Combiné

Description pour combivent

L'aérosol de l'inhalation combinée est une combinaison de bromure d'ipratropium (comme monohydrate) et de sulfate d'albutérol.

Le bromure d'ipratropium est un bronchodilatateur anticholinergique décrit chimiquement comme 8-azoniabicyclo [3.2.1] octane 3- (3-hydroxy-1-oxo-2-phénylpropoxy) -8-méthyl8- (1-méthyléthyle) - Bromure monohydrate (3-endo-synth atropine. Le bromure d'ipratropium est une substance cristalline blanche à blanc cassé librement soluble dans l'eau et le méthanol avec parcimonie soluble dans l'éthanol et insoluble dans des solvants lipophiles tels que l'éther chloroforme et les fluorocarbures.

La formule structurelle est:

C ₂₀ H ₃₀ Brno ₃ • H. ₂ LE

Sulfate d'albutérol connu chimiquement (13-benzenediméthanol α '- [[(11diméthyléthyl) amino] méthyl] -4-hydroxy sulfate (2: 1) (sel) (±) - est une bêta relativement sélective ₂ -Adrénergique bronchodilatrice. Albuterol est le nom générique officiel aux États-Unis. Le nom recommandé par l'Organisation mondiale de la santé pour le médicament est Salbutamol. Le sulfate d'albutérol est une poudre cristalline blanche à blanc cassé librement soluble dans l'eau et légèrement soluble dans le chloroforme d'alcool et l'éther. La formule structurelle est:

(C ₁₃ H ₂₁ NON ₃ ) ₂ • H. ₂ DONC ₄

Airosol inhalation combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) contient une suspension microcristalline de bromure d'ipratropium et de sulfate d'albutérol dans une unité d'aérosol à dose mètre sous pression pour l'administration de l'inhalation orale. L'unité de 200 inhalation a un poids net de 14,7 grammes. Chaque action des compteurs 21 mcg de bromure d'ipratropium et 120 mcg de sulfate d'albutérol à partir de la valve et délivre 18 mcg de bromure d'ipratropium et 103 mcg de sulfate d'albutérol (équivalent à 90 mcg d'albutérol) à partir de la bouche. Les excipients sont le dichlorodifluorométhane dichlorotétrafluoroéthane et le trichloromonofluorométhane comme propulseurs et la lécithine de soja.

Utilisations pour combivent

L'aérosol de l'inhalation combinée est indiqué pour une utilisation chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sur un bronchodilatateur d'aérosol ordinaire qui continue d'avoir des signes de bronchospasme et qui nécessitent un deuxième bronchodilatateur.

Dosage pour combivent

La dose d'aérosol d'inhalation Combivent® est de deux inhalations quatre fois par jour. Les patients peuvent prendre des inhalations supplémentaires au besoin; Cependant, le nombre total d'inhalations ne doit pas dépasser 12 en 24 heures. L'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'aérosol d'inhalation combinée au-delà de 12 bouffées / 24 heures n'ont pas été étudiées. La sécurité et l'efficacité des doses supplémentaires d'ipratropium ou d'albutérol en plus des doses recommandées de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de tester la pulvérisation trois fois avant de l'utiliser pour la première fois et dans les cas où l'aérosol n'a pas été utilisé depuis plus de 24 heures. Évitez de pulvériser dans les yeux.

Comment fourni

Aérosol d'inhalation combinée est fourni comme un inhalateur à dose mesté avec un porte-parole blanc qui a une manche incolore claire et une casquette de protection orange. La cartouche d'aérosol inhalation de combinée ne doit être utilisée qu'avec l'embout buccal d'aérosol inhalation de combivent et non avec d'autres embouchés. Ce porte-parole ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments aérosols. Chaque action des compteurs 21 mcg de bromure d'ipratropium et 120 mcg de sulfate d'albutérol à partir de la valve et délivre 18 mcg de bromure d'ipratropium et 103 mcg de sulfate d'albutérol (équivalent à 90 mcg d'albutérol) à partir de la bouche.

Chaque cartouche de 14,7 grammes fournit des médicaments suffisants pour 200 actionnaires ( NDC 0597-001314).

Avertissement: La cartouche doit être rejetée après que le nombre étiqueté d'actionnement a été utilisé. La quantité correcte de médicaments dans chaque actionnement ne peut pas être assurée après ce point, même si la cartouche n'est pas complètement vide.

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Pour les meilleurs résultats, stockez la cartouche à température ambiante avant utilisation. Évitez une humidité excessive. Secouez vigoureusement la cartouche pendant au moins 10 secondes avant utilisation.

Adressez les demandes médicales à: https://us.boehringer-ingelheim.com (800) 542-6257 ou (800) 459-9906 tty.

Note: La déclaration en retrait ci-dessous est requise par la Clean Air Act Aver pour tous les produits contenant ou fabriqués avec des chlorofluorocarbures (CFC):

Avertissement: Contient le trichloromonofluorométhane (CFC-11) Dichlorodifluorométhane (CFC-12) et les substances dichlorotetrafluoroéthane (CFC-114) qui nuisent à la santé publique et à l'environnement en détruisant l'ozone dans l'atmosphère supérieure.

Un avis similaire à ce qui précède Avertissement a été placé dans les informations pour le patient de ce produit dans le cadre des réglementations de l'Environmental Protection Agency (EPA). L'avertissement de la patiente stipule que le patient devrait consulter son médecin s'il y a des questions sur les alternatives.

Contenu sous pression: Ne percez pas. N'utilisez pas ou ne stockez pas près de la chaleur ou de la flamme ouverte. L'exposition à des températures supérieures à 120 ° F peut provoquer l'éclatement. Ne jetez jamais l'inhalateur dans un feu ou un incinérateur.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Bromure d'ipratropium Licensé de: Boehringer Ingelheim International GmbH. Révisé: août 2012

Effets secondaires for Combivent

Les informations sur les réactions indésirables concernant l'aérosol inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) proviennent de deux essais cliniques contrôlés de 12 semaines (n = 358 pour l'aérosol d'inhalation combivent) comme le montre le tableau 1.

Tableau 1: Tous les événements indésirables (en pourcentages) à partir de deux grandes études parallèles de 12 semaines en double aveugle de patients atteints de MPOC *

Des réactions indésirables supplémentaires rapportées dans moins de 2% des patients du groupe de traitement des aérosols de l'inhalation combivent comprennent l'œdème de la fatigue de la fatigue de la fatigue de la fatigue diartensité de la nervosité de la picor

Les réactions de type allergique telles que les réactions cutanées, y compris l'œdème des éruptions cutanées et l'urticaire (y compris l'urticaire géant), y compris celle des lèvres de la langue et font face au laryngospasme et à la réaction anaphylactique, ont été signalées avec l'inhalation combivient (rephallenge positive dans certains cas. Beaucoup de ces patients avaient des antécédents d'allergies à d'autres médicaments et / ou aliments, y compris le soja (voir Contre-indications ).

Expérience post-commercialisation

Dans un essai contrôlé par un placebo de 5 ans, les hospitalisations pour la tachycardie supraventriculaire et / ou la fibrillation auriculaire se sont produites avec un taux d'incidence de 0,5% chez les patients atteints de MPOC recevant des CFC d'aérosol d'Atrovent® (bromure d'ipratropium).

Les effets secondaires supplémentaires identifiés à partir de la littérature publiée et / ou de la surveillance post-commercialisation sur l'utilisation de produits contenant du bromure d'ipratropium (individuellement ou en combinaison avec l'albutérol) incluent: hypersensibilité pharyngée œdème bouche Pression intraoculaire Augmentation de la douleur oculaire aigu halo vision flou de vision trouble hébergement oculaire oculaire œdème cornéal conjonctivale hyperémie congestion nasale séchage des sécrétions ulcères muqueux œdème détresse gastro-intestinale (diarrhée nausée vomissements) Trouble de motilité gastro-intestinale Constipation Hypokalimie Trouble mental Hyperhidrose Spasmes musculaires faiblesse musculaire Myalgie asthénie Aschémie myocardique La pression artérielle diastolique a diminué et la pression artérielle systolique.

L'acidose métabolique a été signalée avec l'utilisation de produits contenant de l'albutérol.

Interactions médicamenteuses for Combivent

Aérosol d'inhalation combinée has been used concomitantly with other drugs including sympathomimetic bronchodilators methylxanthines and oral and inhaled steroids commonly used in the treatment of bronchopneumopathie chronique obstructive. With the exception of albuterol there are no formal studies fully evaluating the interaction effects of Aérosol d'inhalation combinée and these drugs with respect to safety and effectiveness.

Agents anticholinergiques

Il existe un potentiel pour une interaction additive avec des médicaments anticholinergiques par concomitance. Évitez donc la co-administration des aérosols inhalation combinés avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques.

Agents bêta-adrénergiques

La prudence est avisée dans la co-administration des aérosols d'inhalation combinée et d'autres agents sympathomimétiques en raison du risque accru d'effets cardiovasculaires indésirables.

Agents de blocage des récepteurs bêta et l'albutérol inhibent l'effet les uns des autres. Les agents de blocage des récepteurs bêta doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de voies respiratoires hyperréactifs.

Diurétiques

Les changements ECG et / ou l'hypokaliémie qui peuvent résulter de l'administration de diurétiques épargnants non-potassium (tels que des diurétiques en boucle ou thiazide) peuvent être aggravés de manière aiguë par les bêta-agonistes, en particulier lorsque la dose recommandée du bêta-agoniste est dépassée. Bien que la signification clinique de ces effets ne soit pas connue de prudence dans la co-administration de médicaments contenant des bêta-agonistes tels que l'aérosol d'inhalation combivent avec des diurétiques d'épargne non-potassium. Envisagez de surveiller les niveaux de potassium.

Inhibiteurs de monoamine oxydase ou antidépresseurs tricycliques

Aérosol d'inhalation combinée should be administered with extreme caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants or within two weeks of discontinuation of such agents because the action of albuterol on the cardiovascular system may be potentiated. Consider alternative therapy in patients taking MAOs or tricyclic antidepressants.

Avertissements for Combivent

1. Bronchospasme paradoxal: Aérosol d'inhalation combinée can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If it occurs the preparation should be discontinued immediately and alternative therapy instituted. It should be recognized that paradoxical bronchospasm when associated with inhaled formulations frequently occurs with the first use of a new canister.
2. Effet cardiovasculaire: Le sulfate d'albutérol contenu dans des aérosols d'inhalation combinés comme d'autres agonistes bêta-adrénergiques peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients mesurés par la pression artérielle du pouls et / ou les symptômes. Si ces symptômes se produisent, l'arrêt du médicament peut être indiqué. Il existe des preuves provenant de données post-marketing et de la littérature publiée sur des occurrences rares d'ischémie myocardique associée à l'albutérol. De plus, il a été rapporté que des agents bêta-adrénergiques produisent des changements d'électrocardiogramme (ECG) tels que l'aplatissement de l'allongement des ondes T de l'intervalle QTC et la dépression du segment ST. Par conséquent, l'aérosol inhalation combinée doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires, en particulier l'insuffisance coronarienne arythmies cardiaques et l'hypertension.
3. Ne dépassez pas la dose recommandée: Des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés chez les patients asthmatiques. La cause exacte du décès est inconnue, mais un arrêt cardiaque après un développement inattendu d'une crise asthmatique aiguë sévère et une hypoxie ultérieure est suspectée.
4. Réactions d'hypersensibilité immédiates: Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent se produire après l'administration de bromure d'ipratropium ou de sulfate d'albutérol comme le montre l'anaphylaxie de l'embes éruption cutanée urticaire et l'œdème oropharyngé. Si une telle réaction se produit, une thérapie avec un aérosol inhalation combinant doit être arrêtée en même temps et un traitement alternatif doit être pris en compte.
5. Conditions de stockage: Le contenu de l'aérosol inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est sous pression. Ne percez pas. N'utilisez pas ou ne stockez pas près de la chaleur ou de la flamme ouverte. L'exposition à des températures supérieures à 120 ° F peut provoquer l'éclatement. Ne jetez jamais le conteneur dans un feu ou un incinérateur. Restez hors de portée des enfants.

Précautions for Combivent

Général

1. Effets observés avec les médicaments anticholinergiques: Aérosol d'inhalation combinée contains ipratropium bromide and therefore should be used with caution in patients with narrow-angle glaucome prostatic hyperplasia or vessie-neck obstruction.
2. Effets observés avec les médicaments sympathomimétiques: Les préparations contenant des amines sympathomimétiques telles que le sulfate d'albutérol doivent être utilisées avec prudence chez les patients souffrant de troubles convulsifs hyperthyroïdie ou diabète sucré et chez les patients qui répondent inhabituellement aux amines sympathomimétiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent également produire une hypokaliémie significative chez certains patients (peut-être par un shunt intracellulaire) qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire qui ne nécessite pas de supplémentation.
3. Utilisation dans les maladies hépatiques ou rénales: Aérosol d'inhalation combinée has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency. It should be used with caution in those patient populations.

Informations pour les patients

Les patients doivent être avertis pour éviter de pulvériser l'aérosol dans leurs yeux et être informé que cela peut entraîner une précipitation ou une aggravation du glaucome à angle étroit Mydriase a augmenté la pression intraoculaire des douleurs oculaires aiguës ou un inconfort temporaire du flou des halos visuels de vision ou des images colorées en association avec les yeux rouges à partir de congénérations conjonctives et cornales. Les patients doivent également être informés que si une combinaison de ces symptômes se développe, ils devraient consulter immédiatement leur médecin.

L'action de l'aérosol de l'inhalation combinée devrait durer 4 à 5 heures ou plus. L'aérosol d'inhalation combinée ne doit pas être utilisé plus fréquemment que recommandé. N'augmentez pas la dose ou la fréquence des aérosols d'inhalation combinée sans consulter votre médecin. Si vous constatez que le traitement avec un aérosol d'inhalation combivent devient moins efficace pour un soulagement symptomatique, vos symptômes deviennent pires et / ou vous devez utiliser le produit plus fréquemment que les soins médicaux habituels devraient être recherchés immédiatement. Pendant que vous prenez des aérosols inhalation combinés, d'autres médicaments inhalés ne doivent être pris que comme indiqué par votre médecin. Si vous êtes enceinte ou en soins infirmiers, contactez votre médecin à propos de l'utilisation d'aérosols d'inhalation Combivent. L'utilisation appropriée de l'inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) comprend une compréhension de la façon dont il doit être administré (voir Instructions du patient pour une utilisation ).

Étant donné que les troubles du vertige pour l'hébergement, la mydriase et la vision floue peuvent survenir avec l'utilisation de patients combiven devraient être avertis de s'engager dans des activités nécessitant un équilibre et une acuité visuelle tels que la conduite d'une voiture ou des appareils d'exploitation ou des machines.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Bromure d'ipratropium

Des études de cancérogénicité orale de deux ans chez le rat et les souris n'ont révélé aucune activité cancérigène à des doses allant jusqu'à 6 mg / kg. Cette dose correspond à un rat et à des souris à environ 230 et 110 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée de bromure d'ipratropium respectivement chez les adultes sur une base de mg / m². Les résultats de diverses études de mutagénicité (test AMES Test de la souris de souris à test létal dominant le test de micronucléus de souris et l'aberration chromosomique de la moelle osseuse chez les hamsters chinois) étaient négatives.

La fertilité des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg (environ 1900 fois la dose maximale de l'inhalation quotidienne recommandée chez les adultes sur une base de mg / m²) n'a pas été affectée par l'administration du bromure d'ipratropium. À une dose orale de 500 mg / kg (environ 19000 fois la dose maximale de l'inhalation quotidienne recommandée chez les adultes sur une base de mg / m²), le bromure d'ipratropium a produit une diminution du taux de conception.

Albuterol

Like other agents in its class albuterol caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium in a 2-year study in the rat at dietary doses of 2 10 and 50 mg/kg (approximately 15 65 and 330 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). In another study this effect was blocked by the co-administration of propranolol. The relevance of these findings to humans is not known. An 18-month study in mice at dietary doses up to 500 mg/kg (approximately 1600 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and a 99-week study in hamsters at oral doses up to 50 mg/kg (approximately 220 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) revealed no evidence of tumorigenicity. Studies with albuterol revealed no evidence of mutagenesis.

Des études de reproduction chez le rat avec du sulfate d'albutérol n'ont révélé aucune preuve de fertilité altérée.

Grossesse

Aérosol d'inhalation combinée

Effets tératogènes: catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le bromure d'aérosols d'aérosols d'aérosol et d'albutérol d'ipratropium et de sulfate d'albutérol) ou de sulfate d'albutérol chez les femmes enceintes. Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec un aérosol inhalation combivent. Cependant, le sulfate d'albutérol s'est avéré être tératogène chez la souris et les lapins. L'aérosol de l'inhalation combinée ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Bromure d'ipratropium

Effets tératogènes

Des études de reproduction orale ont été effectuées à des doses de 10 mg / kg chez la souris 1000 mg / kg chez le rat et 125 mg / kg chez le lapin. Ces doses correspondent respectivement à chaque espèce respectivement à environ 190 38000 et 9400 fois la dose inhalation quotidienne maximale recommandée chez les adultes sur une base de mg / m². Des études de reproduction de l'inhalation ont été menées chez le rat et les lapins à des doses de 1,5 et 1,8 mg / kg (environ 55 et 140 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée chez l'adulte sur une base de mg / m²). Ces études n'ont démontré aucune preuve d'effets tératogènes à la suite du bromure d'ipratropium. À des doses orales de 90 mg / kg et plus chez le rat (environ 3400 fois la dose maximale de l'inhalation quotidienne recommandée chez les adultes sur une base mg / m²) a été observée comme une résorption accrue. Cet effet n'est pas considéré comme pertinent pour l'utilisation humaine en raison des doses importantes auxquelles elle a été observée et de la différence de voie d'administration.

Albuterol

Effets tératogènes

Albuterol has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. A reproduction study in CD-1 mice given albuterol subcutaneously (0.025 0.25 and 2.5 mg/kg) showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (equivalent to the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately 8 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). None was observed at 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults). Cleft palate also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses treated with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control). A reproduction study with oral albuterol in Stride Dutch rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses at 50 mg/kg (approximately 660 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis).

Travail et accouchement

En raison du potentiel de bêta-agoniste L'interférence avec la contractilité utérine utilise des aérosols d'inhalation combivennt® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) pour le traitement de la MPOC pendant la main-d'œuvre devrait être limité aux patients chez lesquels les avantages l'emportent clairement sur le risque.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si les composants des aérosols d'inhalation combinée sont excrétés dans le lait maternel.

Bromure d'ipratropium

Parce que les cations quaternaires insolubles lipidiques passent dans la prudence du lait maternel doivent être exercées lorsque des aérosols inhalation combinés sont administrés à une mère infirmière.

Albuterol

En raison du potentiel de tumorigenicity shown for albuterol in animal studies a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la population pédiatrique n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour combivent

Les effets du surdosage devraient être principalement liés au sulfate d'albutérol. Le surdosage aigu avec du bromure d'ipratropium par inhalation est peu probable car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé systémiquement après aérosol ou administration orale. Les doses létales médianes orales de bromure d'ipratropium étaient supérieures à 1001 mg / kg chez la souris (environ 19 000 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée chez les adultes sur une base de mg / m²); 1663 mg / kg chez le rat (environ 62000 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée chez les adultes sur une base de mg / m²); et 400 mg / kg chez les chiens (environ 50000 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée chez les adultes sur une base de mg / m²). Tandis que la dose létale médiane orale de sulfate d'albutérol chez la souris et les rats était supérieure à 2000 mg / kg (environ 6600 et 13000 fois la dose inhalation quotidienne maximale recommandée respectivement chez les adultes à base de mg / m²), la dose létale médiane inhalationnelle n'a pas pu être déterminée. Les manifestations de surdosage avec de l'albutérol peuvent inclure la douleur de l'hypertension de la douleur angine tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par acidose métabolique et exagération des effets pharmacologiques énumérés dans les réactions indésirables. Comme pour tous les médicaments d'aérosol sympathomimétiques, l'arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à des abus. La dialyse n'est pas un traitement approprié pour le surdosage de l'albutérol comme un aérosol d'inhalation; L'utilisation judicieuse d'un bloqueur de récepteurs bêta cardiovasculaires telles que le tartrate de métoprolol peut être indiquée.

Contre-indications pour combivent

Aérosol d'inhalation combinée is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to soya lecithin or related food products such as soybean and peanut. Aérosol d'inhalation combinée is also contraindicated in patients hypersensitive to any other components of the drug product or to atropine or its derivatives.

Pharmacologie clinique for Combivent

Aérosol d'inhalation combinée is a combination of the anticholinergique bronchodilator ipratropium bromide and the beta ₂ -Adrénergique bronchodilatrice albutérol sulfate.

Mécanisme d'action

Bromure d'ipratropium

Bromure d'ipratropium is an anticholinergique (parasympatholytic) agent which based on animal studies appears to inhibit vagally-mediated reflexes by antagonizing the action of acetylcholine the transmitter agent released at the neuromuscular junctions in the lung. Anticholinergics prevent the increases in intracellular concentration of Ca++ which is caused by interaction of acetylcholine with the muscarinic receptors on bronchial smooth muscle.

Albuterol sulfate

In vitro Des études et des études de pharmacologie in vivo ont démontré que l'albutérol a un effet préférentiel sur la version bêta ₂ -Répreurs adrénergiques par rapport à l'isoprotérénol. Bien qu'il soit reconnu que la version bêta ₂ -Les récepteurs adrénergiques sont les récepteurs prédominants sur les données récentes du muscle lisse bronchique indiquent qu'il existe une population de bêta ₂ -Crecteurs dans le cœur humain qui représentent entre 10% et 50% des récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques. La fonction précise de ces récepteurs n'est cependant pas encore établie (voir Avertissements ).

Activation de la version bêta ₂ -Les récepteurs adrénergiques sur les muscles lisses des voies respiratoires conduisent à l'activation de l'adénylyl cyclase et à une augmentation de la concentration intracellulaire de l'adénosine monophosphate cyclique-3'5'-adénosine (ampli cyclique). Cette augmentation de l'ampli cyclique conduit à l'activation de la protéine kinase A qui inhibe la phosphorylation de la myosine et abaisse les concentrations intracellulaires de calcium ionique entraînant une relaxation. L'albutérol détend les muscles lisses de toutes les voies respiratoires de la trachée aux bronchioles terminales. L'albuterol agit comme un antagoniste fonctionnel pour détendre les voies respiratoires, quel que soit le spasmogène impliqué, protégeant ainsi contre tous les défis bronchoconstricteurs. Une augmentation des concentrations de l'AMP cyclique est également associée à l'inhibition de la libération de médiateurs des mastocytes dans les voies respiratoires.

Albuterol has been shown in most clinical trials to have more bronchial smooth muscle relaxation effect than isoproterenol at comparable doses while producing fewer cardiovascular effects. However all beta-adrenergic drugs including sulfate d'albutérol can produce a significant cardiovascular effect in some patients (see PRÉCAUTIONS ).

Aérosol d'inhalation combinée

L'aérosol inhalation du bromure d'ipratropium (bromure d'ipratropium et albutérol) devrait maximiser la réponse au traitement chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) en réduisant le bronchospasme à travers deux mécanismes distinctement différents. Administration simultanée d'un anticholinergique (bromure d'ipratropium) et d'une version bêta ₂ -Le sympathomimétique (sulfate d'albutérol) est conçu pour profiter au patient en produisant un plus grand effet de bronchodilatateur que lorsque l'un ou l'autre médicament est utilisé seul à sa posologie recommandée.

Pharmacocinétique

Bromure d'ipratropium

Une grande partie d'une dose administrée est avalée comme le montrent les études d'excrétion fécale. Le bromure d'ipratropium est une amine quaternaire. Il n'est pas facilement absorbé par la circulation systémique de la surface du poumon ou du tractus gastro-intestinal, comme confirmé par le taux sanguin et les études d'excrétion rénale. Les taux plasmatiques de bromure d'ipratropium étaient inférieurs à la limite de sensibilité du test de 100 pg / ml.

La demi-vie de l'élimination est environ 2 heures après l'inhalation ou l'administration intraveineuse. Le bromure d'ipratropium est peu lié (0 à 9% in vitro) à l'albumine plasmatique et à la glycoprotéine α1-acide. Il est partiellement métabolisé aux produits d'hydrolyse d'ester inactifs. Après l'administration intraveineuse, environ la moitié de la dose est excrétée inchangée dans l'urine. Des études autoradiographiques chez le rat ont montré que le bromure d'ipratropium ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique.

Albuterol sulfate

Albuterol is longer acting than isoproterenol in most patients because it is not a substrate for the cellular uptake processes for catecholamines nor for metabolism by catechol-O-methyl transferase. Instead the drug is conjugatively metabolized to albuterol 4'-O-sulfate.

Dans une étude pharmacocinétique chez 12 volontaires masculins en bonne santé de deux inhalations de sulfate d'albutérol 103 mcg dose / inhalation à travers le porte-parole, des concentrations plasmatiques albutérols allant de 419 à 802 pg / ml (moyenne 599 ± 122 pg / ml) ont été obtenues dans trois heures après l'administration. Après cette administration à dose unique, 30,8 ± 10,2% de la dose estimée de l'embout buccal a été excrétée inchangée dans l'urine de 24 heures. Étant donné que le sulfate d'albutérol est rapidement et complètement absorbé, cette étude ne pouvait pas distinguer l'absorption pulmonaire et gastro-intestinale.

La pharmacocinétique intraveineuse de l'albutérol a été étudiée dans un groupe comparable de 16 volontaires masculins en bonne santé; La demi-vie terminale moyenne après une perfusion de 30 minutes de 1,5 mg était de 3,9 heures avec un dégagement moyen de 439 ml / min / 1,73 m².

Les études intraveineuses de l'albutérol chez le rat ont démontré que l'albutérol traversait la barrière hémato-encéphalique et atteignit les concentrations cérébrales s'élevant à environ 5% des concentrations plasmatiques. Dans les structures à l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique (glandes pinéales et pituitaires), le médicament a atteint plus de 100 fois ceux du cerveau entier.

Des études sur des rats enceintes atteints d'albutérol tritié ont démontré qu'environ 10% du médicament maternel circulant était transféré au fœtus. La disposition dans les poumons fœtaux était comparable aux poumons maternels, mais la disposition du foie fœtal était de 1% des niveaux de foie maternelle.

Des études chez les animaux de laboratoire (minipigs rongeurs et chiens) ont démontré la survenue d'arythmies cardiaques et de mort subite (avec des preuves histologiques de nécrose myocardique) lorsque des bêta-agonistes et des méthylxanthines ont été administrés simultanément. La signification de ces résultats lorsqu'elle est appliquée aux humains est inconnue.

Aérosol d'inhalation combinée

Dans une étude pharmacocinétique croisée chez 12 volontaires masculins en bonne santé, comparant le modèle d'absorption et d'excrétion de deux inhalations d'aérosol inhalation combivent® (ipratropium, le coadmins de sulfate d'albutérol) aux deux composants actifs, le coadmination de la coadmissation de l'absormination ipratropium n'a pas modifié le bromure d'ipratropium et le sulfate de sulfate d'un seul caneth

Bromure d'ipratropium levels remained below detectable limits ( <100 pg/mL). Peak albuterol level obtained within 3 hours post-administration was 492 ± 132 pg/mL. Following this single administration 27.1 ± 5.7% of the estimated mouthpiece dose was excreted unchanged in the 24-hour urine. From a pharmacokinetic perspective the synergistic efficacy of Aérosol d'inhalation combinée is likely to be due to a local effect on the muscarinic and beta ₂ -Répreurs adrénergiques dans le poumon.

Populations spéciales

L'aérosol inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) aérosol ou bromure d'ipratropium n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale ou chez les personnes âgées (voir (voir (voir PRÉCAUTIONS ).

Interactions médicament-médicament

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles.

Pharmacodynamique

Bromure d'ipratropium

La bronchodilatation après l'inhalation du bromure d'ipratropium est principalement un effet local spécifique au site et non systémique.

Des études cliniques contrôlées ont démontré que le bromure d'ipratropium ne modifie ni la clairance muciliaire ni le volume ni la viscosité des sécrétions respiratoires. Dans les études sans contrôle positif, le bromure d'ipratropium n'a pas modifié l'adaptation de la taille des élèves ou l'acuité visuelle (voir Effets indésirables ).

Des études de ventilation / perfusion n'ont montré aucun effet cliniquement significatif sur l'échange de gaz pulmonaire ou la tension artérielle de l'oxygène. Aux doses recommandées, le bromure d'ipratropium ne produit pas de changements cliniquement significatifs dans le pouls ou la pression artérielle.

Essais cliniques

Dans deux essais cliniques à double aveugle randomisés de 12 semaines, 1067 patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ont été évalués pour l'efficacité des bronchodilatateurs de l'aérosol combiné d'inhalation (358 patients) par rapport à ses composants bromure d'ipratropium (362 patients) et 347 patients.

Les mesures en série FEV1 (indiqué ci-dessous en pourcentage par rapport à la ligne de base du jour du test) ont démontré que l'aérosol inhalation de combivent produisait une amélioration significativement plus importante de la fonction pulmonaire que le bromure d'ipratropium ou le sulfate d'albutérol lorsqu'il est donné séparément. Le temps médian à l'apparition d'une augmentation de 15% de FEV1 était de 15 minutes et le temps médian pour culminer le FEV1 était d'une heure pour les aérosols d'inhalation combivent et ses composants. La durée médiane d'effet mesurée par FEV1 était de 4 à 5 heures pour les aérosols d'inhalation combinée par rapport à 4 heures pour le bromure d'ipratropium et 3 heures pour le sulfate d'albutérol.

Pourcentage de variation de la moyenne ajustée ^a FEV1 à partir de la ligne de base du jour du test - Analyse des points de terminaison de l'ensemble de données évaluable

Ces études ont démontré que chaque composant de l'aérosol inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol a contribué à l'amélioration de la fonction pulmonaire produite par la combinaison, en particulier au cours des 4 à 5 premières heures après la dosage et que l'aérosol de l'inhalation combivent a été significativement plus efficace que le sulfate de bromure d'albuterol ou d'albuterol.

Dans les 2 études contrôlées de 12 semaines, les aérosols de l'inhalation combinés n'ont produit aucun changement dans les paramètres d'efficacité secondaire, y compris les évaluations globales des scores de symptômes et le PEFR matinal, qui ont tous été surveillés tout au long de la période d'étude.

Informations sur les patients pour combivent

Instructions du patient pour une utilisation

Combivent®
(bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Aérosol inhalation

Lisez attentivement les instructions complètes avant d'utiliser

Utilisez des aérosols d'inhalation Combivent exactement comme prescrit par votre médecin. Ne modifiez pas votre dose ou la fréquence à laquelle vous utilisez des aérosols d'inhalation Combivent sans parler avec votre médecin. Parlez à votre médecin si vous avez des questions sur votre état de santé ou votre traitement.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez. Aérosol d'inhalation combinée and some other medicines may interact with each other. Do not use other inhaled medicines with Aérosol d'inhalation combinée unless prescribed by your doctor.

1. Insérez la cartouche métallique dans un embout buccal transparent (voir figure 1). Assurez-vous que la cartouche est complètement et fermement insérée dans l'embout buccal. La cartouche d'aérosol d'inhalation combinée doit être utilisée uniquement avec l'embout buccal d'aérosol inhalation de combivent. Ce porte-parole ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments inhalés.

Figure 1

2. Retirez le capuchon de poussière de protection orange. Si le capuchon n'est pas sur l'embout buccal, assurez-vous qu'il n'y a rien dans l'embout buccal avant utilisation. Pour de meilleurs résultats, la cartouche doit être à température ambiante avant utilisation.

3. Secouez et testez le spray. Effectuez cette étape avant de l'utiliser pour la première fois et chaque fois que l'aérosol n'a pas été utilisé depuis plus de 24 heures; Sinon, passez directement à l'étape 4.

Après avoir vigoureusement tremblé la cartouche pendant au moins 10 secondes (voir l'étape 4 pour les instructions sur les tremblements), la pulvérisation de test dans l'air 3 fois. Évitez de pulvériser dans les yeux.

4. Secouez la cartouche vigoureusement pendant au moins 10 secondes. Tenez la cartouche comme illustré à la figure 2.

IMPORTANT: Des tremblements vigoureux pendant au moins 10 secondes avant chaque pulvérisation sont très importants pour les performances appropriées du produit.

Pour les meilleurs résultats, effectuez les étapes 5 et 6 dans les 30 secondes suivant le tremblement de la cartouche.

Figure 2

5. Expirez (expirez) profondément par la bouche. Tenant la cartouche verticale comme le montre la figure 3 entre votre pouce et votre (s) doigt (s), mettez l'embout buccal dans votre bouche et fermez vos lèvres. Gardez les yeux fermés afin qu'aucun médicament ne soit pulvérisé dans vos yeux. L'inhalation inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) peut provoquer une vision floue à angle étroit glaucome ou aggraver cette condition ou une douleur visuelle si le médicament est pulvérisé dans vos yeux.

Figure 3

6. Respirez (inspirer) lentement par la bouche et en même temps vaporisez le produit dans votre bouche.

Pour pulvériser le produit, appuyez fermement une fois sur la cartouche contre l'embout buccal comme le montre la figure 4. Continuez à respirer profondément.

Figure 4

7. Tenez votre souffle pendant 10 secondes, retirez l'embout buccal de votre bouche et expirez lentement comme dans la figure 5.

Figure 5

8. Attendez environ 2 minutes secouer l'inhalateur vigoureusement pendant au moins 10 secondes (comme décrit à l'étape 4) et répétez les étapes 5 à 7.

9. Remplacez le capuchon de poussière de protection orange après utilisation.

10. Gardez l'embout buccal propre. Laver à l'eau chaude. Si le savon est utilisé, rincez soigneusement avec de l'eau ordinaire. Sécher soigneusement avant l'utilisation. Lors du séchage, remplacez le capuchon sur l'embout buccal lorsque vous n'utilisez pas le médicament.

11. Gardez une trace du nombre de sprays utilisés et jetez-les après 200 sprays. Même si la cartouche n'est pas vide, vous ne pouvez pas être sûr de la quantité de médicaments dans chaque pulvérisation après 200 sprays.

12. Si votre dose prescrite ne soulage pas ou si vos symptômes de respiration deviennent pires, obtenez une aide médicale immédiatement.

Note: La déclaration en retrait ci-dessous est requise par la Clean Air Act Aver pour tous les produits contenant ou fabriqués avec des chlorofluorocarbures (CFC):

Ce produit contient du trichloromonofluorométhane (CFC-11) Dichlorodifluorométhane (CFC-12) et du dichlorotetrafluoroéthane (CFC-114) qui nuisent à l'environnement en détruisant l'ozone dans l'atmosphère supérieure.

Le contenu de l'aérosol inhalation de combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est sous pression. Ne percez pas la cartouche. N'utilisez pas ou ne stockez pas près de la chaleur ou de la flamme ouverte. L'exposition à des températures supérieures à 120 ° F peut provoquer l'éclatement. Ne jetez jamais le conteneur dans un feu ou un incinérateur.

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Gardez les aérosols d'inhalation combinés hors de portée des enfants.

Évitez de pulvériser dans les yeux.

Adressez les demandes médicales à: https://us.boehringer-ingelheim.com (800) 542-6257 ou (800) 459-9906 tty.

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Pour les meilleurs résultats, stockez la cartouche à température ambiante avant utilisation. Évitez une humidité excessive.