Crofab

Description de Crofab

Crofab [Crotalidae Immuno-Fabl (ovine)] est une préparation lyophilisée purifiée stérile non pyrogénique de fragments d'immunoglobulines ovine (monovalent) Imunisé avec l'un des ventilateurs de serpents nord-américains: Crotalus Antrox (Western Diamondback Rattles Nake SlattleSnake) Crotalus scutulatus (mojave rattlesnake) et Agkistrodon Piscivorus (bouche coton ou mocassin d'eau). Pour obtenir le produit antivenin final, les quatre antivenins monospécifiques différents sont mélangés. Chaque antivenin monospécifique est préparé en fractionnant l'immunoglobuline du sérum ovine qui le digère avec de la papaïne et en isolant les fragments Fab spécifiques au venin sur les colonnes d'échange d'ions et d'affinité.

Crofab est standardisé par sa capacité à neutraliser l'action mortelle de chacun des quatre immunogènes de venin après une injection intraveineuse chez la souris. La puissance du produit variera d'un lot à l'autre; Cependant un nombre minimum de souris LD ₅₀ Les unités de neutralisation contre chacun des quatre venins sont incluses dans chaque flacon de produit final comme indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3 Minimum Mouse LD ₅₀ Unités de neutralisation ¹ Pour chaque composant de venin

Chaque flacon de CROFAB contient jusqu'à 1 g de protéine totale et de tampon de phosphate de sodium composé de phosphate de sodium dibasique USP et de chlorure de sodium USP. Le thimérosal est utilisé comme conservateur dans le processus de fabrication et, en tant que tel, le mercure est transporté dans le produit final à un montant pas supérieur à 30 mcg par flacon, ce qui représente pas plus de 0,6 mg de mercure par dose (en fonction de la dose maximale de 18 flacons utilisés dans les études cliniques de Crofab). Le produit est destiné à l'administration intraveineuse après reconstitution avec 18 ml de solution saline à 0,9%.

Utilisations pour Crofab

Crofab est indiqué pour la prise en charge des patients adultes et pédiatriques atteints d'envevenation crotalide nord-américaine (voir le tableau 5 Études cliniques pour les définitions). Le terme crotalide est utilisé pour décrire la sous-famille de Crotalinae (anciennement connue sous le nom de crotalidae) de serpents venimeux qui comprend des serpents à sonnettes en cuivre et des bouches de coton / mocassins d'eau.

Dosage pour Crofab

Pour une utilisation intraveineuse uniquement

Dosage

• Administrer le CROFAB dès que possible chez les patients qui développent des signes d'envenomation (par exemple, des sections ou des sous-sections omises de tous les informations de prescription ne sont pas répertoriées. Une anomalie de coagulation des blessures locale ou des signes systémiques d'ennouissement) pour prévenir la détérioration clinique. Le COFAB a été montré dans les études cliniques efficaces lorsqu'ils sont administrés dans les 6 heures suivant la morsure de serpent.
• Les exigences de dosage des antivenin sont subordonnées à la réponse d'un patient individuel. Sur la base de l'expérience clinique avec COFAB, la dose initiale recommandée est de 4 à 6 flacons; Cependant, la dose de départ peut varier d'un minimum de 4 flacons à un maximum de 12 flacons basés sur le jugement clinique et la gravité de l'envevenation [3].
• Le patient doit être observé jusqu'à 1 heure après l'achèvement de cette première dose pour déterminer si le contrôle initial de l'envevenation a été obtenu. Le contrôle initial est obtenu lorsque des signes locaux d'envenigation sont arrêtés (le bord d'attaque des blessures locales ne progresse pas) Les symptômes systémiques sont résolus et les paramètres de coagulation ont normalisés ou ont tendance vers la normale.
• Si le contrôle initial n'est pas obtenu par la première dose, une dose supplémentaire de 4 à 6 flacons doit être répétée jusqu'à ce que le contrôle initial du syndrome d'envenigation ait été atteint.
• Une fois le contrôle initial établi, des doses supplémentaires de 2-vives de CROFAB toutes les 6 heures jusqu'à 18 heures (3 doses) sont recommandées. Dosage optimal après la dose prévue de 18 heures de CROFAB n'a pas été déterminé. Des doses supplémentaires 2-viales peuvent être administrées comme jugées nécessaires par le médecin traitant en fonction du cours clinique du patient.
• Soins supplémentaires (thérapie de soutien et complément) : Les réactions de perfusion telles que la sifflement de la forte souffrance à bas du dos et les nausées peuvent être liées au taux de perfusion et peuvent être contrôlées en diminuant le taux d'administration de la solution [12]. Les centres de contrôle du poison sont une ressource utile pour les conseils de traitement individuels.

Préparation et administration

• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.
• Chaque flacon de Crofab doit être reconstitué avec 18 ml de solution saline à 0,9% (diluant non inclus) et mélangé par une inversion manuelle continue jusqu'à ce qu'aucun matériau solide ne soit visible dans le flacon. Ne secouez pas. Le contenu de tous les flacons reconstitués doit être dilué à un volume total de 250 ml avec un chlorure de sodium à 0,9% et mélangé par tourbillon doucement.
• La dose initiale de CROFAB diluée dans 250 ml de solution saline doit être infusée par voie intraveineuse sur 60 minutes. Cependant, la perfusion doit se dérouler lentement au cours des 10 premières minutes à un taux de 25 à 50 ml / heure avec une observation minutieuse pour toute réaction allergique. Si aucune réaction de ce type ne se produit, le taux de perfusion peut être augmenté à la vitesse complète de 250 ml / heure jusqu'à la fin. Une surveillance étroite des patients est nécessaire.
• Le produit reconstitué et dilué doit être utilisé dans les 4 heures.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Le Crofab est fourni comme une poudre lyophilisée purifiée stérile non pyrogénique. Chaque flacage contient jusqu'à 1 gramme de protéine totale, un maximum de 0,03 mg de mercure et pas moins que le nombre indiqué de LD de souris ₅₀ Unités de neutralisation *:

Stockage et manipulation

Crofab est fourni comme un carton qui contient 2 flacons de produit (diluant non inclus). Chaque flacon de Crofab contient jusqu'à 1 gramme de protéine totale lyophilisée et pas moins que le nombre indiqué de LD de souris ₅₀ Unités de neutralisation:

NDC 50633-110-12

• Stocker à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F).
• Ne congelez pas.
• Utilisez dans les 4 heures suivant la reconstitution.

Références

3. Lavonas ej ruha am bannière w bebarta v bernstein jn bush sp kerns wp richardson wh seifert sa tanen da curry sc dart rc. Algorithme de traitement unifié pour la gestion de la morsure de serpent crotaline aux États-Unis: résultats d'un atelier de consensus informé des preuves. BMC Emerg Med 3 février 2011; 11: 2 ( https://www.biomedcentral.com/1471-227x/11/2 ).

12. Kirkpatrick Ch le comité consultatif de l'étude Digibind. Antécédents allergiques et réactions des patients traités par anticorps immunitaire de digoxine (ovine). Am J Emer Med 1991; 9 (2 Suppl 1): 7 10.

Distribué par: BTG International Inc. West Conshohocken PA 19428. Révisé: juillet 2016

Effets secondaires pour Crofab

Les effets indésirables qui se sont produits chez ≥5% des sujets étaient des nausées éruptions cutanées urticaires et des maux de dos.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

• Les effets indésirables les plus courants rapportés dans les études cliniques étaient l'irticaire et les nausées. Des effets indésirables impliquant la peau et les appendices (principalement l'urticaire et le prurit) ont été signalés chez 12 des 42 patients (tableau 1).
• Sur les 19 patients qui ont connu des effets indésirables, 3 patients ont connu des effets indésirables graves ou graves.
  • Le 1 patient qui a connu une réaction indésirable grave avait une coagulopathie récurrente due à une envenomation qui nécessitait une réhospitalisation et une administration d'antivenin supplémentaire. Ce patient a finalement récupéré complet.
  • Les 2 autres ont eu des effets indésirables graves qui étaient constitués de 1 patient qui a développé une urticaire sévère après un traitement et 1 patient qui a développé une éruption cutanée et un prurit sévères plusieurs jours après le traitement. Les deux patients ont récupéré après un traitement avec des antihistaminiques et de la prednisone.
• Un patient a interrompu le traitement CROFAB en raison d'une réaction allergique.

Tableau 1 Incidence des effets indésirables cliniques dans les études de Crofab par système corporel

Chez les 42 patients traités avec du CROFAB pour des envenomations crotalides minimales ou modérées, 7 événements ont été classés comme réactions sériques précoces et 5 événements classés comme réactions sériques tardives et aucune n'était grave (tableau 2). Dans les études cliniques, les réactions sériques consistaient principalement en urticaire et éruption cutanée et tous les patients ont récupéré sans séquelles.

Tableau 2 Incidence des réactions sériques précoces et tardives (réactions telles que spécialisées avec l'ion infus de Crofab)

Expérience d'études cliniques publiées supplémentaires

À partir d'une revue de la littérature de neuf publications sur les données d'exposition aux patients contenant du CROFAB, 15 sur 313 (NULL,8%) patients recevant du COFAB ont connu des réactions d'hypersensibilité aiguës.

Les signes et symptômes les plus courants associés à ces réactions étaient les éruptions cutanées (10 patients) et la respiration sifflante (3 patients). La plupart des réactions ont été légères résolues après le traitement antihistaminique et n'ont pas nécessité d'arrêt du traitement antivenant. Aucun patient n'a développé une réaction d'hypersensibilité potentiellement mortelle a nécessité une intubation qui a subi une mauvaise efficacité ou est décédée en raison de l'administration CROFAB.

Des données de suivi (minimum de six jours après le traitement) étaient disponibles chez 94 des 313 patients et des réactions d'hypersensibilité retardées ont été rapportées dans 10 cas. Les signes et symptômes les plus courants d'hypersensibilité retardée étaient l'irry (9 patients) et la fièvre (3 patients). La plupart étaient doux et traités avec des antihistaminiques et des stéroïdes.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de CROFAB. Parce que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux produits:

• Réaction allergique retardée manifestée par la prurite de fièvre et / ou l'irry-éruption cutanée
• Coagulopathie ou thrombocytopénie retardée ou récurrente
• Échec de l'obtention du contrôle initial
• Gonflement récurrent réfractaire au traitement
• Thrombocytopénie réfractaire au traitement
• Hospitalisation prolongée
• Saignement
• Tremblement
• Échec du traitement entraînant la mort

Une étude rétrospective des données recueillies par le Rocky Mountain Poison and Drug Center for Postarket Use of Crofab a été réalisée (voir Études cliniques Études de commercialisation ).

• Il y a eu un total de 36 réactions indésirables immédiates signalées dans 6,1% (15/247) des patients de l'étude rétrospective post-commercialisation comprenant un patient dans le groupe gravement enveniré (NULL,6% N = 28) et 13 patients dans le groupe de gravité léger / modéré (NULL,2% N = 181) (pas significativement différents taux).
  • Il y a eu 11 événements indésirables graves immédiats liés à l'administration CROFAB signalés chez quatre patients. Les événements ont inclus deux épisodes chacun d'hypotension et de gonflement de la langue et un épisode chacun d'inconfort thoracique bronchospasme angio-œdème sifflant la dyspnée de l'œdème trachéal et le gonflement des lèvres.
  • Il y avait 22 événements indésirables immédiats non sérieux liés à l'administration CROFAB rapportés chez 12 patients. Les événements comprenaient quatre épisodes chacun d'éruptions et de prurite trois épisodes d'urticaire et un épisode chacun de tachycardie tachypnée érythème gonflant l'hyperhidrose étourdisse des maux de tête maux de tête de douleur à la poitrine musculo-squelettique se sent froide et nerveuse.
• Des réactions d'hypersensibilité retardées ont été signalées pour deux patients. Chez un patient, les symptômes se sont produits 6 jours après l'adosage n'étaient pas graves et décrits comme des démangeaisons et une pression épigastrique. Dans le deuxième patient, les symptômes n'ont pas été décrits dans les dossiers médicaux et n'ont donc pas été capturés dans cette étude.
• La coagulopathie récurrente s'est développée chez 5 patients gravement envenités et chez 6 patients envenités légers / modérés. De plus, 7 patients légers / modérés ont subi une coagulopathie à apparition retardée. Un patient gravement envenidé atteint de coagulopathie récurrents a connu des saignements médicalement significatifs.

Interactions médicamenteuses pour Crofab

Aucune information fournie

Avertissements pour Crofab

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Crofab

Coagulopathie

Coagulopathie is a complication noted in many victims of viper envenomation that arises due to the ability of the snake venom to interfere with the blood coagulation cascade [5 9 10] and is seen more frequently in severely envenomated patients. In clinical trials with CROFAB recurrent coagulopathy (the return of a coagulation abnormality after it has been successfully treated with antivenin) characterized by decreased fibrinogen decreased platelets and elevated prothrombin time occurred in approximately half of patients studied. The clinical significance of these recurrent abnormalities is not known. Recurrent coagulation abnormalities were observed only in patients who experienced coagulation abnormalities during their initial hospitalization although coagulopathy can initially appear at any time before during or after treatment. Optimal dosing to completely prevent recurrent coagulopathy has not been determined. Because CROFAB has a shorter persistence in the blood than crotalid venoms that can leak from depot sites over a prolonged period of time repeat dosing to prevent or treat such recurrence may be necessary (see Posologie et administration ).

La coagulopathie récurrente peut persister pendant 1 à 2 semaines ou plus. Les patients qui souffrent de coagulopathie dus à des morsures de serpent lors de l'hospitalisation pour un traitement initial doivent être surveillés pour les signes et symptômes de coagulopathie récurrente jusqu'à 1 semaine ou plus à la discrétion du médecin. Au cours de cette période, le médecin doit évaluer soigneusement la nécessité de re-traitements avec le crofab et l'utilisation de tout type de médicament anticoagulant ou anti-plaquettaire.

Étant donné que l'envenomoration des serpents peut provoquer des anomalies de coagulation, les conditions suivantes qui sont également associées à des défauts de coagulation doivent être prises en compte: Cancer Collagène Maladie congestive Saufrage cardiaque Diarrhée à température élevée Troubles hépatiques.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent se produire avec le CROFAB. En cas de réactions d'hypersensibilité aiguë, notamment les réactions d'anaphylaxie et d'anaphylactoïde interrompent la perfusion et l'institut approprié un traitement d'urgence.

Crofab contient des fragments d'immunoglobulines purifiés du sang des moutons qui ont été immunisés avec des venins de serpent (voir DESCRIPTION ). Injection of heterologous animal proteins can cause severe acute and delayed hypersensitivity reactions (late serum reaction or serum sickness) and a possible febrile response to immune complexes formed by animal antibodies and neutralized venom components [11].

La papaïne est utilisée pour cliver les anticorps en fragments pendant le traitement de Crofab et des traces de résidus en papaïne ou de papaïne inactivés peuvent être présents. Patients allergiques à la chymopapaine de papaïne D'autres extraits de papaye ou à la bromélaïne enzymatique de l'ananas peut également avoir une réaction allergique au Crofab. Certains allergènes acariens et certains allergènes en latex partagent des structures antigéniques avec la papaïne et les patients avec ces allergies peuvent être allergiques à la papaïne [7 8].

est diltiazem un bloqueur de canaux calciques

Les précautions suivantes doivent être utilisées pour gérer les réactions d'hypersensibilité:

• Les soins médicaux d'urgence (par exemple les antihistaminiques intraveineux et / ou l'albutérol par épinéphrine) devraient être facilement disponibles.
• Surveillez soigneusement les patients pour les signes et symptômes d'une réaction allergique aiguë (par exemple, bronchospasme d'œdème d'œdème de l'érythème d'urticaire de l'urticaire avec une tachycardie sifflante ou de toux du stridor de la toux).
• Suivi de tous les patients pour les signes et symptômes de réactions allergiques retardées ou de maladie du sérum (par exemple, la myalgie de la fièvre des éruptions cutanées).

Les patients qui reçoivent un traitement avec une protéine étrangère tels que le CROFAB peuvent y être sensibilisés. Par conséquent, la prudence doit être utilisée lors de l'administration d'un traitement répété avec COFAB pour un épisode d'envenigation ultérieur.

Les tests cutanés n'ont pas été utilisés dans les essais cliniques de CROFAB et n'est pas nécessaire.

Toxicité du mercure

Le produit final contient jusqu'à 30 mcg ou environ 0,03 mg de mercure par flacon qui ne représente pas plus de 0,6 mg de mercure par dose (sur la base de la dose maximale de 18 flacons étudiés dans des essais cliniques de Crofab). Bien qu'il n'y ait pas de données définitives sur la toxicité de la littérature à l'éthyle de mercure suggère que les informations liées aux toxicités de méthyl mercure peuvent être applicables.

Toxicologie non clinique

Aucune information fournie

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec CROFAB. On ne sait pas non plus si le CROFAB peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Crofab ne doit être donné à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Crofab contient du mercure sous forme d'éthyl mercure du thimérosal (voir Avertissements et précautions Mercure ). Although there are limited toxicology data on ethyl mercury high dose and acute exposures to methyl mercury have been associated with neurological and renal toxicities. Developing fetuses and very young children are most susceptible and therefore at greater risk.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si le crofab est excrété dans le lait maternel humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque le Crofab est administré à une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

Des études spécifiques chez les patients pédiatriques n'ont pas été menées. Une expérience clinique limitée n'a pas montré qu'un ajustement posologique pour l'âge devrait être fait.

Crofab contient du mercure sous forme d'éthyl mercure du thimérosal (voir Avertissements et précautions Mercure ). Although there are limited toxicology data on ethyl mercury high dose and acute exposures to methyl mercury have been associated with neurological and renal toxicities. Developing fetuses and very young children are most susceptible and therefore at greater risk.

Utilisation gériatrique

Des études spécifiques chez les patients âgés n'ont pas été menées.

Références

5. Lyon WJ. Thrombocytopénie profonde associée à l'envevenance de Crotalus ruber ruber: un cas clinique. Toxicon 1971; 9: 237 240.

7. Quarre JP Lecomte J Lauwers D Gilbert P Thiriaux J. Allergie au latex et à la papaïne. J Allergy Clin Immunol 1995; 95 (4): 922.

8. Baur x Chen Z Rozynek P Düser d Raulf Heimsoth M. Cross réagissant aux anticorps IgE reconnaissant les allergènes en latex, y compris le HEV B 1 ainsi que la papaïne. Allergy 1995; 50 (7): 604 609.

9. Furlow TG Brennan 55. Purple après envenimation à craquette en bois (Crotalus Rough). Skin 1985; 35: 234 236.

10. Budzynski az pandya bv rubin rn Brizuela bs soszka t stewart gj. Afibrinogénémie fibrinogénolytique après envenomation par un serpent à sonnette de diamant occidental (Crotalus atrox). Blood 1984; 63 (1): 1 14.

11. Kojis FG. Maladie du sérum et anaphylaxie. Am J Dis Child 1997; 93 350.

Informations sur la surdose pour Crofab

Aucune information fournie

Contre-indications pour Crofab

Le CROFAB ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents connus d'hypersensibilité à la papaye ou à la papaïne, à moins que les avantages ne l'emportent sur les risques et la gestion appropriée des réactions anaphylactiques est facilement disponible.

Pharmacologie clinique for Crofab

Mécanisme d'action

Le Crofab est un fragment Fab spécifique au venin de l'immunoglobuline G (IgG) qui fonctionne en liant et en neutralisant les toxines de venin facilitant leur redistribution des tissus cibles et leur élimination du corps.

Pharmacocinétique

L'étude pharmacocinétique du CROFAB n'a pas été effectuée de manière adéquate. Un nombre limité d'échantillons ont été prélevés auprès de trois patients. Sur la base de ces estimations de données de l'élimination, une demi-vie a été effectuée. La demi-vie d'élimination pour le Fab total variait d'environ 12 à 23 heures. Ces estimations pharmacocinétiques limitées de la demi-vie sont augmentées par des données obtenues avec un produit FAB ovine analogue produit par Protherics Inc. en utilisant un processus de production similaire. Dans cette étude, 8 sujets sains ont reçu 1 mg de digoxine intraveineuse, suivi d'une dose de neutralisation approximativement équimolaire de 76 mg de fabuleuse digoxine (ovine). Il a été démontré que le FAB total a un volume de distribution de 0,3 L / kg par dégagement systémique de 32 ml / min (environ 0,4 ml / min / kg) et une demi-vie d'élimination d'environ 15 heures.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Le CROFAB a été efficace pour neutraliser les venins de 10 serpents crotalides nord-américains cliniquement importants dans un modèle de létalité murin (voir tableau 4) [1]. De plus, les données préliminaires des expériences de souris utilisant des IgG entières des moutons immunisées pour la production de Crofab suggèrent que le Crofab pourrait posséder une réactivité croisée antigénique contre les venins de certains serpents du Moyen-Orient et d'Afrique du Nord, mais aucune données clinique n'est disponible pour confirmer ces résultats.

Tableau 4: Ed moyen ₅₀ Valeurs pour Crofab chez la souris

Études cliniques

Aucune étude clinique n'a été menée en comparant le Crofab avec d'autres antivenins, donc aucune comparaison ne peut être faite entre Crofab et d'autres antivenins.

Deux essais cliniques potentiels utilisant COFAB ont été menés. Ils ont été définis de manière prospective des essais multicentriques à laboratoire ouverte menés chez des patients par ailleurs en bonne santé de 11 ans ou plus qui avaient souffert d'un minimum minimal ou modéré (tel que défini dans le tableau 5) d'envenigation crotalide nord-américaine qui montrait des preuves de progression. La progression a été définie comme l'aggravation de tout paramètre d'évaluation utilisé dans le classement d'une envenomation: anomalie ou symptômes du laboratoire de blessures locales et signes attribuables à l'empoisonnement au venin de serpent crotalide. Les deux essais cliniques ont exclu les patients atteints d'envenigation en cuivre.

Tableau 5: Définition de l'envenimation minimale modérée et sévère dans les études cliniques de Crofab

Dans les deux études cliniques, l'efficacité a été déterminée en utilisant un score de gravité des morsures de serpent (SSS) [2] (appelé le score d'efficacité ou ES dans ces études cliniques) et l'évaluation clinique d'un chercheur (ICA) de l'efficacité. Le SSS (appelé ES) est un outil utilisé pour mesurer la gravité de l'envenomation basée sur six catégories de corps: la plaie locale (par exemple, gonflement et ecchymose) effets du système gastro-intestinal cardiovasculaire gastro-intestinal et nerveux. Un score plus élevé indique des symptômes pires. Dans une étude rétrospective utilisant des dossiers médicaux de 108 victimes de morsures de serpent [2], le SSS s'est avéré être bien en corrélation avec l'évaluation par les médecins de l'état du patient à la présentation (coefficient de corrélation de Pearson: r = 0,63 P <0.0001) and when the patient's condition was at its worst (r=0.70 p <0.0001). In this study the condition of 87/108 patients worsened during hospitalization. Changes in the physicians' assessment of condition correlated well with changes in SSS. CROFAB was required to prevent an increase in the ES in order to demonstrate efficacy.

L'ICA était basée sur le jugement clinique de l'enquêteur quant à savoir si le patient avait un:

• Réponse clinique (signes de prétraitement et symptômes de l'envenimation ont été arrêtés ou améliorés après le traitement)
• Réponse partielle (signes et symptômes de l'envenimation se sont aggravés mais à un rythme plus lent que prévu après le traitement)
• Non-réponse (l’état du patient n’a pas été favorablement affecté par le traitement).

La sécurité a été évaluée par la surveillance des événements allergiques précoces tels que l'anaphylaxie et les réactions sériques précoces lors de la perfusion de Crofab et des événements tardifs tels que les réactions sériques tardives.

TAB001

Dans la première étude clinique de CROFAB 11, les patients ont reçu une dose intraveineuse de 4 flacons de CROFAB sur 60 minutes. Une dose supplémentaire de 4-Vial de CROFAB a été administrée après la fin de la première perfusion de Crofab si elle est jugée nécessaire par l'enquêteur. À l'évaluation d'une heure, 10 patients sur 11 n'ont eu aucun changement ni une diminution de leur ES. Dix des 11 patients ont également été jugés avoir une réponse clinique par l'ICA. Plusieurs patients après une réponse clinique initiale ont ensuite nécessité des flacons supplémentaires de CROFAB pour endiguer des symptômes et des signes progressifs ou récurrents. Aucun patient de cette première étude n'a connu une réponse anaphylactique ou anaphylactoïde ou des preuves d'une réaction sérique précoce ou tardive en raison de l'administration de CROFAB.

TAB002

Sur la base des observations de la première étude, la deuxième étude clinique de CROFAB a comparé deux calendriers posologiques différents. Les patients ont reçu une dose intraveineuse initiale de 6 flacons de CROFAB avec une option de retraite avec 6 flacons supplémentaires si nécessaire pour atteindre le contrôle initial du syndrome d'envenimation. Le contrôle initial a été défini comme l'arrestation complète des manifestations locales et le retour des tests de coagulation et des signes systémiques à la normale. Une fois le contrôle initial obtenu, les patients ont été randomisés pour recevoir du CROFAB supplémentaire toutes les 6 heures pendant 18 heures (groupe programmé) ou au besoin (groupe PRN).

Dans cet essai, Crofab a été administré en toute sécurité à 31 patients avec une envenomation crotalide minimale ou modérée. Les 31 patients inscrits à l'étude ont atteint le contrôle initial de leur enveniture avec CROFAB et 30 25 et 26 des 31 patients ont obtenu une réponse clinique basée sur l'ICA à 1 6 et 12 heures respectivement après le contrôle initial. De plus, l'ES moyenne a été significativement diminué entre les groupes de patients par le point de temps d'évaluation de 12 heures (p = 0,05 pour le groupe planifié; p = 0,05 pour le groupe PRN) (voir tableau 6). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le groupe programmé et le groupe PRN en ce qui concerne la diminution de l'ES.

Tableau 6: Résumé des scores d'efficacité des patients pour les groupes programmés et PRN

Dans les récits de la littérature publiés de piqûres de serpent à craquettes, il a été noté qu'une diminution des plaquettes peut accompagner une envenomation modérément sévère que les transfusions du sang total ne pouvaient pas corriger [3]. Ces diminutions du nombre de plaquettes ont été observées pour durer plusieurs heures et souvent plusieurs jours après la morsure venimeuse [3 4 5]. Dans cette étude clinique, 6 patients avaient un nombre de plaquettes de prédosage inférieur à 100000 / mm ³ (moyenne de base de 44000 / mm ³ ). Of note the platelet counts for all 6 patients increased to normal levels (average 209000/ mm ³ ) à 1 heure après le dosage de contrôle initial avec du crofab (voir figure 1).

Figure 1 - Graphique du nombre de plaquettes de la ligne de base à 36 heures pour les patients avec des dénombrements <100000/mm ³ au départ (étude tab002)

Bien qu'il n'y ait pas eu de différence significative dans la diminution de l'ES entre les deux groupes de traitement, les données suggèrent que le dosage programmé peut fournir un meilleur contrôle des symptômes d'envenigation causés par la fuite continue du venin à partir de sites de dépôt. Les patients programmés ont connu une incidence plus faible d'anomalies de coagulation au suivi par rapport aux patients PRN (voir tableau 7 et figure 2). De plus, la nécessité d'administrer du CROFAB supplémentaire aux patients du groupe PRN après le contrôle initial suggère qu'il existe un besoin continu d'antivenin pour un traitement adéquat.

Tableau 7 Incidence plus faible de la récidive des coagulopathies au suivi dans les groupes programmés et de dos de PRN

Figure 2 - Changement du nombre de plaquettes chez les patients individuels entre les visites de suivi et la sortie

Les patients des groupes programmés et PRN sont tracés séparément. Plus de patients du groupe PRN ont montré une réduction du nombre de plaquettes après la sortie que dans le groupe prévu. Seuls les patients présentant une réduction du nombre de plaquettes après la sortie sont présentés.

Études de commercialisation

Après l'approbation de la commercialisation de CROFAB, une étude rétrospective a été menée pour évaluer l'efficacité du CROFAB dans une envenomation sévère. Cette étude était une revue des dossiers rétrospectifs multicentriques des dossiers médicaux des patients atteints de morsures de serpent traités par COFAB et a comparé le traitement et les résultats des envenomations graves à celles des envenomations légères et modérées. La principale variable d'efficacité était la gravité de l'envevenue telle que déterminée par un score de gravité de 7 points. Les patients ont été classés comme ayant une enveniture légère modérée ou sévère en fonction de leurs scores juste avant de recevoir de l'antivenue. Les sujets ayant un score de gravité de 5 ou 6 au début de la thérapie antibris a priori défini comme des envenomations graves; Ceux avec un score de 3 ou 4 ont été définis comme des envenomations modérés et ceux avec un score de 1 ou 2 ont été définis comme des envenomations légères (voir tableau 5). Au total, 247 patients de toutes sévérités ont été inclus dans l'étude. Les patients avec suffisamment de données pour déterminer la gravité de base ont été inclus dans l'évaluation de l'efficacité; Cela comprenait une cohorte de 209 patients dont 28 ont été classés comme graves.

Une amélioration du score de gravité a été observée chez les 28 patients gravement envenités. Une amélioration a été notée dans chacun des effets graves du venin étudiés, notamment la douleur des membres et les effets gastro-intestinaux et neurologiques respiratoires cardiovasculaires ainsi que la thrombocytopénie du syndrome de coagulopathie / défiboration et des saignements significatifs / spontanés. La dose médiane de CROFAB administrée pour contrôler ces effets de venin graves était de 9,0 flacons (médiane de 2,0 doses). Le contrôle initial de l'envenigation a été obtenu chez 57% (16/28) de patients gravement envenités et 87% (158/181) de patients envelotés légers / modérés. Dans les deux groupes, l'incapacité à obtenir le contrôle initial était le plus souvent attribuable à la coagulopathie persistante et / / ou à la thrombocytopénie, bien que des saignements médicalement significatifs aient été signalés (se produisant chez un seul patient sévère qui n'a pas atteint le contrôle initial). Les 12 patients sévères qui n'ont pas atteint le contrôle initial n'ont reçu qu'une seule dose de bolus de 4 à 6 flacons pour essayer d'obtenir un contrôle initial de l'envenimation. Sur les 23 cas légers / modérés qui n'ont pas atteint le contrôle initial 19 n'ont pas suivi l'administration recommandée pour le nombre de doses et de flacons. La question de savoir si le contrôle initial aurait pu être obtenu avec des doses initiales plus importantes d'antivenant ne peut être déterminée à partir de cette étude rétrospective. Tous les patients, qu'ils aient obtenu un contrôle initial ou non une amélioration significative des effets du venin et une diminution des scores de gravité après avoir reçu du CROFAB. Parmi les patients atteints d'envenilement sévère qui n'ont pas atteint le contrôle initial, le score de gravité médian s'est amélioré de 5,0 (plage: 5,0 à 6,0) avant l'administration de Crofab à 2,0 (plage: 1,0 - 4,0) à la dernière dose de chargement. Aucun patient dans cette analyse n'avait un score de gravité supérieur à 3,0 au moment de l'évaluation clinique finale.

Références

1. Consroe P egen NB Russell Fe Gerrish K Smith DC Sidki A et al. Comparaison d'un nouveau fragment de liaison à l'antigène ovin (FAB) Antivenin pour les Crotalidae des États-Unis avec l'antivenin commercial pour une protection contre la létalité induite par le venin chez la souris. J Trop Med Hyg 1995; 53 (5): 507 510.

2. Dart RC Hurlbut KM Garcia R Boren J. Validation d'un score de gravité pour l'évaluation de la morsure de serpent crotalide. Ann émergeant 1996; 27 (3): 321 326.

Effets à long terme des injections de kenalog

3. Lavonas ej ruha am bannière w bebarta v bernstein jn bush sp kerns wp richardson wh seifert sa tanen da curry sc dart rc. Algorithme de traitement unifié pour la gestion de la morsure de serpent crotaline aux États-Unis: résultats d'un atelier de consensus informé des preuves. BMC Emerg Med 3 février 2011; 11: 2 ( https://www.biomedcentral.com/1471-227x/11/2 ).

4. La Grange RG et Russell Fe. Études de plaquettes sanguines chez l'homme et les lapins après envenomation de Crotalus. Proc West Pharmacol Soc 1970; 13: 99-105.

5. Lyon WJ. Thrombocytopénie profonde associée à l'envevenance de Crotalus ruber ruber: un cas clinique. Toxicon 1971; 9: 237 240.

Informations sur les patients pour Crofab

• Conseiller aux patients de contacter leur médecin immédiatement s'ils connaissent des ecchymoses ou des saignements inhabituels (par exemple, saignements excessifs de saignement après avoir brossé les dents de l'apparence de sang dans des selles ou des saignements menstruels excessifs urinaires de Petechiae des ecchymoses excessives ou des suintements persistants à partir de blessures superficielles) après le congé hospitalier.
  • Ces ecchymoses ou saignements peuvent se produire jusqu'à 1 semaine ou plus après un traitement initial.
• Conseiller aux patients de contacter leur médecin immédiatement s'ils ressentent des signes et des symptômes de réactions allergiques retardées ou de maladie du sérum (par exemple.