Combigan

Description de Combigan

Combigan® (Brimonidine Tartrate / Timolol Maleate Ophthalmic Solution) 0,2% / 0,5% stérile est un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha-2 relativement sélective avec un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques non sélectifs (agent de baisse de la pression intraoculaire topique).

Les formules structurelles sont:

Tartrate de brimonidine:

5-bromo-6- (2-imidazolidinylideneneamino) quinoxaline L-tartrate; Mw = 442,24

Maleate Timolol:

(-) - 1- (tert-butylamino) -3 - [(4-morpholino-125-thiadiazol-3-yl) -oxy] -2-propanol maléate (1: 1) (sel); MW = 432,50 comme sel de maléate

En solution, Combigan® (solution ophtalmique du tartrate de brimonidine / maleate de Timolol) 0,2% / 0,5% a une couleur verdâtre claire. Il a une osmolalité de 260-330 mosmol / kg et un pH pendant sa durée de conservation de 6,5-7,3.

Le tartrate de brimonidine apparaît comme une poudre blanc ou blanc à jaune pâle et est soluble dans les deux eaux (NULL,5 mg / ml) et dans le véhicule produit (3 mg / ml) à pH 7,2. Le maléate de Timolol apparaît comme une poudre cristalline sans odor blanche et est soluble dans le méthanol d'eau et l'alcool.

Chaque ML de Combigan® contient les ingrédients actifs du tartrate de brimonidine 0,2% et le timolol 0,5% avec les ingrédients inactifs du chlorure de benzalkonium 0,005%; phosphate de sodium monobasique; phosphate de sodium dibasic; eau purifiée; et l'acide chlorhydrique et / ou l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

Utilisations pour Combigan

Combigan® (Brimonidine Tartrate / Timolol Maleate Ophthalmic Solution) 0,2% / 0,5% est un agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques avec un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques indiqués pour la réduction de la pression intraoculaire élevée (IOP) dans les patients atteints de glacucome ou de contrôle hypertension oculaire; L'abandon de la PIO de Combigan® dosé deux fois par jour était légèrement inférieure à celle observée avec l'administration concomitante de 0,5% de solution ophtalmique de maléate de Timolol dosée deux fois par jour et 0,2% de solution ophtalmique de tartrate de brimonidine dosée trois fois par jour.

Dosage pour combigan

La dose recommandée est une goutte de combigan® dans les yeux affectés deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle. Si plus d'un produit ophtalmique topique doit être utilisé, les différents produits doivent être inculqués à au moins 5 minutes d'intervalle.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Solution contenant 2 mg / ml de tartrate de brimonidine et 5 mg / ml de timolol (NULL,8 mg / ml de maléate de timolol).

Stockage et manipulation

Combigan ® est fourni stérile dans des bouteilles LDPE en plastique opaque blanc et des pointes avec des capuchons bleus en polystyrène à fort impact (hanches) comme suit:

5 ml en bouteille de 10 ml NDC 0023-9211-05
10 ml en bouteille de 10 ml NDC 0023-9211-10

Stockage

Stocker à 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F). Protéger de la lumière.

Allergan Inc. Irvine CA 92612 U.S.A. Révisé: octobre 2015

Effets secondaires for Combigan

Expérience en études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Combigan®

Dans les essais cliniques de 12 mois avec Combigan®, les réactions les plus fréquentes associées à son utilisation se produisant dans environ 5% à 15% des patients comprenaient: la conjonctivite allergique conjonctivale folliculosis conjonctive hyperemie oculaire brûlant et piquant. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez 1% à 5% des patients: Asthénie Blepharite Érosion cornéenne Dépression Epiphora Oeil décharge oculaire Séchesse oculaire Irritation des yeux Eyelid œdème Eyelid Erythème Eyelid Prurit Prurite Foreign Corps Sensation de tête Hypertension Dryité orale Somnolence Somnolence ponctuée de la chèque de ponctuation et de troubles visuels.

D'autres réactions indésirables qui ont été signalées avec les composants individuels sont répertoriées ci-dessous.

Tartrate de brimonidine (NULL,1% -0,2%)

Taste anormal Réaction allergique Blépharoconjonctivite Vision floue Bronchite cataracte conjonctivale Blanched Conjonctivale Hémorragie conjonctivite TRADIZONS Dyspepsia Dyspneaa Fatigue Syndrome de la grippe infections) Hordéolum insomnie kératite couvercle du couvercle du couvercle douleurs musculaires nasales sécheuses oculaires réaction allergique pharyngite pharophobie rash rash rhinite sinus infection sinusite de la sinusite superficielle ponctuée kératopathie déchirant les symptômes respiratoires supérieurs de la gamme

Timolol (administration oculaire)

Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Cardiovasculaire: Arythmie Bradycardie Arrêt cardiaque Insuffisance cardiaque Ischémie cérébrale Accident vasculaire Claudication Claudication Cold Hands and Feet Elem Block Bloc cardiaque Palpitation Pulmonary œdème pulmonaire Syncope du phénomène de Raynaud et aggravation de l'angine de poitrine; Digestif: anorexie diarrhée nausée; Immunologique: Lupus érythémateux systémique; Système nerveux / psychiatrique: Augmentation des signes et symptômes de la myasthénie gravis d'insomnie cauchemars changements de paresthésie et des perturbations psychiques, y compris les hallucinations de confusion, la désorientation de l'anxiété nervesse et perte de mémoire; Peau: Alopécie psoriasiforme éruption cutanée ou exacerbation du psoriasis; Hypersensibilité: Signes et symptômes des réactions allergiques systémiques, y compris l'anapio-œdème angio-œdème de l'angio-anthralia et une cntrine généralisée et localisée; Respiratoire: Bronchospasme (principalement chez les patients atteints d'une maladie bronchospastique préexistante) [voir Contre-indications ] dyspnée à la congestion nasale infections à l'insuffisance respiratoire supérieure; Endocrine: Symptômes masqués d'hypoglycémie chez les patients diabétiques [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]] Sens spéciaux: Diplopie Détachement choroïdal après chirurgie de filtration œdème maculaire cystoïde a diminué la sensibilité cornéenne pseudopemphigoïde ptosis change les acouphènes; Urogénital: diminution de l'impuissance de la libido fibrose de la maladie de Peyronie.

Expérience de commercialisation de la poste

Les réactions suivantes ont été identifiées lors de l'utilisation post-marketing des solutions ophtalmiques du tartrate de brimonidine Solutions ophtalmiques Timolol ou les deux en combinaison en pratique clinique. Parce qu'ils sont signalés volontairement à partir d'une population de tailles inconnues, des estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites. Les réactions qui ont été choisies pour l'inclusion en raison de leur fréquence de gravité de la déclaration des liens causaux possibles avec les solutions ophtalmiques de Timolol à brimonidine ou une combinaison de ces facteurs comprennent: une érythème pour les paupières s'étendant à la chèque ou à l'hypesensibilité iritis iritic vasodilatation) et tachycardie. Chez les nourrissons, l'apnée Bradycardie coma hypothermie hypotonie léthargie palette de pâleur dépression et somnolence a été signalée [voir Contre-indications et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Timolol oral / bêta-bloquants

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés dans une expérience clinique avec le maléate de timolol oral ou d'autres agents bêta oraux et peuvent être considérés comme des effets potentiels du maléate de timolol ophtalmique: Allergique: La fièvre érythémateuse combinée avec un laryngospasme douloureux et mal de gorge avec détresse respiratoire; Corps dans son ensemble: Diminution de la perte de poids de la tolérance à l'exercice; Cardiovasculaire: Vasodilatation aggravant l'insuffisance artérielle; Digestif: Hépatomégalie de douleurs gastro-intestinales Hépatomégalie colite ischémique Colite mésentérique THROMOSIE ARTÉRIELLE VOMITE; Hématologique: Agranulocytose non thrombocytopénique purpura thrombocytopénique purpura; Endocrine: Hypoglycémie hyperglycémie; Peau: Augmentation de la pigmentation du prurit d'irritation cutanée transpirant; Musculo-squelette: Arthralgia; Système nerveux / psychiatrique: Un syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation du temps et du lieu a diminué les performances de la neuropsychométrie a diminué la concentration de la lèvre émotionnelle faiblesse locale faiblesse réversible dépression mentale progressant vers la catatonie légèrement obscurcie du sensorium vertigo; Respiratoire: RALES d'obstruction bronchique; Urogénital: Difficultés de miction.

Interactions médicamenteuses for Combigan

Antihypertensives / glycosides cardiaques

Étant donné que Combigan® peut réduire la tenue de la pression artérielle dans l'utilisation de médicaments tels que les antihypertenseurs et / ou les glycosides cardiaques avec Combigan® est conseillé.

Agents de blocage bêta-adrénergique

Les patients qui reçoivent un agent de blocage bêta-adrénergique soit par voie orale ou par voie intraveineuse et Combigan® doit être observé pour les effets additifs potentiels de la bêta à la fois systémique et sur la pression intraoculaire. L'utilisation concomitante de deux agents de blocage topique bêta-adrénergique n'est pas recommandée.

Antagonistes du calcium

La prudence doit être utilisée dans la co-administration d'agents de blocage bêta-adrénergique tels que Combigan® et antagonistes de calcium oraux ou intraveineux en raison des éventuelles perturbations de la conduction atrioventriculaire et de l'hypotension gauche. Chez les patients atteints de la fonction cardiaque altérée, la co-administration doit être évitée.

Médicaments appauvrissants de la catécholamine

Une observation étroite du patient est recommandée lorsqu'un bêta-bloquant est administré aux patients recevant des médicaments appauvrissants par la catécholamine tels que la réserpine en raison des effets additifs possibles et de la production d'hypotension et / ou de bradycardie marquée qui peut entraîner une hypotension par vertige ou une hypotension posturale.

Dépresseurs du SNC

Bien que des études spécifiques d'interaction médicamenteuse n'étaient pas menées avec Combigan®, il faut prendre en considération les combigan®, la possibilité d'un effet additif ou potentialisant avec les dépresseurs du SNC (barbiturent les barbites des sédatifs ou anesthésiques) doivent être pris en compte.

Digitalis et antagonistes du calcium

L'utilisation concomitante d'agents de blocage bêta-adrénergique avec des digitalis et des antagonistes du calcium peut avoir des effets additifs dans la prolongation du temps de conduction atrioventriculaire.

Inhibiteurs du CYP2D6

La bêta-blocage systémique potentialisée (par exemple une diminution de la dépression du rythme cardiaque) a été signalée pendant le traitement combiné avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple les ISRS de quinidine) et le Timolol.

Antidépresseurs tricycliques

Il a été signalé que les antidépresseurs tricycliques émoussent l'effet hypotensif de la clonidine systémique. On ne sait pas si l'utilisation simultanée de ces agents avec Combigan® chez l'homme peut entraîner une interférence qui en résulte avec l'effet hypotisée par la PIO. La prudence est cependant avisée chez les patients prenant des antidépresseurs tricycliques qui peuvent affecter le métabolisme et l'absorption des amines circulantes.

Inhibiteurs de monoamine oxydase

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) peuvent théoriquement interférer avec le métabolisme de la brimonidine et potentiellement entraîner un effet secondaire systémique accru tel que l'hypotension. La prudence est cependant avisée chez les patients prenant des inhibiteurs du MAO qui peuvent affecter le métabolisme et l'absorption des amines circulantes.

Avertissements pour Combigan

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour combigan

Potentiel de réactions respiratoires ou cardiaques graves

Combigan® contains timolol maleate; et although administered topically can be absorbed systemically. Therefore the same types of adverse reactions found with systemic administration of beta-adrenergic blocking agents may occur with topical administration. For example severe respiratory reactions et cardiac reactions including death due to bronchospasm in patients with asthma et rarely death in association with cardiac failure have been reported following systemic or ophthalmic administration of timolol maleate [see Contre-indications ]. Additionally ophthalmic beta-blockers may impair compensatory tachycardia et increase risk of hypotension.

Insuffisance cardiaque

La stimulation sympathique peut être essentielle pour le soutien de la circulation chez les individus avec une diminution de la contractilité myocardique et son inhibition par le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut précipiter une défaillance plus grave.

Chez les patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde avec des agents de blocage bêta sur une période de temps peut dans certains cas entraîner une insuffisance cardiaque. Au premier signe ou symptôme de l'insuffisance cardiaque, Combigan® doit être interrompu [voir Contre-indications ].

Maladie pulmonaire obstructive

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (par exemple la bronchite chronique emphysème) de la gravité légère ou modérée de la gravité de la maladie bronchospastique ou des antécédents de maladie bronchospastique (autre que l'asthme bronchique ou des antécédents d'asthme bronchique dans lesquels Combigan® est contre-indiqué [voir [voir Contre-indications ]) devrait en général ne pas recevoir d'agents de blocage bêta, y compris Combigan®.

Potentialisation de l'insuffisance vasculaire

Combigan® may potentiate syndromes associated with vascular insufficiency. Combigan® should be used with caution in patients with depression cerebral or coronary insufficiency Raynaud's phenomenon orthostatic hypotension or thromboangiitis obliterans.

Réactivité accrue aux allergènes

Tout en prenant des bêta-bloquants ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques graves à une variété d'allergènes peut être plus réactive à un défi diagnostique accidentel ou thérapeutique répété avec de tels allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Potentialisation de la faiblesse musculaire

Il a été rapporté que le blocage bêta-adrénergique potentialise la faiblesse musculaire compatible avec certains symptômes myasthéniques (par exemple la ptose de la diplopie et la faiblesse généralisée). Il a été rapporté que le Timolol augmente la faiblesse musculaire chez certains patients atteints de myasthénie grave ou de symptômes myasthéniques.

Masquage des symptômes hypoglycémiques chez les patients atteints de diabète sucré

Les agents de blocage bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients soumis à une hypoglycémie spontanée ou à des patients diabétiques (en particulier ceux atteints de diabète labile) qui reçoivent de l'insuline ou des agents hypoglycémiques oraux. Les agents de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent masquer les signes et symptômes de l'hypoglycémie aiguë.

Masquage de la thyrotoxicose

Les agents de blocage bêta-adrénergique peuvent masquer certains signes cliniques (par exemple la tachycardie) de l'hyperthyroïdie. Les patients soupçonnés de développer une thyrotoxicose devraient être gérés avec soin pour éviter le retrait brutal des agents de blocage bêta-drénergiques qui pourraient précipiter une tempête thyroïdienne.

Hypersensibilité oculaire

Des réactions d'hypersensibilité oculaires ont été rapportées avec des solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine 0,2% avec certains étant associés à une augmentation de la pression intraoculaire [voir Contre-indications ].

Contamination des produits ophtalmiques topiques après utilisation

Il y a eu des rapports de kératite bactérienne associée à l'utilisation de conteneurs à dose multiple de produits ophtalmiques topiques. Ces conteneurs avaient été contaminés par inadvertance par des patients qui, dans la plupart des cas, avaient une maladie cornéenne simultanée ou une perturbation de la surface épithéliale oculaire [voir Informations sur les patients ].

Altération des réflexes à médiation bêta-adrénergique pendant la chirurgie

La nécessité ou l'opportunité du retrait des agents de blocage bêta-adrénergique avant la chirurgie majeure est controversée. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques altère la capacité du cœur à répondre aux stimuli réflexes médiés par bêta-drénergiquement. Cela peut augmenter le risque d'anesthésie générale dans les procédures chirurgicales. Certains patients recevant des agents de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques ont connu une hypotension sévère prolongée pendant l'anesthésie. Des difficultés à redémarrer et à maintenir le rythme cardiaque ont également été signalées. Pour ces raisons chez les patients subissant une chirurgie élective, certaines autorités recommandent le retrait progressif des agents de blocage des récepteurs bêta-drénergiques.

Si nécessaire pendant la chirurgie, les effets des agents de blocage bêta-adrénergiques peuvent être inversés par des doses suffisantes d'agonistes adrénergiques.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Avec le tartrate de brimonidine, aucun effet cancérogène lié au composé n'a été observé chez des souris ou des rats après une étude de 21 mois et 24 mois respectivement. Dans ces études, l'administration alimentaire de l'administration de tartrate de brimonidine à des doses allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour chez la souris et 1 mg / kg / jour chez le rat a atteint respectivement 150 et 210 fois la concentration plasmatique de médicament CMAX chez l'homme traité avec une goutte de combigan® dans les deux yeux deux fois par jour la dose humaine quotidienne recommandée.

Dans une étude de deux ans sur le maléate de timolol administré par voie orale aux rats, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens chez les rats mâles administrés 300 mg / kg / jour [environ 25000 fois la dose oculaire humaine maximale recommandée de 0,012 mg / kg / jour en mg / kg recommandée (MRHod).

Des différences similaires n'ont pas été observées chez les doses orales administrées par des rats équivalentes à environ 8300 fois la dose quotidienne de Combigan® chez l'homme.

Dans une étude orale à vie du maléate de timolol chez la souris, il y a eu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes des polypes utérins bénins et des adénocarcinomes mammaires chez les souris femelles à 500 mg / kg / jour (environ 42000 fois le MRHOD) mais pas plus que 5 ou 50 mg / kg / kg / jour (approximativement 4200 pour 4200 fois par rapport à 50 mg / kg / kg / kg Mrhod). Dans une étude ultérieure chez les souris femelles dans lesquelles les examens post mortem étaient limités à l'utérus et aux poumons, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs pulmonaires a de nouveau été observée à 500 mg / kg / jour.

L'augmentation de l'occurrence d'adénocarcinomes mammaires a été associée à des élévations de la prolactine sérique qui s'est produite chez des souris femelles administrées par le timolol oral à 500 mg / kg / jour mais pas à des doses de 5 ou 50 mg / kg / jour. Une incidence accrue d'adénocarcinomes mammaires chez les rongeurs a été associée à l'administration de plusieurs autres agents thérapeutiques qui augmentent la prolactine sérique, mais aucune corrélation entre les taux sériques de prolactine et les tumeurs mammaires n'a été établie chez l'homme. De plus, chez les sujets féminins humains adultes qui ont reçu des doses orales allant jusqu'à 60 mg de maléate de timolol (la posologie orale humaine maximale recommandée), il n'y a eu aucun changement cliniquement significatif dans la prolactine sérique.

Le tartrate de brimonidine n'était pas mutagène ni classique dans une série de in vitro et in vivo studies including the Ames bacterial reversion test chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells et three in vivo studies in CD-1 mice: a host-mediated assay cytogenetic study et dominant lethal assay.

Le maléate de timolol était dépourvu de potentiel mutagène lorsqu'il était testé in vivo (souris) dans le test du micronucléus et le test cytogénétique (doses allant jusqu'à 800 mg / kg) et in vitro Dans un test de transformation de cellules néoplasiques (jusqu'à 100 mcg / ml). Dans les tests d'Ames, les concentrations les plus élevées de timolol utilisé 5000 ou 10000 mcg / plaque ont été associées à des élévations statistiquement significatives de réversions observées avec la déformation des testeurs TA100 (dans sept tests répliqués) mais pas dans les trois souches restantes. Dans les tests avec déformation du testeur TA100, aucune relation de réponse à la dose cohérente n'a été observée et le rapport de test pour contrôler les réversions n'a pas atteint 2. Un rapport de 2 est généralement considéré comme le critère d'un test AMES positif.

Les études de reproduction et de fertilité chez le rat avec du maléate de timolol et chez le rat atteint de tartrate de brimonidine n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou femelle à des doses jusqu'à environ 100 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmique humaine maximale recommandée de Combigan®.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Des études de tératogénicité ont été réalisées chez les animaux. Le tartrate de brimonidine n'était pas tératogène lorsqu'il était administré par voie orale pendant les jours de gestation 6 à 15 chez le rat et les jours 6 à 18 chez le lapin. Les doses les plus élevées de tartrate de brimonidine chez le rat (NULL,5 mg / kg / jour) et les lapins (5 mg / kg / jour) ont atteint respectivement les valeurs d'exposition AUC 580 et 37 plus élevées que les valeurs similaires estimées chez l'homme traité avec la combigan® 1 baisse des deux yeux deux fois par jour.

Les études de tératogénicité avec du timolol chez des rats de souris et des lapins à des doses orales jusqu'à 50 mg / kg / jour [4200 fois la dose oculaire humaine maximale recommandée de 0,012 mg / kg / jour sur une base de mg / kg (MRHOD)] n'ont démontré aucune preuve de malformations fœtales. Bien que l'ossification fœtale retardée ait été observée à cette dose chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur le développement postnatal de la progéniture. Des doses de 1000 mg / kg / jour (83000 fois le MRHOD) étaient maternelles chez la souris et ont entraîné un nombre accru de résorption fœtale. Une augmentation des résorption fœtale a également été observée chez le lapin à des doses de 8300 fois le MRHOD sans maternotoxicité apparente.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes; Cependant, dans les études animales, la brimonidine a traversé le placenta et est entrée dans la circulation fœtale dans une mesure limitée. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Combigan®, ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Le timolol a été détecté dans le lait maternel suivant l'administration de médicaments oraux et ophtalmiques. On ne sait pas si le tartrate de brimonidine est excrété dans le lait maternel, bien que dans les études animales, le tartrate de brimonidine s'est avérée excrétée dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables graves de Combigan® chez les nourrissons en soins infirmiers, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Combigan® is contraindicated in children under the age of 2 years [see Contre-indications ]. During post-marketing surveillance apnea bradycardia coma hypotension hypothermia hypotonia lethargy pallor respiratory depression et somnolence have been reported in infants receiving brimonidine. The safety et effectiveness of brimonidine tartrate et timolol maleate have not been studied in children below the age of 2 years.

La sécurité et l'efficacité de Combigan® ont été établies dans les groupes d'âge de 2 à 16 ans. L'utilisation de Combigan® dans ces groupes d'âge est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées de Combigan® chez les adultes présentant des données supplémentaires d'une étude de l'utilisation concomitante de la solution ophtalmique en ophtalme de maleate de brimonidine dans des patients atteints de gllacume pédiatrique (d'âge 2 à 7 ans). Dans cette étude, la solution ophtalmique du tartrate de brimonidine, 0,2%, a été dosée trois fois par jour en tant que traitement complémentaire aux bêta-bloquants. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la somnolence (50% à 83% chez les patients 2 à 6 ans) et une diminution de la vigilance. Chez les patients pédiatriques de 7 ans ou plus (> 20 kg), la somnolence semble se produire moins fréquemment (25%). Environ 16% des patients sous solution ophtalmique du tartrate de brimonidine ont interrompu l'étude due à la somnolence.

Utilisation gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les personnes âgées et les autres patients adultes.

Informations sur la surdose pour Combigan

Il y a eu des rapports de surdosage par inadvertance avec une solution ophtalmique Timolol, ce qui entraîne des effets systémiques similaires à ceux observés avec des agents de blocage systémiques bêta-adrénergiques tels que les étourdissements à l'essoufflement du bronchospasme de la bradycardie et l'arrestation cardiaque. À l'exception de l'hypotension, des informations très limitées existent sur l'ingestion accidentelle de la brimonidine chez les adultes. Des symptômes de surdose de brimonidine ont été signalés chez les nouveau-nés et les enfants recevant des solutions ophtalmiques de brimonidine dans le cadre du traitement médical du glaucome congénital ou par ingestion orale accidentelle [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Treatment of an oral overdose includes supportive et symptomatic therapy; a patent airway should be maintained.

Contre-indications pour combigan

Maladie des voies respiratoires réactives, y compris la MPOC de l'asthme

Combigan® is contraindicated in patients with reactive airway disease including bronchial asthma; a history of bronchial asthma; severe chronic obstructive pulmonary disease [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Sinus Bradycardia AV Block Insuffisance cardiaque choc cardiogénique

Combigan® is contraindicated in patients with sinus bradycardia; second or third degree atrioventricular block; overt cardiac failure [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]] cardiogenic shock .

Nourbelles et nourrissons (de moins de 2 ans)

Combigan® is contraindicated in neonates et infants (under the age of 2 years).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité locales se sont produites à la suite de l'utilisation de différentes composantes de Combigan®.

Combigan® is contraindicated in patients who have exhibited a hypersensitivity reaction to any component of this medication in the past.

Pharmacologie clinique for Combigan

Mécanisme d'action

Combigan® is comprised of two components: brimonidine tartrate et timolol. Each of these two components decreases elevated intraocular pressure whether or not associated with glaucoma. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of optic nerve damage et glaucomatous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure the greater the likelihood of glaucomatous field loss et optic nerve damage.

Combigan® is a relatively selective alpha-2 adrenergic receptor agonist with a non-selective beta-adrenergic receptor inhibitor. Both brimonidine et timolol have a rapid onset of action with peak ocular hypotensive effect seen at two hours post-dosing for brimonidine et one to two hours for timolol.

Les études fluorophotométriques chez les animaux et les humains suggèrent que le tartrate de brimonidine a un double mécanisme d'action en réduisant la production d'humour aqueuse et en augmentant l'écoulement uvéoscléral.

Le maléate de Timolol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques Beta1 et Beta2 qui n'a pas d'activité d'activité intrinsèque de myocardise directe intrinsèque ou anesthésique local (stabilisation des membranes).

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption systémique de la brimonidine et du timolol a été évaluée chez des volontaires sains et des patients après un dosage topique avec Combigan®. Des volontaires normaux dosés avec une goutte de combigan® deux fois par jour dans les deux yeux pendant sept jours ont montré des concentrations maximales de brimonidine plasmatique et de timolol de 30 pg / ml et 400 pg / ml respectivement. Les concentrations plasmatiques de bremonidine ont culminé à 1 à 4 heures après le dosage oculaire. Les concentrations plasmatiques maximales de Timolol se sont produites environ 1 à 3 heures après la dose.

Dans une étude multisegment du tartrate Brimonidine Combigan® 0,2% et du Timolol 0,5% administré deux fois par jour pendant 7 jours dans des volontaires sains, la courbe moyenne de brimonidine était de 128 ± 61 pg • hr / ml contre 141 ± 106 pg • HR / mL pour les traits de monothérapie; Les valeurs moyennes de CMAX de la brimonidine étaient comparables après le traitement Combigan® par rapport à la monothérapie (NULL,7 ± 15 pg / ml contre 34,7 ± 22,6 pg / ml respectivement). L'AUC de Timolol moyen pour les combigan® était similaire à celle du traitement en monothérapie respectif (2919 ± 1679 pg • HR / ml contre 2909 ± 1231 pg • HR / ml respectivement); Le CMAX moyen de Timolol était environ 20% plus faible après le traitement Combigan® par rapport à la monothérapie.

Dans une étude parallèle chez les patients dosés deux fois par jour avec Combigan® deux fois par jour avec du timolol 0,5% ou trois fois par jour avec du tartrate de brimonidine 0,2% d'une heure après les concentrations plasmatiques de timolol et de brimonidine étaient environ 30 à 40% plus faibles avec Combigan® que leurs valeurs de monothérapie respectives. Les concentrations de bremonidine plasmatique plus faibles avec Combigan® apportent à une possibilité de dosage deux fois par jour pour la dosage de Combigan® contre trois fois avec du tartrate de brimonidine 0,2%.

Distribution

La liaison aux protéines de Timolol est d'environ 60%. La liaison protéique de la brimonidine n'a pas été étudiée.

Métabolisme

Chez l'homme, la brimonidine est largement métabolisée par le foie. Timolol est partiellement métabolisé par le foie.

Excrétion

Dans l'étude croisée chez des volontaires sains, la concentration plasmatique de brimonidine a diminué avec une demi-vie systémique d'environ 3 heures. La demi-vie systémique apparente de Timolol était environ 7 heures après l'administration oculaire.

L'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination de la brimonidine et de ses métabolites. Environ 87% d'une dose radioactive par voie orale de brimonidine a été éliminée en 120 heures avec 74% dans l'urine. Timolol inchangé et ses métabolites sont excrétés par le rein.

Populations spéciales

Combigan® has not been studied in patients with hepatic impairment.

Combigan® has not been studied in patients with renal impairment.

Une étude de patients atteints d'insuffisance rénale a montré que le Timolol n'était pas facilement supprimé par dialyse. L'effet de la dialyse sur la pharmacocinétique de brimonidine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale n'est pas connu.

Après l'administration orale de Maleate de Timolol, la demi-vie plasmatique du Timolol est essentiellement inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Études cliniques

Des études cliniques ont été menées pour comparer l'effet hypothécaire de la PIO au cours du jour de la combigan® administrée deux fois par jour (BID) à une solution ophtalmique administrée par le tartrate de brimonidine individuellement à 0,2% par jour (TID) et à une solution ophthtalmique de Timolol Maleate. L'offre combigan® a fourni une diminution supplémentaire de 1 à 3 mm Hg de la PIO sur le traitement de la brimonidine TID et une diminution supplémentaire de 1 à 2 mm Hg sur l'offre de traitement de Timolol au cours des 7 premières heures après le dosage. Cependant, l'abandon de l'offre de combigan® de la PIO était inférieure (environ 1 à 2 mm Hg) que celle observée avec l'administration concomitante de 0,5% de Timolol BID et 0,2% de TID de tartrate de brimonidine. L'offre administrée par Combigan® avait un profil de sécurité favorable par rapport à la Brimonidine Tid et Timolol administré par simultanément dans le niveau de gravité autodéclaré de la somnolence pour les patients de plus de 40 ans.

Informations sur les patients pour Combigan

Les patients atteints d'asthme bronchique ont des antécédents d'asthme bronchique à une maladie pulmonaire obstructive chronique Sinus Bradycardie au deuxième ou au troisième degré, un bloc auriculo-ventriculaire ou une insuffisance cardiaque doit être informé de ne pas prendre ce produit [voir Contre-indications ].

Les patients doivent être informés que les solutions oculaires si elles sont manipulées de manière incorrecte ou si la pointe du récipient de distribution contacte l'œil ou les structures environnantes peut devenir contaminée par des bactéries communes connues pour provoquer des infections oculaires. Des dommages graves à l'œil et une perte de vision ultérieure peuvent résulter de l'utilisation de solutions contaminées ou d'un contact par inadvertance avec la pointe du compte-gouttes [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Always replace the cap after using. If solution changes color or becomes cloudy do not use. Do not use the product after the expiration date marked on the bottle.

Les patients doivent également être informés que s'ils subissent une chirurgie oculaire ou développent une condition oculaire intercurrente (par exemple, traumatisme ou infection), ils devraient immédiatement demander des conseils de médecin concernant l'utilisation continue de l'actuel conteneur multidose.

Si plus d'un médicament ophtalmique topique est utilisé, les médicaments doivent être administrés à au moins cinq minutes d'intervalle.

Les patients doivent être informés que Combigan® contient du chlorure de benzalkonium qui peut être absorbé par des lentilles de contact doux. Les lentilles de contact doivent être supprimées avant l'administration de la solution. Les lentilles peuvent être réinsérées 15 minutes après l'administration de Combigan®.

Comme pour d'autres médicaments similaires, Combigan® peut provoquer de la fatigue et / ou de la somnolence chez certains patients. Les patients qui s'engagent dans des activités dangereuses doivent être avertis du potentiel de diminution de la vigilance mentale.