Bextra

Réactions de peau graves

(Voir avertissements - réactions de peau graves)

• Des réactions cutanées graves (par exemple la nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme) ont été rapportées chez les patients recevant BEXTRA. Certaines de ces réactions ont entraîné la mort.
• Les patients semblent être plus à risque pour ces événements au cours des 2 premières semaines de traitement, mais celles-ci peuvent survenir à tout moment pendant le traitement.
• Le taux signalé de ces événements cutanés graves semble être plus élevé pour BEXTRA par rapport à d'autres agents COX-2.
• BEXTRA doit être poursuivi à la première apparition de lésions muqueuses éruptions cutanées ou tout autre signe d'hypersensibilité.

Description de bextra

Le valdécoxib est chimiquement désigné comme 4- (5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl) benzènesulfonamide et est un isoxazole substitué du journal intime. Il a la structure chimique suivante:

La formule empirique du valdecoxib est C ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₃ S et le poids moléculaire est de 314,36. Le valdécoxib est une poudre cristalline blanche qui est relativement insoluble dans l'eau (10 μg / ml) à 25 ° C et pH 7,0 soluble dans le méthanol et l'éthanol et librement soluble dans les solvants organiques et les solutions aqueuses alcalines (pH = 12).

Les comprimés de bextra pour l'administration orale contiennent 10 mg ou 20 mg de valdecoxib. Les ingrédients inactifs incluent la cellulose microcristalline monohydratée au lactose Croscarmellose Sodium Magnésium Stéarate Hypromellose polyéthylène glycol polysorbate 80 et dioxyde de titane.

Utilisations pour bextra

Les comprimés de bextra sont indiqués:

• Pour le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde adulte.
• Pour le traitement de la dysménorrhée primaire.

Dosage pour bextra

Arthrose et polyarthrite rhumatoïde adulte

La dose recommandée de comprimés de bextra pour le soulagement des signes et symptômes de l'arthrite est de 10 mg une fois par jour.

Dysménorrhée primaire

La dose recommandée de comprimés de bextra pour le traitement de la dysménorrhée primaire est de 20 mg deux fois par jour au besoin.

Comment fourni

Comprimés de bextra 10 mg sont en revêtement de film blanc et en forme de capsule «10» dégivré d'un côté avec une forme d'étoile à quatre points sur l'autre fournie comme:

Taille du nombre NDC

0025-1975-31 Bouteille de 100
0025-1975-51 Bouteille de 500
0025-1975-34 Carton de 100 unité de dose

Comprimés de bextra 20 mg sont en revêtement de film blanc et en forme de capsule «20» dégivré d'un côté avec une forme d'étoile à quatre points sur l'autre fournie comme:

Taille du nombre NDC

0025-1980-31 Bouteille de 100
0025-1980-51 Bouteille de 500
0025-1980-34 Carton de 100 unité de dose

Quel genre de pilule est K7

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: G.D.Searle LLC Divison de Pfizer Inc NY NY 10017. Révisé: février 2006

Effets secondaires for Bextra

Parmi les patients traités avec des comprimés de bextra dans des essais d'arthrite contrôlée, 2665 étaient des patients atteints d'arthrose et 2684 étaient des patients atteints de PR. Plus de 4000 patients ont reçu une dose quotidienne totale chronique de bextra 10 mg ou plus. Plus de 2800 patients ont reçu BEXTRA 10 mg / jour ou plus pendant au moins 6 mois et 988 d'entre eux ont reçu Bextra pendant au moins 1 an.

Ostéoarthrite et polyarthrite rhumatoïde

Le tableau 4 répertorie tous les événements indésirables, quelle que soit la causalité qui s'est produite chez ≥2,0% des patients recevant des bextra 10 et 20 mg / jour dans des études de trois mois ou plus de 7 études contrôlées menées chez des patients atteints d'arthrose ou de PR qui comprenaient un placebo et / ou un groupe témoin positif.

Tableau 4 Événements indésirables avec incidence ≥2,0% dans les groupes de traitement de la valdécoxib: essais d'arthrite contrôlés de trois mois ou plus

Dans ces essais cliniques contrôlés par un placebo et actif, le taux d'arrêt en raison d'événements indésirables était de 7,5% pour les patients arthrites recevant du valdécoxib 10 mg par jour 7,9% pour les patients atteints d'arthrite recevant du valdécoxib 20 mg par jour et 6,0% pour les patients recevant un placebo.

Dans les sept études OA et RA contrôlées, les événements indésirables suivants se sont produits chez 0,1 à 1,9% des patients traités par BEXTRA 10 à 20 mg par jour, quelle que soit la causalité.

Troubles du site d'application : Contact de la ccellulite Dermatite

Cardiovasculaire : Hypertension aggravée anévrisme angine pectoralis arythmie cardiomyopathie insuffisance cardiaque congestive trouble de l'artère coronarienne hypotension

Système nerveux périphérique central : Trouble cérébrovasculaire Hypertonia Hypoesthésie migraine Neuropathie Paresthésie Tremor Twitching Vertigo

Endocrine : Goitre

Reproduction féminine : Aménorrhée dysménorrhée leucorrhée Mastite trouble menstruel Méorragie Menstruelle Bloating Vaginal Hémorragie

Gastro-intestinal : Taboules anormales Constipation Diverticulose Dry Bouche Duodénal Ulcère Duodénite Eructation Esophagite fécale Incontinence gastrique gastrite gastro-entérite Hémorroïdes Gastroesophage Hématemèse Hematochezia Hémorroïdes Hémorroïdes Saignement Disessier Hernia Melena Storoo

Général : Allergie aggravée réaction allergique asthénie douleur thoracique chills kyste nos œdème généralisé face œdème de la fatigue de fatigue

Entendre et vestibulaire : Anomalie de l'oreille au mal d'oreille en acouphènes

Fréquence cardiaque et rythme : Bradycardia Palpitation Tachycardie

Hémic : Anémie

Système hépatique et biliaire : Fonction hépatique l'hépatite anormale alt augmente

Male Reproductive : Impuissance Trouble prostatique

Métabolique et nutritionnel : La phosphatase alcaline augmente le BUN augmenté la CPK augmente la créatinine augmentée du diabète sucré hyperkaliémie hypercholestérolémie hyperglycémie hyperkaliémie hyperlipémie hyperuricémie hypocalcémie hypokaliémie ldh a augmenté la soif

Musculo-squelettique : Arthralgie fracture accidentelle raideur du cou

Néoplasme : Néoplasme mammaire Lipome Kyste ovarien malin

Plaquettes (saignement ou coagulation) : Ecchymose Epistaxis Hématome NOS thrombocytopénie

Psychiatrique : Anorexie anxiété appétit accrue confusion dépression dépression aggravée insomnie nervesse morbide

Troubles du mécanisme de résistance : Herpès simplex Herpès zoster infection infection fongique infection des tissus mous moniliase virale moniliase otite média génital

Respiratoire : Souffle anormale sonne bronchite bronchospasme touxant la dyspnée de la dyspnée laryngite pneumonie pharyngite pleurésie rhinite

Peau et appendices : Acné alopécie dermatite dermatite eczéma fongique Photosensibilité Réaction allergique Prurit éruption érythémateuse Éruption maculopapulaire éruption

Sens spéciaux : Perversion de goût

Système urinaire : Albuminurie cystite de dysurie hématurie fréquence micturition augmente l'infection des voies urinaires de l'incontinence urinaire pyurie

Vasculaire : Claudication Hémangiome intermittent a acquis des varices

Vision : Vision floue cataracte hémorragie conjonctivale conjonctivite douleur oculaire kératite vision anormale

Collants blancs et troubles : Éosinophilie leucopénie leucopénie lymphadénopathie lymphangite lymphopénie

D'autres événements indésirables graves qui ont été signalés rarement (estimé <0.1%) in clinical trials regardless of causality in patients taking BEXTRA:

Troubles du système nerveux autonome : Vasospasme de l'encéphalopathie hypertensive

Cardiovasculaire : ECG anormal Sténose aortique fibrillation auriculaire sténose carotide thrombose coronaryque cardiaque cardiaque valve de l'ampleur cardiaque d'insuffisance mitrale d'infarctus du myocarde

Système nerveux périphérique central : Convulsions

Endocrine : Hyperparathyroïdie

Reproduction féminine : Dysplasie cervicale

Gastro-intestinal : Appendicite colite avec une dysphagie saignante perforation œsophagienne perforation gastro-intestinal saignement iléus obstruction intestinale péritonite

Hémic : Pancytopénie de type lymphome

Système hépatique et biliaire : Cholelitase

Métabolique : Déshydratation

Musculo-squelettique : Ostéomyélite de fracture pathologique

Néoplasme : Carcinome bénas du cerveau bénin carcinome de carcinome gastrique carcinome gastrique carcinome pulmonaire de la prostate

Plaquettes (saignement ou coagulation) : Embolie thrombose d'embolie pulmonaire

Psychiatrique : Psychose de réaction maniaque

Rénal : Insuffisance rénale aiguë

Troubles du mécanisme de résistance : État septique

Respiratoire : Apnée épanche pleurale œdème pulmonaire de la fibrose pulmonaire pulmonaire infarcragie pulmonaire hémorragie pulmonaire insuffisance respiratoire

Peau : Mélanome malin de carcinome basal des cellules

Système urinaire : Pyélonéphrite Renal Calcul

Vision : Détachement rétinien

Expérience de commercialisation de la poste

Les réactions suivantes ont été identifiées lors de l'utilisation post-commercialisation de BEXTRA. Ces réactions ont été choisies pour l'inclusion soit en raison de leur relation causale de fréquence de déclaration de gravité, soit une combinaison de ces facteurs. Parce que ces réactions ont été signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Général : Réactions d'hypersensibilité (y compris les réactions anaphylactiques et l'œdème de l'angio)

Gastro-intestinal : Pancréatite

Peau et appendices : Erythème multiforme exfoliative Dermatite Stevens-Johnson Syndrome de nécrolyse épidermique toxique

Interactions médicamenteuses for Bextra

Les études d'interaction médicamenteuses avec le valdécoxib ont été réalisées à la fois avec du valdécoxib et une forme intraveineuse hydrolysée rapidement hydrolysée. Les résultats des essais utilisant le promédicament intraveineux sont rapportés dans cette section en ce qui concerne le rôle du valdécoxib dans les interactions médicamenteuses.

Général

Chez l'homme, le métabolisme du valdécoxib est principalement médié via le CYP 3A4 et le 2C9, la glucuronidation étant une voie de métabolisme supplémentaire (20%). In vitro studies indicate that valdecoxib is a moderate inhibitor of CYP 2C19 (IC50 = 6 μg/mL or 19 μM) and 2C9 (IC50 = 13 μg/mL or 41 μM) and a weak inhibitor of CYP 2D6 (IC50 = 31 μg/mL or 100 μM) and 3A4 (IC50 = 44 μg/mL or 141 μM).

Aspirine

L'administration concomitante d'aspirine avec le valdécoxib peut entraîner un risque accru d'ulcération et de complications gastro-intestinaux par rapport au valdécoxib seul. En raison de son manque d'effet anti-plaquettes, le valdécoxib ne remplace pas l'aspirine à la prophylaxie cardiovasculaire.

Dans une étude d'interaction médicamenteuse en groupe parallèle comparant la forme intraveineuse du promédicament de valdécoxib à 40 mg BID (n = 10) vs placebo (n = 9) valdécoxib n'a eu aucun effet sur l'inhibition in vitro médiée par l'aspirine de l'agrégation plaquettaire stimulée par l'arachidonate ou le collagène.

Méthotrexate

Valdecoxib 10 mg OFFRE did not show a significant effect on the plasma exposure or renal clearance of methotrexate.

Inhibiteurs

Les rapports suggèrent que les AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA. Cette interaction doit être prise en considération chez les patients prenant Bextra en même temps que les aceinhibits.

Furosémide

Des études cliniques ainsi que des observations post-marketing ont montré que les AINS peuvent réduire l'effet natriurétique du furosémide et des thiazides chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l'inhibition de la synthèse rénale de la prostaglandine.

Anticonvulsivants (phénytoïne)

L'exposition au plasma à l'état d'équilibre (ASC) du valdécoxib (BID 40 mg pendant 12 jours) a été diminuée de 27% lors de la co-administration avec des doses multiples (300 mg QD pendant 12 jours) de phénytoïne (un inducteur CYP 3A4). Les patients déjà stabilisés sur le valdécoxib doivent être étroitement surveillés pour la perte de contrôle des symptômes avec la co-administration de la phénytoïne. Le valdécoxib n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de la phénytoïne (substrat CYP 2C9 et CYP 2C19).

Les études d'interaction médicamenteuses avec d'autres anticonvulsivants n'ont pas été menées. Une surveillance de routine doit être effectuée lorsque le traitement avec BEXTRA est initié ou interrompu chez les patients sous traitement anticonvulsivant.

Dextrométhorphane

Dextrométhorphane is primarily metabolized by CYP 2D6 et to a lesser extent by 3A4. Coadministration with valdecoxib (40 mg OFFRE for 7 days) resulted in a significant increase in dextromethorphan plasma levels suggesting that at these doses valdecoxib is a weak inhibitor of 2D6. Even so dextromethorphan plasma concentrations in the presence of high doses of valdecoxib were almost 5- fold lower than those seen in CYP 2D6 poor metabolizers suggesting that dose adjustment is not necessary.

Lithium

Valdecoxib 40 mg OFFRE for 7 days produced significant decreases in lithium serum clearance (25%) et renal clearance (30%) with a 34% higher serum exposure compared to lithium alone. Lithium serum concentrations should be monitored closely when initiating or changing therapy with BEXTRA in patients receiving lithium. Lithium carbonate (450 mg OFFRE for 7 days) had no effect on valdecoxib pharmacokinetics.

Warfarine

L'effet du valdécoxib sur l'effet anticoagulant de la warfarine (1–8 mg / jour) a été étudié chez des sujets sains par co-administration de BEXTRA 40 mg de soumission pendant 7 jours. Le valdécoxib a provoqué une augmentation statistiquement significative des expositions plasmatiques de la-warfarine et de la s-warfarine (12% et 15% respectivement) et dans les effets pharmacodynamiques (temps de prothrombine mesuré comme INR) de la warfarine. Alors que les valeurs d'INR moyennes n'ont été que légèrement augmentées avec la co-administration de valdecoxib, la variabilité quotidienne des valeurs INR individuelles a été augmentée. Le traitement anticoagulant doit être surveillé en particulier au cours des premières semaines après le début du traitement avec BEXTRA chez les patients recevant de la warfarine ou des agents similaires.

Fluconazole et kétoconazole

Le kétoconazole et le fluconazole sont des inhibiteurs principalement du CYP 3A4 et du 2C9 respectivement. L'administration de dose unique concomitante de valdécoxib 20 mg avec plusieurs doses de kétoconazole et de fluconazole a produit une augmentation significative de l'exposition du valdécoxib. L'exposition au plasma (AUC) au valdécoxib a augmenté de 62% lorsqu'il est co-administré avec du fluconazole et 38% lorsqu'il est co-administré avec du kétoconazole.

Glyburide

Glyburide is a CYP 2C9 substrate. Coadministration of valdecoxib (10 mg OFFRE for 7 days) with glyburide (5 mg QD or 10 mg OFFRE) did not affect the pharmacokinetics (exposure) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg OFFRE (day 1) et 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (5 mg QD) did not affect either the pharmacokinetics (exposure) or the pharmacodynamics (blood glucose et insulin levels) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg OFFRE (day 1) et 40 mg QD (days 2– 7)) with glyburide (10 mg glyburide OFFRE) resulted in 21% increase in glyburide AUC(0–12hr) et a 16% increase in glyburide Cmax leading to a 16%decrease in glucose AUC(0–24hr). Insulin parameters were not affected. Because changes in glucose concentrations with valdecoxib coadministration were within the normal variability et individual glucose concentrations were above or near 70 mg/dL dose adjustment for glyburide (5 mg QD et 10 mg OFFRE) with valdecoxib coadministration (up to 40 mg QD) is not indicated. Coadministration of glyburide with doses higher than 40 mg valdecoxib (e.g. 40 mg OFFRE) has not been studied.

Oméprazole

Oméprazole is a CYP 3A4 substrate et CYP 2C19 substrate et inhibitor. Valdecoxib steady state plasma concentrations (40 mg OFFRE) were not affected significantly with multiple doses of omeprazole (40 mg QD). Coadministration with valdecoxib increased exposure of omeprazole (AUC) by 46%. Drugs whose absorption is sensitive to pH may be negatively impacted by concomitant administration of omeprazole et valdecoxib. However because higher doses (up to 360 mg QD) of omeprazole are tolerated in Zollinger-Ellison (ZE) patients no dose adjustment for omeprazole is recommended at current doses. Coadministration of valdecoxib with doses higher than 40 mg QD omeprazole has not been studied.

Contraceptifs oraux

Valdecoxib (40 mg OFFRE) did not induce the metabolism of the combination oral contraceptive norethindrone/ethinyl estradiol (1 mg/0.035 mg combination Ortho-Novum 1/35 ^® ). Co-administration de valdecoxib et ortho-novum 1/35 ^® a augmenté l'exposition de la noréthindrone et de l'éthinyle estradiol de 20% et 34% respectivement. Bien qu'il y ait peu de risque de perte d'efficacité contraceptive, la signification clinique de ces expositions accrues en termes de sécurité n'est pas connue. Ces expositions accrues de noréthindrone et d'éthinyle estradiol doivent être prises en considération lors de la sélection d'un contraceptif oral pour les femmes prenant du valdécoxib.

Diazépam

Diazépam (Valium ^® ) est un substrat CYP 3A4 et CYP 2C19. L'exposition au plasma du diazépam (BID de 10 mg) a été augmentée de 28% après l'administration de valdécoxib (BID 40 mg) pendant 12 jours tandis que l'exposition au plasma de valdecoxib (BID 40 mg) n'a pas été considérablement augmentée après l'administration de diazépam (BID de 10 mg) pendant 12 jours. Bien que l'ampleur des changements de l'exposition au plasma de diazépam lorsqu'il est co-administré avec du valdécoxib n'étaient pas suffisants pour justifier des ajustements posologiques, les patients peuvent ressentir des effets secondaires accrus provoqués par une exposition accrue du diazépam dans cette circonstance. Les patients doivent être mis en garde contre le fait de s'engager dans des activités dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète telle que les machines opérationnelles ou la conduite d'un véhicule à moteur.

Avertissements for Bextra

Gastro-intestinal (GI) Effects — Risk Of GI Ulceration Bleeding And Perforation

Une grave toxicité gastro-intestinale telle que l'ulcération des saignements et la perforation de l'estomac grêle ou d'intestin grave peuvent se produire à tout moment avec ou sans symptômes d'avertissement chez les patients traités par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Des problèmes gastro-intestinaux mineurs tels que la dyspepsie sont courants et peuvent également se produire à tout moment pendant le traitement des AINS. Par conséquent, les médecins et les patients devraient rester vigilants pour l'ulcération et les saignements, même en l'absence de symptômes précédents du tractus gastro-intestinal. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de la toxicité grave gastro-intestinale et des mesures à prendre si elles se produisent. L'utilité de la surveillance périodique de laboratoire n'a pas été démontrée et n'a pas été évaluée de manière adéquate. Seul un seul patient sur cinq qui développe un événement indésirable GI supérieur grave sur le traitement des AINS est symptomatique. Il a été démontré que les saignements ou la perforation bruts GI supérieurs provoqués par les AINS semblent se produire chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et 2 à 4% des patients traités pendant un an. Ces tendances continuent ainsi d'augmenter la probabilité de développer un événement GI sérieux à un moment donné au cours de la thérapie. Cependant, même la thérapie à court terme n'est pas sans risque.

Les AINS doivent être prescrits avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie ulcère ou des saignements gastro-intestinaux. La plupart des rapports spontanés d'événements mortels gastro-intestinaux sont chez les patients âgés ou affaiblis et, par conséquent, des soins particuliers devraient être pris dans le traitement de cette population. Pour les patients à haut risque, des thérapies alternées qui n'impliquent pas les AINS doivent être prises en compte.

Des études ont montré que les patients atteints d'un antécédents de maladie de l'ulcère gastro-duo et / ou de saignement gastro-intestinal Et qui utilise des AINS présente un risque supérieur à 10 fois plus élevé de développer un saignement gastro-intestinal que les patients sans facteurs de risque. En plus des antécédents d'études pharmacoépidémiologiques de la maladie des ulcères, ont identifié plusieurs autres co-thérapies ou des conditions de comorbides qui peuvent augmenter le risque de saignement gastro-intestinal tel que: traitement avec des corticostéroïdes oraux Traitement avec un mauvais âge de santé et un mauvais état de santé générale. (Voir Études cliniques - Études de sécurité. )

Réactions de peau graves

Valdecoxib contains a sulfonamide moiety et patients with a known history of a sulfonamide allergy may be at a greater risk of skin reactions. Patients without a history of sulfonamide allergy may also be at risk for serious skin reactions .

Des réactions cutanées graves, notamment le syndrome de l'érythème multiforme Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées par la surveillance post-commercialisation chez les patients recevant BEXTRA (voir réactions indésirables - expérience post-commercialisation). Les décès dus au syndrome de Stevens-Johnson et aux nécrolys épidermiques toxiques ont été signalés. Les patients semblent être un risque plus élevé pour ces événements au début du traitement, le début de l'événement se produisant dans la majorité des cas au cours des deux premières semaines de traitement. Le bextra doit être interrompu lors de la première apparition de lésions muqueuses éruptions cutanées ou tout autre signe d'hypersensibilité. Des réactions cutanées graves ont été rapportées avec d'autres inhibiteurs de COX-2 au cours de l'expérience de la post-commercialisation. Le taux signalé de ces événements semble être plus élevé pour BEXTRA par rapport à d'autres agents COX-2 (voir avertissement en boîte - réactions de peau graves).

Réactions anaphylactoïdes

Dans l'expérience post-commercialisation des cas de réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques et œdème angio-œdème) ont été signalées chez les patients recevant des bextra (voir Effets indésirables - Expérience de commercialisation de la poste ). Ces cas se sont produits chez des patients avec et sans antécédents de réactions de type allergique aux sulfonamides (voir Contre-indications ). BEXTRA ne doit pas être remis aux patients atteints de la triade d'aspirine. Ce complexe de symptômes se produit généralement chez les patients asthmatiques qui souffrent de rhinite avec ou sans polypes nasaux ou qui présentent un bronchospasme potentiellement mortel sévère après avoir pris de l'aspirine ou d'autres AINS (voir (voir Contre-indications et PRÉCAUTIONS - Asthme préexistant ).

Une aide d'urgence doit être recherchée dans les cas où une réaction d'anaphylactoïde se produit.

Chirurgie de greffe de pontage coronarien

Les patients traités par BEXTRA pour la douleur après une chirurgie de greffe de pontage coronarien ont un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires / thromboemboliques infections urgiques profondes ou de complications de la plaie terne. BEXTRA est donc contre-indiqué pour le traitement de la douleur postopératoire après une chirurgie du CABG. (Voir contre-indications et études cliniques-Sécurité).

Maladie rénale avancée

Aucune information n'est disponible concernant l'utilisation sûre des comprimés de bextra chez les patients atteints d'une maladie rénale avancée. Par conséquent, le traitement avec BEXTRA n'est pas recommandé chez ces patients. Si une thérapie avec Bextra doit être initiée à une surveillance étroite de la fonction rénale du patient est recommandée ( PRÉCAUTIONS - Effets rénaux ).

Grossesse

En fin de grossesse, Bextra doit être évitée car elle peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel.

Précautions for Bextra

Général

On ne peut pas s'attendre à ce que les comprimés de bextra se substituent aux corticostéroïdes ou soient traités à l'insuffisance corticostéroïde. L'arrêt brusque des corticostéroïdes peut entraîner une exacerbation de la maladie corticostéroïdienne. Les patients sous corticothérapie prolongée devraient avoir leur thérapie diminuée lentement si une décision est prise d'arrêter les corticostéroïdes.

pravastatine 40 mg de comprimés effets secondaires

L'activité pharmacologique du valdécoxib dans la réduction de la fièvre et de l'inflammation peut diminuer l'utilité de ces signes diagnostiques dans la détection des complications des conditions douloureuses non infectieuses présumées.

Effets hépatiques

Des élévations limites d'un ou plusieurs tests hépatiques peuvent survenir chez jusqu'à 15% des patients prenant des AINS. Des élévations notables de l'ALT ou de l'AST (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été signalées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques atteints de l'ANC. Ces anomalies de laboratoire peuvent progresser peuvent rester inchangées ou rester transitoires avec une thérapie continue. Des cas rares de réactions hépatiques sévères, notamment la jaunisse et la nécrose hépatique fulminante mortelle et une insuffisance hépatique (certains ayant des résultats mortels) ont été signalés avec des AINS. Dans les essais cliniques contrôlés de Valdecoxib, l'incidence de la limite (définie comme 1,2 à 3,0 fois) des tests hépatiques était de 8,0% pour le valdecoxib et 8,4% pour le placebo tandis que environ 0,3% des patients prenant des élévations valdecoxib et 0,2% des patients prenant un placebo avaient un placebo notable (défini comme plus de 3 fois) des élévations de l'alt ou de l'AST.

Un patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant un dysfonctionnement hépatique ou chez qui un test hépatique anormal s'est produit doit être surveillé avec prudence pour la preuve du développement d'une réaction hépatique plus grave pendant le traitement avec BEXTRA. Si des signes cliniques et des symptômes compatibles avec les maladies du foie se développent ou si des manifestations systémiques se produisent (par exemple, l'éruption d'éosinophilie) BEXTRA doit être interrompue.

Rénal Effects

L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales. La toxicité rénale a également été observée chez les patients chez qui les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un médicament anti-inflammatoire non stéroïdal peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de la prostaglandine et secondairement dans le flux sanguin rénal qui peut précipiter la décompensation rénale manifeste. Les patients le plus à risque de cette réaction sont ceux qui ont une altération du dysfonctionnement du foie de l'insuffisance cardiaque de la fonction rénale ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et les personnes âgées. L'arrêt du traitement des AINS est généralement suivi par la récupération de l'état de prétraitement.

La prudence doit être utilisée lors de l'initiation d'un traitement avec BEXTRA chez les patients présentant une déshydratation considérable. Il est conseillé de réhydrater d'abord les patients, puis de commencer la thérapie avec BEXTRA. La prudence est également recommandée chez les patients atteints d'une maladie rénale préexistante. (Voir Avertissements - Maladie rénale avancée. )

Effets hématologiques

Anémie is sometimes seen in patients receiving BEXTRA. Patients on long-term treatment with BEXTRA should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or symptômes of anemia.

BEXTRA n'affecte généralement pas Études cliniques - Études de sécurité - Plaquettes ).

Rétention des fluides et œdème

La rétention des liquides et l'œdème ont été observés chez certains patients prenant Bextra (voir Effets indésirables ). Therefore BEXTRA should be used with caution in patients with fluid retention hypertension or heart failure.

Asthme préexistant

Les patients asthmatiques peuvent souffrir d'asthme sensible à l'aspirine. L'utilisation de l'aspirine chez les patients atteints d'asthme aspirinsitif a été associée à un bronchospasme sévère qui peut être mortel. Étant donné que la réactivité croisée, y compris le bronchospasme entre l'aspirine et d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, a été signalé chez les patients sensibles à l'aspirine, Bextra ne devrait pas être administré aux patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'asthma préexistant.

Tests de laboratoire

Parce que les ulcérations et les saignements graves des tracts gastro-intestinaux peuvent survenir sans symptômes d'avertissement que les médecins devraient surveiller les signes et symptômes de saignement gastro-intestinal.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Valdecoxib was not carcinogenic in rats given oral doses up to 7.5 mg/kg/day for males et 1.5 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 2- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) or in mice given oral doses up to 25 mg/kg/day for males et 50 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 0.6- to 2.4-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) for two years.

Valdecoxib was not mutagenic in an Ames test or a mutation assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells nor was it clastogenic in a chromosome aberration assay in CHO cells or in an in vivo micronucleus test in rat bone marrow.

Valdecoxib did not impair male rat fertility at oral doses up to 9.0 mg/kg/day (equivalent to approximately 3- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). In female rats a decrease in ovulation with increased pre- et post-implantation loss resulted in decreased live embryos/fetuses at doses ≥2 mg/kg/day (equivalent to approximately 2-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr) for valdecoxib). The effects on female fertility were reversible. This effect is expected with inhibition of prostagletin synthesis et is not the result of irreversible alteration of female reproductive function.

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category C

L'incidence des fœtus avec des anomalies squelettiques telles que les vertèbres thoraciques semi-bipartites et les sternae fusionnées était légèrement plus élevée chez les lapins à une dose orale de 40 mg / kg / jour (équivalent à environ 72 fois les expositions humaines à 20 mg QD comme mesurée par l'AUC (0–24hre) tout au long de l'organogogenèse. Le valdécoxib n'était pas tératogène chez les lapins jusqu'à une dose orale de 10 mg / kg / jour (équivalent à environ 8 exposs humains fois à 20 mg QD tel que mesuré par l'AUC (0–24 HR)).

Valdecoxib was not teratogenic in rats up to an oral dose of 10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). There are no studies in pregnant women. However valdecoxib crosses the placenta in rats et rabbits. BEXTRA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Effets non teratogènes

Valdecoxib caused increased pre- et post-implantation loss with reduced live fetuses at oral doses ≥10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rats et an oral dose of 40 mg/kg/day (equivalent to approximately 72-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rabbits throughout organogenesis. In addition reduced neonatal survival et decreased neonatal body weight when rats were treated with valdecoxib at oral doses ≥6 mg/kg/day (equivalent to approximately 7-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) throughout organogenesis et lactation period. No studies have been conducted to evaluate the effect of valdecoxib on the closure of the ductus arteriosus in humans. Therefore as with other drugs known to inhibit prostagletin synthesis use of BEXTRA during the third trimester of pregnancy should be avoided.

Travail et accouchement

Valdecoxib produced no evidence of delayed labor or parturition at oral doses up to 10 mg/kg/day in rats (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). The effects of BEXTRA on labor et delivery in pregnant women are unknown.

Mères qui allaitent

Valdecoxib et its active metabolite are excreted in the milk of lactating rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk et because of the potential for adverse reactions in nursing infants from BEXTRA a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother et the importance of nursing to the infant.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de BEXTRA chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été évalués.

Utilisation gériatrique

Parmi les patients qui ont reçu BEXTRA dans les essais cliniques en arthrite d'une durée de trois mois ou supérieure à 2100, avaient environ 65 ans ou plus, dont 570 patients qui avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour bextra

Les symptômes suivant des surdoses aiguës des AINS sont généralement limités aux vomissements de nausées de somnolence léthargique et à la douleur épigastrique qui sont généralement réversibles avec des soins de soutien. Des saignements gastro-intestinaux peuvent se produire. Hypertension La dépression respiratoire de l'insuffisance rénale aiguë et le coma peuvent se produire mais sont rares.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées avec l'ingestion thérapeutique des AINS et peuvent se produire après une surdose.

Les patients doivent être gérés par des soins symptomatiques et de soutien après une surdose AINS. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques. L'hémodialyse n'a éliminé qu'environ 2% du valdécoxib administré de la circulation systémique de 8 patients atteints d'une maladie rénale terminale et en fonction de son degré de liaison aux protéines plasmatiques (> 98%), il est peu probable que ce soit utile dans la surdose. L'alcalinisation de la diurèse forcée de l'urine ou de l'héperfusion peut également ne pas être utile en raison d'une liaison élevée en protéines.

Contre-indications pour bextra

Le bextra ne doit pas être donné aux patients qui ont démontré des réactions de type allergique aux sulfonamides.

Les comprimés de bextra sont contre-indiqués chez les patients atteints d'hypersensibilité connue au valdécoxib. Le bextra ne doit pas être donné aux patients qui ont connu des réactions de type d'asthme ou de type allergique après avoir pris de l'aspirine ou des AINS. Des réactions de type anaphylactique rarement mortelles aux AINS sont possibles chez ces patients (voir Avertissements - Réactions anaphylactoïdes et PRÉCAUTIONS - Asthme préexistant ).

BEXTRA est contre-indiqué pour le traitement de la douleur postopératoire immédiatement après la chirurgie de la greffe de pontage coronarienne (CABG) et ne doit pas être utilisé dans ce contexte. (Voir Études cliniques - Études de sécurité ).

Pharmacologie clinique for Bextra

Mécanisme d'action

Valdecoxib is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-inflammatory analgesic et antipyretic properties in animal models. The mechanism of action is believed to be due to inhibition of prostagletin synthesis primarily through inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2). At therapeutic plasma concentrations in humans valdecoxib does not inhibit cyclooxygenase-1 (COX-1).

Pharmacocinétique

Absorption

Valdecoxib achieves maximal plasma concentrations in approximately 3 hours. The absolute bioavailability of valdecoxib is 83% following oral administration of BEXTRA compared to intravenous infusion of valdecoxib.

La proportionnalité de dose a été démontrée après des doses uniques (1 à 400 mg) de valdecoxib. Avec des doses multiples (jusqu'à 100 mg / jour pendant 14 jours) l'exposition au valdécoxib, mesurée par l'AUC, augmente de manière plus que proportionnelle à des doses supérieures à 10 mg. Les concentrations plasmatiques en régime permanent de valdecoxib sont obtenues au jour 4.

Les paramètres pharmacocinétiques en régime permanent du valdécoxib chez des sujets masculins sains sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 Moyenne (SD) Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre

Aucune différence d'âge ou de genre cliniquement significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques qui nécessiteraient des ajustements posologiques.

Effet de la nourriture et de l'antiacide

Bextra peut être pris avec ou sans nourriture. La nourriture n'a eu aucun effet significatif sur la concentration plasmatique maximale (CMAX) ou l'étendue de l'absorption (AUC) de valdécoxib lorsque le bextra a été pris avec un repas riche en graisses. Le temps pour culminer la concentration plasmatique (Tmax a cependant été retardé de 1 à 2 heures. L'administration de bextra avec de l'antiacide (hydroxyde de magnésium / magnésium) n'a eu aucun effet significatif sur le taux ou l'étendue de l'absorption de valdécoxib.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques pour le valdécoxib est d'environ 98% sur la plage de concentration (21–2384 ng / ml). Le volume apparent en régime permanent de distribution (VSS / F) de Valdecoxib est d'environ 86 L après l'administration orale. Valdécoxib et son métabolite actif se partageant préférentiellement dans les érythrocytes avec un rapport de concentration sanguine / plasmatique d'environ 2,5: 1. Ce rapport reste approximativement constant avec le temps et les concentrations thérapeutiques sanguines.

Métabolisme

Chez l'homme, le valdécoxib subit un métabolisme hépatique important impliquant à la fois des isoenzymes p450 (3A4 et 2C9) et des voies dépendantes non-P450 (c'est-à-dire la glucuronidation). L'administration concomitante de bextra avec des inhibiteurs connus du CYP 3A4 et du 2C9 (par exemple le fluconazole et le kétoconazole) peut entraîner une exposition plasmatique accrue du valdécoxib (voir (voir Interactions médicamenteuses ).

Un métabolite actif de valdécoxib a été identifié dans le plasma humain à environ 10% de la concentration de valdécoxib. Ce métabolite qui est un inhibiteur spécifique de COX-2 moins puissant que le parent subit également un métabolisme étendu et constitue moins de 2% de la dose de valdécoxib excrété dans l'urine et les excréments. En raison de sa faible concentration dans la circulation systémique, il est peu probable que cela contribue de manière significative au profil d'efficacité de Bextra.

Excrétion

Valdecoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism with less than 5% of the dose excreted unchanged in the urine et feces. About 70% of the dose is excreted in the urine as metabolites et about 20% as valdecoxib N-glucuronide. The apparent oral clearance (CL/F) of valdecoxib is about 6 L/hr. The mean elimination half-life (T1/2) ranges from 8–11 hours et increases with age.

Populations spéciales

Gériatrique

Chez les sujets âgés (> 65 ans), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ajustées en poids (AUC (0–12 HR)) sont environ 30% plus élevées que chez les jeunes sujets. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Pédiatrique

BEXTRA n'a pas été étudié chez des patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Course

Les différences pharmacocinétiques dues à la race n'ont pas été identifiées dans les études cliniques et pharmacocinétiques menées à ce jour.

Insuffisance hépatique

Valdecoxib plasma concentrations are significantly increased (130%) in patients with moderate (Child- Pugh Class B) hepatic impairment. In clinical trials doses of BEXTRA above those recommended have been associated with fluid retention. Hence treatment with BEXTRA should be initiated with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment et fluid retention. The use of BEXTRA in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) is not recommended.

Rénal Insufficiency

La pharmacocinétique du valdécoxib a été étudiée chez des patients ayant divers degrés de déficience rénale. Étant donné que l'élimination rénale du valdécoxib n'est pas importante pour sa disposition, aucun changement cliniquement significatif de la clairance de la valdécoxib n'a été trouvé même chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave ou chez des patients subissant une dialyse rénale. Chez les patients subissant une hémodialyse, la clairance du plasma (Cl / F) de Valdécoxib était similaire au Cl / F trouvé chez des sujets âgés en bonne santé (Cl / F d'environ 6 à 7 l / h) avec une fonction rénale normale (basée sur la clairance de la créatine).

Les AINS ont été associés à l'aggravation de la fonction rénale et l'utilisation dans une maladie rénale avancée n'est pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS - Effets rénaux ).

Interactions médicamenteuses

Pour des informations quantitatives sur les études d'interaction médicament suivantes Interactions médicamenteuses .

Général

Valdecoxib undergoes both P450 (CYP) dependent et non-P450 dependent (glucuronidation) metabolism. In vitro studies indicate that valdecoxib is not a significant inhibitor of CYP 1A2 3A4 or 2D6 et is a weak inhibitor of CYP 2C9 et a weak to moderate inhibitor of CYP 2C19 at therapeutic concentrations. The P450-mediated metabolic pathway of valdecoxib predominantly involves the 3A4 et 2C9 isozymes. Using prototype inhibitors et substrates of these isozymes the following results were obtained. Coadministration of a known inhibitor of CYP 2C9/3A4 (fluconazole) et a CYP 3A4 inhibitor (ketoconazole) enhanced the total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. Coadministration of valdecoxib with a CYP 3A4 inducer (phenytoin) decreased total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. ( see Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec la warfarine (un substrat CYP 2C9) a provoqué une faible augmentation mais statistiquement significative des expositions au plasma de la Warfarine et de la Warfarine S et également dans les effets pharmacodynamiques (rapport international normalisé-INR) de la warfarine. ( voir Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec du diazépam (un substrat CYP 2C19 / 3A4) a entraîné une exposition accrue du diazépam mais pas son principal desméthyldiazépam métabolite. ( voir Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec du glyburide (un substrat CYP 2C9) (40 mg valdecoxib QD avec 10 mg de glyburide) a entraîné une exposition accrue de glyburide. ( voir Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec un contraceptif oral 1 mg de noréthindrone / 0,035 mg d'éthinyle estradiol (substrats CYP 3A4) a entraîné une exposition accrue à la fois de la noréthindrone et de l'éthinyle estradiol. (voir Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec l'oméprazole (un substrat CYP 3A4 / 2C19) a provoqué une augmentation de l'exposition à l'oméprazole. (voir Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec du dextrométhorphane (substrat CYP 2D6 / 3A4) a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de dextrométhorphane au-dessus de ceux observés chez les sujets avec des niveaux normaux de CYP 2D6. Même ainsi, ces niveaux étaient presque 5 fois inférieurs à ceux observés dans les métaboliseurs pauvres du CYP 2D6. (voir Interactions médicamenteuses . )

La co-administration de valdécoxib avec de la phénytoïne (un substrat CYP 2C9 / 2C19) n'a pas affecté la pharmacocinétique de la phénytoïne.

La co-administration de valdécoxib ou de son promédicament injectable avec des substrats de CYP 2C9 (propofol) et du CYP 3A4 (Midazolam alfentanil fentanyl) n'a pas inhibé le métabolisme de ces substrats.

Études cliniques

L'efficacité et l'utilité clinique des comprimés de bextra ont été démontrées dans la polyarthrite rhumatoïde de l'arthrose (OA) (RA) et dans le traitement de la dysménorrhée primaire.

Arthrose

BEXTRA a été évalué pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose du genou ou de la hanche dans cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle dans lesquels 3918 patients ont été traités pendant 3 à 6 mois. BEXTRA s'est avéré supérieur au placebo dans l'amélioration de trois domaines des symptômes de l'arthrose: (1) le WOMAC (Western Ontario et McMaster Universities) Index de l'arthrose Un composite de raideur de la douleur et de mesures fonctionnelles dans l'arthrose (2) L'évaluation globale du patient de la douleur et (3) de l'évaluation globale globale du patient. Les deux essais pivots de 3 mois en OA ont généralement montré des changements statistiquement significativement différents du placebo et comparables au contrôle du naproxène dans les mesures de ces domaines pour la dose de 10 mg / jour. Aucun avantage supplémentaire n'a été observé avec une dose quotidienne de ValDecoxib 20 mg.

Polyarthrite rhumatoïde

BEXTRA a démontré une réduction significative par rapport au placebo dans les signes et symptômes de la PR mesurés par l'ACR (American College of Rheumatology) 20 Amélioration d'un composite défini comme une amélioration de 20% du nombre d'offres et du nombre d'articulations gonflées et une amélioration de 20% dans trois des cinq suivantes: le patient global du patient de la douleur du patient de la douleur et la fonction de la fonction C-REACTIVE (CRP). Le bextra a été évalué pour le traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans quatre études contrôlées randomisées en double aveugle dans lesquelles 3444 patients ont été traités pendant 3 à 6 mois. Les deux essais pivots de 3 mois ont comparé le valdécoxib au naproxène et au placebo. Les résultats des réponses ACR20 dans ces essais sont présentés ci-dessous (tableau 2). Les essais de bextra dans la polyarthrite rhumatoïde ont permis une utilisation concomitante de corticostéroïdes et / ou de médicaments antirhumatismaux modifiant la maladie (DMARD) tels que les sels d'or du méthotrexate et l'hydroxychloroquine. Aucun avantage supplémentaire n'a été observé avec une dose quotidienne de ValDecoxib 20 mg.

Tableau 2 Taux de réponse ACR20 (%) dans la polyarthrite rhumatoïde

Dysménorrhée primaire

Le bextra a été comparé au naproxène sodium 550 mg dans deux études contrôlées par placebo de femmes souffrant de dysménorrhée primaire modérée à sévère. Le début de l'analgésie était dans les 60 minutes pour Bextra 20 mg. L'amplitude de début et la durée de l'effet analgésique avec le bextra 20 mg étaient comparables au naproxène sodium 550 mg.

Études de sécurité

Études chez les patients post-chirurgicaux (utilisation recherchée)

Trois études contrôlées par placebo (deux études de chirurgie de la greffe de pontage coronarien (CABG) en grande partie chez les patients atteints de sternotomie médiale placée sur le pontage cardiopulmonaire et une seule étude de chirurgie générale) ont été menées pour évaluer la sécurité de l'agent d'investigation Parecoxib sodium (le pro-drug Parenteral Pro-Drug of Valdecoxib) et Valdecoxib. Les patients ont reçu du pacoxib sodium pendant au moins 3 jours, puis ont été transférés au valdécoxib pendant une durée totale de traitement de 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu une analgésie de normes de soins pendant le traitement et tous les patients ont reçu de l'aspirine à faible dose avant la randomisation et tout au long des deux études de chirurgie du CABG.

En plus des rapports sur les événements indésirables de routine, les événements indésirables prédéfinis d'intérêt ont été jugés selon des définitions pré-spécifiées par un comité indépendant qui était aveugle à l'attribution de traitement. Dans les trois études, les profils globaux d'événements indésirables de routine étaient similaires entre les traitements actifs et le placebo.

La première étude sur la chirurgie du CABG a évalué les patients traités par IV Parecoxib sodium 40 mg BID pendant un minimum de 3 jours suivi d'un traitement avec Valdécoxib 40 mg BID (groupe Parecoxib sodium / valdecoxib) (n = 311) ou placebo / placebo (n = 151) dans une étude sous-contrôlée de placebo de 14 jours. Neuf catégories d'événements indésirables pré-spécifiées ont été évaluées (événements thromboemboliques cardiovasculaires péricardite nouvelle apparition ou exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive insuffisance rénale / dysfonctionnement des complications de l'ulcère gastro Il y avait un <0.05) greater incidence of cardiovascular/thromboembolic events (myocardial infarction ischemia cerebrovascular accident deep vein thrombosis et pulmonary embolism) detected in the parecoxib/valdecoxib treatment group compared to the placebo/placebo treatment group for the IV dosing period (2.2% et 0.0% respectively) et over the entire study period (4.8% et 1.3% respectively). Surgical wound complications (most involving the sternal wound) were observed at an increased rate with parecoxib/valdecoxib treatment.

Dans la deuxième étude de chirurgie du CABG plus grande, quatre catégories d'événements pré-spécifiées ont été évaluées (cardiovasculaire / thromboembolique; dysfonctionnement rénal / insuffisance rénale; ulcère gastro-intestinal supérieur / saignement; complication chirurgicale des plaies). Les patients ont été randomisés dans les 24 heures après la chirurgie du CABG pour: dose initiale de Parecoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV Q12H pendant au moins 3 jours suivi par le valdécoxib PO (20 mg Q12H) (n = 544) pour le reste d'une période de traitement de 10 jours; Placebo IV suivi de Valdecoxib PO (n = 544); ou placebo IV suivi du placebo PO (n = 548). Une incidence significativement (P = 0,033) des événements dans la catégorie cardiovasculaire / thromboembolique a été détectée dans le groupe de traitement Parecoxib / Valdécoxib (NULL,0%) par rapport au groupe de traitement placebo / placebo (NULL,5%). Le traitement placebo / valdécoxib était également associé à une incidence plus élevée d'événements thromboemboliques CV par rapport au traitement placebo, mais cette différence n'a pas atteint une signification statistique. Trois des événements thromboemboliques cardiovasculaires du groupe de traitement placebo / valdecoxib se sont produits pendant la période de traitement du placebo; Ces patients n'ont pas reçu de valdécoxib. Les événements pré-spécifiés qui se sont produits avec l'incidence la plus élevée dans les trois groupes de traitement impliquaient la catégorie des complications chirurgicales des plaies, notamment des infections chirurgicales profondes et des événements de cicatrisation sternale (voir le tableau ci-dessous).

Incidence des événements indésirables préséfiés dans l'étude de chirurgie du CABG 2 [N (% des patients)]]

Général Surgery: In the third study a large (N=1050) major orthopedic/general surgery trial patients received an initial dose of parecoxib 40 mg IV then 20 mg IV Q12H for a minimum of 3 days followed by valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) for the remainder of a 10 day treatment period or placebo IV followed by placebo PO (n=525). There were no significant differences in the overall safety profile including the four pre-specified event categories described above for the second CABG surgery study for parecoxib sodium/valdecoxib compared to placebo treatment in these post-surgical patients (see table below).

Incidence des événements indésirables prédéfinis dans l'étude de chirurgie du CABG 2 [n (% des patients)]]

Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes de traitement

Bextra est contre-indiqué pour le traitement de la douleur postopératoire immédiatement après la chirurgie de la greffe de pontage coronarien et ne doit pas être utilisé dans ce contexte (voir Contre-indications ).

Cardiovasculaire Safety Analysis from Arthrose et Polyarthrite rhumatoïde Studies

Des essais cliniques contrôlés randomisés avec Bextra plus d'un an n'ont pas été menés et n'ont pas été propulsés pour détecter les différences dans les événements cardiovasculaires en milieu chronique.

Dans une analyse de 10 études cliniques contrôlées randomisées dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde 4531, les patients ont reçu du bextra en doses allant de 10 mg à 80 mg pour des périodes de 6 à 52 semaines. La majorité de ces patients ont reçu BEXTRA pendant 12 semaines ou moins. Cette analyse a comparé l'incidence des événements cardiovasculaires graves chez les patients traités au bextra avec l'incidence de ces événements chez les patients recevant un placebo (n = 1142) ou un traitement AINS (n = 2261). Dans cette analyse, aucune différence apparente n'a été détectée dans les taux d'événements thromboemboliques cardiovasculaires graves ajustés à l'exposition entre les patients recevant un placebo BEXTRA et AINS.

BEXTRA n'a pas été étudié dans des essais cliniques au-delà de 12 mois.

Gastro-intestinal (GI) Endoscopy Studies with Therapeutic Doses

Des évaluations endoscopiques GI supérieures ont été effectuées avec BEXTRA à des doses de 10 et 20 mg par jour chez plus de 800 patients OA qui ont été inscrits à deux études randomisées de 3 mois utilisant des comparateurs actifs et des témoins placebo (étude 3 et étude 4). Ces études ont inscrit des patients sans ulcères endoscopiques au départ et ont comparé les taux d'ulcères endoscopiques définis comme tout ulcère gastroduodénal vu par endoscopie à condition qu'il soit de «profondeur non équivoque» et d'au moins 3 mm de diamètre.

Dans les deux études, le bextra 10 mg par jour a été associé à une incidence statistiquement significative des ulcères gastroduodénaux endoscopiques au cours de la période d'étude par rapport aux comparateurs actifs. La figure 1 résume l'incidence des ulcères gastroduodénaux dans les études 3 et 4 pour les bras de contrôle du placebo et de contrôle actif.

Étude de sécurité avec des doses suprhérapeutiques

Des évaluations endoscopiques GI supérieures ont été réalisées dans une étude randomisée de 6 mois de 1217 patients atteints d'arthrose et de PR comparant le valdécoxib 20 mg (40 mg par jour) et 40 mg de soumission (80 mg par jour) (4 à 8 fois la dose thérapeutique recommandée) au naproxène 500 mg (étude 5). Cette étude a également officiellement évalué les événements rénaux comme un résultat principal avec les doses suprhérapeutiques de bextra. Le critère d'évaluation rénal a été défini comme l'un des éléments suivants: Nouveau / augmentation de l'œdème Nouveau / Augmentation de l'insuffisance cardiaque congestive Augmentation de la pression artérielle (BP;> 20 mm Hg systolique> 10 mm Hg diastolique) Nouveau / Augmentation du traitement BP Nouveau / augmentation de la thérapie diurétique Créatinine Augmentation de 30% (ou> 1,2 mg / dL si la ligne de base de la thérapie diurétique augmente à plus de 30% (ou> 1,2 mg / dL si la ligne de base de la thérapie diurétique augmente à plus de 30% (ou> 1,2 mg / dL si la ligne de base <0.9 mg/dL) BUN increase over 200% or> 50 mg / dl de la protéine urinaire 24 heures augmentent à> 500 mg (si la ligne de base 0 à 150 mg ou> 750 si la ligne de base 151–300 ou> 1000 si la ligne de base 301–500) augmente le potassium sérique à> 6 mEq / L ou le sodium sérique diminuer à <130 mEq/L.

La figure 2 résume les taux d'incidence des ulcères gastroduodénaux et des événements rénaux qui ont été observés dans l'étude 5. BEXTRA 40 mg par jour et 80 mg par jour ont été associés à une incidence statistiquement significative des ulcères gastroduodénaux endoscopiques au cours de la période d'étude par rapport au naproxène. L'incidence des événements rénaux était significativement différente entre le groupe quotidien BEXTRA 80 mg et le naproxène. La pertinence clinique des événements rénaux observées avec des doses suprhérapeutiques (4 à 8 fois la dose thérapeutique recommandée) de Bextra n'est pas connue (voir PRÉCAUTIONS - Effets rénaux ).

Figure 2 Incidence des ulcères gastroduodénaux endoscopiques et des événements rénaux dans l'étude de sécurité à forte dose

Rénal Safety at the Therapeutic Chronic Dose

Les effets rénaux du valdécoxib par rapport aux AINS placebo et aux AINS conventionnels ont également été évalués par des analyses groupées conçues prospectivement des données sur les événements rénales (voir la définition ci-dessus - des doses suprhérapeutiques) à partir de cinq essais d'arthrite à commande active de 12 semaines à 995 OA ou à un ValdeCoxib 10 mg par jour. L'incidence des événements rénaux observés dans cette analyse avec du valdécoxib 10 mg par jour (3%) d'ibuprofène 800 mg Tid (7%) Naproxène 500 mg BID (2%) et diclofène 75 mg BID (4%) étaient significativement plus élevés que les patients traités par placebo (1%). Dans tous les groupes de traitement, la majorité des événements rénaux étaient dus à la survenue d'œdème ou d'aggravation de la PA.

Gastro-intestinal Ulcers in High-Risk Patients

Des analyses de sous-ensemble ont été effectuées chez des patients présentant des facteurs de risque (âge concomitants à faible dose d'aspirine des antécédents de maladie des ulcères antérieurs) inscrits dans quatre études endoscopiques gastro-intestinales. Le tableau 3 résume les tendances observées.

Tableau 3 Incidence des ulcères gastroduodénaux endoscopiques chez les patients avec et sans sélection

Aucune conclusion statistique ne peut être tirée de ces comparaisons.

La corrélation entre les résultats des études endoscopiques et l'incidence d'événements GI supérieurs graves cliniquement significatifs n'a pas été établi.

Plaquettes

Dans quatre études cliniques avec des doses jeunes et âgées (≥ 65 ans), des doses uniques et multiples jusqu'à 7 jours de BEXTRA 10 à 40 mg BID n'ont eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire.

Contrôle des naissances de 28 jours Junel Fe

Informations sur les patients pour bextra

BEXTRA peut provoquer l'inconfort gastro-intestinal et rarement des effets secondaires gastro-intestinaux plus graves, ce qui peut entraîner une hospitalisation et même des résultats mortels. Bien que les ulcérations et les saignements graves des tracts gastro-intestinaux puissent survenir sans avertissement de symptômes, les patients doivent être alertes pour les signes et symptômes des ulcérations et des saignements et devraient demander des conseils médicaux lors de l'observation de tout signe ou symptôme indicatif. Les patients doivent être informés de l'importance de ce suivi (voir Avertissements - Effets gastro-intestinaux (GI) - Risque de saignement et de perforation de l'ulcération gastro ).

Les patients doivent faire rapport à leurs signes de médecins ou symptômes d'ulcération gastro-intestinale ou de prise de poids ou d'œdème de saignement.

Les patients doivent être invités à interrompre le traitement et à consulter un médecin aux premiers signes d'une réaction cutanée (érythème éruption de prurit ou lésions muqueuses) (voir Avertissements - Réactions de peau graves ).

Les patients doivent également être invités à demander une aide immédiate d'urgence dans le cas d'une réaction d'anaphylactoïde (voir Avertissements - Réactions anaphylactoïdes ).

Les patients doivent être informés des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par exemple, la fatigue de la fatigue nausée de la léthargie prurit de sensibilité du quadrant supérieur droit et des symptômes pseudo-grippaux). Si ceux-ci se produisent, les patients doivent être invités à arrêter la thérapie et à consulter des soins médicaux immédiats.

En fin de grossesse, Bextra doit être évitée car elle peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel.