Bylvay

Description de Bylvay

L'ingrédient actif dans les capsules Bylvay (Odevixibat) et les granulés oraux bylvay (odevixibat) et iléal même L'inhibiteur du transporteur acide (IBAT) est (2S) -2 - {[(2R) -2- (2 - {[33-dibutyl-7- (méthylsulfanyl) -11-dioxo-5phényl-2345-tétrahydro-1h-1λ ⁶ 25-benzothiadiazépine-8yl] oxy} acétamido) -2- (4hydroxyphényl) acétalement] amino} acide butanoïque qui est formulé comme le sesquihydrate ayant la structure chimique suivante:

La formule moléculaire est C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₈ S ₂ x 1,5 h ₂ O avec un poids moléculaire de 768,0 g / mol (anhydre 740,9 g / mol). Odvixibat Sesquihydrate est un solide blanc à blanc cassé. Sa solubilité dans les solutions aqueuses dépend du pH et augmente avec une augmentation du pH.

Bylvay est disponible pour l'administration orale en tant que pastilles orales contenant l'Odevixibat Sesquihydrate équivalent à 200 mcg ou 600 mcg d'Odevixibat et comme capsules contenant l'Odvixibat sesquihydrate équivalent à 400 mcg ou 1200 mcg de cellule odevixibat et de cellules hypromellose et microccrit.

Les coquilles de capsule pour les pastilles orales contiennent du dioxyde de titane hypromellose et de l'oxyde de fer jaune.

Les coquilles de capsule pour les capsules contiennent du dioxyde de titane en fer rouge de l'hypromellose et de l'oxyde de fer jaune.

pilule blanche avec RP 10 325

L'encre empreinte contient l'oxyde ferrosoferrique / l'oxyde de fer noir et le glaçage en gêne.

Utilisations pour Bylvay

Cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC)

Bylvay est indiqué pour le traitement du prurit chez les patients de 3 mois et plus avec PFIC.

Limitations d'utilisation

• Bylvay peut ne pas être efficace dans un sous-groupe de patients PFIC de type 2 avec des variantes ABCB11 spécifiques résultant en une absence non fonctionnelle ou complète de la protéine de la pompe d'exportation de sel biliaire [voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Alagille Syndrome (ALGS)

Bylvay est indiqué pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients âgés de 12 mois et plus avec des ALG.

Dosage pour Bylvay

Dosage recommandé pour la cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC) chez les patients de 3 mois et plus

• La dose recommandée de Bylvay est de 40 mcg / kg prise par voie orale une fois par jour le matin avec un repas. Le tableau 1 ci-dessous montre le dosage une fois par jour recommandé par poids corporel.
• S'il n'y a pas d'amélioration du prurit après 3 mois, la dose peut être augmentée par incréments de 40 mcg / kg jusqu'à 120 mcg / kg une fois par jour pour ne pas dépasser une dose quotidienne de 6 mg / jour.
• Les pastilles orales Bylvay sont destinées à être utilisées par des patients pesant moins de 19,5 kilogrammes.
• Les capsules Bylvay sont destinées à être utilisées par les patients pesant 19,5 kilogrammes ou plus.

Tableau 1. Dosage recommandé pour PFIC chez les patients âgés de 3 mois et plus (40 mcg / kg / jour)

Dosage recommandé pour le syndrome d'Alagille (ALGS) chez les patients âgés de 12 mois et plus

• La dose recommandée de Bylvay est de 120 mcg / kg prise par voie orale une fois par jour le matin avec un repas. Le tableau 2 ci-dessous montre le dosage une fois par jour recommandé par poids corporel.
• Les pastilles orales Bylvay sont destinées à être utilisées par des patients pesant moins de 19,5 kilogrammes.
• ID de référence: 5553596
• Les capsules Bylvay sont destinées à être utilisées par les patients pesant 19,5 kilogrammes ou plus.

Tableau 2. Dosage recommandé pour les ALG chez les patients âgés de 12 mois et plus (120 mcg / kg / jour)

Modification du dosage pour la gestion des effets indésirables

Tolérabilité pour le syndrome d'Alagille (ALGS)

La réduction de la dose à 40 mcg / kg / jour (tableau 1) peut être considérée si des problèmes de tolérabilité se produisent en l'absence d'autres causes. Une fois que les problèmes de tolérabilité se stabilisent augmenter à 120 mcg / kg / jour.

Anomalies de test du foie

Établir le modèle de base de variabilité des tests hépatiques avant de commencer les bylvay afin que des signes potentiels de lésion hépatique puissent être identifiés. Surveillez les tests hépatiques (par exemple ALT [alanine aminotransférase] AST [aspartate aminotransférase] TB [bilirubine totale] db [bilirubine directe] et rapport normalisé international [INR]) pendant le traitement avec bylvay. Interruption de bylvay Si de nouvelles anomalies de test hépatique d'apparition se produisent ou si des symptômes compatibles avec l'hépatite clinique sont observés [voir Avertissements et précautions ].

Une fois que les anomalies du test du foie remettent des valeurs de base ou se stabilisent à une nouvelle valeur de référence, envisagez de redémarrer Bylvay à la posologie recommandée [voir Dosage recommandé pour la cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC) chez les patients âgés de 3 mois et plus dose recommandée pour le syndrome d'Alagille (ALG) chez les patients âgés de 12 mois et plus ]. Consider discontinuing Bylvay permanently if Anomalies de test du foie recur.

Arrêtez Bylvay en permanence si un patient éprouve un événement de décompensation hépatique (par exemple, l'hémorragie variqueuse ascite encéphalopathie hépatique).

Instructions de préparation et d'administration

• Pour les patients qui prennent des résines de liaison à l'acide biliaire, prennent des bylvay au moins 4 heures avant ou 4 heures après avoir pris une résine de liaison à l'acide biliaire [voir Interactions médicamenteuses ].
• N'écrasez pas ou ne mâchez pas de capsules.

Boulettes orales

• Mélanger le contenu de la coquille contenant des granulés oraux dans des aliments mous ou un liquide (comme décrit ci-dessous).
• Jeter les coquilles vides. Ne laissez pas votre enfant avaler les coquilles non ouvertes contenant les pastilles orales.

Instructions d'administration pour les patients capables d'avaler des aliments mous

1. Administrer Bylvay avec le premier repas du matin.
2. Placer une petite quantité (jusqu'à 2 cuillères à soupe [30 ml]) d'aliments mous (sauce aux pommes à la banane à l'avoine ou au chocolat à la purée de carottes ou au riz) dans un bol. Gardez les aliments mous ou plus frais que la température ambiante.
3. Ouvrez la coquille contenant des pastilles orales et videz le contenu dans le bol des aliments mous. Appuyez doucement sur la coquille de granulés orale pour vous assurer que tous les contenus ont été dispersés.
4. Si la dose nécessite plus d'une coquille de granulés oraux Répétez l'étape 3.
5. Mélanger doucement jusqu'à ce qu'il soit bien dispersé et administrer la dose entière immédiatement.
6. Suivez la dose avec des préparations pour nourrissons au lait maternel ou un autre liquide adapté à l'âge.
7. Ne stockez pas le mélange pour une utilisation future.
8. Pour les patients incapables d'avaler des aliments mous, consultez les instructions ci-dessous.

Instructions d'administration avec des liquides (en utilisant une seringue postérieure à l'administration orale)

1. Administrer Bylvay avec le premier repas du matin.
2. Ouvrez la coque contenant des pastilles orales et videz le contenu dans une petite tasse de mélange. Appuyez doucement sur la coque contenant des pastilles orales pour s'assurer que tous les contenus ont été vidés dans la tasse de mélange.
3. Si la dose nécessite plus d'une coquille de granulés oraux Répétez l'étape 2.
4. Ajouter 1 cuillère à café (5 ml) d'un liquide adapté à l'âge (par exemple la formule ou l'eau du nourrisson du lait maternel).
5. Laissez les pastilles s'asseoir dans le liquide pendant environ 5 minutes pour permettre un rappel de mouillage complet: les pastilles orales ne se dissoudront pas dans le liquide.
6. Après 5 minutes, placez complètement la pointe de la seringue orale dans la tasse de mélange. Tirez lentement le piston de la seringue pour retirer le mélange liquide / granulé dans la seringue. Repousser doucement le piston vers le bas pour expulser le mélange liquide / granulé dans la tasse de mélange. Faites cela 2 à 3 fois pour assurer un mélange complet des pastilles dans le liquide.
7. Retirez l'intégralité du contenu dans la seringue orale en tirant le piston à l'extrémité de la seringue.
8. Placez la pointe de la seringue sur le devant de la bouche du patient entre la langue et le côté de la bouche, puis poussez doucement le piston pour gicler le mélange liquide / granulé entre la langue de votre enfant et le côté de la bouche. Ne giclez pas le mélange liquide / granulé à l'arrière de la gorge de l'enfant car cela pourrait provoquer du bâillonnement ou de l'étouffement.
9. N'administrez pas via une bouteille ou une tasse de girouette car les pastilles orales ne passeront pas par l'ouverture. Les pastilles orales ne se dissoudront pas dans le liquide.
10. Suivez la dose avec des préparations pour nourrissons au lait maternel ou un autre liquide adapté à l'âge.
11. Si un mélange de culot / liquide reste dans la coupe de mélange, répétez les étapes 7 et 8 jusqu'à ce que la dose entière soit administrée.
12. Vérifiez la bouche de l'enfant pour vous assurer que tout le mélange liquide / granulé a été avalé.

Capsules

Instructions d'administration

1. Prenez le matin avec un repas.
2. Avalez la capsule entière avec un verre d'eau.
3. Alternativement pour les patients incapables d'avaler les capsules des capsules de bylvay entières peuvent être ouvertes et saupoudrées et mélangées avec une petite quantité d'aliments mous ou mélangés avec un liquide adapté à l'âge. Suivez les instructions ci-dessus pour que les granulés oraux préparent et administrent un tel mélange.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Boulettes orales

• 200 mcg : capsule avec capuchon opaque en ivoire et corps opaque blanc; A200 imprimé (encre noire).
• 600 mcg : capsule avec capuchon et corps opaques en ivoire; A600 imprimé (encre noire).

Capsules

• 400 MCG : capsule avec bonnet opaque orange moyen et corps opaque blanc; A400 imprimé (encre noire).
• 1200 MCG : capsule avec capuchon et corps opaques orange moyens; A1200 imprimé (encre noire).

Boulettes orales

200 mcg Boulettes orales : Fourni par capsule de taille 0 avec un capuchon opaque en ivoire et un corps opaque blanc; A200 imprimé (encre noire). Fourni dans des bouteilles de 30 avec une fermeture résistante aux enfants ( NDC 15054-3301-1).

600 mcg Boulettes orales : fourni en tant que capsule de taille 0 avec un capuchon et un corps opaques en ivoire; A600 imprimé (encre noire). Fourni dans des bouteilles de 30 avec une fermeture résistante aux enfants ( NDC 15054-3303-1).

Capsules

400 MCG Capsule : Fourni sous forme de capsule de taille 3 avec un capuchon opaque orange moyen et un corps opaque blanc; A400 imprimé (encre noire). Fourni dans des bouteilles de 30 avec une fermeture résistante aux enfants ( NDC 15054-3302-1).

1200 MCG Capsule: Fourni sous forme de capsule de taille 3 avec un capuchon et un corps opaques à orange moyen; A1200 imprimé (encre noire). Fourni dans des bouteilles de 30 avec une fermeture résistante aux enfants ( NDC 15054-3304-1).

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (entre 59 ° F et 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué pour: Ipsen Biopharmaceuticals Inc. One Main Street Cambridge MA 02142. Révisé: mars 2025

Effets secondaires pour Bylvay

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ]
• Diarrhée [voir Avertissements et précautions ]
• Carence en vitamines solubles en matière de graisse [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Études cliniques PFIC

L'essai 1 est une étude randomisée de 24 semaines contrôlée par placebo à deux semaines de deux niveaux de dose de bylvay (40 mcg / kg et 120 mcg / kg) administrés une fois par jour [voir Études cliniques ]. Sixty-two patients were retomized (1:1:1) to receive one of the following:

• Bylvay 40 mcg / kg / jour (n = 23)
• Bylvay 120 mcg / kg / jour (n = 19) ou
• Placebo (n = 20).

Le tableau 3 résume la fréquence des effets indésirables rapportés dans ≥ 2% et à un rythme supérieur au placebo chez les patients traités par Bylvay dans l'essai 1. Les réactions indésirables les plus courantes observées dans l'essai 1 comprenaient des anomalies de test hépatique de diarrhée vomir des douleurs abdominales et une carence en vitamines gras-solubles.

Tableau 3. Réactions indésirables courantes ^a à partir d'une étude clinique de Bylvay chez les patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (essai 1)

L'essai 2 est un essai à bras unique ouvert de 72 semaines chez les patients PFIC de type 1 2 et 3. L'âge des patients inscrits variait de 4 mois à 26 ans. Bylvay 120 mcg / kg / jour a été administré une fois par jour. Un total de 116 patients PFIC ont été inscrits, dont 56 patients ont été renvoyés à partir de l'essai 1. En plus des patients relâchés de l'essai 1, 60 patients supplémentaires ont été inscrits à l'essai 2. Le traitement émergeant n'a été similaire à celui observé dans l'essai 1. (3%) temps prolongé de prothrombine (2%) et hémorragie variqueuse hémorragie hématochezie et hémorragie rectale ( <1% each). The most common reason for Bylvay treatment interruption was Anomalies de test du foie (increases in ALT AST direct et total bilirubin).

Sur les 33 patients qui ont arrêté Bylvay dans l'essai 2, cinq ont subi ou ont été référés pour une transplantation hépatique et un patient a subi une diversion biliaire chirurgicale (SBD). Il y avait un total de 19 patients qui ont subi une intervention chirurgicale dans l'essai 2 avec un patient qui avait un SBD suivi par la transplantation hépatique 15 patients qui ont subi une transplantation hépatique seul et trois patients qui ont subi un SBD seul.

Études cliniques ALGS

L'essai 3 est une étude randomisée de 24 semaines contrôlée par placebo à un placebo d'un seul niveau de dose de bylvay (120 mcg / kg) administrée une fois par jour [voir Études cliniques ]. Fifty-two patients were retomized (2:1) to receive one of the following:

• Bylvay 120 mcg / kg / jour (n = 35) or
• Placebo (n = 17).

Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables chez les patients atteints d'ALG rapportés dans ≥5% et à un rythme supérieur au placebo chez les patients traités par bylvay dans l'essai 3. Aucun patient n'a interrompu le traitement de l'étude en raison d'une réaction indésirable. Les effets indésirables les plus courants observés dans l'essai 3 comprenaient des douleurs abdominales de diarrhée hématome et decreased weight.

Tableau 4. Réactions indésirables courantes ^a à partir d'une étude clinique de Bylvay chez les patients atteints du syndrome d'Alagille (essai 3)

L'essai 4 est une étude d'extension ouverte de 72 semaines chez 49 patients pédiatriques atteints d'ALGS de 1 à 15 ans. Bylvay 120 mcg / kg / jour a été administré une fois par jour. Les effets indésirables émergents du traitement étaient similaires à ceux observés dans l'essai 3. La raison la plus courante de l'interruption de traitement des bylvay était les troubles gastro-intestinaux, notamment la diarrhée et les douleurs abdominales.

Hépatotoxicité

Le traitement Bylvay est associé à un potentiel de DILI.

Dans les essais PFIC et ALGS, des élévations émergentes des tests hépatiques ou une aggravation des tests hépatiques se sont produits. Sur les six patients qui ont connu un DILI, deux ont subi une greffe de foie.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Bylvay. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles gastro-intestinaux: Hémorragie gastro-intestinale Hémorragie gingivale transplantation du foie

Enquêtes : La gamma-glutamyltransférase a augmenté l'hémoglobine

Troubles du système nerveux : hémorragie extra-axiale (hémorragie sous-durale)

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires : épistaxis

Interactions médicamenteuses pour Bylvay

Résines de liaison à l'acide biliaire

Administrer des résines de liaison aux acides biliaires (par exemple la cholestyramine cosevelaM ou Coletipol) au moins 4 heures avant ou 4 heures après l'administration de Bylvay [voir Posologie et administration ]. Bile acid binding resins may bind odevixibat in the gut which may reduce Bylvay efficacy.

Quelle force Norco vient-elle

Avertissements pour Bylvay

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Bylvay

Hépatoxicité

Le traitement Bylvay est associé à un potentiel de lésion hépatique induite par le médicament (DILI).

Dans les essais PFIC et ALGS, des élévations émergentes des tests hépatiques ou une aggravation des tests hépatiques se sont produits. Sur les six patients qui ont connu un DILI, deux ont subi une greffe de foie.

Obtenir des tests hépatiques de base car certains patients ALGS et PFIC ont des tests hépatiques anormaux au départ. Surveillez fréquemment les patients pendant les 6 à 8 premiers mois après le début du traitement et comme cliniquement indiqué par la suite pendant le traitement par Bylvay. Surveillez l'élévation des tests hépatiques pour le développement des effets indésirables liés au foie et pour les signes physiques de décompensation hépatique. Si des anomalies de test hépatique ou des signes d'hépatite clinique se produisent en l'absence d'autres causes, considérez la réduction de la dose ou l'interruption du traitement.

Arrêter en permanence Bylvay si un patient fait l'expérience de ce qui suit:

• anomalies de test hépatique persistantes ou récurrentes ou
• lors des signes et symptômes de rechallenge compatibles avec l'hépatite clinique ou
• Un événement de décompensation hépatique.

La sécurité et l'efficacité de Bylvay n'ont pas été établies chez les patients atteints de cirrhose décompensée. Surveiller les patients atteints de cirrhose compensée ou d'hypertension portale plus fréquemment et interrompre les bylvay si la décompensation hépatique se produit. Les inhibiteurs de l'IBAT, y compris Bylvay, sont contre-indiqués chez les patients présentant des événements de décompensation hépatique antérieurs ou actifs [voir Contre-indications ].

Diarrhée

Dans l'essai 1, la diarrhée chez les patients PFIC a été signalée chez 2 (10%) patients traités par placebo 9 (39%) traités par Bylvay 40 mcg / kg / jour et 4 (21%) traités par Bylvay 120 mcg / kg / jour. L'interruption du traitement due à la diarrhée s'est produite chez 2 patients avec 3 événements pendant le traitement avec des bylvay 120 mcg / kg / jour. L'interruption du traitement due à la diarrhée variait entre 3 et 7 jours [voir Effets indésirables ]. One patient treated with Bylvay 120 mcg / kg / jour withdrew from Trial 1 due to persistent diarrhée.

Dans l'essai 3, la diarrhée chez les patients ALGS a été signalée chez 1 patient traité par placebo (6%) et chez 10 (29%) patients traités par le bylvay [voir Effets indésirables ]. No patients interrupted or permanently discontinued Bylvay due to diarrhée.

Si la diarrhée se produit, surveillez la déshydratation et traitez rapidement. Interrompez le dosage des bylvay si un patient éprouve une diarrhée persistante. Redémarrez Bylvay à 40 mcg / kg / jour lorsque la diarrhée résout et augmente la dose comme tolérée le cas échéant. Si la diarrhée persiste et qu'aucune étiologie alternative n'est identifiée, arrêtez le traitement de Bylvay.

Carence en vitamines solubles en matière grasse

Bylvay peut nuire à l'absorption des vitamines liposolubles (FSV). Le FSV comprend de la vitamine A D E et K (mesurés en utilisant les niveaux INR). Les patients PFIC et ALGS peuvent avoir une carence en FSV au départ et sont fréquemment complétés par du FSV.

Dans l'essai 1 chez les patients PFIC, un nouvel apparition ou une aggravation de la carence en FSV existante a été signalé chez 1 (5%) patient traité par placebo et 3 (16%) patients traités par Bylvay 120 mcg / kg / jour; Aucun des patients traités par dose bylvay 40 mcg / kg / jour n'a eu un nouvel apparition ou une aggravation de la carence en FSV existante.

Dans l'essai 3 chez les patients ALGS, la nouvelle ou l'aggravation de la carence en FSV existante a été signalée chez 3 (NULL,6%) patients traités par placebo et 3 (NULL,6%) patients traités par le bylvay [voir Effets indésirables ].

Obtenir des taux sériques de FSV au départ et surveiller pendant le traitement ainsi que toute manifestation clinique de carence en FSV. If FSV deficiency is diagnosed supplement with FSV. Si une carence en FSV persiste ou s'aggrave malgré une supplémentation adéquate de FSV, considérez l'arrêt permanent de Bylvay en fonction de l'équilibre des avantages et des risques.

Si les complications de la carence en FSV se produisent, envisagez d'interrompre le traitement des bylvay et de réévaluer pour assurer une supplémentation adéquate avec le FSV. Envisagez de redémarrer Bylvay une fois que le patient est cliniquement stable.

Saignement

Interrompre le traitement avec Bylvay en cas de saignement. Optimisez le traitement de la carence en FSV et envisagez de redémarrer Bylvay une fois que le patient est cliniquement stable.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Instructions pour une utilisation ).

Instructions d'administration

Conseiller les patients ou leurs soignants pour

• Prenez Bylvay le matin avec un repas. N'avalez pas les capsule (s) de 200 mcg ou 600 mcg contenant des granulés oraux entiers. Ceux-ci sont destinés à être ouverts et le contenu mélangé à des aliments mous ou à des liquides [voir Posologie et administration ].
• Suivez les instructions d'administration par étapes [voir Posologie et administration ] pour les pastilles orales et les capsules pour les patients incapables d'avaler les capsules entières.
• Prenez Bylvay au moins 4 heures avant ou 4 heures après avoir pris une résine de liaison à l'acide biliaire (par ex. Cholestyramine Colesevelam ou Coletipol) [voir Interactions médicamenteuses ].

Hépatotoxicité

Conseiller les patients ou leur (s) soignant (s) que les tests hépatiques devraient être obtenus avant de commencer les bylvay et périodiquement pendant le traitement par bylvay. Informer les patients ou leur (s) soignant (s) du risque potentiel d'hépatotoxicité et qu'ils devront subir une surveillance des lésions hépatiques. Demandez aux patients ou à leurs soignants de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de lésions hépatiques graves à leur fournisseur de soins de santé [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Diarrhée

Conseiller les patients ou leurs soignants pour informer leur fournisseur de soins de santé s'ils subissent un nouvel apparition ou une aggravation de la diarrhée [voir Avertissements et précautions ].

Carence en vitamines gras solubles (FSV)

Conseiller les patients ou leurs soignants (s) que l'INR (pour la vitamine K) et les taux sériques de vitamines A D E seront obtenus avant de commencer et périodiquement pendant le traitement pour évaluer la carence en FSV [voir Avertissements et précautions ]. Dansform patients or their caregiver(s) that they may bleed more easily or may bleed longer. Advise patients or their caregiver(s) to call their healthcare provider for any signs or symptoms of bleeding.

Grossesse

Conseillez les patients ou leur (s) soignant (s) qu'il existe une étude de sécurité de la grossesse qui recueille les données sur les résultats de la grossesse chez les femmes prenant Bylvay pendant la grossesse. Les femmes enceintes exposées à Bylvay ou à leurs prestataires de soins de santé devraient signaler une exposition à Bylvay en appelant le 1-855-463-5127 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Dans les études de cancérogénicité à 2 ans, l'Odvixibat n'était pas tumorigène chez le rat ou les souris à des doses orales jusqu'à 100 mg / kg / jour. L'exposition systémique à l'Odvixibat (AUC) à la dose maximale étudiée chez le rat et les souris était respectivement d'environ 231 et 459 fois la dose maximale recommandée.

Mutagenèse

Odevixibat était négatif dans le in vitro Mutation bactérienne inverse (AMES) in vitro test de mutation du gène des cellules de lymphome de souris et en vain Test de micronucléus de rat.

Altération de la fertilité

Odvixibat n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de Bylvay chez les personnes enceintes pour établir un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou des résultats de développement défavorables. Sur la base des résultats des études de reproduction animale, Bylvay peut provoquer des malformations cardiaques lorsqu'un fœtus est exposé pendant la grossesse. Chez les lapins enceintes traités par voie orale avec l'Odvixibat pendant l'organogenèse, une incidence accrue de malformations dans le cœur fœtal Grands vaisseaux sanguins et d'autres sites vasculaires se sont produits à toutes les doses; L'exposition systémique maternelle à la dose la plus basse était de 2,1 fois la dose maximale recommandée (voir Données ). The estimated background risk of major birth defects et miscarriage for the indicated population is unknown. Dans the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects et miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% et 15 to 20% respectively.

Il existe une étude de sécurité de la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Bylvay pendant la grossesse. Les femmes enceintes exposées à Bylvay ou à leurs prestataires de soins de santé devraient signaler une exposition à Bylvay en appelant le 1-855-463-5127.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-foetal, les lapins enceintes ont reçu des doses orales de 10 30 ou 100 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Les fœtus de tous les groupes maternels traités avec Odvixibat ont montré une augmentation des malformations cardiovasculaires qui comprenaient un cardiaque à 5 chambres à cardiaque à un cardiaque à l'atrium de l'atrium ventriculaire. Ces malformations se sont produites à 2,1 fois la dose maximale recommandée et plus à base de l'ASC (zone sous la courbe de concentration plasmatique). Il a été démontré que Odvixibat traverse le placenta chez les rats enceintes.

Aucun effet indésirable sur le développement des embryons-foetaux n'a été observé après l'administration orale de 100 300 ou 1000 mg / kg / jour chez des rats enceintes pendant l'organogenèse. Une augmentation des variations squelettiques (ossification retardée / incomplète et côtes épaisses) a été observée à 1000 mg / kg / jour. L'exposition systémique maternelle à l'Odvixibat à la dose maximale testée était de 272 fois la dose maximale recommandée basée sur l'ASC.

Aucun effet indésirable sur le développement postnatal n'a été observé dans une étude de développement pré et postnatal dans laquelle les rats femelles ont été traités par voie orale avec jusqu'à 1000 mg / kg / jour pendant l'organogenèse par lactation. L'AUC maternelle pour l'Odvixibat à 1000 mg / kg / jour était de 434 fois la dose maximale recommandée basée sur l'ASC.

Lactation

Résumé des risques

Odvixibat a une faible absorption après l'administration orale et l'allaitement ne devrait pas entraîner une exposition du nourrisson à Bylvay aux doses recommandées [voir Pharmacologie clinique ]. There are no data on the presence of odevixibat in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Bylvay may reduce absorption of fat-soluble vitamins [see Avertissements et précautions ]. Monitor FSV levels et increase FSV intake if FSV deficiency is observed during lactation. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Bylvay et any potential adverse effects on the breastfed child from Bylvay or from the underlying maternal condition.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Bylvay ont été établies chez les patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans pour le traitement du prurit dans PFIC. L'utilisation de Bylvay dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves d'un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo mené chez 62 patients avec un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2 (essai 1) et un essai d'extension en plein air chez les patients PFIC (essai 2) [voir Effets indésirables et Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de Bylvay pour le traitement du prurit dans PFIC chez les patients pédiatriques de moins de 3 mois n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de Bylvay ont été établies chez les patients pédiatriques de 12 mois à 17 ans pour le traitement du prurit dans les algs. L'utilisation de Bylvay dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves d'un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo mené chez 52 patients avec un diagnostic confirmé d'ALGS (essai 3) et un essai d'extension en plein air chez les patients ALGS (essai 4) [voir Effets indésirables et Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de Bylvay pour le traitement du prurit dans les algs chez les patients pédiatriques de moins de 12 mois n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Le PFIC et les ALGS sont en grande partie des maladies des patients pédiatriques et jeunes adultes. Les études cliniques à Bylvay n'incluaient pas les patients âgés de 65 ans et plus.

Trouble hépatique

Les patients atteints de PFIC et ALGS peuvent avoir une fonction hépatique altérée. L'efficacité et l'innocuité de Bylvay chez les patients PFIC et ALGS souffrant d'hypertension portale cliniquement significative et chez les patients atteints de cirrhose décompensée n'ont pas été établies [voir Posologie et administration Contre-indications Avertissements et précautions et Études cliniques ].

Informations sur la surdose pour Bylvay

Aucune information fournie

Contre-indications pour Bylvay

Les inhibiteurs de l'IBAT, y compris Bylvay, sont contre-indiqués chez les patients présentant des événements de décompensation hépatique antérieurs ou actifs (par exemple l'hémorragie variqueuse encréphalopathie hépatique) [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Bylvay

Mécanisme d'action

Odvixibat est un inhibiteur réversible du transporteur d'acide biliaire iléal (IBAT). Il diminue la réabsorption des acides biliaires (principalement les formes de sel) à partir de l'iléon terminal.

Le prurit est un symptôme courant chez les patients atteints de PFIC et ALGS; La physiopathologie du prurit chez les patients atteints de PFIC n'est pas complètement comprise. Bien que le mécanisme complet par lequel Odvixibat améliore le prurit chez les patients PFIC et ALGS est inconnu, il peut impliquer l'inhibition de l'IBAT, ce qui entraîne une diminution du recapture des sels biliaires comme observé par une diminution des acides biliaires sériques [voir [voir Pharmacodynamique ].

Pharmacodynamique

Odvixibat réduit les acides biliaires sériques chez les patients atteints de PFIC et d'algs.

Dans l'essai 1, un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines a été effectué chez 62 patients avec un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2, la majorité des patients (NULL,7%) avaient des acides biliaires sériques élevés supérieurs à 100 McMol / L Études cliniques ]. Serum même acids concentrations were reduced from baseline within 4-8 weeks of odevixibat treatment compared to placebo treatment. The decreased concentrations of serum même acids fluctuated over time but generally were maintained during the treatment over 24 weeks. The extent of decrease in serum même acids was similar between 40 et 120 mcg/kg.

L'essai 3 est un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines, effectué chez 52 patients avec un diagnostic confirmé d'ALGS qui a été administré au traitement avec Bylvay 120 mcg / kg une fois par jour [voir Études cliniques ]. At baseline serum même acids were variable ranging from 93 to 510 mcmol/L. Serum même acid concentrations were reduced from baseline as early as Week 4 of odevixibat treatment et the reduction was generally maintained during treatment over 24 weeks.

Pharmacocinétique

Chez les patients pédiatriques atteints de PFIC de 6 mois à 17 ans, qui ont reçu Bylvay 40 MCG / kg ou 120 mcg / kg une fois par jour avec de la nourriture le matin, les concentrations mesurables d'Odvixibat variaient de 0,06 à 0,72 ng / ml) et l'Odevixibat était inférieur à la limite de quantification (NULL,05 ng / ml) dans la majorité des échantillons de plasma.

Chez les patients pédiatriques atteints d'algs qui ont reçu des bylvay 120 mcg / kg une fois par jour avec de la nourriture le matin, les concentrations mesurables d'Odvixibat variaient de 0,05 à 3,4 ng / ml.

Après l'administration orale unique et répétée d'Odvixibat de 0,1 à 3 mg chez les concentrations plasmatiques de plasma d'adultes en bonne santé d'Odvixibat était principalement inférieure à la limite de quantification (NULL,05 ng / ml); Par conséquent, l'ASC et la concentration plasmatique maximale (CMAX) n'ont pas pu être calculées.

Après une seule administration d'Odvixibat 7,2 mg chez des adultes en bonne santé, la moyenne (% CV) CMAX et AUC0-24H étaient respectivement de 0,47 ng / ml (NULL,8) et 2,19 ng · h / ml (NULL,2). Aucune accumulation d'Odvixibat n'a été observée après une possibilité une fois par jour.

Absorption

L'Odvixibat est peu absorbé après l'administration orale. Après une seule administration d'Odvixibat 7,2 mg chez des adultes en bonne santé, l'Odvixibat Cmax est atteint entre 1 et 5 heures.

Saupoudrer de compote de pommes

Lorsque l'Odévixibat 9,6 mg a été administré après avoir saupoudré les pastilles sur des diminues de compote de pommes de 39% et 35% dans CMAX et AUC0-24H respectivement et retardé Tmax médian de 3 heures à 4,5 heures) ont été observés par rapport à l'administration de capsules entières (huit capsules de 1200 mcg) dans des conditions rapides. L'effet de l'arrosage des aliments mous sur l'exposition systémique n'est pas cliniquement significatif [voir Posologie et administration ].

Effet de la nourriture

L'administration concomitante d'un repas riche en graisses (800-1000 calories avec environ 50% de la teneur en calorique totale du repas à partir de graisse) avec une dose unique d'Odvixibat 9,6 mg de TMAX médian de 3 heures à 4,5 heures et a entraîné une diminution de 72% et 62% des adultes saines. L'effet de la nourriture sur les changements d'expositions systémiques à Odvixibat n'est pas cliniquement significatif [voir Posologie et administration ].

Distribution

La liaison des protéines plasmatiques humaines de l'Odvixibat est supérieure à 99% in vitro .

Élimination

Après une seule dose orale de 7,2 mg d'odévixibat chez des adultes en bonne santé, la demi-vie moyenne (T1 / 2) était de 2,36 heures.

Métabolisme

In vitro L'odévixibat a été métabolisé via mono-hydroxylation.

Excrétion

Après une seule dose orale radiomarquée à 3 mg chez des adultes en bonne santé, 82,9% de la dose a été récupérée dans les excréments (97% inchangés) et moins de 0,002% dans l'urine.

Études d'interaction médicamenteuse

Effet des autres médicaments sur Odvixibat

L'Odvixibat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

La co-administration d'itraconazole (un fort inhibiteur de la P-gp) avec une seule dose de bylvay 7,2 mg a augmenté l'Odvixibat Auc0-24h de 66% et CMAX de 52%, ce qui ne devrait pas avoir un effet cliniquement significatif.

Effet d'Odvixibat sur d'autres médicaments

Dans in vitro Études Odvixibat n'était pas un inhibiteur des isoformes du CYP 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 ou 2D6 ni un inducteur des isoformes CYP 1A2 2B6 ou 3A4.

L'utilisation concomitante de bylvay 7,2 mg une fois par jour pendant 4 jours avec du midazolam oral (un substrat du CYP3A4) chez des adultes en bonne santé a diminué l'AUC0-24H du midazolam et du midazolam 1-OH de 29% et 13% respectivement, ce qui ne devrait pas avoir un effet cliniquement pertinent.

Dans in vitro études qu'Odvixibat n'a pas inhibé les transporteurs P-gp; BCRP; Polypeptide du transporteur d'anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1 et OATP1B3); Transporteur d'anions organiques (OAT) 1 OAT3; Transporteur de cations organiques 2 (OCT2) Transporteur d'extrusion multidrogues et de toxines 1 et 2K (MATE1 et MATE2K).

Pharmacogénomique

Le PFIC est une maladie hétérogène causée par des variantes hétérozygotes homozygotes ou composées avec différents sous-types de PFIC se produisant dans la population générale. PFIC2 est le sous-type le plus courant représentant 37 à 90% des patients PFIC. PFIC1 est causé par des variantes du gène de la flippase aminophospholipide (ATP8B1) qui code pour la protéine familiale de la cholestasie intrahépatique 1 (FIC1) tandis que PFIC2 résulte de variantes du gène ABCB11 qui code pour la protéine de la pompe d'exportation de sel bile (BSEP). Les patients PFIC2 sont en outre classés en sous-groupes BSEP en fonction de leurs variantes spécifiques. Le sous-groupe BSEP-1 comprend des patients avec au moins un P.D482G (C.1445A> G) ou P.E297G (C.890A> G) BSEP-2 comprend des patients avec au moins une variante faux-sens autre que P.D482G ou P.E297G (non BSEP-1) et BSEP-3 comprend des patients avec des variantes qui sont prédits pour parcourir une protéine non-FUNTATION. Aucun patient BSEP-3 n'a été étudié dans l'essai clinique 1 (NCT03566238). La prévalence des sous-groupes BSEP-1 BSEP-2 et BSEP-3 est respectivement d'environ 27,3% 51,5% et 21,2% sur la base des données d'un consortium mondial caractérisant l'histoire naturelle d'une carence sévère de BSEP.

Études cliniques

Pfic

L'efficacité de Bylvay a été évaluée dans l'essai 1 (NCT03566238) un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines. L'essai 1 a été mené chez 62 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 17 ans avec un diagnostic moléculaire confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2 et la présence de prurit au départ. Les patients présentant des variantes du gène ABCB11 qui prédisent l'absence non fonctionnelle ou complète de la protéine de pompe à exportation de sel biliaire (BSEP) qui avaient connu des événements de décompensation hépatique antérieurs qui avaient d'autres maladies hépatiques concomitantes dont l'INR était supérieure à 1,4 dont la bilirubine ALT ou totale était plus importante que 10-fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou qui avait reçu un transfert hépatique était excession.

Les patients ont été randomisés dans un placebo (n = 20) 40 mcg / kg (n = 23) ou 120 mcg / kg (n = 19). Le médicament d'étude a été administré une fois par jour avec un repas le matin. Chez les patients pesant moins de 19,5 kg ou les patients qui ne pouvaient pas avaler l'ensemble du médicament à l'étude de la capsule ont été saupoudrés avec des aliments mous puis administrés par voie orale.

L'âge médian (plage) des patients de l'essai 1 était de 3,2 (NULL,5 à 15,9 ans; 3 patients avaient plus de 12 ans. Sur les 62 patients, 50% étaient des hommes et 84% étaient blancs; 27% avaient PFIC de type 1 et 73% avaient le type PFIC 2. Le score de grattage moyen (erreur standard) dans les 2 semaines précédant la ligne de base était de 2,9 (NULL,08). La moyenne de base (SE) EGFR était 164 (NULL,6) ml / min / 1,73 m ² . La médiane de base (plage) ALT AST et la bilirubine totale étaient 65 (16-798) U / L 83,5 (32-405) U / L et 2,2 (NULL,2-18,6) mg / dl respectivement.

Dans Trial 1 a total of 13 patients discontinued from trial prematurely either due to no improvement in pruritus (n=11) or due to adverse reactions (n=2); 5/20 (25%) patients discontinued from the placebo arm et 8/42 (19%) patients discontinued from the Bylvay arms. A total of 11 of the 13 patients rolled over to Trial 2 to receive Bylvay 120 mcg / kg / jour. One patient treated with Bylvay 120 mcg / kg / jour withdrew from the trial due to a treatment-emergent adverse reaction of diarrhée [see Effets indésirables ].

Compte tenu du jeune âge des patients, un résultat signalé par les observateurs (Obsro) a été utilisé pour mesurer la gravité des patients comme observé par leur soignant deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir). La gravité de grattage a été évaluée sur une échelle de réponse ordinale de 5 points avec des scores allant de 0 (pas de grattage) à 4 (pire grattage possible). Les patients ont été inclus dans l'essai 1 si leur score de grattage moyen était supérieur ou égal à 2 (grattage moyen) dans les 2 semaines précédant la ligne de base.

Le tableau 5 présente les résultats de la comparaison entre le bylvay et le placebo sur la moyenne du pourcentage des évaluations obscur par les patients au cours de la période de traitement de 24 semaines qui a été notée à 0 (pas de grattage) ou 1 (un peu de grattage). Les patients traités par Bylvay ont démontré une amélioration plus importante du prurit par rapport au placebo. La figure 1 présente la moyenne des pires scores de grattage de la moyenne des patients des patients dans chaque groupe de traitement pour chaque mois où la moyenne hebdomadaire a utilisé le pire score de chaque jour (score du matin ou du soir).

Tableau 5: Résultats de l'efficacité au cours de la période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC de type 1 ou 2 dans l'essai 1

Figure 1: Moyenne * des pires scores de grattage moyens hebdomadaires pour chaque mois dans l'essai 1

* La figure 1 présente les moindres carrés Basé sur une analyse de mesure répétée de modèle mixte (MMRM) représentant le groupe de traitement du groupe de référence Temps de traitement (en mois) Traitement par interaction Interaction Traitement par des temps et des facteurs de stratification (c'est-à-dire le type PFIC et la catégorie d'âge). Les données manquantes ont été prises en compte à l'utilisation de l'imputation multiple de référence placebo

Algs

L'efficacité de Bylvay a été évaluée dans l'essai 3 (NCT04674761) un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines. L'essai 3 a été mené chez 52 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 15 ans avec un diagnostic confirmé d'algs et la présence de prurit au départ. Les patients qui avaient une maladie hépatique décompensée qui avaient d'autres maladies hépatiques concomitantes dont l'INR était supérieure à 1,4 dont l'ALT était supérieur à 10 fois la limite supérieure de la normale (ULN) au dépistage dont la bilirubine totale était supérieure à 15 fois l'uln au dépistage ou qui avait reçu une transplantation hépatique a été exclue de l'essai 3.

Les patients ont été randomisés en placebo (n = 17) ou 120 mcg / kg (n = 35). Le médicament d'étude a été administré une fois par jour avec un repas le matin. Chez les patients pesant moins de 19,5 kg ou les patients qui ne pouvaient pas avaler l'ensemble du médicament à l'étude de la capsule ont été saupoudrés avec des aliments mous puis administrés par voie orale.

L'âge médian (plage) des patients de l'essai 3 était de 6,1 (NULL,7 à 15,5) ans dans le groupe Bylvay et de 4,2 (NULL,5 à 14,3) ans dans le groupe placebo; 5 patients étaient âgés de plus de 12 ans. Sur les 52 patients, 52% étaient des hommes et 83% étaient blancs; 92% des patients avaient la mutation JAG1 et 8% avaient la mutation Notch2. Le score de grattage moyen (écart-type [SD]) dans les 2 semaines précédant la ligne de base était de 2,9 (NULL,6). La moyenne de base (SD) EGFR était de 159 (NULL,4) ml / min / 1,73 m ² . La médiane de base (plage) ALT AST et la bilirubine totale étaient de 152 (39-403) U / L 135 (57-427) U / L et 2,0 (NULL,4-11,4) mg / dl respectivement.

Compte tenu des jeunes âgées des patients, un résultat signalé par les observateurs (Obsro) a été utilisé pour mesurer la gravité des patients comme observé par leur soignant deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir). La gravité de grattage a été évaluée sur une échelle de réponse ordinale de 5 points avec des scores allant de 0 (pas de grattage) à 4 (pire grattage possible). Les patients ont été inclus dans l'essai 3 si le score de grattage moyen était supérieur ou égal à 2 (grattage moyen) dans les 14 jours précédant la ligne de base.

Le tableau 6 présente les résultats de la comparaison entre Bylvay et Placebo sur le changement par rapport à la ligne de base dans le score de grattage moyen basé sur les évaluations obscur au mois 6 (semaines 21 à 24). Le score de grattage moyen pour chaque patient pour chaque mois après la base a été calculé par: (étape 1) en moyenne les scores du matin et en moyenne les scores du soir en une semaine; (Étape 2) En moyenne les scores hebdomadaires du matin et du soir pour produire un seul score hebdomadaire; et enfin (étape 3) en moyenne les 4 scores hebdomadaires dans le mois. Le score de grattage moyen de base pour chaque patient a été calculé en faisant la moyenne des scores hebdomadaires obtenus à l'étape 2 au cours des 2 semaines précédant la randomisation et l'initiation d'un traitement en aveugle. Les patients traités par Bylvay ont démontré une amélioration plus importante du prurit par rapport au placebo. La figure 2 présente les moyennes (intervalle de confiance à 95%) des scores de grattage moyens des patients dans chaque groupe de traitement pour chaque mois.

Tableau 6: L'efficacité entraîne des patients atteints d'ALG dans l'essai 3

Combien d'heures dure Strattera

Figure 2: moyenne * des scores de grattage moyens pour chaque mois dans l'essai 3

* La figure 2 présente des moyennes pour les moyennes de référence et les moindres carrés pour le mois 1 à 6 moindres carrés que les moyennes sont basées sur une analyse de mesure répétée du modèle mixte (MMRM) représentant la stratification de l'âge de base du score de grattage moyen (MMRM) (MMRM) <10 ≥10 years) baseline direct bilirubin treatment group time (in months) et treatment-by-time interaction.

Informations sur les patients pour Bylvay

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.