Gizzari

Description de Givlaari

Givlaari est un petit ARN interférant (siRNA) dirigée par l'aminolevulinate synthase 1 lié de manière covalente à un ligand contenant trois résidus de N-acétylgalactosamine (GALNAC) pour permettre la livraison des siRNA aux hépatocytes.

Les formules structurelles de la substance médicamenteuse givosiraise sous sa forme de sodium et le ligand (L96) sont présentées ci-dessous.

Abréviations: AF = ribonucléoside d'adénine 2'-F; Cf = cytosine 2'-F ribonucléoside; Uf = ribonucléoside d'uracile 2'-F; Am = adénine 2'-ome ribonucléoside; Cm = cytosine 2'-ome ribonucléoside; Gf = rubonucléoside de guanine 2'-F; Gm = guanine 2'-ome ribonucléoside; Um = Ribonucléoside de l'uracile 2'-Ohe; L96 = Galnac triantenaire (N-acétylgalactosamine)

Givlaari est fournie comme une solution incolore à 1 ml sans conservateur stérile pour une injection sous-cutanée contenant 189 mg de givosirane dans un flacon de verre de type 1 de 2 ml à dose unique avec un bouchon recouvert de téflon® et un sceau d'aluminium à rabat. Givlaari est disponible dans des cartons contenant un flacon à dose unique chacun. L'eau pour l'injection est le seul excipient utilisé dans la fabrication de Givlaari.

La formule moléculaire de Givosiran sodium est C524 H651 F16 N173 Na43 O316 P43 S6 avec un poids moléculaire de 17245,56 Da.

La formule moléculaire du givosirane (acide libre) est C524 H694 F16 N173 O316 P43 S6 avec un poids moléculaire de 16300,34 Da.

Utilisations pour Givlaari

Givlaari est indiqué pour le traitement des adultes atteints de porphyrie hépatique aiguë (AHP).

Dosage pour Givlaari

Dosage recommandé

La dose recommandée de Givlaari est de 2,5 mg / kg administrée par injection sous-cutanée une fois par mois. Le dosage est basé sur le poids corporel réel.

Dose manquée

Administrer Givlaari dès que possible après une dose manquée. Reprendre le dosage à des intervalles mensuels après l'administration de la dose manquée.

Modification de la dose pour les effets indésirables

Chez les patients présentant des élévations de transaminase sévères ou cliniquement significatives qui ont une interruption de dose et une amélioration ultérieure réduisent la dose à 1,25 mg / kg une fois par mois [voir Avertissements et précautions ]. Chez les patients qui reprennent le dosage à 1,25 mg / kg une fois par mois sans récidive d'élévation de transaminase sévère ou cliniquement significative, la dose peut être augmentée à la dose recommandée de 2,5 mg / kg une fois par mois.

Instructions d'administration

Assurez-vous que le soutien médical est disponible pour gérer de manière appropriée les réactions anaphylactiques lors de l'administration de Givlaari [voir Avertissements et précautions ].

Givlaari est destiné à une utilisation sous-cutanée par un professionnel de la santé uniquement.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Givlaari est une solution claire sans coloration à jaune sans conservateur stérile. Il est fourni dans un flacon à dose unique en tant que solution prêt à l'emploi qui ne nécessite pas de reconstitution ou de dilution supplémentaire avant l'administration.

Utilisez la technique aseptique.

• Calculez le volume requis de Givlaari en fonction de la posologie basée sur le poids recommandée [voir Dosage recommandé ].
• Retirez le volume d'injection indiqué de Givlaari à l'aide d'une aiguille de calibre 21 ou plus.
  • Divisez les doses nécessitant des volumes supérieurs à 1,5 ml de la même manière dans plusieurs seringues.
• Remplacez l'aiguille de calibre 21 ou plus grande avec une aiguille de calibre 25 ou 27 de calibre avec une longueur d'aiguille 1/2 ou 5/8.
• Évitez d'avoir Givlaari sur la pointe de l'aiguille jusqu'à ce que l'aiguille soit dans l'espace sous-cutané.
• Administrer l'injection dans l'abdomen du dos ou du côté du haut des bras ou des cuisses. Faire tourner les sites d'injection. Une injection ne doit jamais être donnée dans le tissu cicatriciel ou les zones enflammées ou enflées.
  • Si l'injection dans l'abdomen, évitez un cercle de 5 cm de diamètre autour du nombril.
  • Si plus d'une injection est nécessaire pour une seule dose de Givlaari, les sites d'injection doivent être à au moins 2 cm à l'extérieur des emplacements d'injection précédents.
• Jeter la partie inutilisée du médicament.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection : 189 mg / ml de solution claire incolore à jaune dans un flacon à dose unique

Qu'est-ce que Fexofenadine HCl 180 mg

Gizzari (Givosiran) est une solution claire incolore à jaune prêt à l'emploi disponible dans des flacons à dose unique de 189 mg / ml dans des cartons contenant un flacon ( NDC 71336-1001-1).

Stockage et manipulation

Stocker à 2 ° C à 25 ° C (36 ° F à 77 ° F).

Stockez Givlaari dans son conteneur d'origine jusqu'à ce qu'il soit prêt à l'emploi.

Fabriqué par: Ajinomoto Althea Inc. 11049 Roselle Street San Diego CA 92121. Révisé: avril

Effets secondaires pour Givlaari

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réaction anaphylactique [voir Avertissements et précautions ]
• Élévations de la transaminase [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation de la créatinine sérique [voir Avertissements et précautions ]
• Injection Site Reactions [see Avertissements et précautions ]
• L'homocystéine sanguine a augmenté [voir Avertissements et précautions ]
• Pancréatite [voir Avertissements et précautions ]

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans l'étude en double aveugle à double aveugle contrôlée par placebo (Envision), 48 patients ont reçu 2,5 mg / kg de Givlaari et 46 patients ont reçu un placebo administré une fois mensuellement par injection sous-cutanée pendant jusqu'à 6 mois. Les patients ont reçu Givlaari pour une médiane de 5,5 mois (extrêmes 2,7 à 6,4 mois). Sur ces 47 patients ont reçu ≥ 5 mois de traitement. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥20%) rapportées chez les patients traitées par Givlaari étaient des nausées (27%) et des réactions du site d'injection (25%). L'arrêt permanent s'est produit chez un patient en raison de transaminases élevées.

Tableau 1: réactions indésirables qui se sont produites au moins 5% plus fréquemment chez les patients traités par Givlaari par rapport aux patients traités par placebo

Réaction indésirable	Gizzari N = 48 N (%)	Placebo N = 46 N (%)
Nausée	13 (27)	5 (11)
Injection site reactions	12 (25)	0
Éruption cutanée*	8 (17)	2 (4)
Augmentation de la créatinine sérique †	7 (15)	2 (4)
Élévations de la transaminase	6 (13)	1 (2)
Fatigue	5 (10)	2 (4)
* Le terme groupé comprend l'eczéma prurit érythème éruption cutanée urticaire prurite † Le terme groupé comprend la créatinine sanguine augmente le taux de filtration glomérulaire diminué la maladie rénale chronique (diminution du DGE)

Les effets indésirables observés à une fréquence inférieure se produisant dans les études cliniques contrôlées par placebo et en libre étiquette comprenaient une réaction anaphylactique (un patient 0,9%) et une hypersensibilité (un patient 0,9%).

Dans l'étude Envision pendant l'extension de l'étiquette ouverte, les effets indésirables de l'homocystéine sanguine ont augmenté ont été signalés chez 15 des 93 (16%) patients traités par Givlaari [voir Avertissements et précautions ].

Immunogénicité

Comme pour tous les oligonucléotides, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou à d'autres produits peut être trompeuse.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo et en plein essor, 1 sur 111 patients atteints d'AHP (NULL,9%) ont développé des anticorps anti-médicaments émergents au traitement (ADA) pendant le traitement par Givlaari. Aucune différence cliniquement significative dans la sécurité clinique de la sécurité pharmacocinétique ou pharmacodynamique de Givlaari n'a été observée chez le patient qui a été testé positif pour les anticorps anticivosiriens.

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Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation. Parce que ces événements sont signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

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Interactions médicamenteuses pour Givlaari

Effet de Givlaari sur d'autres médicaments

Substrats sensibles CYP1A2 et CYP2D6

L'utilisation concomitante de Givlaari augmente la concentration de substrats CYP1A2 ou CYP2D6 [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter les effets indésirables de ces substrats. Évitez l'utilisation concomitante de Givlaari avec des substrats CYP1A2 ou CYP2D6 pour lesquels des changements de concentration minimes peuvent entraîner des toxicités graves ou potentiellement mortelles. Si une utilisation concomitante est inévitable, diminuez le dosage du substrat CYP1A2 ou CYP2D6 conformément à l'étiquetage approuvé du produit.

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Avertissements pour Givlaari

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Givlaari

Réaction anaphylactique

L'anaphylaxie s'est produite avec un traitement Givlaari ( <1% of patients in clinical trials) [see Effets indésirables ]. Ensure that medical support is available to appropriately manage anaphylactic reactions when administering Gizzari. Monitor for signs et symptoms of anaphylaxis. If anaphylaxis occurs immediately discontinue administration of Gizzari et institute appropriate medical treatment.

Toxicité hépatique

Élévations de la transaminase (ALT) of at least 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 15% of patients treated with Gizzari in the placebo-controlled trial [see Effets indésirables ]. Élévations de la transaminase primarily occurred between 3 to 5 months following initiation of treatment.

Mesurez les tests de fonction hépatique avant de lancer un traitement avec Givlaari Repeive chaque mois au cours des 6 premiers mois de traitement et comme indiqué cliniquement par la suite. Interrompre ou interrompre le traitement avec Givlaari pour des élévations de transaminase sévères ou cliniquement significatives. Pour reprise de dosage après interruption, voir Posologie et administration .

Toxicité rénale

Des augmentations des taux sériques de créatinine et des diminutions du taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) ont été signalés pendant le traitement avec Givlaari [voir Effets indésirables ]. In the placebo-controlled study 15% of the patients in the Gizzari arm experienced a renally-related adverse reaction. The median increase in creatinine at Month 3 was 0.07 mg/dL. Monitor renal function during treatment with Gizzari as clinically indicated.

Injection Site Reactions

Injection site reactions have been reported in 25% of patients receiving Gizzari in the placebo-controlled trial. Symptoms included erythema pain pruritus rash discoloration or swelling around the injection site. Among 12 patients with reactions the highest severity of the reaction was mild among 11 (92%) patients et moderate in one (8%) patient. One (2%) patient experienced a single transient recall reaction of erythema at a prior injection site with a subsequent dose administration [see Effets indésirables ].

L'homocystéine sanguine a augmenté

Des augmentations des taux d'homocystéine sanguine ont eu lieu chez les patients recevant Givlaari [voir Effets indésirables ]. In the ENVISION study during the open label extension adverse reactions of blood homocysteine increased were reported in 15 of 93 (16%) patients treated with Gizzari. The clinical relevance of the elevations in blood homocysteine during treatment with Gizzari is unknown. Measure blood homocysteine levels prior to initiating treatment et monitor for changes during treatment with Gizzari. In patients with elevated blood homocysteine levels assess folate vitamins B12 et B6. Consider treatment with a supplement containing vitamin B6 (as monotherapy or a multivitamin preparation).

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë Certains ont été graves chez les patients traités par Givlaari. Considérez la pancréatite aiguë comme un diagnostic potentiel chez les patients traités par Givlaari présentant des signes / symptômes de pancréatite aiguë, y compris une douleur abdominale supérieure aiguë, une élévation significative des enzymes pancréatiques et / ou des résultats d'imagerie d'une pancréatite aiguë pour assurer une gestion appropriée. Envisagez l'interruption et / ou l'arrêt du traitement Givlaari pour les cas graves.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Dans les études de reproduction animale, l'administration sous-cutanée de givosirane aux lapins enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné des résultats de développement défavorables à des doses qui ont produit une toxicité maternelle (voir (voir Données ).

Il n'y a pas de données disponibles avec l'utilisation de Givlaari chez les femmes enceintes pour évaluer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou les résultats défavorables maternels ou fœtaux. Considérez les avantages et les risques de Givlaari pour la mère et les effets indésirables potentiels du fœtus lors de la prescription de Givlaari à une femme enceinte.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales et de fausse couche dans la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Les attaques de porphyria pendant la grossesse souvent déclenchées par des changements hormonaux se produisent chez 24 à 95% des patients AHP atteints de mortalité maternelle allant de 2% à 42%. La grossesse chez les patients AHP est associée à des taux plus élevés d'hypertension spontanée de l'avortement et aux nourrissons de faible poids à la naissance.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des lapins enceintes, Givosiran a été administré par voie sous-cutanée à des doses de 0,5 1,5 et 5 mg / kg / jour pendant l'organogenèse (jours de gestation 7-19) ou 20 mg / kg en tant qu'administration unique le jour de la gestation. à 1,5 mg / kg / jour. Une incidence accrue de variations squelettiques des Sternebrae a été observée à 20 mg / kg. La dose de 1,5 mg / kg / jour chez les lapins est 5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 2,5 mg / kg / mois normalisée à 0,089 mg / kg / jour en fonction de la surface corporelle. Dans une étude combinée de fertilité et de développement embryonnaire chez les rats femelles, Givosiran a été administré par voie sous-cutanée à des doses de 0,5 à 5 mg / kg / jour pendant l'organogenèse (jours gestationnels 6-17). La dose de 5 mg / kg / jour (9 fois la MRHD normalisée à base de surface corporelle) a été associée à une variation squelettique (ossification incomplète des pubes) et a produit une toxicité maternelle.

Dans une étude de développement pré et postnatal, Givosiran a administré par voie sous-cutanée à des rats enceintes les jours de gestation 7 13 et 19 et les jours postnatals 6 12 et 18 à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg n'ont pas produit de toxicité maternelle ou d'effets de développement dans la progéniture.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de Givlaari dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Givlaari et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Givlaari ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Givlaari n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Givlaari

Aucune information fournie

Contre-indications pour Givlaari

Gizzari is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to givosiran. Reactions have included anaphylaxis [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Givlaari

Mécanisme d'action

Le givosiran est un petit ARN interférant à double brin qui provoque la dégradation de la synthase 1 aminolévuline 1 ( Alas1 ) L'ARNm dans les hépatocytes par interférence d'ARN réduisant les niveaux élevés de foie Alas1 ARNm. Cela conduit à une réduction des niveaux circulants d'intermédiaires neurotoxiques des facteurs d'acide aminolevulinique (ALA) et de porphobilinogène (PBG) associés aux attaques et à d'autres manifestations de la maladie de l'AHP.

Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques de Givlaari ont été évalués dans des excréteurs élevés chroniques traités avec 0,035 à 2,5 mg / kg de dose unique et AHP traités avec 2,5 à 5 mg / kg une fois par mois et 2,5 à 5 mg / kg une fois une dose trimestrielle via une injection de subcutanée. Réduction dose-dépendante de la dose Alas1 Les niveaux d'ARNm ALA et PBG ont été observés sur la plage de dose de 0,035 à 5 mg / kg (NULL,14 à 2 fois le dosage recommandé approuvé). Des réductions médianes de la ligne de base dans l'ALA urinaire et le PBG de 83,7% et 75,1% respectivement ont été observées 14 jours après la première dose de Givlaari 2,5 mg / kg une fois par mois chez les patients AHP. Des réductions maximales des niveaux d'ALA et de PBG ont été obtenues vers le mois 3 avec des réductions médianes de la ligne de base de 93,8% pour l'ALA et de 94,5% pour le PBG et ont été maintenues par la suite avec une dose mensuelle répétée.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Givlaari sur l'intervalle QTC a été évalué dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle et l'extension ouverte chez 94 patients. Aucune augmentation moyenne importante du QTC (c'est-à-dire> 20 ms) n'a été détectée au niveau de dose mensuel de 2,5 mg / kg. Une étude QT approfondie dédiée n'a pas été menée avec Givlaari.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du givosirane et son métabolite actif [AS (N-1) 3′givosiran] ont été évaluées après une dosage unique et multiple chez des sujets d'excréter chroniques élevés et des patients AHP, comme résumé dans le tableau 2.

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du Givosiran et de son métabolite actif

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	Givosiran	Comme (n-1) 3′givosiran
Informations générales
État stable Exposition	Cmax [moyenne (cv%)]	321 ng / ml (51%)	123 ng / ml (64%)
AUC24 [moyenne (CV%)]	4130 de · h / ml (43%)	1930 de · h / ml (63%)
Proportionnalité de dose	Concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre (CMAX) et zone sous la courbe (AUC) pour le givosiran et AS (N-1) 3 'Givosiran augmente proportionnellement sur la plage de dose mensuelle de 0,35 mg / kg à 2,5 mg / kg). Le CMAX et l'ASC pour le givosiran et AS (N-1) 3′givosiran augmentent légèrement plus que proportionnellement à des doses supérieures à 2,5 mg / kg une fois par mois.
Accumulation	Aucune accumulation de givosirane ou de (N-1) 3′givosiran n'a été observée après un dosage multiple.
Absorption
	3 (NULL,5-8) heures	7 (NULL,5-12) heures
Distribution
a	10,4 L (NULL,3%)
	90% b	Non évalué
	Givosiran et AS(N-1)3′givosiran distribute primarily to the liver after subcutaneous dosing.
Élimination
	6 heures (46%)	6 heures (41%)
a	35.1 L/hr (18%)	64.7 L/hr (33%)
Métabolisme
	Givosiran is metabolized by nucleases to oligonucleotides of shorter lengths. Givosiran is not a substrate of CYP enzymes c .
	Le métabolite actif As (N-1) 3′givosiran est équipotent au givosirane dans le plasma et l'AUC0-24 représente 45% de l'ASC givosirane à la posologie givosirane recommandée approuvée.
Excrétion
	La dose récupérée dans l'urine était de 5% à 14% en tant que givosiran et 4% -13% comme (n-1) 3′givosiran d .
a Basé sur l'estimation du modèle PK de la population. b Givosiran plasma protein binding was concentration-dependent et decreased with increasing givosiran concentrations (from 92% at 1 μg/mL to 21% at 50 μg/mL). c Basé sur in vitro Résultat de l'étude. d Après des doses sous-cutanées simples et multiples de Givosiran 2,5 mg / kg et 5 mg / kg.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique givosirane (réduction en pourcentage de l'ALA et du PBG urinaires) n'a été observée en fonction de l'âge (19 à 65 ans) race sexuelle / ethnicité modérée ou grave rénale (EGFR ≥15 pour <89 mL/min/1.73m ² estimé par la modification de l'alimentation dans la formule de la maladie rénale [MDRD]) et une légère trouble hépatique (bilirubine ≤1 × uln et AST> 1 × uln ou bilirubine> 1 × uln à 1,5 × uln). <15 mL/min/1.73m ² ) et une déficience hépatique modérée à sévère de la pharmacocinétique givosirane sont inconnues.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Effet du givosirane sur les substrats du CYP1A2

Utilisation concomitante d'une seule dose sous-cutanée de Givosiran 2,5 mg / kg a augmenté la caféine (substrat sensible CYP1A2) AUC par 3,1 fois et CMAX par 1,3 fois [voir Interactions médicamenteuses ].

Effet du Givosiran sur les substrats CYP2D6

Utilisation concomitante d'une seule dose sous-cutanée de Givosiran 2,5 mg / kg a augmenté le dextrométhorphane (substrat sensible CYP2D6) AUC par 2,4 fois et CMAX par 2,0 fois [voir Interactions médicamenteuses ].

Effet du Givosiran sur d'autres substrats CYP450

Utilisation concomitante d'une seule dose sous-cutanée de givosiran 2,5 mg / kg a augmenté le losartan (substrat CYP2C9) par 1,1 fois sans changement dans CMAX; augmentation de l'oméprazole (substrat sensible CYP2C19) AUC de 1,6 fois et CMAX de 1,1 fois; Augmentation du midazolam (substrat sensible du CYP3A4) AUC de 1,5 fois et CMAX de 1,2 fois. Ces changements d'exposition n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents.

Études in vitro

Effet du givosirane sur les enzymes CYP450: In vitro Des études indiquent que le givosiran n'inhibe pas ou n'induit pas directement les enzymes CYP; Cependant, en raison de ses effets pharmacologiques sur la voie de la biosynthèse de l'hème hépatique, Givosiran a le potentiel de réduire l'activité des enzymes CYP dans le foie.

Études cliniques

L'efficacité de Givlaari chez les patients atteints de porphyrie hépatique aiguë a été évaluée dans l'essai Envision (NCT03338816) une étude multinationale randomisée à double aveugle contrôlée par placebo.

Envisage a inscrit 94 patients atteints de porphyrie hépatique aiguë (AHP) (89 patients atteints de patients AIP 2 atteints de Variegate Porphyria [VP] 1 patient atteint de coproporphyrie héréditaire [HCP] et 2 patients sans mutation identifiée). Les patients éligibles ont été randomisés 1: 1 pour recevoir une fois des injections sous-cutanées mensuelles de Givlaari 2,5 mg / kg ou un placebo pendant la période en double aveugle de 6 mois. Dans cette étude, les critères d'inclusion ont spécifié un minimum de 2 attaques de porphyrie nécessitant une visite urgente de santé urgente ou une administration intraveineuse de l'hémin à la maison au cours des 6 mois précédant l'entrée de l'étude. Après la période de traitement de 6 mois, les patients ont été inscrits dans une période d'extension de marque ouverte jusqu'à 30 mois. Quatre-vingt-treize patients ont été inscrits dans la période d'extension de l'étiquette ouverte. L'utilisation de l'hémine pendant l'étude a été autorisée pour le traitement des attaques aiguës de porphyrie.

L'âge médian des patients étudiés était de 37,5 ans (intervalle de 19 à 65 ans) 89% des patients étaient des femmes et 78% étaient blancs. Les bras Givlaari et placebo ont été équilibrés en ce qui concerne la prophylaxie historique de l'hémine d'attaque de porphyrie avant l'utilisation de l'entrée sur l'étude des médicaments opioïdes et les mesures de la douleur, rapportées par les patients entre les attaques.

L'efficacité au cours de la période en double aveugle de 6 mois a été mesurée par le taux d'attaques de porphyria qui nécessitaient des hospitalisations une visite de soins de santé urgente ou une administration intraveineuse d'hémin à la maison.

Effets secondaires des injections gonal F

Les résultats de l'efficacité pour Givlaari sont fournis dans le tableau 3. En moyenne, les patients AHP sur Givlaari ont connu 70% (IC à 95%: 60% 80%) moins d'attaques de porphyria par rapport au placebo.

Tableau 3. Taux d'attaques de porphyria ^a et Days of Hemin Use in Patients atteints d'AHP Over the 6-Month Double-blind Period of ENVISION

	Patients atteints d'AHP
Gizzari (N = 48)	Placebo (N = 46)
Taux moyen (IC à 95%) des attaques de porphyrie	1,9 (NULL,3 2,8)	6.5 (NULL,5 9,3)
Ratio de taux b (95% IC) (Givalar / Playbo)	0.3 c (NULL,2 0,4)
Jours moyens (IC à 95%) de l'utilisation de l'hémin	4.7 (NULL,8 7,9)	12.8 (7.6 21,4)
Rapport b (95% IC) (Givalar / Playbo)	0.3 d (NULL,1 0,5)
a Attaques qui nécessitent l'hospitalisation des visites de soins de santé urgentes ou une administration intraveineuse de l'hémin à la maison. b Ajusté pour le statut de prophylaxie de l'hémin antérieure et les taux d'attaque historiques. Un ratio <1 represents a favorable outcome for Gizzari. c p <0.0001 d p = 0,0002

Gizzari also resulted in a reduction in hemin use urinary ALA et urinary PBG.

Informations sur les patients pour Givlaari

Conseiller les patients sur les risques potentiels du traitement de Givlaari:

Réaction anaphylactique

Informer les patients du risque et des symptômes possibles de réactions d'hypersensibilité sévères qui pourraient se produire [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité hépatique

Informer les patients que des élévations de transaminase peuvent se produire et que des tests en laboratoire seront effectués dans les 6 premiers mois de traitement et comme indiqué cliniquement par la suite [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité rénale

Informer les patients que l'augmentation de la créatinine sérique et des diminutions de l'EGFR ont été signalées et que des tests en laboratoire seront effectués comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].

Injection Site Reactions

Informer les patients des signes et symptômes des réactions du site d'injection (les exemples incluent la décoloration des imprégnées en démangeaisons ou un gonflement localisé) [voir Avertissements et précautions ].

L'homocystéine sanguine a augmenté

Informer les patients que l'augmentation des taux d'homocystéine sanguine a été signalée lors de l'utilisation de Givlaari et que des tests de laboratoire seront effectués avant et pendant le traitement avec Givlaari. La supplémentation en vitamines peut être envisagée pour des taux élevés d'homocystéine sanguine [voir Avertissements et précautions ].