Coartem

Description du coartem

Les comprimés de coartem contiennent une combinaison fixe de 2 ingrédients actifs antipaludiques arméther un dérivé artémisinine et de la lumefantrine. Les deux composants sont des schizontocides sanguins. Le nom chimique de l'arméther est (3 R 5A S 6 R 8a S 9 R 10 S 12 R 12A R ) -10-méthoxy-369-triméthyldecahydro-312-époxypyrano [43- j ] -12- Benzodioxépine. L'artéméther est une poudre cristalline blanche qui est librement soluble dans l'acétone soluble dans le méthanol et l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'eau. Il a la formule empirique C ₁₆ H ₂₆ O ₅ avec un poids moléculaire de 298,4 et la formule structurelle suivante:

Le nom chimique de la lumefantrine est (1 Rs ) -2- (dibutylamino) -1 - {(9 Z ) -27-dichloro-9 - [(4- chlorophényl) méthylène] -9 H -fluorène-4-yl} Ethanol. La lumefantrine est une poudre cristalline jaune qui est librement soluble dans le chloroforme NN-diméthylformamide et l'acétate d'éthyle; soluble dans le dichlorométhane; légèrement soluble dans l'éthanol et le méthanol; et insoluble dans l'eau. Il a la formule empirique C ₃₀ H ₃₂ CL ₃ Non avec un poids moléculaire de 528,9 et la formule structurelle suivante:

Les comprimés de coartem sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé de coartem contient 20 mg d'artéther et 120 mg de lumefantrine. Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose de magnésium stéarate de cellulose microcristalline et de polysorbate 80.

Utilisations pour le coartem

Des comprimés de coartem sont indiqués pour le traitement des infections aiguës non compliquées Plasmodium falciparum chez les patients de 2 mois et plus avec un poids corporel de 5 kg et plus. Il a été démontré que des comprimés de coartem sont efficaces dans les régions géographiques où la résistance à la chloroquine a été signalée [voir CLinical Studies ].

Limitations d'utilisation

• Les comprimés de coartem ne sont pas approuvés pour les patients atteints de grave ou compliquée A. falciparum paludisme.
• Les comprimés de coartem ne sont pas approuvés pour la prévention du paludisme.

Dosage pour le coartem

Instructions d'administration

Les comprimés de coartem doivent être pris avec de la nourriture. Les patients atteints de paludisme aigu sont souvent opposés aux aliments. Les patients doivent être encouragés à reprendre une alimentation normale dès que la nourriture peut être tolérée car cela améliore l'absorption de l'artéméther et de la lumefantrine.

Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés tels que les nourrissons et les enfants, les comprimés de coartem peuvent être écrasés et mélangés avec une petite quantité d'eau (1 à 2 cuillères à café) dans un récipient propre pour l'administration immédiatement avant utilisation. Le récipient peut être rincé avec plus d'eau et le contenu avalé par le patient. La préparation du comprimé écrasé doit être suivie chaque fois que possible par la nourriture / les boissons (par exemple le bouillon de pudding au lait et la bouille).

En cas de vomissements dans les 1 à 2 heures suivant l'administration, une dose de répétition doit être prise. Si la dose de répétition est vomi, le patient doit recevoir un autre antipaludique pour le traitement.

Dosage chez les patients adultes (plus de 16 ans)

Un calendrier de traitement de 3 jours avec un total de 6 doses est recommandé pour les patients adultes avec un poids corporel de 35 kg et plus:

Quatre comprimés en une seule dose initiale 4 comprimés à nouveau après 8 heures, puis 4 comprimés deux fois par jour (matin et soir) pour les 2 jours suivants (cours total de 24 comprimés).

Pour les patients pesant moins de 35 kg [voir Posologie et administration ].

Dosage chez les patients pédiatriques

Un calendrier de traitement de 3 jours avec un total de 6 doses est recommandé comme ci-dessous:

5 kg à moins de 15 kg de poids corporel: Un comprimé comme dose initiale 1 comprimé à nouveau après 8 heures, puis 1 comprimé deux fois par jour (matin et soir) pour les 2 jours suivants (cours total de 6 comprimés).

15 kg à moins de 25 kg de poids corporel: Deux comprimés en tant que dose initiale 2 comprimés à nouveau après 8 heures, puis 2 comprimés deux fois par jour (matin et soir) pour les 2 jours suivants (cours total de 12 comprimés).

25 kg à moins de 35 kg de poids corporel: Trois comprimés en tant que dose initiale 3 comprimés à nouveau après 8 heures, puis 3 comprimés deux fois par jour (matin et soir) pour les 2 jours suivants (cours total de 18 comprimés).

Quel est un autre nom pour l'oxycodone

35 kg de poids corporel et plus: Quatre comprimés en une seule dose initiale 4 comprimés à nouveau après 8 heures, puis 4 comprimés deux fois par jour (matin et soir) pour les 2 jours suivants (cours total de 24 comprimés).

Dosage chez les patients souffrant de déficience hépatique ou rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques ou rénaux. La plupart des patients atteints de paludisme aigus présentent un certain degré de déficience hépatique et / ou rénale connexe. Dans les études cliniques, le profil d'événements indésirables ne différait pas chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose spécifique n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée.

Dans les études cliniques, le profil d'événements indésirables ne différait pas chez les patients présentant une déficience rénale légère ou modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Il y avait peu de patients présentant une insuffisance rénale grave dans les études cliniques. Il n'y a pas d'excrétion rénale significative de l'artéméther de lumefantrine et de la dihydroartémisinine (DHA) chez des volontaires sains et bien que l'expérience clinique dans cette population soit limitée, aucun ajustement de dose n'est recommandé.

La prudence doit être exercée lors de l'administration de comprimés de coartem chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés de coartem contiennent 20 mg d'artéther et 120 mg de lumefantrine. Les comprimés de coartem sont fournis sous forme de comprimés plats ronds jaunes avec des bords biseautés et marqués d'un côté. Les comprimés sont imprimés avec N / C d'un côté et CG de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Comprimés coartem (artether / lumefantrine)

20 mg / 120 mg comprimés -Melowel Round Plat Tablets avec bords biseautés et marqué d'un côté. Les comprimés sont imprimés avec N / C d'un côté et CG de l'autre. Bouteille de 24 NDC 0078-0568-45

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Dispenser dans un récipient serré (USP).

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: août 2019

Effets secondaires for Coartem

Les effets indésirables graves et autrement importants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Contre-indications ]
• Prolongation de l'intervalle QT [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Utilisation de médicaments prolongeant QT et d'autres antipaludiques [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Interactions médicamenteuses with CYP3A4 [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Interactions médicamenteuses with CYP2D6 [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

CLinical Trials Experience

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter le taux observé dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à un régime à 6 doses de comprimés de coartem chez les patients de 1979, dont 647 adultes (plus de 16 ans) et 1332 enfants (16 ans et moins). Pour le régime à 6 doses, les comprimés de coartem ont été étudiés dans des essais ouverts à contrôle actif (366 patients) et non contrôlés (1613 patients). La population de comprimés de coartem à 6 doses était des patients atteints de paludisme âgés de 2 mois et de 71 ans: 67% (1332) étaient 16 ans et moins et 33% (647) avaient plus de 16 ans. Les hommes représentaient respectivement 73% et 53% des populations adultes et pédiatriques. La majorité des patients adultes ont été inscrits à des études en Thaïlande tandis que la majorité des patients pédiatriques étaient inscrits en Afrique.

Les tableaux 1 et 2 présentent les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (supérieurs ou égaux à 3%) chez les adultes et les enfants respectivement qui ont reçu le régime à 6 doses de comprimés de coartem. Les effets indésirables collectés dans les essais cliniques comprenaient des signes et symptômes au départ, mais seuls les événements indésirables émergents du traitement défini comme des événements qui sont apparus ou aggravés après le début du traitement sont présentés ci-dessous. Chez les adultes, les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les étourdissements d'anorexie et l'asthénie. Chez les enfants, les effets indésirables étaient la pyrexie contre la toux et les maux de tête. La plupart des effets indésirables étaient légers ne conduisaient pas à l'arrêt des médicaments de l'étude et résolus.

Dans des études comparatives limitées, le profil de réaction indésirable des comprimés de coartem est apparu similaire à celui d'un autre régime antipaludique.

L'arrêt des comprimés de coartem dus à des réactions indésirables sur les médicaments s'est produite chez 1,1% des patients traités avec le régime à 6 doses globalement: 0,2% (1/647) chez l'adulte et 1,6% (21/1332) chez les enfants.

Tableau 1: réactions indésirables survenant chez 3% ou plus des patients adultes traités dans des essais cliniques avec le régime à 6 doses de comprimés de coartem

Tableau 2: Réactions indésirables survenant chez 3% ou plus de patients pédiatriques traités dans des essais cliniques avec le régime à 6 doses de comprimés de coartem

CLinically significant adverse reactions reported in adults et/or children treated with the 6-dose regimen of Coartem Tablets which occurred in clinical studies at less than 3% regardless of causality are listed below:

Troubles du système sanguin et lymphatique: éosinophilie

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: sonnerie

Troubles oculaires: conjonctivite

Troubles gastro-intestinaux: constipation dyspepsie dysphagie ulcère

Troubles généraux: perturbation de la marche

Infections et infestations: Abcès Acrodermatite Bronchite Infection de l'oreille Gastroentérite infection helminthique Infection à verge à croche

Enquêtes: L'alanine aminotransférase a augmenté l'aspartate aminotransférase accrue l'hématocrite a diminué la morphologie des lymphocytes à la numération anormale des plaquettes a diminué le nombre de plaquettes accrue la numération des globules blancs a diminué le nombre de globules blancs

Métabolisme et troubles nutritionnels: hypokaliémie

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: maux de dos

Troubles du système nerveux: ataxie clonus fin de moteur fin hyperréflexie hypoesthésie nystagmus tremblement

Troubles psychiatriques: Splances d'humeur d'agitation

Troubles rénaux et urinaires: hématurie protéinurie

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: douleur pharyngo-laryngée de l'asthme

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: urticaire

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des comprimés de coartem. Parce que ces événements sont signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

• Réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie urticaire angio-œdème et réactions cutanées graves (éruption bulleuse) ont été signalées.
• Troubles du système sanguin et lymphatique: Des cas d'anémie hémolytique retardée ont été signalés à la suite d'un traitement par arméther-lumefantrine principalement lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement du paludisme sévère chez les patients initialement traités par IV / artsunate parentéral. Les comprimés de coartem ne doivent pas être utilisés pour traiter le paludisme sévère car ce n'est pas une indication approuvée.

Interactions médicamenteuses for Coartem

Rifampin

L'administration orale de rifampin Un fort inducteur du CYP3A4 avec des comprimés de coartem a entraîné une diminution significative de l'exposition à l'artéméther DHA (métabolite de l'artéméther) et de la lumefantrine de 89% 85% et 68% respectivement par rapport aux valeurs d'exposition après les comprimés de coartem seuls. L'utilisation concomitante de forts inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampin carbamazépine phénytoïne et le mille Contre-indications et Pharmacologie clinique ].

Kétoconazole

L'administration orale simultanée de kétoconazole Un puissant inhibiteur du CYP3A4 avec une seule dose de comprimés de coartem a entraîné une augmentation modérée de l'exposition à l'article DHA et de la lumefantrine dans une étude de 15 sujets sains. Aucun ajustement de dose des comprimés de coartem n'est nécessaire lorsqu'il est administré avec du kétoconazole ou d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, en raison du potentiel d'augmentation des concentrations de lumefantrine, ce qui pourrait entraîner des comprimés de coartem d'allongement de QT doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui inhibent le CYP3A4 [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Médicaments antirétroviraux

L'artéméther et la lumefantrine sont métabolisées par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside sont connus pour avoir des schémas variables d'induction ou de compétition d'inhibition pour le CYP3A4. Par conséquent, les effets des médicaments antirétroviraux sur l'exposition à l'arméther DHA et Lumefantrine sont également variables [voir Pharmacologie clinique ]. Coartem Tablets should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs because decreased artemether DHA et/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antipaludismel efficacy of Coartem Tablets et increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Utilisation préalable de la méfloquine

L'administration de 3 doses de méfloquine a suivi 12 heures plus tard par un régime à 6 doses de comprimés de coartem chez 14 volontaires sains n'a montré aucun effet de la méfloquine sur les concentrations plasmatiques d'artisème ou de rapport artie / DHA. Cependant, l'exposition à la lumefantrine a été réduite, peut-être en raison de l'absorption plus faible secondaire à une diminution induite par la méfloquine de la production de bile. Les patients doivent être surveillés pour une diminution de l'efficacité et la consommation alimentaire doit être encouragée avec l'administration de comprimés de coartem [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Contraceptifs hormonaux

In vitro, le métabolisme de l'éthinyle estradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit par le DHA ou la lumefantrine. Cependant, l'arméther induirait faiblement chez l'homme l'activité de CYP2C19 CYP2B6 et CYP3A. Par conséquent, les comprimés de coartem peuvent potentiellement réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il faut conseiller aux patients utilisant une contraception hormonale d'utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale ou d'ajouter une méthode de contraception de barrière pendant le traitement avec du coartem [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Substrats CYP2D6

La lumefantrine inhibe le CYP2D6 in vitro. L'administration de comprimés de coartem avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques du médicament co-administré et augmenter le risque d'effets indésirables. De nombreux médicaments métabolisés par CYP2D6 peuvent prolonger l'intervalle QT et ne doivent pas être administrés avec des comprimés de coartem en raison de l'effet additif potentiel sur l'intervalle QT (par ex. Flécainide Imipramine Amitriptyline Clomipramine) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Utilisation séquentielle de la quinine

Une seule dose de quinine intraveineuse (10 mg / kg de poids corporel) concomitante avec la dose finale d'un régime à 6 doses de comprimés de coartem n'a montré aucun effet de quinine intraveineuse sur l'exposition systémique du DHA ou de la lumefantrine. L'exposition à la quinine n'a pas non plus été modifiée. L'exposition à l'artéméther a été diminuée. On ne pense pas que cette diminution de l'exposition à l'artéméther soit cliniquement significative. Cependant, la quinine et d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT doivent être utilisés avec prudence après le traitement avec des comprimés de coartem en raison de la longue demi-vie d'élimination de la lumefantrine et du potentiel d'effets de QT additifs; La surveillance de l'ECG est conseillée si l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QT sont médicalement nécessaires [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Interaction avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT

Coartem Tablets are to be used with caution when coadministered with drugs that may cause prolonged QT interval such as antiarrhythmics of Classes IA and III neuroleptics and antidepressant agents certain antibiotics including some agents of the following classes: macrolides fluoroquinolones imidazole and triazole anti-fungal agents [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour le coartem

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour le coartem

Prolongation de l'intervalle QT

Certains antipaludiques (par exemple halofantrine quinine quinidine), y compris les comprimés de coartem, ont été associés à une prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG).

Les comprimés de coartem doivent être évités chez les patients:

• Avec une prolongation congénitale de l'intervalle QT (par exemple le syndrome de QT long) ou toute autre condition clinique connue pour prolonger l'intervalle QTC tel que les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques avec une bradycardie cliniquement pertinente ou avec une maladie cardiaque sévère.
• Avec des antécédents familiaux de prolongation congénitale de l'intervalle QT ou de la mort subite.
• Avec des perturbations connues de l'équilibre électrolytique, par ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie.
• Recevoir d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT tel que la classe IA (quinidine procrainamide disopyramide) ou les agents anti-arythmiques de classe III (Amiodarone sotalol); antipsychotiques (pimozide ziprasidone); antidépresseurs; Certains antibiotiques (antibiotiques macrolides fluoroquinolone antibiotiques imidazole et agents antifongiques triazole) [voir Pharmacologie clinique ].
• Recevoir des médicaments métabolisés par l'enzyme cytochrome CYP2D6 qui ont également des effets cardiaques (par exemple, la clomipramine d'amipramine d'imipramine de flécaïnine) [voir Interactions médicamenteuses With CYP2D6 Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Utilisation de médicaments prolongeant QT et d'autres antipaludiques

Les comprimés halofantrine et coartem ne doivent pas être administrés dans les 1 mois les uns des autres en raison de la longue demi-vie d'élimination de la lumefantrine (3 à 6 jours) et des effets additifs potentiels sur l'intervalle QT [voir Prolongation de l'intervalle QT et Pharmacologie clinique ].

Les antipaludiques ne doivent pas être donnés en concomitance avec les comprimés de coartem, sauf s'il n'y a pas d'autre option de traitement en raison de données de sécurité limitées.

Les médicaments qui prolongent l'intervalle QT, y compris les antipaludiques tels que la quinine et la quinidine, doivent être utilisés avec prudence après les comprimés de coartem en raison de la longue demi-vie d'élimination de la lumefantrine (3 à 6 jours) et du potentiel d'effets additifs sur l'intervalle QT; La surveillance de l'ECG est conseillée si l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QT sont médicalement nécessaires [voir Prolongation de l'intervalle QT Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Si la méfloquine est administrée immédiatement avant les comprimés de coartem, il peut y avoir une diminution de l'exposition à la lumefantrine, peut-être en raison d'une diminution induite par la méfloquine de la production de bile. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour une diminution de l'efficacité et la consommation alimentaire doit être encouragée lors de la prise de comprimés de coartem [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Interactions médicamenteuses With CYP3A4

Lorsque les comprimés de coartem sont co-administrés avec des substrats de CYP3A4, il peut entraîner une diminution des concentrations du substrat et une perte potentielle d'efficacité du substrat. Lorsque les comprimés de coartem sont co-administrés avec un inhibiteur du CYP3A4, y compris le jus de pamplemousse, cela peut entraîner une augmentation des concentrations d'artérément et / ou de la lumefantrine et potentialiser l'allongement du QT. Lorsque les comprimés de coartem sont co-administrés avec des inducteurs de CYP3A4, il peut entraîner une diminution des concentrations d'artéméther et / ou de la lumefantrine et une perte d'efficacité antipaludique [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Les médicaments qui ont un effet mixte sur le CYP3A4 en particulier les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside et ceux qui ont un effet sur l'intervalle QT doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant des comprimés de coartem [voir Interactions médicamenteuses ].

Les comprimés de coartem peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les patients utilisant des contraceptifs hormonaux doivent être invités à utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale ou à ajouter une méthode de contraception de barrière pendant le traitement avec du coartem [voir Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicamenteuses With CYP2D6

L'administration de comprimés de coartem avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques du médicament co-administré et augmenter le risque d'effets indésirables. De nombreux médicaments métabolisés par CYP2D6 peuvent prolonger l'intervalle QT et ne doivent pas être administrés avec des comprimés de coartem en raison de l'effet additif potentiel sur l'intervalle QT (par ex. Flécainide Imipramine Amitriptyline Clomipramine) [voir Prolongation de l'intervalle QT Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Recrudescence

La nourriture améliore l'absorption de l'artéméther et de la lumefantrine après l'administration de comprimés de coartem. Les patients qui restent opposés à la nourriture pendant le traitement doivent être étroitement surveillés car le risque de recrudescence peut être plus élevé [voir Posologie et administration ].

En cas de recrudes A. falciparum L'infection après le traitement par des comprimés de coartem Les patients doivent être traités avec un médicament antipaludique différent.

Troubles hépatiques et rénaux

Les comprimés de coartem n'ont pas été étudiés pour l'efficacité et la sécurité chez les patients atteints de déficience hépatique et / ou rénale sévère [voir Posologie et administration ].

Infection à plasmodium vivax

Les comprimés de coartem ont été montrés en données limitées (43 patients) comme étant efficaces pour traiter le stade érythrocytaire de l'infection à P. vivax. Cependant, le paludisme en rechute causé par P. vivax nécessite un traitement supplémentaire avec d'autres agents antipaludiques pour obtenir un remède radical, c'est-à-dire éradiquer toutes les formes d'hypnozoïtes qui peuvent rester en sommeil dans le foie.

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Instructions d'administration

Demandez aux patients de prendre des comprimés de coartem avec de la nourriture. Les patients qui n'ont pas un apport adéquat de nourriture sont à risque de recrudescence du paludisme [voir Posologie et administration ].

Hypersensibilité

Les patients atteints d'hypersensibilité connue à l'arméther lumefantrine ou à aucun des excipients ne doivent pas recevoir de comprimés de coartem [voir Contre-indications ].

Prolongation de l'intervalle QT

• Demandez aux patients d'informer leur médecin des antécédents personnels ou familiaux de prolongation QT ou de conditions proarythmiques telles que l'hypokaliémie bradycardie ou une ischémie myocardique récente [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Demandez aux patients d'informer leur médecin s'ils prennent d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle de QT tel que les agents antiarythmiques de classe III (Amiodarone Sotalol); antipsychotiques (pimozide ziprasidone); antidépresseurs; Certains antibiotiques (antibiotiques macrolides fluoroquinolone antibiotiques imidazole et agents antifongiques triazole) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Demandez aux patients d'en informer leurs médecins s'ils présentent des symptômes de prolongation de l'intervalle QT, y compris des palpitations cardiaques prolongées ou une perte de conscience [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses With CYP2D6

Demandez aux patients d'éviter les médicaments métabolisés par l'enzyme du cytochrome CYP2D6 tout en recevant des comprimés de coartem car ces médicaments ont également des effets cardiaques (par exemple, la clomipramine d'amipramine d'imipramine) [voir la clomipramine) [voir le flécannide d'imipramine) [voir la clomipramine) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Contraception

Informer les patients que l'utilisation de coartem peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Conseiller les patients utilisant des contraceptifs hormonaux pour utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale ou ajouter une méthode de contraception de barrière pendant le traitement avec coartem [voir Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utilisation de médicaments prolongeant QT et d'autres antipaludiques

Les comprimés de halofantrine et de coartem ne doivent pas être administrés dans les 1 mois les uns des autres en raison d'effets additifs potentiels sur l'intervalle QT. Les antipaludiques ne doivent pas être administrés en concomitance avec les comprimés de coartem à moins qu'il n'y ait aucune autre option de traitement en raison de données de sécurité limitées [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Utilisation séquentielle de la quinine

Le QT prolongeant les médicaments, y compris la quinine et la quinidine, doit être utilisé avec prudence après les comprimés de coartem en raison de la longue demi-vie d'élimination de la lumefantrine et du potentiel d'effets additifs sur l'intervalle QT. La surveillance de l'ECG est conseillée si l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QT sont médicalement nécessaires [voir Interactions médicamenteuses ].

Utilisation préalable de la méfloquine

CLosely monitor food intake in patients who received mefloquine immediately prior to treatment with Coartem Tablets [see Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicamenteuses With CYP3A4

Utilisez avec prudence les comprimés de coartem chez les patients recevant d'autres médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, y compris le jus de pamplemousse, en particulier ceux qui prolongent l'intervalle QT ou sont des médicaments antirétroviraux. La co-administration de forts inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampin carbamazépine phénytoïne et le mollet de Saint-Jean est contre-indiqué avec les comprimés de coartem [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Hypersensibilité Reactions

Informer les patients que les comprimés de coartem peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité. Demandez aux patients d'arrêter le médicament au premier signe d'une ruche éruption cutanée ou d'autres réactions cutanées une difficulté de rythme cardiaque rapide à avaler ou à respirer tout gonflement suggérant un œdème de l'angio (par exemple, gonflement des lèvres face à la langue de la gorge) ou d'autres symptômes d'une réaction allergique [voir la langue Contre-indications ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées.

Mutagenèse

Aucune preuve de mutagénicité n'a été détectée. La combinaison de l'arméther-lumefantrine a été évaluée à l'aide du test de mutagénicité de Salmonella et Escherichia / Mammian-microsome Le test de mutation du gène avec les cellules de hamster chinois V79 Le test cytogénétique sur les cellules du hamster chinois in vitro et le test de micronucleus de rat in vivo.

Altération de la fertilité

Les taux de grossesse ont été réduits d'environ la moitié chez les rats femelles dosés pendant 2 à 4 semaines avec la combinaison armétherLumefantrine à 1000 mg / kg (environ 9 fois la dose clinique basée sur les comparaisons BSA). Les rats mâles dosés pendant 89 à 93 jours ont montré une augmentation des spermatozoïdes anormaux (87% anormaux) à 30 mg / kg de doses (environ un tiers de la dose clinique). Des doses plus élevées (environ 9 fois le MRHD) ont entraîné une augmentation des poids des testicules ont diminué la motilité des spermatozoïdes et des spermatozoïdes de 100% anormaux.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données publiées à partir d'études cliniques et de données de pharmacovigilance n'ont pas établi d'association avec l'utilisation de l'artéméther / lumefantrine pendant la grossesse et des malformations congénitales majeures ou des résultats défavorables maternels ou fœtaux (voir (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

CLinical Considerations

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Paludisme during et after pregnancy increases the risk for adverse pregnancy et neonatal outcomes including maternal anemia severe paludisme spontaneous abortion stillbirths preterm delivery low birth weight intrauterine growth restriction congenital paludisme et maternal et neonatal mortality.

Données

Données humaines

Bien que les études disponibles ne puissent pas définir définitivement l'absence de risque une méta-analyse d'études observationnelles, dont plus de 500 femmes exposées à l'arméther-lumefantrine dans leur premier trimestre de données sur la grossesse à partir d'études d'observation et de marque ouverte, y compris plus de 1200 femmes enceintes dans leur deuxième ou troisième trimestre exposé à l'article-luminaire résultats maternels ou fœtaux. Les études épidémiologiques publiées ont des limites méthodologiques importantes qui entravent l'interprétation des données, notamment l'incapacité à contrôler les facteurs de confusion tels que la maladie maternelle sous-jacente et l'utilisation maternelle des médicaments concomitants et les informations manquantes sur la dose et la durée d'utilisation.

Données sur les animaux

Les rats enceintes dosés par voie orale pendant la période d'organogenèse [journées de gestation (GD) 7 à 17] à 50 mg / kg / jour de l'artéméther-lumefantrine (correspondant à 7 mg / kg / jour arthéther ou plus une dose de moins de la moitié de la dose humaine recommandée (MRHD) de 1120 mg de lumeté par jour (basée sur la surface corporelle) montrant une zone de surface corporelle). Dans la perte fœtale, les résorptions précoces et la perte d'implantation post-implantation n'ont pas été observées chez les animaux dosés à 25 mg / kg / jour de l'artémétrie) (correspondant à 3,6 mg / kg / jour d'arté (Correspondant à 25 mg / kg / jour artiséther) environ 3 fois le MRHD (basé sur les comparaisons BSA) a entraîné une perte de préimplantation d'avortements après l'implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants. MRHD.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence d'arméther ou de lumefantrine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L'artéméther et la lumefantrine sont transférés dans du lait de rat. Lorsqu'un médicament est transféré dans du lait animal, il est probable que le médicament soit également transféré dans le lait maternel. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de coartem et de tout effet négatif potentiel sur le nourrisson allaité du coartem ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

L'utilisation de coartem peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Conseiller les patients utilisant des contraceptifs hormonaux pour utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale ou ajouter une méthode de contraception de barrière pendant le traitement avec coartem [voir Interactions médicamenteuses ].

Infertilité

Dans les études sur la fertilité animale, l'administration de doses répétées de combinaison artéméther-lumefantrine à des rats femelles (pendant 2 à 4 semaines) a entraîné des taux de grossesse réduits de la moitié. Chez les rats mâles dosés pendant environ 3 mois avec une combinaison artiséther-lumefantrine combinaison des spermatozoïdes anormaux, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et une augmentation du poids des testicules ont été observées [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des comprimés de coartem ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois et plus avec un poids corporel de 5 kg et plus pour le traitement du paludisme non compliqué aigu [voir CLinical Studies ]. The safety et effectiveness of Coartem Tablets have not been established in pediatric patients younger than 2 months old or who weigh less than 5 kg. Pediatric patients from non-endemic countries were not included in clinical trials.

Utilisation gériatrique

CLinical studies of Coartem Tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years et over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function et of concomitant disease or other drug therapy in elderly patients should be considered when prescribing Coartem Tablets.

Troubles hépatiques et rénaux

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale. Les comprimés de coartem n'ont pas été étudiés pour l'efficacité et la sécurité chez les patients atteints d'une déficience hépatique et / ou rénale sévère. Sur la base des données pharmacocinétiques de 16 sujets sains ne présentant une excrétion rénale insignifiante ou insignifiante de l'articulation de la lumefantrine et un ajustement de dose DHA pour l'utilisation de comprimés de coartem chez les patients atteints d'une déficience rénale est conseillé. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée [voir Posologie et administration et Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour le coartem

Il n'y a aucune information sur les surdoses de comprimés de coartem supérieurs aux doses recommandées pour le traitement.

Dans les cas de thérapie symptomatique et de soutien suspectée de surdosage qui comprendrait la surveillance de l'ECG et de l'électrolyte sanguine devrait être donnée le cas échéant.

Contre-indications pour le coartem

Hypersensibilité

Hypersensibilité connue à l'arméther Lumefantrine ou à l'un des excipients des comprimés de coartem [voir Effets indésirables ].

Inducteurs CYP3A4 forts

La co-administration de forts inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampin carbamazépine phénytoïne et le mollet de Saint-Jean avec des comprimés de coartem peut entraîner une diminution des concentrations d'arméther et / ou de la lumefantrine et une perte d'efficacité antilaminale [ Avertissements et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Pharmacologie clinique for Coartem

Mécanisme d'action

Comprimés de coartem Une combinaison à dose fixe de l'artéméther et de la lumefantrine dans le rapport de 1: 6 est un agent antipaludique [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration de comprimés de coartem à des volontaires sains et les patients atteints de paludisme sont absorbés par des concentrations plasmatiques maximales atteintes environ 2 heures après le dosage. Absorption de la lumefantrine Un composé hautement lipophile commence après un décalage allant jusqu'à 2 heures avec des concentrations plasmatiques maximales environ 6 à 8 heures après l'administration. Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique (4 comprimés) pour l'artéméther DHA un métabolite antipaludique actif de l'artéméther et de la lumefantrine chez les volontaires sains de caucasie adulte sont donnés dans le tableau 3. Les données de dose multiples après le régime à 6 doses de comprimés de coartem chez les patients adultes du paludisme sont données dans le tableau 4.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques à dose unique ^a pour l'arméther dihydroartémisinine et la lumefantrine dans des conditions fédérales

La nourriture améliore l'absorption de l'artéméther et de la lumefantrine. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther a été augmentée entre 2 et 3 fois et celle de la lumefantrine 16 fois lorsque les comprimés de coartem ont été pris après un repas riche en graisses par rapport à des conditions à jeun. Les patients doivent être encouragés à prendre des comprimés de coartem avec un repas dès que la nourriture peut être tolérée [voir Posologie et administration ].

Distribution

Arméther et lumefantrine are both highly bound to human serum proteins in vitro (95.4% et 99.7% respectively). Dihydroartémisine is also bound to human serum proteins (47% to 76%). Protein binding to human plasma proteins is linear.

Biotransformation

Dans les microsomes hépatiques humains et les enzymes CYP450 recombinantes, le métabolisme de l'artéméther a été catalysé principalement par le CYP3A4 / 5. La dihydroartémisinine (DHA) est un métabolite actif de l'artéméther. Le métabolisme de l'artéméther a également été catalysé dans une moindre mesure par CYP2B6 CYP2C9 et CYP2C19. Des études in vitro avec de l'artéméther à des concentrations thérapeutiques n'ont révélé aucune inhibition significative des activités métaboliques du CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 / 5 et CYP4A9 / 11. Des études in vitro avec l'arméther DHA et la lumefantrine à des concentrations thérapeutiques n'ont révélé aucune induction significative des activités métaboliques du CYP1A1 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 ou CYP3A5.

Au cours de l'administration répétée de comprimés de coartem, l'exposition systémique de l'artéméther a diminué de manière significative tandis que les concentrations de DHA ont augmenté, mais pas à un degré statistiquement significatif. La zone arméther / DHA sous le rapport courbe (AUC) est de 1,2 après une dose unique et 0,3 après 6 doses données sur 3 jours. Cela suggère qu'il y a eu l'induction d'enzymes responsables du métabolisme de l'artéméther.

Dans les microsomes hépatiques humains et dans les enzymes recombinantes du CYP450, la lumefantrine a été métabolisée principalement par le CYP3A4 à la desbutyl-lumefantrine. L'exposition systémique au métabolite desbutyl-lumefantrine était inférieure à 1% de l'exposition au composé parent. La lumefantrine in vitro inhibe significativement l'activité du CYP2D6 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

La prudence est recommandée lors de la combinaison de comprimés de coartem avec des inhibiteurs ou des inducteurs de substrats du CYP3A4, en particulier des médicaments antirétroviraux et ceux qui prolongent l'intervalle QT (par ex. Pimozide d'antibiotiques macrolides) [voir Contre-indications Avertissements et PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

La co-administration de comprimés de coartem avec des substrats CYP2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du substrat du CYP2D6 et augmenter le risque de réactions indésirables. De plus, bon nombre des médicaments métabolisés par CYP2D6 peuvent prolonger l'intervalle QT et ne doivent pas être administrés avec des comprimés de coartem en raison de l'effet additif potentiel sur l'intervalle QT (par ex. Clomipramine d'amipramine d'imipramine de flécaïnine) [voir la clromipramine d'amipramine) [voir voir la clromipramine d'amipramine) [voir le flécaïnide Imipramine Clomipramine) [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Élimination

Arméther et DHA are cleared from plasma with an elimination half-life of about 2 hours. Lumefantrine is eliminated more slowly with an elimination half-life of 3 to 6 days in healthy volunteers et in patients with falciparum paludisme . Demographic characteristics such as sex et weight appear to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of artemether et lumefantrine.

Chez 16 volontaires en bonne santé, ni la lumefantrine ni l'artéméther n'ont été trouvées dans l'urine après l'administration de comprimés de coartem et l'excrétion urinaire de DHA s'élevaient à moins de 0,01% de la dose d'arméther.

Populations spécifiques

Troubles hépatiques et rénaux

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale. Il n'y a pas d'excrétion rénale significative de l'artéméther de lumefantrine et du DHA chez des volontaires sains et bien que l'expérience clinique dans cette population ne soit limitée qu'aucun ajustement de dose dans la déficience rénale n'est recommandé [voir Posologie et administration ].

Patients pédiatriques

Le PK de DHA et de la lumefantrine a été obtenu dans 2 études pédiatriques par échantillonnage clairsemé à l'aide d'une approche basée sur la population. Les estimations de PK dérivées d'un profil de concentration plasmatique composite pour le DHA et la lumefantrine artistique sont fournies dans le tableau 4.

L'exposition systémique au DHA et à la lumefantrine de l'artéméther lorsqu'elle est dosée en poids corporel Mg / kg chez les patients pédiatriques (supérieure ou égale à 5 à moins de 35 kg de poids corporel) est comparable à celle du régime de dosage recommandé chez les patients adultes.

Tableau 4: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'artéméther de lumefantrine et du DHA chez les patients pédiatriques et adultes atteints de paludisme après l'administration d'un régime à 6 doses de comprimés de coartem

Patients gériatriques

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez des patients âgés de plus de 65 ans.

Médicament Interaction Studies

Rifampin (Strong CYP3A4 Inducer)

L'administration orale de rifampine (600 mg par jour) un fort inducteur du CYP3A4 avec des comprimés de coartem (régime à 6 doses sur 3 jours) dans 6 adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme sans exposition à 85% et 68%, en cas de compréhension de 89%. L'utilisation concomitante de forts inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampin carbamazépine phénytoïne et le mollet de Saint-Jean est contre-indiqué avec les comprimés de coartem [voir Contre-indications ].

Kétoconazole (Potent CYP3A4 Inhibitor)

L'administration orale simultanée de kétoconazole (400 mg le jour 1 suivie de 200 mg les jours 2 3 4 et 5) avec des comprimés de coartem (dose unique de 4 comprimés de 20 mg artéméther / 120 mg de lumefantrine par tablette) avec un repas conduit à une augmentation de l'exposition en termes de UC de DHA (NULL,3 fois) DHA (NULL,5 file 13 sujets sains. La pharmacocinétique du kétoconazole n'a pas été évaluée. Sur la base de cette étude, l'ajustement de la dose des comprimés de coartem est considéré comme inutile lorsqu'il est administré avec du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, en raison du potentiel d'augmentation des concentrations de lumefantrine qui pourraient entraîner des comprimés de coartem d'allongement de QT, il faut être utilisé avec prudence avec d'autres médicaments qui inhibent le CYP3A4 (par exemple les médicaments antirétroviraux antibiotiques antibiotiques antidipresseurs imidazole antifongiques) [voir Antibiotiques Antidipresseurs Imidazole Antifungal Agents) [voir Antibiotiques Antidipresseurs Imidazole Antifongiques) [voir Antibiotiques Antidipresseurs Imidazole Antifungal Agents) [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Antipaludiques

L'administration orale de méfloquine chez 14 volontaires sains administrés sous forme de 3 doses de 500 mg 250 mg et 250 mg a suivi 12 heures plus tard par des comprimés de coartem (6 doses de 4 comprimés de 20 mg artéther / 120 mg de lumefantrine par comprimé) n'a eu aucun effet sur des concentrations plasmatiques de ratio arméther / DHA. Dans la même étude, il y a eu une réduction de 30% de la CMAX et une réduction de 40% de l'ASUC de la lumefantrine peut-être en raison de l'absorption plus faible secondaire à une diminution induite par la méfloquine même production.

L'administration intraveineuse d'une seule dose de quinine (10 mg / kg de poids corporel) concomitante avec la dernière dose d'un régime à 6 doses de comprimés de coartem n'a eu aucun effet sur l'exposition systémique de la lumefantrine de DHA ou de la quinine chez 14 volontaires sains. L'AUC moyen de l'artéméther était de 46% plus faible lorsqu'il était administré avec de la quinine par rapport aux comprimés de coartem seuls. On ne pense pas que cette diminution de l'exposition à l'artéméther soit cliniquement significative. Cependant, la quinine doit être utilisée avec prudence chez les patients après un traitement avec des comprimés de coartem en raison de la longue demi-vie d'élimination de la lumefantrine et du potentiel d'effets additifs sur l'intervalle QT; La surveillance de l'ECG est conseillée si l'utilisation de la quinine est médicalement requise [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Médicaments antirétroviraux

L'administration orale de lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour pendant 26 jours) dans 10 volontaires sains co-administrés avec des comprimés de coartem (régime à 6 doses sur 3 jours) a entraîné une diminution des expositions systémiques en termes de AUC à l'article et au DHA par approximativement 40% mais une augmentation de l'exposition à Lumefantre par approximativement 2.3. L'administration orale d'efavirenz (600 mg une fois par jour pendant 26 jours) chez 12 volontaires sains co-administrés avec des comprimés de coartem (régime à 6 doses sur 3 jours) a entraîné une diminution des expositions à l'artéméther DHA et à la lumefantrine respectivement d'environ 50% 45% et 20% respectivement. Les expositions au lopinavir / ritonavir et à l'efavirenz n'ont pas été significativement affectées par l'utilisation concomitante des comprimés de coartem. Coartem Tablets should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs such as HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors because decreased artemether DHA and/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antimalarial efficacy of Coartem Tablets and increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Avertissements et PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Contraceptifs hormonaux

Aucune étude clinique d'interaction médicament-médicament entre les comprimés de coartem et les contraceptifs hormonaux n'a été réalisée. Des études in vitro ont révélé que le métabolisme de l'éthinyle estradiol et du lévonorgestrel n'était pas induit par l'artéméther DHA ou la lumefantrine. Cependant, l'arméther induirait faiblement chez l'homme l'activité de CYP2C19 CYP2B6 et CYP3A. Par conséquent, la co-administration des comprimés de coartem peut potentiellement réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

drogues en soufre

Microbiologie

Mécanisme d'action

Comprimés de coartem Un rapport fixe de 1: 6 parties de l'artéméther et de la lumefantrine respectivement est un agent antipaludique. L'artéméther est rapidement métabolisé en un DHA métabolite actif. L'activité antipaludique de l'arméther et du DHA a été attribuée à la fraction endoperoxyde. Le mécanisme exact par lequel la lumefantrine exerce son effet antipaludique n'est pas bien définie. Les données disponibles suggèrent que la lumefantrine inhibe la formation de β-hématine en formant un complexe avec l'hémin. Il a été démontré que l'arméther et la lumefantrine inhibent la synthèse de l'acide nucléique et des protéines.

Activité in vitro et in vivo

Arméther et lumefantrine are active against the erythrocytic stages of Plasmodium falciparum .

Médicament Resistance

Il existe un potentiel de développement de la résistance à l'artéméther et à la lumefantrine. Contraintes A. falciparum Avec une diminution modérée de la sensibilité à l'arméther ou à la lumefantrine seule, elle peut être sélectionnée in vitro ou in vivo mais non maintenue dans le cas de l'artéméther. Modifications de certaines régions génétiques de A. falciparum [Transporteur de résistance à la chloroquine (PFMDR1) Multidrug Résistance (PFCRT) et Kelch 13 (K13)] sur la base des tests in vitro et / ou de l'identification des isolats dans des zones endémiques où un traitement artistique / lumefantrine a été administré a été signalé. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans une étude de groupe parallèle volontaire pour adultes en bonne santé, y compris un groupe de contrôle du placebo et de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration du régime à 6 doses de comprimés de coartem a été associée à une prolongation de QTCF (Fridericia). Après l'administration d'un régime à 6 doses de comprimés de coartem composé de 4 comprimés par dose (total de 4 comprimés de 80 mg d'artéther / 480 mg de lumefantrine) pris avec des aliments, le changement moyen maximum par rapport à la ligne de base et le placebo a ajusté le QTCF était de 7,5 ms (1atéral 95% de confiance supérieure intervalle: 11 msc). Il y a eu une augmentation dépendante de la concentration du QTCF pour la lumefantrine.

Dans les essais cliniques menés chez les enfants, aucun patient n'avait un QTCF supérieur à 500 ms. Plus de 5% des patients ont connu une augmentation du QTCF de plus de 60 ms.

Dans les essais cliniques menés chez des adultes, une prolongation du QTCF de plus de 500 msc a été signalée chez 3 (NULL,3%) patients. Plus de 6% des adultes avaient une augmentation du QTCF de plus de 60 ms par rapport à la ligne de base.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Les rats néonatals (âgés de 7 à 21 jours) étaient plus sensibles aux effets toxiques de l'artéméther (une composante des comprimés de coartem) que les rats ou adultes juvéniles plus âgés. La mortalité et les signes cliniques graves ont été observés chez les rats néonatals à des doses bien tolérées chez les chiots de plus de 22 jours.

CLinical Studies

Traitement des non compliqués aigus A. falciparum Paludisme

L'efficacité des comprimés de coartem a été évaluée pour le traitement du paludisme non compliqué aigu causé par A. falciparum chez les patients séropositifs dans 8 études cliniques. Le paludisme non compliqué a été défini comme symptomatique A. falciparum Le paludisme sans signes et symptômes de paludisme sévère ou de preuves de dysfonctionnement des organes vitaux. La densité de parasite de base variait de 500 / MCL à 200000 / MCL (NULL,01% à 4% parasitémie) chez la majorité des patients. Des études ont été menées chez des adultes et des enfants et des enfants partiellement immunitaires et non immunistes (supérieur ou égal à 5 ​​kg de poids corporel) avec un paludisme non compliqué en Chine Thaïlande Afrique subsaharienne en Europe et en Amérique du Sud. Les patients qui avaient des caractéristiques cliniques de malaaria sévère du paludisme sévère cardiaque ou une déficience hépatique ont été exclus.

Les études comprennent deux études à 4 doses évaluant l'efficacité des composantes du régime une étude comparant un régime à 4 dose par rapport à un régime à 6 doses et 5 études supplémentaires sur 6 doses.

Les comprimés de coartem ont été administrés à 0 8 24 et 48 heures dans le régime à 4 doses et à 0 8 24 36 48 et 60 heures dans le régime à 6 doses. Les critères de terminaison de l'efficacité consistaient à:

• Taux de guérison de 28 jours défini comme l'autorisation des parasites asexués (étape érythrocytaire) dans les 7 jours sans recrudescence au jour 28
• Le temps de dégagement des parasites (PCT) défini comme le temps de la première dose jusqu'au premier total et la disparition continue du parasite asexué qui se poursuit pendant 48 heures supplémentaires
• fièvre clearance time (FCT) defined as time from first dose until the first time body temperature fell below 37.5°C et remained below 37.5°C for at least a further 48 heures (only for patients with temperature greater than 37.5°C at baseline)

La population modifiée en intention de traiter (MITT) comprend tous les patients atteints de confirmation de diagnostic du paludisme qui ont reçu au moins 1 dose de médicament à l'étude. Les patients évaluables sont généralement tous des patients qui ont eu un jour 7 et une évaluation parasitologique du jour 28 ou une défaillance du traitement ont connu le jour 28.

Études 1 et 2: Les 2 études qui ont évalué l'efficacité des comprimés de coartem (4 doses de 4 comprimés de 20 mg d'artéméther / 120 mg de lumefantrine) par rapport à chaque composant seul ont été un centre comparatif en double aveugle randomisé réalisé en Chine. Les résultats de l'efficacité (tableau 5) soutiennent que la combinaison de l'artéméther et de la lumefantrine dans les comprimés de coartem avait un taux de guérison significativement plus élevé de 28 jours par rapport à l'arméther et avait un PCT et un FCT significativement plus rapides par rapport à la lumefantrine.

Tableau 5: Efficacité clinique des comprimés de coartem par rapport aux composants (population de gant) ¹

Les résultats des études sur 4 doses menés dans des zones à haute résistance comme la Thaïlande en 1995-1996 ont montré des résultats d'efficacité plus faibles que les études ci-dessus. L'étude 3 a donc été menée.

Étude 3: L'étude 3 était une étude randomisée en double aveugle à 2 cents menée en Thaïlande chez les adultes et les enfants (âgés de plus ou égaux à 2 ans) qui ont comparé le régime à 4 doses (administré sur 48 heures) de comprimés de coartem à un régime à 6 doses (administré sur 60 heures). Le taux de guérison de vingt-huit jours chez les sujets MITT était de 81% (96/118) pour les comprimés de coartem 6-DOSE BRAUS par rapport à 71% (85/120) dans le bras à 4 doses.

Études 4 5 6 7 et 8: Dans ces études, les comprimés de coartem ont été administrés sous forme de régime à 6 doses.

Dans l'étude 4, un total de 150 adultes et enfants âgés de plus ou égaux à 2 ans ont reçu des comprimés de coartem. Dans l'étude 5, 164 adultes et enfants supérieurs ou égaux à 12 ans ont reçu des comprimés de coartem. Les deux études ont été menées en Thaïlande.

L'étude 6 était une étude de 165 adultes non immunistes résidant dans des régions non endémiques pour le paludisme (Europe et Colombie) qui ont contracté un paludisme falciparum non compliqué aigu lorsqu'ils voyagent dans des régions endémiques.

L'étude 7 a été menée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans pesant 5 à 25 kg avec une température axillaire supérieure ou égale à 37,5 ° C.

L'étude 8 a été menée en Afrique chez 452 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans pesant 5 kg à moins de 35 kg avec de la fièvre (supérieure à ou égal à 37,5 ° C axillaire ou supérieure à ou égal à 38 ° C de manière record) ou des antécédents de fièvre dans les 24 heures précédentes.

Les résultats du taux de guérison de 28 jours PCT et FCT pour les études 3 à 8 sont rapportés dans le tableau 6.

Tableau 6: Efficacité clinique du régime à 6 doses de comprimés de coartem

Dans toutes les études, les signes et les symptômes des patients du paludisme ont résolu lorsque les parasites ont été éliminés.

Dans les études menées dans des zones à taux de transmission élevés tels que la réapparition en Afrique A. falciparum Les parasites peuvent être dus à la recrudescence ou à une nouvelle infection.

L'efficacité par catégorie de poids corporel pour les études 7 et 8 est résumé dans le tableau 7.

Tableau 7: Efficacité clinique en poids pour les études pédiatriques

L'efficacité des comprimés de coartem pour le traitement A. falciparum Les infections mélangées à P. vivax ont été évaluées chez un petit nombre de patients. Les comprimés de coartem ne sont actifs qu'à la phase érythrocytaire du paludisme de P. vivax. Sur les 43 patients atteints d'infections mixtes au départ ont tous éliminé leur parasitémie dans les 48 heures. Cependant, une rechute de parasites s'est produite couramment (14/43; 33%). Le paludisme en rechute causé par P. vivax nécessite un traitement supplémentaire avec d'autres agents antipaludiques pour obtenir un remède radical, c'est-à-dire éradiquer toutes les formes d'hypnozoïte qui peuvent rester en sommeil dans le foie.

Patient Information for Coartem

Coartem®
(Co-art)
(Arteherther et Lumefantrine) comprimés pour une utilisation orale

Lisez cette brochure d'information du patient avant de commencer à prendre du coartem. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Qu'est-ce que le coartem?

Le coartem est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter le paludisme non compliqué causé par le parasite Plasmodium falciparum chez les personnes de 2 mois et plus qui pèsent au moins 11 livres (5 kg).

Coartem n'est pas approuvé pour:

• Traiter sévère ou compliqué Plasmodium falciparum paludisme
• Empêcher le paludisme

On ne sait pas si le coartem est sûr et efficace chez les enfants qui pèsent moins de 11 livres (5 kg).

Qui ne devrait pas prendre de coartem?

Ne prenez pas de coartem si vous:

• sont allergiques à l'arméther Lumefantrine ou à l'un des ingrédients de Coartem. Voir la fin de ce dépliant d'information du patient pour une liste complète des ingrédients dans Coartem. Les symptômes d'une réaction allergique grave avec le coartem peuvent inclure: les éruptions cutanées du rythme cardiaque rapide avaler ou respirer gonflement des lèvres Si vous présentez l'un de ces symptômes d'une réaction allergique grave tout en prenant le coartem, arrêtez de prendre du coartem et obtenez une aide médicale d'urgence immédiatement.
• prennent la rifampine (médicament utilisé pour traiter la lèpre ou la tuberculose) de la carbamazépine ou de la phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie) ou du millepertuis de Saint-Jean (Hypericum perforatum une plante médicinale ou un extrait de cette plante médicinale).

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre du coartem?

Avant de prendre Coartem, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont une maladie cardiaque ou des antécédents familiaux de problèmes cardiaques ou de maladies cardiaques.
• avoir des problèmes de foie ou de rein.
• ont récemment pris d'autres médicaments utilisés pour traiter le paludisme.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Le traitement du paludisme est important car il peut être une maladie grave pour une femme enceinte et son bébé à naître.
• prennent des contraceptifs hormonaux (comme les pilules contraceptives). Le coartem peut affecter la façon dont les contraceptifs hormonaux fonctionnent et peuvent les amener à ne pas fonctionner aussi bien. Les femmes qui sont capables de devenir enceintes devraient utiliser une autre forme non hormonale efficace de contrôle des naissances ou une méthode d'obstacle supplémentaire de contrôle des naissances (comme les préservatifs mâles) pendant le traitement avec du coartem. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé si vous avez des questions sur les méthodes de contrôle des naissances qui peuvent vous convenir pendant cette période.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si le coartem passe dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé tout en prenant du coartem.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les vitamines et suppléments à base de plantes sur ordonnance et sur-thecounter. Le coartem et d'autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement en provoquant des effets secondaires. Le coartem peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement du coartem.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Tout autre médicament pour traiter ou prévenir le paludisme
• Médicaments pour votre cœur
• médicaments antipsychotiques
• antidépresseurs
• Médicaments pour les convulsions ou la névralgie du trijumeau (douleur nerveuse faciale)
• Antibiotiques (y compris les médicaments pour traiter la tuberculose)
• Médicaments antifongiques (tels que itraconazole kétoconazole et fluconazole)
• médicaments pour traiter l'infection par le VIH
• Méthodes hormonales de contrôle des naissances. Voir Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre du coartem?

Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas si votre médicament est répertorié ci-dessus. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments avec vous et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre du coartem?

• Prenez Coartem exactement comme prescrit.
• Si vous pesez 77 livres (35 kg) ou plus, 1 dose de coartem est de 4 comprimés. Un traitement complet est de 6 doses (24 comprimés) de coartem pris plus de 3 jours:
  • Jour 1: prendre 1 dose puis 8 heures plus tard, prenez 1 dose
  • Jour 2: Prenez 1 dose le matin 1 dose le soir
  • Jour 3: Prenez 1 dose le matin 1 dose le soir
    Important: Suivez le traitement complet avec Coartem pendant les 3 jours même si vous vous sentez mieux.
• Si vous pesez moins de 77 livres (35 kg) Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien de comprimés prendre pour chaque dose.
• Chaque dose de coartem devrait être Pris avec de la nourriture ou des boissons comme le lait pour nourrissons laits de pudding en bouillie ou bouillon. Il est important pour vous de manger dès que vous le pouvez afin que votre paludisme disparaisse et ne s'aggrave pas.
• Ne pas Buvez du jus de pamplemousse pendant que vous prenez du coartem. Boire du jus de pamplemousse pendant le traitement avec du coartem peut vous faire trop de médicaments dans votre sang.
• Si vous n'êtes pas en mesure d'avaler des comprimés de coartem, le coartem peut être écrasé et mélangé avec 1 à 2 cuillères à café d'eau dans un récipient propre. Si des médicaments restent, vous pouvez ajouter plus d'eau au récipient et boire immédiatement.
• Si vous vomissez dans les 1 à 2 heures après avoir pris du coartem, vous devriez prendre une autre dose de coartem. Si vous vomissez la deuxième dose, dites à votre fournisseur de soins de santé. Un médicament différent peut devoir vous être prescrit.

Dites immédiatement votre professionnel de la santé si:

• Votre paludisme ne s'améliore pas ou vous obtenez à nouveau des symptômes de la grippe tels que des douleurs musculaires ou des maux de tête de la fièvre des frissons après avoir terminé le traitement avec du coartem
• vous vomissez toutes les doses de coartem
• tu n'es pas capable de manger
• Vous avez un changement dans la façon dont votre cœur bat ou une perte de conscience (évanouissement)

Quels sont les effets secondaires possibles du coartem?

Le coartem peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

• Un problème cardiaque appelé prolongation QT Cela peut provoquer un rythme cardiaque anormal peut se produire chez les personnes qui prennent du coartem. La chance que cela se produise est plus élevée chez les personnes ayant des antécédents familiaux de potassium à faible intervalle prolongé (hypokaliémie) ou de faible magnésium (hypomagnésémie) et chez les personnes qui prennent certains médicaments, y compris la médecine pour contrôler les battements cardiaques.

Les effets secondaires les plus courants du coartem chez les adultes comprennent:

• mal de tête
• Ne voulant pas manger
• vertiges
• fièvre
• faiblesse or lack of energy
• douleurs articulaires
• sensibilité et faiblesse de la douleur musculaire

Les effets secondaires les plus courants du coartem chez les enfants comprennent:

• fièvre
• Ne voulant pas manger
• toux
• vomissement
• mal de tête

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles du coartem. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA1088.

Comment dois-je stocker le coartem?

• Conservez le coartem à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez le coartem dans le récipient d'origine et gardez le récipient fermement fermé.

Gardez le coartem et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace du coartem.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas de coartem pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de coartem à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce dépliant d'information du patient résume les informations les plus importantes sur le coartem. Si vous souhaitez plus d'informations sur le coartem, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Coartem qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Coartem?

Ingrédients actifs: artie lumefantrine

Ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose magnésium stéarate microcristallin cellulose et polysorbate 80

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.