisé cliniquement sur la base des comparaisons de surface corporelle). Il n'y avait aucune preuve de tumorigénicité chez les souris mâles C3HF / DP ou dans des études similaires chez des souris BALB / C ou dans des études de deux ans chez les rats Wistar.

Il n'y avait aucune preuve de mutagénicité dans les deux procaryotes ( Salmonella Typhi Escherichia coli ) et eucaryotes ( Saccharomyces cerevisiae ) bactéries Drosophila Melanogaster ou ICR/Ha Swiss mice. An increase in chromatid breaks was noted when whole blood cell cultures were treated with rifampin.

Isoniazide

Isoniazide has been repouted to induce pulmonary tumous in a number of strains of mice.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie C

Bien que des études de reproduction animale n'aient pas été menées avec des effets tératogènes du rifamate (y compris la fente palatine et le spina bifida) ont été observés chez les rongeurs traités avec de la rifampine à des doses de 0,2 à 2 fois la dose humaine maximale recommandée à base de comparaisons de surface corporelle. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le rifamate chez les femmes enceintes. Le rifamate ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Rifampin

Les malformations congénitales principalement du spina bifida ont été augmentées dans la progéniture de rats enceintes étant donné la rifampine pendant l'organogenèse à des doses orales de 150 à 250 mg / kg / jour (environ 1 à 2 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur des comparaisons de surface corporelle). La fente palatine a été augmentée de manière dose-dépendante des fœtus de souris enceintes traitées à des doses orales de 50 à 200 mg / kg (environ 0,2 à 0,8 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction des comparaisons de surface corporelle). L'ostéogenèse et l'embryotoxicité imparfaites ont également été signalées chez des lapins enceintes, compte tenu de la rifampine à des doses orales jusqu'à 200 mg / kg / jour (environ 3 fois la dose humaine quotidienne maximale recommandée en fonction des comparaisons de surface corporelle). Bien qu'il n'y ait pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes, la rifampine a été signalée pour traverser la barrière placentaire et apparaître dans le sang du cordon.

Isoniazide

Grossesse

Effets non teratogènes

Lorsqu'il est administré au cours des dernières semaines de grossesse, la rifampine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et le nourrisson pour lesquels vitamine K peut être indiqué.

Rifampin

Lorsqu'il est administré au cours des dernières semaines de grossesse, la rifampine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et le nourrisson. Dans ce cas, un traitement par vitamine K peut être indiqué pour l'hémorragie postnatale.

Mères qui allaitent

En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour la rifampine dans les études animales et, puisque la rifampine et l'isoniazide sont connues pour traverser la barrière placentaire et passer dans le lait maternel maternel, une décision doit être prise de désintéresser les soins infirmiers ou d'arrêter la rifamate en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques de moins de 15 ans n'ont pas été établies. (voir Pharmacologie clinique Général ; Voir aussi Posologie et administration ).

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur le rifamate n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Il faut donc observer la prudence dans l'utilisation de la rifampine et de l'isoniazide chez les patients âgés. (voir AVERTISSEMENTS ).

Surdosage Infoumation fou Rifamate

Signes et symptômes

Rifampin

Les nausées vomissements de douleur abdominale prurit maux de tête et l'augmentation de la léthargie se produiront probablement en peu de temps après l'ingestion; L'inconscience réelle peut se produire avec une atteinte hépatique sévère. Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine peuvent se produire. La décoloration brunâtre-rouge ou orange des déchirures de la salive et des excréments de la salive de sueur urinaire de la peau est proportionnelle à la quantité ingérée.

L'élargissement du foie, peut-être que la sensibilité, peut se développer dans quelques heures après le surdosage sévère que les niveaux de bilirubine peuvent augmenter et la jaunisse peut se développer rapidement. L'atteinte hépatique peut être plus marquée chez les patients ayant une altération préalable de la fonction hépatique. D'autres résultats physiques restent essentiellement normaux. Un effet direct sur les niveaux d'électrolyte du système hématopoïétique ou l'équilibre acide-base est peu probable.

Un œdème facial ou périorbital a également été signalé chez les patients pédiatriques. Hypotension Sinus Tachycardie Les crises d'arythme ventriculaire et un arrêt cardiaque ont été signalés dans certains cas mortels.

Isoniazide

Isoniazide overdosage produces signs and symptoms within 30 minutes to 3 hours. Nausea vomissement dizziness slurring of speech blurring of vision visual hallucinations (including bright colous and strange designs) are among the early manifestations. With marked overdosage respiratouy distress and CNS depression progressing rapidly from stupou to profound coma are to be expected along with severe intractable crises. Severe metabolic acidosis acetonuria and hyperglycemia are typical labouatouy findings.

Toxicité aiguë

Rifampin

La dose mortelle ou toxique aigu minimale n'est pas bien établie. Cependant, des surdoses aiguës non mortelles chez l'adulte ont été signalées avec des doses allant de 9 à 12 gm de rifampine. Des surdoses aiguës mortelles chez l'adulte ont été signalées avec des doses allant de 14 à 60 g.

Effets secondaires du diluant du sang de coumadin

L'alcool ou des antécédents d'abus d'alcool ont été impliqués dans certains des rapports mortels et non mortels. Les surdoses non mortelles chez les patients pédiatriques âgées de 1 à 4 ans de 100 mg / kg pendant une à deux doses ont été signalées.

Isoniazide

Les cas non traités ou mal traités de surdosage de l'isoniazide brut peuvent être mortels, mais une bonne réponse a été rapportée chez la plupart des patients traités dans les premières heures après l'ingestion de médicament.

Ingéré de manière aiguë aussi peu que 1,5 g d'isoniazide peut provoquer une toxicité chez les adultes. Des doses de 35 à 40 mg / kg ont entraîné des crises. L'ingestion d'isoniazide de 80 à 150 mg / kg a été associée à une toxicité sévère et si une mortalité significative non traitée.

Traitement

Les voies respiratoires doivent être sécurisées et des échanges respiratoires adéquats établis. Ce n'est qu'alors que la vidange gastrique (aspiration de lavage) devrait être tentée; Cela peut être difficile à cause des crises. Étant donné que les nausées et les vomissements sont susceptibles d'être présents le lavage gastrique est probablement préférable à l'induction des vomissements.

Des échantillons de sang doivent être obtenus pour déterminer immédiatement les gaz électrolytes du glucose de pun, etc. Le sang doit être dactylographié et transversal en préparation d'une éventuelle hémodialyse.

Le lavage gastrique dans les 2 à 3 premières heures après l'ingestion ne doit pas être tenté tant que les convulsions ne contrôlent pas. Pour traiter les convulsions, l'administration de diazépam IV ou de barbituriques à action courte et de pyridoxine IV (généralement 1 mg / 1 mg d'isoniazide ingérée). Une suspension de charbon activée inculquée dans l'estomac après l'évacuation du contenu gastrique peut aider à absorber tout médicament restant dans le tractus gastro-intestinal. Des médicaments antiémétiques peuvent être nécessaires pour contrôler les nausées et vomissements sévères.

Le contrôle rapide de l'acidose métabolique est fondamental pour la gestion. Le bicarbonate de sodium intraveineux doit être donné immédiatement et répété au besoin ajustant la dose ultérieure sur la base des résultats de laboratoire (c.-à-d. PH du sodium sérique, etc.).

La diurèse osmotique forcée doit être démarrée tôt et doit être poursuivie pendant quelques heures après l'amélioration clinique pour accélérer la clairance rénale du médicament et aider à prévenir les rechutes. L'apport et la sortie du fluide doivent être surveillés.

Même Le drainage peut être indiqué en présence d'une grave altération de la fonction hépatique durée de plus de 24 à 48 heures. Dans ces circonstances et dans des cas graves, l'hémodialyse extracorporelle peut être nécessaire; Si cela n'est pas disponible, la dialyse péritonéale peut être utilisée avec la diurèse forcée.

Parallèlement à des mesures basées sur la détermination initiale et répétée des gaz sanguins et d'autres tests de laboratoire, selon les besoins, des soins respiratoires et d'autres soins intensifs doivent être utilisés pour protéger la pneumonite de l'aspiration d'hypotension de l'hypoxie, etc.

Les cas non traités ou mal traités de surdosage de l'isoniazide brut peuvent se terminer mortellement, mais une bonne réponse a été rapportée chez la plupart des patients sous traitement adéquat dans les premières heures suivant l'ingestion de médicament.

Contre-indications fou Rifamate

Le rifamate est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la rifampine ou à l'isoniazide ou à l'un des composants ou à l'une des rifamycines.

Rifampin

Rifampin is contraindicated in patients who are also receiving ritonavir-boosted saquinavir due to an increased risk of severe hepatocellular toxicity. (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses .)

Rifampin is contraindicated in patients who are also receiving atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir ou tipranavir due to the potential of rifampin to substantially decrease plasma concentrations of these antiviral drugs which may result in loss of antiviral efficacy and/ou development of viral resistance.

Isoniazide

Les autres contre-indications incluent les patients souffrant de dommages hépatiques graves; Réactions indésirables graves à l'isoniazide telles que les frissons de fièvre médicamenteuse et l'arthrite; les patients atteints d'une maladie hépatique aiguë de toute étiologie; et les patients atteints de goutte .

Pharmacologie clinique fou Rifamate

Général

Rifampin

Rifampin is readily absoubed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults and pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg oual dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absouption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

Dans une étude de 14 hommes adultes humains normaux, les taux sanguins de la rifampine se sont produits de 1 1/2 à 3 heures après l'administration orale de deux capsules de rifamate. Les pics variaient de 6,9 ​​à 14 mcg / ml avec une moyenne de 10 mcg / ml.

Chez les adultes en bonne santé, la demi-vie biologique de la rifampine dans le sérum moyenne de 3,35 ± 0,66 heures après une dose orale de 600 mg avec une augmentation jusqu'à 5,08 ± 2,45 heures signalée après une dose de 900 mg. Avec l'administration répétée, la demi-vie diminue et atteint des valeurs moyennes d'environ 2 à 3 heures. La demi-vie ne diffère pas chez les patients atteints d'insuffisance rénale à des doses ne dépassant pas 600 mg par jour et, par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La demi-vie de la rifampine à une dose de 720 mg par jour n'a pas été établie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Après une seule dose orale de rifampine de 900 mg chez les patients avec des degrés variables d'insuffisance rénale, la demi-vie moyenne est passée de 3,6 heures chez des adultes en bonne santé à 5,0 7,3 et 11,0 heures chez les patients présentant des taux de filtration glomérulaires de 30 à 50 ml / min inférieurs à 30 ml / min et chez les patients anuriques respectivement. Reportez-vous à la section des avertissements pour plus d'informations sur les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Une fois l'absorption, la rifampine est rapidement éliminée dans la bile et une circulation entérohépatique s'ensuit. Au cours de ce processus, la rifampine subit une désacétylation progressive afin que presque tout le médicament de la bile soit sous cette forme en environ 6 heures. Ce métabolite a une activité antibactérienne. La réabsorption intestinale est réduite par la désacétylation et l'élimination est facilitée. Jusqu'à 30% d'une dose est excrétée dans l'urine avec environ la moitié comme un médicament inchangé.

Rifampin is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many ougans and body fluids including cerebrospinal fluid. Rifampin is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized and therefoue is diffused freely in tissues.

Pédiatrie

Dans une étude, les patients pédiatriques de 6 à 58 mois ont reçu la rifampine en suspension dans du sirop simple ou en poudre sèche mélangée à une compote de pommes à une dose de 10 mg / kg de poids corporel. Des concentrations de sérum maximales de 10,7 ± 3,7 et 11,5 ± 5,1 mcg / ml ont été obtenues 1 heure après une ingestion préparmandiale de la suspension du médicament et du mélange de compote de pommes respectivement. Après l'administration de l'une ou l'autre préparation, le T _1/2 de rifampin était en moyenne de 2,9 heures. Il convient de noter que dans d'autres études dans les populations pédiatriques à des doses de 10 mg / kg de poids corporel, des concentrations de sérum maximales de 3,5 mcg / ml à 15 mcg / ml ont été signalées.

Isoniazide

Après l'administration orale, l'isoniazide est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal et produit des taux sanguins maximaux dans les 1 à 2 heures qui diminuent à 50% ou moins dans les 6 heures. Il se diffuse facilement dans tous les fluides corporels (fluides pleuraux et liquides ascitiques céphalotes) et excréts (excréta de salive et excréments). L'isoniazide n'est pas substantiellement lié aux protéines plasmatiques. Le médicament passe également à travers la barrière placentaire et dans le lait à des concentrations comparables à celles du plasma. La demi-vie plasmatique de l'isoniazide chez les patients atteints de fonction rénale et hépatique normale varie de 1 à 4 heures selon le taux de métabolisme. De 50% à 70% d'une dose d'isoniazide est excrétée dans l'urine en 24 heures principalement sous forme de métabolites.

Isoniazide is metabolized in the liver mainly by acetylation and dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans and Caucasians are 'slow inactivatous' and the rest are 'rapid inactivatous'; the majouity of Eskimos and Asians are 'rapid inactivatous.'

Le taux d'acétylation ne modifie pas significativement l'efficacité de l'isoniazide. Cependant, une acétylation lente peut entraîner des taux sanguins plus élevés du médicament et donc une augmentation des réactions toxiques.

Pyridoxine (b ₆ ) La carence est parfois observée chez les adultes avec des doses élevées d'isoniazide et est probablement due à sa concurrence avec le phosphate pyridoxal pour l'enzyme apotryptophanase.

Microbiologie

Rifampin and isoniazid at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular and extracellular Mycobacterium tuberculosis ouganisms.

Mécanisme d'action

Rifampin

Rifampin inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis ouganisms. Specifically it interacts with bacterial RNA polymerase but does not inhibit the mammalian enzyme.

Isoniazide

Isoniazide inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are majou components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Résistance aux médicaments

Les organismes résistants à la rifampine sont susceptibles d'être résistants à d'autres rifamycines. La production de ß-lactamase ne devrait avoir aucun effet sur l'activité de la rifampine.

I n le traitement de la tuberculose (voir Indications ) Le petit nombre de cellules résistantes présentes au sein de grandes populations de cellules sensibles peut rapidement devenir prédominante. En outre, la résistance à la rifampine a été déterminée comme se produisant sous forme de mutations en une seule étape de l'ARN polymérase dépendante de l'ADN. Étant donné que la résistance peut émerger rapidement des tests de sensibilité appropriés devraient être effectués en cas de cultures positives persistantes.

Activité in vitro et in vivo

Rifampin has bactericidal activity against slow and intermittently growing Mycobacterium tuberculosis ouganisms.

Test de sensibilité

Avant le début de la thérapie, des échantillons appropriés doivent être collectés pour l'identification de l'organisme infectieux et in vitro Tests.

Test in vitro pour les isolats de Mycobacterium tuberculosis

Deux standardisés in vitro Des méthodes de sensibilité sont disponibles pour tester l'isoniazide et la rifampin contre Mycobacterium tuberculosis ouganisms. The agar propoution method (CDC ou CLSI M24-P) utilizes Middlebrook 7H10 medium impregnated with isoniazid at 0.2 and 1.0 mcg/mL and rifampin at 1.0 mcg/mL fou the final concentrations of drug. After 3 weeks of incubation MIC ₉₉ Les valeurs sont calculées en comparant la quantité d'organismes qui se développent dans le milieu contenant du médicament aux cultures témoins. La croissance mycobactérienne en présence de médicament ≥ 1% du contrôle indique une résistance.

La méthode du bouillon radiométrique utilise la machine BACTEC 460 pour comparer l'indice de croissance des cultures de contrôle non traitées aux cultures cultivées en présence de 0,2 et 1,0 mcg / ml d'isoniazide et 2,0 mcg / ml de rifampin. La stricte adhésion aux instructions du fabricant pour le traitement des échantillons et l'interprétation des données est requise pour ce test.

Les résultats des tests de sensibilité obtenus par les deux méthodes différentes ne peuvent être comparés que si les concentrations de rifampine ou d'isoniazide appropriées sont utilisées pour chaque méthode de test comme indiqué ci-dessus. Les deux procédures de test nécessitent l'utilisation de Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 27294 comme organisme témoin.

La pertinence clinique de in vitro Résultats des tests de sensibilité pour les espèces mycobactériennes autres que Mycobacterium tuberculosis L'utilisation de la méthode du bouillon radiométrique ou de la méthode de proportion n'a pas été déterminée.

Informations sur les patients pour le rifamate

Interactions alimentaires

Parce que l'isoniazide a une certaine activité d'inhibition de la monoamine oxydase, une interaction avec des aliments contenant de la tyramine (vin rouge du fromage) peut se produire. La diamine oxydase peut également être inhibée, provoquant une réponse exagérée (par exemple, les maux de tête de la transpiration de palpitations rinçaient l'hypotension) aux aliments contenant de l'histamine (par exemple, le thon skipjack d'autres poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l'histamine doivent être évités chez les patients recevant du rifamate.

Le rifamate car il contient la rifampin peut produire une coloration rougeâtre des expectorations et des larmes de sueur urinaire et le patient devrait être prévenu . Les lentilles de contact souple peuvent être colorées en permanence.

Les patients doivent être informés que la fiabilité des contraceptifs hormonaux oraux ou autres peut être affectés; Il convient de prendre en considération l'utilisation de mesures contraceptives alternatives.

Les patients doivent être invités à prendre le rifamate 1 heure avant ou 2 heures après un repas avec un verre d'eau complet.

Les patients doivent être invités à informer leur médecin immédiatement s'ils connaissent l'une des éruptions suivantes: une éruption cutanée sévère avec de la fièvre ou des cloques avec ou sans décoller des manifestations précoces de la peau d'hypersensibilité telles que la fièvre éruption sévère ou les ganglions lymphatiques enflés. Les patients doivent être invités à informer rapidement leurs médecins s'ils connaissent l'un des éléments suivants: perte de nausées de malaise d'appétit et vomir une décoloration jaunâtre urine foncée de la peau et des yeux de la douleur ou un gonflement des articulations.

La conformité au cours complet de la thérapie doit être soulignée et l'importance de ne pas manquer de doses doit être soulignée.