Amondys 45

Description pour Amondys 45

L'injection d'Amondys 45 (Casimersen) est une solution concentrée sans conservation aqueuse stérile pour la dilution avant l'administration intraveineuse. Amondys 45 est un liquide incolore clair à légèrement opalescent et peut contenir des traces de petites particules amorphes blanches à blanches. Amondys 45 est fourni dans des flacons à dose unique contenant 100 mg de casimersen (50 mg / ml). Amondys 45 est formulé comme une solution saline tamponnée au phosphate isotonique avec une osmolalité de 260 à 320 mOSM et un pH de 7,5. Chaque millilitre d'Amondys 45 contient: 50 mg de casimersen; 0,2 mg de chlorure de potassium; 0,2 mg monobasique phosphate de potassium; 8 mg de chlorure de sodium; et 1,14 mg de phosphate de sodium dibasique anhydre dans l'eau pour l'injection. Le produit peut contenir de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

Casimersen est un oligonucléotide antisens de la sous-classe phosphorodiamidate de morpholino (PMO). Les PMO sont des molécules synthétiques dans lesquelles les anneaux de ribofuranosyl à cinq membres trouvés dans l'ADN naturel et l'ARN sont remplacés par un cycle morpholino à six chaînons. Chaque cycle morpholino est lié par une fraction phosphorodiamidate non chargée plutôt que par la liaison phosphate chargée négativement qui est présente dans l'ADN nature et l'ARN. Chaque sous-unité morpholino phosphorodiamidate contient l'une des bases hétérocycliques trouvées dans l'ADN (adénine cytosine guanine ou thymine). Casimersen contient 22 sous-unités liées. La séquence de bases de l'extrémité de 5 'à 3' est CAATGCCATCCTGGAGTTCCTG. La formule moléculaire de Casimersen est C ₂₆₈ H ₄₂₄ N ₁₂₄ O ₉₅ P ₂₂ et le poids moléculaire est de 7584,5 daltons.

La structure de Casimersen est:

Utilisations pour Amondys 45

Amondys 45 est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez les patients qui ont une mutation confirmée du gène DMD qui se prête à l'exon 45 saut. Cette indication est approuvée sous approbation accélérée sur la base d'une augmentation de la production de dystrophine dans les muscles squelettiques observés chez les patients traités avec Amondys 45 [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification d'un avantage clinique dans les essais de confirmation.

Dosage pour Amondys 45

Surveillance pour évaluer la sécurité

La jauge d'urine de la cystatine sérique et le rapport protéine / protéine urinaire-créatinine (UPCR) doivent être mesurées avant de commencer Amondys 45. Envisager la mesure du taux de filtration glomérulaire avant le début d'Amondys 45. La surveillance de la toxicité rénale pendant le traitement est recommandée. Obtenez l'échantillon d'urine avant la perfusion d'Amondys 45 ou au moins 48 heures après la perfusion [voir Avertissements et précautions ].

Dossing Information

La dose recommandée d'Amondys 45 est de 30 milligrammes par kilogramme administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse de 35 à 60 minutes via un filtre à 0,2 micron en ligne.

Si une dose d'Amondys 45 est manquée, elle peut être administrée dès que possible après la dose prévue.

Instructions de préparation

Amondys 45 est fourni dans des flacons à dose unique comme une solution concentrée sans conservateur qui nécessite une dilution avant l'administration. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Utilisez la technique aseptique.

1. Calculez la dose totale d'Amondys 45 à administrer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée de 30 milligrammes par kilogramme. Déterminez le volume d'Amondys 45 nécessaire et le nombre correct de flacons pour fournir la dose calculée complète.
2. Laissez les flacons se réchauffer à température ambiante. Mélanger le contenu de chaque flacon en inversant doucement 2 ou 3 fois. Ne secouez pas.
3. Inspectez visuellement chaque flacon d'Amondys 45. La solution est un liquide incolore clair à légèrement opalescent et peut contenir des traces de petites particules amorphes blanches à blanches. N'utilisez pas si la solution dans les flacons est décollée nuageuse ou contient des particules étrangères autres que des traces de petites particules amorphes blanches.
4. Avec une seringue équipée d'une aiguille de calibre 21 ou plus petite alésage, retirez le volume calculé d'Amondys 45 du nombre approprié de flacons. Pour éviter d'atténuer l'aiguille et de fragmenter les bouchons, remplacez périodiquement l'aiguille pendant la préparation.
5. Diluer les Amondys retirés 45 dans une injection de chlorure de sodium à 0,9% pour faire un volume total de 100 à 150 ml. Inversez doucement 2 à 3 fois pour mélanger. Ne secouez pas. Inspectez visuellement la solution diluée. N'utilisez pas si la solution est décollée nuageuse ou contient des particules étrangères autres que des traces de petites particules amorphes blanches à blanches.
6. Administrer la solution diluée via un filtre à 0,2 micron en ligne.
7. Amondys 45 ne contient aucun conservateur et devrait être administré immédiatement après la dilution. Perfusion complète d'Amondys dilués 45 dans les 4 heures suivant la dilution. Si une utilisation immédiate n'est pas possible, le produit dilué peut être stocké jusqu'à 24 heures à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). Ne congelez pas. Jeter les Amondys inutilisés 45.

Instructions d'administration

L'application d'une crème anesthésique topique au site de perfusion avant l'administration d'Amondys 45 peut être envisagée.

Amondys 45 est administré par perfusion intraveineuse. Flush la ligne d'accès intraveineuse avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP avant et après la perfusion.

Infuser les Amondys dilués 45 sur 35 à 60 minutes via un filtre à 0,2 micron en ligne. Ne mélangez pas d'autres médicaments avec Amondys 45 ou infusez les autres médicaments par concomitance via le même accès intraveineux avec Amondys 45.

Si une réaction d'hypersensibilité se produit, envisagez de ralentir la perfusion interrompant ou interrompant la thérapie Amondys 45 [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Amondys 45 est un liquide incolore clair à légèrement opalescent et peut contenir des traces de petites particules amorphes blanches à blanches et est disponible comme:

Strattera est-ce une substance contrôlée

• Injection: 100 mg / 2 ml (50 mg / ml)

Amondys 45 L'injection est fournie dans des flacons à dose unique. La solution est un liquide incolore clair à légèrement opalescent et peut contenir des traces de petites particules amorphes blanches à blanches.

Flacons à dose unique contenant 100 mg / 2 ml (50 mg / ml) NDC 60923-227-02

Stockage et manipulation

Stockez Amondys 45 à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). Ne congelez pas. Stockez en carton d'origine jusqu'à ce qu'il soit prêt à utiliser pour protéger de la lumière.

Fabriqué pour: Sarepta Therapeutics Inc. Cambridge MA 02142 USA. Révisé: juil 2024

Effets secondaires pour Amondys 45

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité rénale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans le programme de développement clinique Amondys 45, 76 patients ont reçu au moins une dose intraveineuse d'Amondys 45 (30 mg / kg). Tous les patients étaient des hommes et avaient une dystrophie musculaire de Duchenne génétiquement confirmée. L'âge à l'entrée de l'étude était de 7 à 20 ans (moyenne de 9,9 ans). La plupart des patients (88%) étaient blancs et 9% étaient asiatiques.

Amondys 45 was studied in a double-blind placebo-controlled study (Study 1).

Les patients de l'étude 1 en cours 1 ont reçu des Amondys 45 (n = 57) 30 mg / kg ou un placebo (n = 31) par voie intraveineuse une fois par semaine jusqu'à 96 semaines, après quoi tous les patients ont reçu ou recevront Amondys 45 30 mg / kg pendant jusqu'à 48 semaines.

Les effets indésirables observés chez ≥20% des patients traités avec Amondys 45 et 5% plus fréquemment que dans le groupe placebo dans l'étude 1 sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Réactions indésirables survenant chez au moins 20% des patients traités avec Amondys 45 et à un rythme d'au moins 5% plus fréquemment que dans le groupe placebo dans l'étude 1

Réaction indésirable	Amondys 45 30 mg/kg Once Weekly (n = 57)%	Placebo (n = 31)%
Infections des voies respiratoires supérieures *	65	55
Toux	33	26
Pyrexie	33	23
Mal de tête	32	19
Arthralgie	21	10
Douleur oropharyngée	21	7
* Comprend la pharyngite des infections respiratoires supérieures nasopharyngite et la rhinite.

D'autres effets indésirables qui se sont produits chez au moins 10% des patients traités avec Amondys 45 et qui ont été signalés à un rythme d'au moins 5% plus fréquemment dans le groupe Amondys 45 que dans le groupe placebo étaient: la douleur de l'oreille infection de l'oreille de la nausée de la nausée post-traumatique et les étourdissements et les herbes légères.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Amondys 45. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Des réactions liées à la perfusion, notamment des maux de tête à casse-tête, des douleurs abdominales (y compris des douleurs abdominales supérieures) et des vomissements se sont produits dans les 24 heures à compter du début d'une perfusion d'Amondys 45.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment l'œdème de l'angio et l'anaphylaxie, se sont produites chez les patients traités par Amondys 45.

Interactions médicamenteuses pour Amondys 45

Aucune information fournie

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Avertissements pour Amondys 45

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Amondys 45

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris l'œdème de l'angio Posologie et administration ] Interrompre ou interrompre la perfusion et surveiller d'Amondys 45 jusqu'à ce que la condition se résout. Amondys 45 est contre-indiqué chez les patients souffrant d'hypersensibilité grave connue à Casimersen ou à l'un des ingrédients inactifs d'Amondys 45 [voir Contre-indications ].

Toxicité rénale

Une toxicité rénale a été observée chez les animaux qui ont reçu des casimersen [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Toxicologie non clinique ]. Although kidney toxicity was not observed in the clinical studies with Amondys 45 kidney toxicity including potentially fatal glomerulonephritis has been observed after administration of some antisense oligonucleotides. Kidney function should be monitored in patients taking Amondys 45. Because of the effect of reduced skeletal muscle mass on creatinine measurements creatinine may not be a reliable measure of kidney function in DMD patients. Serum cystatin C urine dipstick et urine proteinto- creatinine ratio should be measured before starting Amondys 45. Consider also measuring glomerular filtration rate using an exogenous filtration marker before starting Amondys 45. During treatment monitor urine dipstick every month et serum cystatin C et urine protein-tocreatinine ratio (UPCR) every three months. Only urine expected to be free of excreted Amondys 45 should be used for monitoring of urine protein. Urine obtained on the day of Amondys 45 infusion prior to the infusion or urine obtained at least 48 hours after the most recent infusion may be used. Alternatively use a laboratory test that does not use the reagent pyrogallol red as this reagent has the potential to cross react with any Amondys 45 that is excreted in the urine et thus lead to a false positive result for urine protein.

Si une augmentation persistante de la cystatine C ou de la protéinurie sérique est détectée, reportez-vous à un néphrologue pédiatrique pour une évaluation plus approfondie.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées avec Casimersen.

Mutagenèse

Casimersen était négatif dans le dosage in vitro (test de mutation inverse bactérienne et test d'aberration chromosomique dans les cellules CHO) et in vivo (souris de la moelle osseuse micronucleus).

Altération de la fertilité

Les études de fertilité chez les animaux n'ont pas été menées avec Casimersen. Aucun effet de Casimersen n'a été observé sur le système reproducteur masculin après l'administration hebdomadaire à des souris mâles à des doses sous-cutanées jusqu'à 960 mg / kg pendant 26 semaines ou à des singes mâles à des doses intraveineuses jusqu'à 640 mg / kg pendant 39 semaines. Les expositions au plasma aux doses les plus élevées testées chez la souris et le singe étaient respectivement d'environ 9 et 35 fois chez l'homme à la dose humaine recommandée de 30 mg / kg / semaine.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données humaines ou animales disponibles pour évaluer l'utilisation d'Amondys 45 pendant la grossesse. Aux États-Unis, les principales malformations congénitales de la population générale se produisent de 2% à 4% et une fausse couche se produit dans 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données humaines ou animales pour évaluer l'effet d'Amondys 45 sur la production de lait la présence de casimersen dans le lait ou les effets d'Amondys 45 sur le nourrisson allaité.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Amondys 45 et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité d'Amondys 45 ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

Amondys 45 is indicated for the treatment of DMD in patients who have a confirmed mutation of the DMD gene that is amenable to exon 45 skipping including pediatric patients [see Études cliniques ].

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

L'administration intraveineuse de casimersen (0 100 300 et 900 mg / kg) aux rats mâles juvéniles une fois par semaine pendant 10 semaines (jours postnatals 14 à 77) a entraîné une dégénérescence / nécrose tubulaire rénale à la dose la plus élevée testée. Aucun effet n'a été observé sur le système de reproduction mâle sur le développement neurobéhaviétique ou la fonction immunitaire. À la dose globale sans effet (300 mg / kg), l'exposition au plasma (ASC) était 4 fois celle chez l'homme à la dose humaine recommandée de 30 mg / kg / semaine.

Utilisation gériatrique

Le DMD est en grande partie une maladie des enfants et des jeunes adultes; Il n'y a donc aucune expérience avec Amondys 45 chez les patients DMD gériatriques.

Patients souffrant de troubles rénaux

La clairance rénale de Casimersen est diminuée chez les adultes non DMD présentant une déficience rénale sur la base du taux de filtration glomérulaire estimé (calculé en utilisant la modification de l'équation de l'alimentation et des maladies rénales (MDRD)) [voir Pharmacologie clinique ]. However because of the effect of reduced skeletal muscle mass on creatinine measurements in DMD patients no specific dosage adjustment can be recommended for DMD patients with renal impairment based on estimated glomerular filtration rate. Patients with known renal function impairment should be closely monitored during treatment with Amondys 45.

Informations sur la surdose pour Amondys 45

Aucune information fournie

Contre-indications pour Amondys 45

Amondys 45 is contraindicated in patients with known serious hypersensitivity to casimersen or to any of the inactive ingredients in Amondys 45. Instances of hypersensitivity including angioedema et anaphylaxis have occurred in patients receiving Amondys 45 [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Amondys 45

Mécanisme d'action

Casimersen est conçu pour se lier à l'exon 45 de la dystrophine pré-ARNm, ce qui entraîne l'exclusion de cet exon pendant le traitement de l'ARNm chez les patients présentant des mutations génétiques qui se prêtent à l'exon 45 saut. Le saut d'exon 45 est destiné à permettre la production d'une protéine de dystrophine tronquée en interne chez les patients atteints de mutations génétiques qui se prêtent à l'exon 45 saut [voir Études cliniques ].

Pharmacodynamique

Dans l'analyse provisoire du tissu de biopsie musculaire obtenue au départ et à la semaine 48 de patients de l'étude 1, des patients qui ont reçu Amondys 45 (n = 27) ont démontré une augmentation significative de la sauts de l'exon 45 (P <0.001) compared to baseline demonstrated by reverse transcription digital droplet polymerase chain reaction (RT-ddPCR). Patients who received placebo (n = 16) did not demonstrate a significant increase in exon 45 skipping (p=0.808). The level of exon skipping is positively correlated with dystrophin protein expression [see Études cliniques ].

Dans l'étude 1 [voir Études cliniques ] Les niveaux de dystrophine évalués par le test Sarepta Western blot sont passés de 0,93% (ET 1,67) de la normale à la ligne de base à 1,74% (ET 1,97) de la normale après 48 semaines de traitement avec Amondys 45. <0.001). This increase in dystrophin protein expression after treatment with Amondys 45 positively correlated with the level of exon skipping. The mean change from baseline in dystrophin after 48 weeks of treatment with placebo was 0.22% (SD 0.49). Patients who received Amondys 45 showed a significantly greater increase in dystrophin protein levels from baseline to Week 48 compared to those who received placebo (mean difference of 0.59%; p = 0.004). Dystrophin levels assessed by Western blot can be meaningfully influenced by differences in sample processing analytical technique reference materials et quantitation methodologies. Therefore comparing dystrophin results from different assay protocols will require a stetardized reference material et additional bridging studies.

La localisation correcte de la dystrophine au sarcolemme chez les patients traitées avec Amondys 45 a été démontrée par coloration par immunofluorescence.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Casimersen a été évaluée chez les patients DMD après l'administration de doses intraveineuses (IV) allant de 4 mg / kg / semaine à 30 mg / kg / semaine (c'est-à-dire posologie recommandée). Après une seule dose IV de Casimersen CMAX a été atteint à la fin de la perfusion. L'exposition aux casimersen a augmenté de manière proportionnelle avec une augmentation de la dose. Aucune accumulation de casimersen n'a été observée dans le plasma après une dose hebdomadaire. La variabilité inter-sujet (en% CV) pour Casimersen CMAX et AUC variait de 12% à 34% et 16% à 34% respectivement.

Distribution

La liaison du casimersen à la protéine plasmatique humaine n'était pas dépendante de la concentration et variait de 8,4% à 31,6%. Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre (VSS) était de 367 ml / kg (% CV = 28,9) après une dose de 30 mg / kg de casimersen administrée par voie intraveineuse.

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Élimination

La clairance du plasma (CL) de Casimersen était de 180 ml / h / kg à la dose de 30 mg / kg. La demi-vie d'élimination (T½) était de 3,5 heures (SD 0,4 heures).

Métabolisme

Casimersen est métaboliquement stable dans les incubations microsomales hépatiques humaines. Aucun métabolite n'a été détecté dans le plasma ou l'urine.

Excrétion

Casimersen est principalement excrété inchangé dans l'urine. Dans une étude clinique avec un casimersen radiomarqué, plus de 90% du médicament a été excrété dans l'urine avec une excrétion fécale négligeable.

Populations spécifiques

Âge des relations sexuelles

La pharmacocinétique d'Amondys 45 a été évaluée chez les patients DMD masculins de 9 à 20 ans. Il n'y a aucune expérience de l'utilisation d'Amondys 45 chez les patients DMD 65 ans ou plus. Amondys 45 n'a pas été étudié chez les patientes. L'impact potentiel de la race sur la pharmacocinétique de Casimersen est inconnu.

Patients souffrant de troubles rénaux

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique du casimersen a été évalué chez des sujets non DMD âgés de 35 à 65 ans avec une maladie rénale chronique de stade 2 (CKD) (n = 8 taux de filtration glomérulaire estimé [EGFR] ≥60 et <90 mL/min/1.73 m²) or Stage 3 CKD (n=8 eGFR ≥30 et <60 mL/min/1.73 m²) et matched healthy subjects (n=9 eGFR ≥90 mL/min/1.73 m²).  Subjects received a single 30 mg/kg intravenous dose of casimersen.

Chez les sujets présentant une exposition aux CKD de stade 2 ou de stade 3 (AUC), a augmenté respectivement environ 1,2 et 1,8 fois par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale. Le CMAX chez les sujets atteints de CKD de stade 2 était similaire à CMAX chez les sujets ayant une fonction rénale normale; Chez les sujets atteints de CKD de stade 3, il y a eu une augmentation de 1,2 fois de la CMAX par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale. L'effet de l'étape 4 ou de l'étape 5 CKD sur la pharmacocinétique et la sécurité de Casimersen n'a pas été étudié.

Les valeurs de DMF estimées dérivées des équations de MDRD et les définitions de seuil de divers stades de CKD chez des adultes par ailleurs en bonne santé ne seraient pas généralisables aux patients pédiatriques atteints de DMD. Par conséquent, aucun ajustement posologique spécifique ne peut être recommandé pour les patients souffrant de troubles rénaux [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Amondys 45 has not been studied in patients with hepatic impairment. However casimersen does not undergo hepatic metabolism et the systemic clearance of casimersen is not expected to be affected by hepatic impairment.

Études d'interaction médicamenteuse

Sur la base des données in vitro, le casimersen a un faible potentiel pour les interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec les principales enzymes et transporteurs CYP.

Casimersen n'a pas inhibé CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 ou CYP2D6 in vitro. Casimersen était un inhibiteur potentiel de CYP3A4 / 5 CYP2C9 et CYP2C19 in vitro; Cependant, compte tenu de sa demi-vie à plasma courte et de son manque d'accumulation de plasma avec le régime de dosage hebdomadaire l'interaction clinique avec les substrats pour ces enzymes est peu probable. Casimersen n'a pas induit CYP1A2 CYP2B6 ou CYP3A4 au niveau de l'ARNm ou de la protéine (activité). Casimersen n'a pas été métabolisé par les microsomes hépatiques humains et n'était pas un substrat ou un fort inhibiteur des principaux transporteurs de médicaments humains testés (OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 MATE2-K P-gp BCRP et MRP2).

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une toxicité rénale a été observée dans des études chez des souris mâles et des rats [voir Avertissements et précautions ].

Chez les souris mâles, le casimersen a été administré chaque semaine pendant 12 semaines (0 12120 ou 960 mg / kg) ou 22 semaines (0 300 960 ou 2000 mg / kg) par injection intraveineuse ou pendant 26 semaines par injection sous-cutanée (0 300 600 ou 960 mg / kg). Dans l'étude de 12 semaines, les résultats microscopiques dans les reins (basophilie cytoplasmique et microvacuolation) ont été observés à la dose la plus élevée testée. Dans les études de 22 et 26 semaines, une dégénérescence tubulaire rénale a été observée à toutes les doses. Une dose sans effet pour les effets néfastes sur les reins n'a pas été identifiée. L'exposition au plasma (ASC) à la dose la plus faible testée dans l'étude de 26 semaines (300 mg / kg) était environ 2 fois chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de 30 mg / kg / semaine.

Chez les rats mâles, l'administration intraveineuse de casimersen (0 250 500 1000 ou 2000 mg / kg) par semaine pendant 13 semaines a entraîné une dégénérescence tubulaire rénale à toutes les doses testées; À la dose la plus élevée, les changements microscopiques se sont accompagnés d'une augmentation de l'azote de l'urée sanguine. Une dose sans effet pour les effets néfastes sur les reins n'a pas été identifiée. L'exposition au plasma (AUC) à la dose la plus faible testée était environ 4 fois chez l'homme au RHD.

Études cliniques

L'effet d'Amondys 45 sur la production de dystrophine a été évalué dans une étude chez les patients DMD masculins qui ont une mutation confirmée du gène DMD qui se prête à l'exon 45 saut (étude 1; NCT02500381).

L'étude 1 est une étude multicentrique contrôlée par placebo en double aveugle conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Amondys 45 chez les patients ambulatoires. L'étude devrait inscrire un total de 111 patients âgés de 7 à 13 ans randomisés pour Amondys 45 ou placebo dans un rapport de 2 à 1. Les patients devaient avoir été sur une dose stable de corticostéroïdes oraux depuis au moins 24 semaines avant le dosage avec Amondys 45 ou placebo. Après la période en double aveugle de 96 semaines, tous les patients ont commencé ou doivent commencer une période de traitement ouverte de 48 semaines supplémentaire. L'efficacité provisoire a été évaluée sur la base du changement par rapport à la base du niveau de la protéine de dystrophine (mesurée en% du niveau de dystrophine chez des sujets sains, c'est-à-dire un% de normale) à la semaine 48 de l'étude 1. Les résultats provisoires de 43 patients évaluables (n = 27 amondys 45; n = 16 placesbo) qui ont subi une biopsie musculaire à la semaine 48 de la double période de lutte Âge médian de 9 ans et était à 86% blanc.

Tableau 2: Niveaux de dystrophine (% de la normale) au départ et à la semaine 48 à partir de la biopsie musculaire Résultats provisoires dans l'étude 1

	Placebo	Amondys 45 30 mg/kg/week IV
Dystrophine par Sarepta Western blot	n = 16	n = 27
Moyenne de base (SD)	0,54 (NULL,79)	0,93 (NULL,67)
Semaine 48 moyenne (SD)	0,76 (NULL,15)	1,74 (NULL,97)
Changement par rapport à la moyenne de référence (SD)	0,22 (NULL,49)	0,81 (NULL,70)
Changement de valeur p de la ligne de base à la semaine 48	0.09	<0.001
Entre la différence moyenne du groupe	0.59
valeur p entre les groupes	P = 0,004

Informations sur les patients pour Amondys 45

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients et / ou les soignants que des réactions d'hypersensibilité, notamment l'œdème de l'angio Avertissements et précautions ].

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Toxicité rénale

Informer les patients que la néphrotoxicité s'est produite avec des médicaments similaires à Amondys 45. Conseillez les patients sur l'importance de la surveillance de la toxicité rénale par leurs prestataires de soins de santé pendant le traitement avec Amondys 45 [voir Avertissements et précautions ].