Azor

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible ( AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).
• Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement ( AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Description d'Azor

L'Azor fourni sous forme de comprimé pour l'administration orale est une combinaison de l'amlodipine Besylate d'amlodipine du canal calcique (CCB) et du bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) Olmesartan Medoxomil.

Le composant d'amlodipine belylate de l'azor est décrit chimiquement comme du 3-éthyl-5méthyl (±) -2 - [(2-aminoéthoxy) méthyl] -4- (2-chlorophényl) -14-dihydro-6-méthyl-35pyridédicarboxylate monobenzéphonate. Sa formule empirique est C ₂₀ H ₂₅ CLN ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ S.

Olmesartan Medoxomil Un promédicament est hydrolysé en olmesartan pendant l'absorption du tractus gastro-intestinal.

La composante olmesartane médoxomil de l'azor est décrite chimiquement comme 23dihydroxy-2-buttenyl 4- (1-hydroxy-1-méthyléthyl) -2-propyl-1- [ p - (O-1 H -tétrazol-5ylphényl) benzyl] imidazole-5-carboxylate cyclique 23-carbonate. Sa formule empirique est C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

La formule structurelle pour l'amlodipine Besylate est:

La formule structurelle de l'olmesartan medoxomil est:

L'azor contient de l'amlodipine à l'onylate d'une poudre cristalline blanche à blanc cassé et d'un mésartan médoxomil une poudre blanc jaunâtre blanche à clair ou une poudre cristalline. Les poids moléculaires de l'amlodipine Besylate et de l'Olmesartan Medoxomil sont respectivement de 567,1 et 558,59. L'amlodipine belylate est légèrement soluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans l'éthanol. L'Olmesartan Medoxomil est pratiquement insoluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans le méthanol.

Chaque comprimé d'Azor contient également les ingrédients inactifs suivants: l'amidon microcristallin silicifié microcristallin prégelatinisé croscarmellose sodium et le stéarate de magnésium. Les revêtements de couleurs contiennent de l'alcool polyvinylique macrogol / polyéthylène glycol 3350 dioxyde de titane Talc Iron Oxyde jaune (5/40 mg 10/20 mg 10/40 mg comprimés) Rouge d'oxyde de fer (10/20 mg et 10/40 mg comprimés) et d'oxyde de fer noir (10/20 mg de comprimés).

Utilisations pour Azor

Azor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with Azor.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale de la détection et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Azor peut également être utilisé comme traitement initial chez les patients qui ont probablement besoin de plusieurs agents antihypertenseurs pour atteindre leurs objectifs de la pression artérielle.

Les patients souffrant d'hypertension modérée ou sévère présentent un risque relativement élevé pour les événements cardiovasculaires (tels que les accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance cardiaque) l'insuffisance rénale et les problèmes de vision, le traitement rapide est donc cliniquement pertinent. La décision d'utiliser une combinaison comme traitement initial doit être individualisée et doit être façonnée par des considérations telles que la pression artérielle de base l'objectif cible et la probabilité incrémentale d'atteindre l'objectif avec une combinaison par rapport à la monothérapie. Les objectifs individuels de la pression artérielle peuvent varier en fonction du risque du patient.

Données d'une étude factorielle de groupe parallèle contrôlé par placebo de 8 semaines [voir Études cliniques ] Fournir des estimations de la probabilité d'atteindre un objectif de la pression artérielle avec Azor par rapport à l'amlodipine ou à la monothérapie olmesartan medoxomil. Les chiffres ci-dessous fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre les objectifs de pression artérielle systolique ou diastolique ciblée avec Azor 10/40 mg par rapport à la monothérapie à l'amlodipine ou à l'olmesartan medoxomil basée sur la pression artérielle systolique ou diastolique de base. La courbe de chaque groupe de traitement a été estimée par modélisation de régression logistique à partir de toutes les données disponibles de ce groupe de traitement. La queue droite de chaque courbe est moins fiable en raison du petit nombre de sujets avec des pressions sanguines de base élevées.

Figure 1: Probabilité d'atteindre la pression artérielle systolique (SBP) <140 mmHg at Week 8 With LOCF

Figure 2: Probabilité d'atteindre la pression artérielle diastolique (DBP) <90 mmHg at Week 8 With LOCF

Figure 3: Probabilité d'atteindre la pression artérielle systolique (SBP) <130 mmHg at Week 8 With LOCF

Figure 4: Probabilité d'atteindre la pression sanguine diastolique (DBP) <80 mmHg at Week 8 With LOCF

Les chiffres ci-dessus fournissent une approximation de la probabilité d'atteindre un objectif ciblé de la pression artérielle (par ex. <140 mmHg or <130 mmHg or a DBP <90 mmHg or <80 mmHg) for the high-dose treatment groups evaluated in the study. Azor 5/20 mg the lowest dose combination treatment group increases the probability of reaching blood pressure goal compared with the highest dose monotherapies amlodipine 10 mg et olmesartan medoxomil 40 mg.

Par exemple, un patient avec une pression artérielle de base de 160/100 mmHg a environ 48% de probabilité d'atteindre un objectif de <140 mmHg (systolic) et a 51% likelihood of achieving a goal of <90 mmHg (diastolic) on monotherapy with olmesartan medoxomil 40 mg et about a 46% likelihood of achieving a goal of <140 mmHg (systolic) et a 60% likelihood of achieving a goal of <90 mmHg (diastolic) on monotherapy with amlodipine 10 mg. The likelihood of achieving these same goals increases to 63% (systolic) et 71% (diastolic) on Azor 5/20 mg et to 68% (systolic) et 85% (diastolic) on Azor 10/40 mg.

Dosage pour Azor

Considérations générales

Les effets secondaires de l'olmesartan medoxomil sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose. Ceux de l'amlodipine sont généralement dépendants de la dose (principalement un œdème).

Des effets antihypertenseurs maximaux sont atteints dans les 2 semaines suivant un changement de dose.

Azor peut être pris avec ou sans nourriture.

Azor peut être administré avec d'autres agents antihypertenseurs.

Dosage may be increased after 2 weeks. The maximum recommended dose of Azor is 10/40 mg.

Thérapie de remplacement

Azor peut être substitué à ses composants titrés individuellement.

Lorsque vous remplacez les composants individuels, la dose de l'un ou des deux composants peut être augmentée si le contrôle de la pression artérielle n'a pas été satisfaisant.

Thérapie complémentaire

Azor peut être utilisé pour fournir une baisse supplémentaire de la pression artérielle pour les patients non contrôlés adéquatement avec l'amlodipine (ou un autre bloqueur de canaux calciques de dihydropyridine) seul ou avec l'olmesartan medoxomil (ou un autre bloqueur de récepteurs de l'angiotensine) seul.

Thérapie initiale

La dose de départ habituelle d'Azor est de 5/20 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée après 1 à 2 semaines de traitement à une dose maximale d'un comprimé de 10/40 mg une fois par jour au besoin pour contrôler la pression artérielle [voir Études cliniques ].

Le traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients ≥ 75 ans ou avec une déficience hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Les comprimés Azor sont formulés pour l'administration orale dans les combinaisons de force suivantes:

Stockage et manipulation

Les comprimés Azor contiennent l'amlodipine Besylate à une dose équivalente à 5 ou 10 mg d'amlodipine et de médoxomil olmesartan dans les forces décrites ci-dessous.

Les comprimés Azor sont différenciés par la couleur / taille des tablettes et sont débossés avec un code de tablette de produit individuel d'un côté. Les tablettes Azor sont fournies pour l'administration orale dans les configurations de force et de package suivantes:

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué par: Daiichi Sankyo Europe GmbH Allemagne. Révisé: novembre 2016

Effets secondaires for Azor

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Azor

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Azor chez plus de 1600 patients, dont plus de 1000 exposés pendant au moins 6 mois et plus de 700 exposés pendant 1 an. Azor a été étudié dans un essai factoriel contrôlé par placebo (voir Études cliniques ). The population had a mean age of 54 years et included approximately 55% males. Seventy-one percent were Caucasian et 25% were Black. Patients received doses ranging from 5/20 mg to 10/40 mg orally once daily.

L'incidence globale des effets indésirables en thérapie avec Azor était similaire à celle observée avec des doses correspondantes des composants individuels de l'AZOR et du placebo. Les effets indésirables signalés étaient généralement légers et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement (NULL,6% pour Azor et 6,8% pour le placebo).

Œdème

Œdème is a known dose-dependent adverse effect of amlodipine but not of olmesartan medoxomil.

L'incidence soustraite d'œdème au placebo pendant la période de traitement en double aveugle randomisée de 8 semaines était la plus élevée avec la monothérapie à 10 mg d'amlodipine. L'incidence a été significativement réduite lorsque 20 mg ou 40 mg de médoxomil olmesartan ont été ajoutés à la dose d'amlodipine de 10 mg.

Incidence de l'œdème soustraire placebo pendant la période de traitement en double aveugle

Dans tous les groupes de traitement, la fréquence de l'œdème était généralement plus élevée chez les femmes que les hommes, comme cela a été observé dans les études précédentes de l'amlodipine.

Les effets indésirables observés à des taux inférieurs au cours de la période en double aveugle se sont également produits chez les patients traités avec Azor à peu près à la même incidence ou plus que chez les patients recevant un placebo. Ceux-ci incluaient l'hypotension Hypotension orthostatique Rash Palpitation Palpitation Fréquence urinaire et nocturie.

Le profil d'événement indésirable obtenu à partir de 44 semaines de thérapie de combinaison ouverte avec l'amlodipine plus le médoxomil olmesartan était similaire à celui observé pendant la période contrôlée par placebo en double aveugle de 8 semaines.

Thérapie initiale

En analysant les données décrites ci-dessus spécifiquement pour le traitement initial, il a été observé que des doses plus élevées d'Azor ont causé un peu plus d'hypotension et de symptômes orthostatiques mais pas à la dose de départ recommandée de Azor 5/20 mg. Aucune augmentation de l'incidence de la syncope ou de la syncope proche n'a été observée. Les incidents d'arrêt en raison de tout traitement émergent d'événements émergents dans la phase à double aveugle sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Arrêt pour tout événement indésirable émergent du traitement ¹

Amlodipine

Amlodipine has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.S. et foreign clinical trials. Most adverse reactions reported during therapy with amlodipine were of mild or moderate severity. In controlled clinical trials directly comparing amlodipine (N=1730) in doses up to 10 mg to placebo (N=1250) discontinuation of amlodipine due to adverse reactions was required in only about 1.5% of amlodipinetreated patients et about 1% of placebo-treated patients. The most common side effects were headache et edema. The incidence (%) of dose-related side effects was as follows:

Pour plusieurs expériences défavorables qui semblent être liées à la drogue et à la dose, il y a eu une incidence plus importante chez les femmes que les hommes associés au traitement à l'amlodipine comme indiqué dans le tableau suivant:

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil a été évalué pour la sécurité chez plus de 3825 patients / sujets, dont plus de 3275 patients traités pour l'hypertension dans des essais contrôlés. Cette expérience comprenait environ 900 patients traités pendant au moins 6 mois et plus de 525 traités pendant au moins 1 an. Le traitement avec l'olmesartan medoxomil a été bien toléré avec une incidence d'événements indésirables similaires à celui observé avec un placebo. Les événements étaient généralement légers et sans relation avec la dose de médoxomil olmesartan.

La fréquence globale des événements indésirables n'était pas liée à la dose. L'analyse des groupes de sexe et de race n'a montré aucune différence entre les patients traités par l'olmesartan médoxomil et le placebo. Le taux de retraits dus aux événements indésirables dans tous les essais de patients hypertendus était de 2,4% (soit 79/3278) des patients traités par médoxomil olmesartan et 2,7% (c'est-à-dire 32/1179) des patients témoins. Dans les essais contrôlés par placebo, le seul événement indésirable qui s'est produit chez plus de 1% des patients traités par médoxomil olmesartan et à une incidence plus élevée chez les patients traités par l'olmesartan médoxomil par rapport au placebo était des étourdissements (3% vs 1%).

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des composants individuels de Azor. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Amlodipine

L'événement post-marketing suivant a été rarement signalé lorsqu'une relation causale est incertaine: la gynécomastie. Dans l'expérience post-commercialisation de la jaunisse et des élévations enzymatiques hépatiques (principalement conformes à la cholestase ou à l'hépatite) dans certains cas suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation ont été signalées en association avec l'utilisation de l'amlodipine.

Olmesartan Medoxomil

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans l'expérience post-marketing:

Le corps dans son ensemble : Asthénie réactions anaphylactiques de l'œdème angio-œdème périphérique

Gastro-intestinal : vomissements en entéropathie de type sprue [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperkaliémie

Musculo-squelettique : rhabdomyolyse

Système urogénital : insuffisance rénale aiguë

Peau et appendices : alopécie prurite urticaire

Les données d'un essai contrôlé et d'une étude épidémiologique ont suggéré que l'Olmesartan à forte dose peut augmenter le risque cardiovasculaire (CV) chez les patients diabétiques, mais les données globales ne sont pas concluantes. L'essai de feuille de route en double aveugle randomisé contrôlé par placebo (essai de prévention de l'olmesartan et du diabète randomisé et diabète de la microalbuminurie n = 4447) a examiné l'utilisation de l'olmesartan 40 mg par jour par rapport au placebo chez les patients atteints de diabète de type 2 normoalbuminurie et au moins un facteur de risque supplémentaire pour la maladie CV. L'essai a respecté son point d'évaluation principal de l'apparition retardée de la microalbuminurie mais l'olmesartan n'a eu aucun effet bénéfique sur la baisse du taux de filtration glomérulaire (DFG). Il y a eu une conclusion de mortalité CV accrue (décès cardiaque soudain jugé par l'infarctus du myocarde mortel mortel de la revascularisation de l'AVC mortel) dans le groupe olmesartan par rapport au groupe placebo (15 olmesartan vs 3 placebo HR 4,9 à 95% intervalle [CI] 1,4 17) mais le risque de myocarde non gras était plus faible avec l'OLMESArtan (HR 0,64 95 COCACH 1.18).

L'étude épidémiologique a inclus des patients de 65 ans et plus avec une exposition globale de> 300000 années-années. Dans le sous-groupe des patients diabétiques recevant de l'olmesartan à haute dose (40 mg / j) pendant> 6 mois, il semblait y avoir un risque accru de décès (IC à 95% à 95% 1,1 3,8) par rapport à des patients similaires prenant d'autres bloqueurs de récepteurs d'angiotensine. En revanche, l'utilisation d'olmesartan à forte dose chez les patients non diabétiques semble être associée à une diminution du risque de décès (HR 0,46 95% IC 0,24 0,86) par rapport à des patients similaires prenant d'autres bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine. Aucune différence n'a été observée entre les groupes recevant des doses plus faibles d'Olmesartan par rapport aux autres bloqueurs d'angiotensine ou à ceux qui reçoivent un traitement pour <6 months.

Dans l'ensemble, ces données soulèvent la préoccupation d'une éventuelle augmentation du risque de CV associée à l'utilisation d'Olmesartan à haute dose chez les patients diabétiques. Il y a cependant des préoccupations concernant la crédibilité de la constatation d'un risque de CV accru notamment l'observation dans la grande étude épidémiologique pour un avantage de survie en non-diabétique d'une ampleur similaire à la conclusion défavorable des diabétiques.

Interactions médicamenteuses for Azor

Interactions médicamenteuses With Azor

La pharmacocinétique de l'amlodipine et du médoxomil olmesartan n'est pas modifiée lorsque les médicaments sont co-administrés.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec Azor et d'autres médicaments, bien que des études aient été menées avec les composantes individuelles de l'amlodipine et de l'olmesartan médoxomil de l'azor comme décrit ci-dessous et aucune interaction médicamenteuse significative n'a été observée.

Interactions médicamenteuses With Amlodipine

In vitro Les données indiquent que l'amlodipine n'a aucun effet sur la liaison des protéines plasmatiques humaines de la digoxine phénytoïne warfarine et de l'indométhacine.

Effet d'autres agents sur l'amlodipine

Cimétidine : La co-administration de l'amlodipine avec de la cimétidine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Jus de pamplemousse : La co-administration de 240 ml de jus de pamplemousse avec une seule dose orale d'amlodipine 10 mg chez 20 volontaires sains n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Maalox ^® (antiacide) : Maalox ^® avec une seule dose d'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildénafil : Une seule dose de 100 mg de sildénafil chez les sujets souffrant d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en combinaison, chaque agent a indépendamment exercé son propre effet de baisse de la pression artérielle.

Effet de l'amlodipine sur d'autres agents

Atorvastatine : La co-administration de plusieurs doses de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucun changement significatif dans les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.

Digoxine : La co-administration de l'amlodipine avec la digoxine n'a pas changé les taux sériques de digoxine ou la clairance rénale de la digoxine chez les volontaires normaux.

Éthanol (alcool) : Les doses d'amlodipine à 10 mg simples et multiples n'ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.

Warfarine : La co-administration de l'amlodipine avec la warfarine n'a pas changé le temps de réponse de la prothrombine de warfarine.

Simvastatine : La co-administration de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. Limitez la dose de simvastatine chez les patients sous amlodipine à 20 mg par jour.

Dans les essais cliniques, l'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des inhibiteurs enzymatiques de convertissement aux bêta-bloquants de thiazide nitrates de la nitroglycérine de la nitroglycérine de la nitroglycérine de la nitroglycérine de la warfarine de la nitroglycérine de la nitroglycérine de la warfarine et des médicaments hypoglycémiques oraux.

Interactions médicamenteuses With Olmesartan Medoxomil

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec une co-administration de la fonction rénale compromise des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris une médoxomille olmesartane, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une présumée rénale possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant un mécanique médoxomil et un traitement AINS.

L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment l'olmesartan medoxomil, peut être atténué par des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Aucune interaction médicamenteuse significative n'a été signalée dans des études dans lesquelles l'olmesartan medoxomil a été co-administré avec la digoxine ou la warfarine chez des volontaires sains.

La biodisponibilité de l'olmesartan medoxomil n'a pas été significativement modifiée par la co-administration des antiacides [AL (OH) ₃ / Mg (oh) ₂ ].

Le médoxomil olmesartan n'est pas métabolisé par le système Cytochrome P450 et n'a aucun effet sur les enzymes P450; Ainsi, les interactions avec des médicaments qui inhibent induisent ou sont métabolisées par ces enzymes ne sont pas attendues.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du RAS avec les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine inhibiteurs de l'ACE ou ALISKIREN est associé à des risques accrus d'hyperkaliémie et aux changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant la combinaison de deux inhibiteurs du RAS n'obtiennent aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS. Surveillez de près la fonction rénale de la pression artérielle et les électrolytes chez les patients sous azor et d'autres agents qui affectent le RAS.

Ne co-admencez pas Alikiren avec Azor chez les patients atteints de diabète [voir Contre-indications ]. Avoid use of aliskiren with Azor in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Utiliser avec du chlorhydrate de Colesevelam

L'administration concomitante d'agent de séquestration d'acide biliaire Colesevelam chlorhydrate réduit l'exposition systémique et la concentration plasmatique maximale d'Olmesartan. L'administration d'Olmesartan au moins 4 heures avant le chlorhydrate de Colesevelam a diminué l'effet d'interaction médicamenteuse. Envisagez d'administrer l'olmesartan au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de Colesevelam [voir Pharmacologie clinique ].

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicité au lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Azor. Surveillez les taux sériques de lithium lors d'une utilisation concomitante.

Avertissements pour Azor

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Azor

Toxicité fœtale

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel

Olmesartan Medoxomil

Une hypotension symptomatique peut être anticipée après le début du traitement avec l'olmesartan medoxomil. Les patients avec un système de rénine-angiotensine activé tel que les patients appauvris en volume et / ou en sel (par exemple ceux traités avec des doses élevées de diurétiques) peuvent être particulièrement vulnérables. Initier un traitement avec Azor sous une supervision médicale étroite. Si une hypotension se produit, placez le patient en position couchée et si nécessaire, donnez une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois que la pression artérielle s'est stabilisée.

Vasodilatation

Amlodipine

Étant donné que la vasodilatation attribuable à l'amlodipine dans Azor est progressive dans l'hypotension aiguë de début a rarement été signalée après l'administration orale. Néanmoins, faire preuve de prudence comme pour tout autre vasodilatateur périphérique lors de l'administration de l'AZOR, en particulier chez les patients atteints de sténose aortique sévère.

Patients atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère

Les patients en particulier ceux atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère peuvent développer une durée de fréquence accrue ou une gravité de l'infarctus aigu de l'angine de poitrine ou du myocarde aiguë sur le traitement des bloqueurs de canaux calciques ou au moment de l'augmentation du dosage. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.

Patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive

Amlodipine

Amlodipine (5–10 mg per day) has been studied in a placebo-controlled trial of 1153 patients with NYHA Class III or IV heart failure on stable doses of ACE inhibitor digoxin et diuretics. Follow-up was at least 6 months with a mean of about 14 months. There was no overall adverse effect on survival or cardiac morbidity (as defined by life-threatening arrhythmia acute myocardial infarction or hospitalization for worsened heart failure). Amlodipine has been compared to placebo in four 8–12 week studies of patients with NYHA class II/III heart failure involving a total of 697 patients. In these studies there was no evidence of worsening of heart failure based on measures of exercise tolerance NYHA classification symptoms or LVEF.

Patients atteints de fonction rénale altérée

Azor

Il n'y a pas d'études sur Azor chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Olmesartan Medoxomil

Des changements dans la fonction rénale peuvent être anticipés chez les individus sensibles traités avec l'olmesartan medoxomil en raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du traitement du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque grave) avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à l'oligurie ou à l'azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et à une mort. Des effets similaires peuvent survenir chez les patients traités par Azor en raison de la composante médoxomille olmesartane [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Dans des études sur les inhibiteurs de l'ECA chez les patients atteints de sténose des artères rénales unilatérales ou bilatérales dans la créatinine sérique ou l'azote de l'urée sanguine (BUN) ont été signalées. Il n'y a eu aucune utilisation à long terme de médoxomil olmesartan chez les patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, mais des effets similaires seraient attendus avec l'olmesartan medoxomil et azor.

Patients souffrant de déficience hépatique

Amlodipine

Étant donné que l'amlodipine est largement métabolisée par le foie et la demi-vie d'élimination du plasma (t _½ ) est de 56 heures chez les patients atteints de la fonction hépatique gravement altérée exerce une prudence lors de l'administration de l'azor aux patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Les patients souffrant de troubles hépatiques ont diminué la clairance de l'amlodipine. Le démarrage de l'amlodipine ou l'ajout de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients atteints de maladresse hépatique est recommandé. La dose la plus basse d'Azor est de 5/20 mg; Par conséquent, le traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints de souffrance hépatique [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Entéropathie en forme de sprue

Une diarrhée chronique sévère avec une perte de poids substantielle a été signalée chez les patients prenant des mois à l'olmesartan à des années après l'initiation du médicament. Les biopsies intestinales des patients ont souvent démontré une atrophie délicate. Si un patient développe ces symptômes pendant le traitement par olmesartan, exclure d'autres étiologies. Envisagez l'arrêt de l'AZOR dans les cas où aucune autre étiologie n'est identifiée.

Déséquilibres électrolytiques

Azor contains olmesartan a drug that inhibits the renin-angiotensin system (RAS). Drugs that inhibit the RAS can cause hyperkaliémie. Monitor serum electrolytes periodically.

Tests de laboratoire

Azor

Il y a eu une plus grande diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le produit combiné par rapport à l'un ou l'autre composant. D'autres changements de laboratoire peuvent généralement être attribués à l'une ou l'autre composante de monothérapie.

Amlodipine

Dans l'expérience post-marketing, des élévations enzymatiques hépatiques ont été signalées (6.2).

Olmesartan Medoxomil

Dans une expérience post-marketing, une augmentation des niveaux de créatinine a été signalée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Amlodipine. Rats et mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to two years at concentrations calculated to provide daily dosage levels of amlodipine 0.5 1.25 et 2,5 mg/kg/day showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse the highest dose was on a mg/m ² base similaire à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de l'amlodipine 10 mg / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était sur un mg / m ² fondement environ deux fois et demie le MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.)

Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec un maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femmes pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses d'amlodipine jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour sur un mg / m ² base).

Olmesartan Medoxomil

L'olmesartan n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré par administration alimentaire à des rats jusqu'à 2 ans. La dose la plus élevée testée (2000 mg / kg / jour) était sur un mg / m ² base environ 480 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg / jour. Deux études de cancérogénicité menées chez des souris une étude de gavage de 6 mois dans la souris knockout p53 et une étude de 6 mois d'administration alimentaire dans la souris transgénique HRAS2 à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (environ 120 fois le MRHD) n'a révélé aucune preuve d'un effet carcinogène de l'Olmesartan. Olmesartan Medoxomil et Olmesartan ont été testés négatifs dans le in vitro Dosage de transformation des cellules embryonnaires du hamster syrien et n'a montré aucune preuve de toxicité génétique dans le test d'Ames (mutagénicité bactérienne). Cependant, les deux ont été démontré qu'ils induisent des aberrations chromosomiques dans les cellules cultivées in vitro (Poumon du hamster chinois) et testé positif pour les mutations de thymidine kinase dans le in vitro test de lymphome de souris. Olmesartan Medoxomil testé négatif en vain Pour les mutations de l'intestin mutamouse et des reins et pour la clastogénicité dans la moelle osseuse de la souris (test de micronucléus) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg / kg (olmesartan non testé).

La fertilité des rats n'a pas été affectée par l'administration d'Olmesartan à des niveaux de dose aussi élevés que 1000 mg / kg / jour (240 fois le MRHD) dans une étude dans laquelle le dosage a été commencé 2 (femelle) ou 9 (hommes) des semaines avant l'accouplement.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible. Ces résultats défavorables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au deuxième et troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation antihypertense au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. La gestion appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel, il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier à informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuez des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intraamniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez Azor à moins qu'il ne soit considéré comme vitré pour la mère. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer étroitement les nourrissons ayant des antécédents utero Exposition à Azor pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Olmesartan

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque l'olmesartan medoxomil a été administré à des rats enceintes à des doses orales jusqu'à 1000 mg / kg / jour (240 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur un mg / m recommandé sur un mg / m ² base) ou lapins enceintes à des doses orales jusqu'à 1 mg / kg / jour (la moitié du MRHD sur un mg / m ² base; Des doses plus élevées n'ont pas pu être évaluées pour les effets sur le développement fœtal car ils étaient mortels pour les DO). Chez les rats, des diminutions significatives du poids de naissance du PUP et une prise de poids ont été observées à des doses ≥1,6 mg / kg / jour et des retards dans les étapes de développement (séparation retardée de l'éruption auriculaire de l'oreille des incisives inférieures de l'apparition d'une descente cheveux abdominale des testicules et de la séparation des yeux) et des augmentations dépendant de la dose ont été observées à la dose. La dose d'effet no observée pour la toxicité du développement chez le rat est de 0,3 mg / kg / jour vers un dixième du MRHD de 40 mg / jour.

Amlodipine

Aucune preuve de tératogénicité ou d'une autre toxicité embryonnaire / fœtale n'a été trouvée lorsque des rats enceintes et des lapins ont été traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg amlodipine / kg / jour respectivement environ 10 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg amlodipine sur un mg / m ² base) pendant leurs périodes respectives d'organogenèse majeure. (Calculs basés sur un poids du patient de 60 kg). Cependant, la taille de la litière a été significativement diminuée (d'environ 50%) et le nombre de décès intra-utérines a été significativement augmenté (environ 5 fois) chez le rat recevant un maléate d'amlodipine à une dose équivalente à 10 mg d'amlodipine / kg / jour pendant 14 jours avant l'accouplement et tout au long de l'accouplement et de la gestation. Il a été démontré que le maléate d'amlodipine prolonge à la fois la période gestationnelle et la durée du travail chez le rat à cette dose. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. L'amlodipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si les composants de l'amlodipine ou de l'olmesartan médoxomil d'Azor sont excrétés dans le lait maternel, mais l'olmesartan est sécrété à une faible concentration dans le lait de rats allaitants. En raison du potentiel d'effets négatifs sur le nourrisson infirmier, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou de cesser le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Nourbelles ayant des antécédents d'exposition in utero à Azor

Si l'oligurie ou l'hypotension survient directement à l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires comme moyen de renverser l'hypotension et / ou de se substituer à la fonction rénale désordonnée.

La sécurité et l'efficacité de l'AZOR chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Amlodipine

L'effet de l'amlodipine sur la pression artérielle chez les patients de moins de 6 ans n'est pas connu.

Olmesartan medoxomil

La sécurité et l'efficacité du médoxomil olmesartan chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique en double aveugle d'Azor, 20% (384/1940) étaient âgés de 65 ans ou plus et 3% (62/1940) de 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets de 65 ans ou les sujets plus âgés et plus jeunes.

Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine. Le démarrage de l'amlodipine ou l'ajout de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients ≥ 75 ans est recommandé. La dose la plus basse d'Azor est de 5/20 mg; Par conséquent, le traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients ≥ 75 ans.

Amlodipine

L'expérience clinique signalée n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament. Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASC d'environ 40% à 60% et une dose initiale inférieure peut être nécessaire.

Olmesartan Medoxomil

Sur le nombre total de patients hypertendus recevant l'olmesartan medoxomil dans les études cliniques, plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus tandis que plus de 5% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Trouble hépatique

Il n'y a pas d'études sur AZOR chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, mais l'amlodipine et l'olmesartan medoxomil présentent une augmentation modérée de l'exposition chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Faire preuve de prudence lors de l'administration de l'AZOR aux patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Les patients souffrant de troubles hépatiques ont diminué la clairance de l'amlodipine. Le démarrage de l'amlodipine ou l'ajout de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients souffrant de troubles hépatiques est recommandé. La dose la plus basse d'Azor est de 5/20 mg; Par conséquent, la thérapie initiale avec Azor n'est pas recommandée chez les patients atteints de souffrance hépatique.

hydralazine d'autres médicaments dans la même classe

Trouble rénal

Il n'y a pas d'études sur Azor chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Amlodipine

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par les troubles rénaux. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.

Olmesartan Medoxomil

Les patients atteints d'insuffisance rénale ont des concentrations sériques élevées d'olmesartan par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Après le dosage répété, l'ASC a été approximativement triplée chez des patients souffrant de troubles rénaux sévères (autorisation de créatinine <20 mL/min). No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Patients noirs

Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique en double aveugle d'Azor 25% (481/1940) étaient des patients noirs. L'Azor a été efficace dans le traitement des patients noirs (généralement une population à faible rénine) et l'ampleur de la réduction de la pression artérielle chez les patients noirs s'est approchée de celle observée pour les patients non noirs.

Informations sur la surdose pour Azor

Il n'y a aucune information sur le surdosage avec Azor chez l'homme.

Amlodipine

Les doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalent à 40 mg amlodipine / kg et 100 mg amlodipine / kg chez la souris et les rats ont respectivement causé des décès. Doses de maléate d'amlodipine orale uniques équivalentes à 4 ou plus mg amlodipine / kg ou plus chez les chiens (11 fois ou plus la dose humaine maximale recommandée sur un mg / m ² base) a provoqué une vasodilatation périphérique marquée et une hypotension.

On pourrait s'attendre à ce que le surdosage provoque une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et peut-être une tachycardie réflexe. Dans l'homme, l'expérience avec le surdosage intentionnel de l'amlodipine est limitée.

Si une surdose massive devait se produire une surveillance cardiaque et respiratoire active doit être instituée. Des mesures fréquentes de la pression artérielle sont essentielles. Si l'hypotension se produit un soutien cardiovasculaire, y compris l'élévation des extrémités et l'administration judicieuse des liquides doit être initiée. Si l'hypotension reste ne répond pas à ces mesures conservatrices, l'administration de vasopresseurs (comme la phényléphrine) doit être considérée avec une attention au volume circulant et au débit urinaire. Le gluconate de calcium intraveineux peut aider à inverser les effets du blocage de l'entrée du calcium. Comme l'amlodipine est une hémodialyse fortement liée aux protéines n'est probablement pas avantageuse.

Olmesartan medoxomil. Limited data are available related to overdosage in humans. The most likely manifestations of overdosage would be hypotension et tachycardia; bradycardia could be encountered if parasympathetic (vagal) stimulation occurs. If symptomatic hypotension should occur supportive treatment should be initiated. The dialyzability of olmesartan is unknown.

Contre-indications pour Azor

Ne co-admencez pas Alikiren avec Azor chez les patients atteints de diabète [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Azor

Mécanisme d'action

Azor

Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker) amlodipine besylate et an angiotensin II receptor blocker olmesartan medoxomil. The amlodipine component of Azor inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle et cardiac muscle et the olmesartan medoxomil component of Azor blocks the vasoconstrictor effects of angiotensin II.

Amlodipine

Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de liaison à la dihydropyridine et à la non-hydropyridine. Les processus contractiles des muscles cardiaques et des muscles lisses vasculaires dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques. L'amlodipine inhibe sélectivement l'afflux d'ions calcium à travers les membranes cellulaires avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques. Des effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro Mais de tels effets n'ont pas été observés chez les animaux intacts à des doses thérapeutiques. La concentration en calcium sérique n'est pas affectée par l'amlodipine. Dans la gamme physiologique de pH, l'amlodipine est un composé ionisé (PKA = 8,6) et son interaction cinétique avec le récepteur du canal calcique est caractérisée par un taux d'association progressif et une dissociation avec le site de liaison du récepteur, ce qui entraîne un début progressif d'effet.

Amlodipine is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance et reduction in blood pressure.

Olmesartan Medoxomil

L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE kininase II). L'angiotensine II est le principal agent presseur du système de rénine-angiotensine avec des effets qui incluent la stimulation de vasoconstriction de la synthèse et la libération de la stimulation cardiaque de l'aldostérone et la réabsorption rénale du sodium. Olmesartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II au récepteur AT1 dans le muscle lisse vasculaire. Son action est donc indépendante des voies de la synthèse de l'angiotensine II.

Un récepteur AT2 est également trouvé dans de nombreux tissus, mais ce récepteur n'est pas connu pour être associé à l'homéostasie cardiovasculaire. L'Olmesartan a plus d'une affinité plus de 12500 fois plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.

Le blocage du système rénine-angiotensine avec des inhibiteurs de l'ECA qui inhibent la biosynthèse de l'angiotensine II de l'angiotensine I est un mécanisme de nombreux médicaments utilisés pour traiter l'hypertension. Les inhibiteurs de l'ACE inhibent également la dégradation de la réaction de la bradykinine A également catalysée par l'ECA. Parce que l'olmesartan n'inhibe pas l'ACE (kininase II), cela n'affecte pas la réponse à la bradykinine. On ne sait pas si cette différence a une pertinence clinique.

Le blocage du récepteur de l'angiotensine II inhibe la rétroaction régulatrice négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et la circulation des niveaux d'angiotensine II ne surmontent pas l'effet de l'olmesartan sur la pression artérielle.

Pharmacodynamique

Amlodipine

Après l'administration de doses thérapeutiques pour les patients atteints d'amlodipine hypertension, produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions sanguines couchées et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamine avec un dosage chronique.

Avec une administration orale chronique une fois par jour, l'efficacité antihypertense est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de l'élévation du prétraitement; Ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) avaient une réponse environ 50% plus élevée que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les sujets normotendaux n'ont connu aucun changement cliniquement significatif des pressions sanguines (1 / -2 mmHg).

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace sans changement dans la fraction de filtration ou la protéinurie.

Comme pour les autres bloqueurs de canaux calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou la stimulation) chez les patients présentant une fonction ventriculaire normale traitée avec l'amlodipine ont généralement démontré une faible augmentation de l'indice cardiaque sans influence significative sur la DP / DT ou à l'extrémité ventriculaire gauche ou le volume diastolique. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'il est administré dans la plage de dose thérapeutique aux animaux et à l'homme intacts même lorsqu'il est co-administré avec des bêta-bloquants à l'homme. Cependant, des résultats similaires ont été observés chez des normaux ou des patients bien compensés souffrant d'insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs.

Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Olmesartan Medoxomil

Les doses de médoxomil olmesartan de 2,5 mg à 40 mg inhibent les effets pressants de la perfusion de l'angiotensine I. La durée de l'effet inhibiteur était liée à la dose avec des doses de médoxomil olmesartan> 40 mg donnant une inhibition> 90% à 24 heures.

Les concentrations plasmatiques de l'angiotensine I et de l'angiotensine II et de l'activité plasmatique de la rénine (ARP) augmentent après l'administration unique et répétée de médoxomil olmesartan à des sujets sains et aux patients hypertendus. L'administration répétée de jusqu'à 80 mg de médoxomil olmesartan a eu une influence minimale sur les niveaux d'aldostérone et aucun effet sur le potassium sérique.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'amlodipine et du médoxomil olmesartan de l'azor est équivalente à la pharmacocinétique de l'amlodipine et de l'olmesartan medoxomil lorsqu'ils sont administrés séparément. La biodisponibilité des deux composants est bien inférieure à 100%, mais aucune des composants n'est affectée par la nourriture. Les demi-vies efficaces de l'amlodipine (45 ± 11 heures) et de l'olmesartan (7 ± 1 heures) entraînent une accumulation de 2 à 3 fois pour l'amlodipine et une accumulation négligeable pour l'olmesartan avec une dose une fois par jour.

Amlodipine

Après l'administration orale de doses thérapeutiques d'absorption de l'amlodipine, produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue est estimée entre 64% et 90%.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil is rapidly et completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the peak plasma concentration (Cmax) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Distribution

Amlodipine

Ex vivant Des études ont montré qu'environ 93% du médicament en circulation est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre de l'amlodipine sont atteints après 7 à 8 jours de dosage quotidien consécutif.

Olmesartan medoxomil

Le volume de distribution de l'olmesartan est d'environ 17 L. olmesartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison des protéines est constante aux concentrations plasmatiques d'olmesartan bien au-dessus de la plage obtenue avec des doses recommandées.

Chez le rat, Olmesartan a mal traversé la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout. L'Olmesartan a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été distribué au fœtus. L'olmesartan a été distribué au lait à de faibles niveaux chez le rat.

Métabolisme et excrétion

Amlodipine

Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound et 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Olmesartan medoxomil

Après la conversion rapide et complète de l'olmesartan medoxomil en olmesartan pendant l'absorption, il n'y a pratiquement plus de métabolisme d'Olmesartan. La clairance du plasma total de l'olmesartan est de 1,3 L / h avec une clairance rénale de 0,6 l / h. Environ 35% à 50% de la dose absorbée est récupérée dans l'urine tandis que le reste est éliminé dans les excréments via la bile.

Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg et multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days et no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Gériatrique

Les propriétés pharmacocinétiques d'Azor chez les personnes âgées sont similaires à celles des composants individuels.

Amlodipine

Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASC d'environ 40% à 60% et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.

Olmesartan medoxomil

La pharmacocinétique de l'olmesartan medoxomil a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans). Les concentrations plasmatiques maximales globales d'Olmesartan étaient similaires chez les jeunes adultes et les personnes âgées. Une accumulation modeste d'olmesartan a été observée chez les personnes âgées avec un dosage répété; AUCSS τ était 33% plus élevé chez les patients âgés correspondant à une réduction d'environ 30% de CL _R .

Pédiatrique

Amlodipine

Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d'amlodipine entre 1,25 mg et 20 mg. La clairance et le volume de distribution ajustées en poids étaient similaires aux valeurs chez les adultes.

Olmesartan medoxomil

La pharmacocinétique de l'olmesartan medoxomil n'a pas été étudiée chez les patients <18 years of age.

Genre

L'analyse pharmacocinétique de la population a indiqué que les patientes avaient environ 15% de dégagements plus petits d'olmesartan que les patients masculins. Le sexe n'a eu aucun effet sur la clairance de l'amlodipine.

Olmesartan medoxomil

Des différences mineures ont été observées dans la pharmacocinétique de l'olmesartan medoxomil chez les femmes par rapport aux hommes. L'AUC et le CMAX étaient 10% à 15% plus élevées chez les femmes que chez les hommes.

Insuffisance rénale

Amlodipine

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par les troubles rénaux. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.

Olmesartan medoxomil

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations sériques d'Olmesartan ont été élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après le dosage répété, l'ASC a été approximativement triplée chez des patients souffrant de troubles rénaux sévères (autorisation de créatinine <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan medoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied. No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Insuffisance hépatique

Amlodipine

Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASC d'environ 40% à 60%.

Olmesartan medoxomil

Des augmentations de l'AUC0-∞ et du CMAX ont été observées chez les patients présentant une déficience hépatique modérée par rapport à celles des témoins appariés avec une augmentation de l'ASC d'environ 60%.

Insuffisance cardiaque

Amlodipine

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASC d'environ 40% à 60%.

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Interaction médicamenteuse

Agent de séquestration d'acide biliaire Colesevelam.

L'administration concomitante de 40 mg d'olmesartan medoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une réduction de 28% du CMAX et une réduction de 39% de l'ASC d'Olmesartan. Des effets moindres 4% et 15% de réduction de CMAX et AUC respectivement ont été observés lorsque l'olmesartan medoxomil a été administré 4 heures avant le chlorhydrate de Colesevelam [voir Interactions médicamenteuses ].

Études cliniques

Azor

Une étude factorielle parallèle contrôlée parallèle à double aveugle multicentrique de 8 semaines de 8 semaines chez des patients souffrant d'hypertension légère à sévère a été menée pour déterminer si le traitement par Azor a été associé à une réduction cliniquement significative de la pression artérielle par rapport aux monothérapies respectives. L'étude a randomisé 1940 patients également à l'une des 12 bras de traitement suivants: traitement de monothérapie placebo avec de l'amlodipine 5 mg ou 10 mg de monothérapie avec une thérapie allodipine / olmesartan Medoxomil à des doses de 5/10 mg 5/20 mg 5/40 mg 10/10 mg Mg. Les patients ont arrêté leur traitement antihypertenseur antérieur. La pression artérielle moyenne de base de la population étudiée était de 164/102 mmHg. De la cohorte totale, 970 patients ont été traités avec la combinaison comme un traitement initial.

Le traitement avec Azor a entraîné une réduction statistiquement significative de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux composantes de monothérapie respectives.

Le tableau suivant présente les résultats pour une réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique assise après 8 semaines de traitement avec Azor. Les réductions ajustées au placebo par rapport à la base de la pression artérielle étaient progressivement plus importantes avec l'augmentation de la dose des composantes de l'amlodipine et de l'olmesartan médoxomil de l'azor.

Réduction de la pression artérielle systolique / diastolique assise (MMHG): Thérapie combinée vs composantes de monothérapie (période de traitement en double aveugle)

L'effet antihypertenseur de l'AZOR était similaire chez les patients avec et sans utilisation antérieure de médicaments antihypertenseurs chez les patients atteints de diabète et de diabète chez les patients ≥ 65 ans et <65 years of age et in women et men. Limited data exist in patients ≥75 years of age.

Azor was effective in treating black patients (usually a low-renin population) et the magnitude of blood pressure reduction in black patients approached that observed for non-Black patients. This effect in black patients has been seen with ACE inhibitors angiotensin receptor blockers et beta-blockers.

L'effet de baisse de la pression artérielle a été maintenu tout au long de la période 24 heures sur 24 avec Azor une fois par jour avec des rapports creux / crête pour la réponse systolique et diastolique entre 71% et 82%.

Après avoir terminé l'étude contrôlée par placebo en double aveugle de 8 semaines, 1684 patients sont entrés dans une extension ouverte de 44 semaines et ont reçu une thérapie combinée avec l'amlodipine 5 mg plus l'olmesartan medoxomil 40 mg. Pendant les extensions ouvertes, les patients dont la pression artérielle n'était pas correctement contrôlée (c'est-à-dire n'a pas atteint un objectif de la pression artérielle de <140/90 mmHg or <130/80 mmHg for those patients with diabetes) on amlodipine/olmesartan medoxomil 5/40 mg were titrated to amlodipine /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Patients whose blood pressure was still not adequately controlled were offered additional hydrochlorothiazide 12,5 mg et subsequently 25 mg as required to achieve adequate blood pressure goal.

Il n'y a aucun essai d'Azor démontrant des réductions du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d'hypertension, mais au moins un médicament pharmacologiquement similaire a démontré de tels avantages.

Amlodipine

L'efficacité antihypertense de l'amlodipine a été démontrée dans un total de 15 études randomisées contrôlées par placebo en double aveugle impliquant 800 patients sous amlodipine et 538 sur le placebo. Une fois que l'administration quotidienne a produit des réductions statistiquement significatives sur placebo des pressions sanguines en décubitus dorsales et debout à 24 heures après la dose, une moyenne d'environ 12/6 mmHg en position debout et 13/7 mmHg en position couchée chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée. Le maintien de l'effet de la pression artérielle sur l'intervalle d'administration de 24 heures a été observé avec peu de différence de pic et d'effet auge.

Olmesartan Medoxomil

Les effets antihypertenseurs du médoxomil olmesartan ont été démontrés dans sept études contrôlées par placebo à des doses allant de 2,5 mg à 80 mg pendant 6 à 12 semaines chacune montrant des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle maximale et au creux. Au total, 2693 patients (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) avec une hypertension essentielle ont été étudiés. L'effet de baisse de la pression artérielle a été maintenu tout au long de la période 24 heures sur 24 avec l'olmesartan medoxomil une fois par jour avec des rapports creux / crête pour la réponse systolique et diastolique entre 60% et 80%.

Informations sur les patients pour Azor

Grossesse

Les patientes en âge de procréer devraient être informées des conséquences de l'exposition à Azor pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Les patients doivent être invités à signaler les grossesses à leurs médecins dès que possible.