Zortress

AVERTISSEMENT

Tumeurs malignes et infections graves thrombose du greffe rénal; Néphrotoxicité; Et mortalité dans la transplantation cardiaque

Ménignes et infections graves

• Seuls les médecins subis dans la thérapie immunosuppressive et la gestion des patients transplantés devraient prescrire la zortreuse. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible de tumeurs malignes telles que le lymphome et le cancer de la peau peuvent résulter d'une immunosuppression [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Thrombose greffe rénale

• Un risque accru de thrombose artérielle rénale et veineuse entraînant une perte de greffe a été rapporté principalement dans les 30 premiers jours après la transplantation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Néphrotoxicité

• Une néphrotoxicité accrue peut se produire avec l'utilisation de doses standard de cyclosporine en combinaison avec le zortress. Par conséquent, des doses réduites de cyclosporine doivent être utilisées en combinaison avec le zortreuse afin de réduire la dysfonction rénale. Il est important de surveiller les concentrations de creux de la cyclosporine et de l'évérolimus dans le sang total [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ]

Mortalité dans la transplantation cardiaque

• Une mortalité accrue souvent associée à des infections graves au cours des trois premiers mois après la transplantation a été observée dans un essai clinique de encore Patients de transplantation cardiaque recevant des schémas immunosuppresseurs avec ou sans traitement d'induction. L'utilisation dans la transplantation cardiaque n'est pas recommandée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description de Zortress

Zortress (everolimus) est un macrolide immunosuppressant.

Le nom chimique de l'évérolimus est (1R 9S 12S 15R 16E 18R 19R 21R 23S 24E 26E 28E 30S 32S 35R) -1 18-dihydroxy-2 - {(1r) -2 - [(1S3R4R) 4- (2-hydroxyéthoxy) -3-méthoxycyclohexyl] -1-méthythyl} -1930-diméthoxy-15 17 21 29 35-hexaméthyl-11 36dioxa-4-aza-tricyclo [30.3.1.0 ⁴⁹ ] Hexatriaconta-16242628-Tetraene-2 ​​3101420-Pentaone.

La formule moléculaire est C ₅₃ H ₈₃ NON ₁₄ et le poids moléculaire est de 958,25. La formule structurelle est:

La zortreuse est fournie sous forme de comprimés pour l'administration orale contenant 0,25 mg 0,5 mg et 0,75 mg d'évérolimus avec un hydroxytoluène de stéarate de magnésium butylé de stéarate monohydrate de lactose et de lactose anhydrous comme des ingrédients inactifs.

Utilisations pour Zortress

Prophylaxie du rejet d'organe dans la transplantation rénale

La zortress est indiquée pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients adultes à un risque immunologique faible à modéré recevant une greffe de rein [voir Études cliniques ]. Zortress is to be administered in combination with basiliximab induction and concurrently with reduced doses of cyclosporine and with corticosteroids. Therapeutic drug monitoring (TDM) of Everolimus and cyclosporine is recommended for all patients receiving these products [see Posologie et administration ].

Prophylaxie du rejet d'organe dans la transplantation hépatique

Le zortress est indiqué pour la prophylaxie du rejet de l'allogreffe chez les patients adultes recevant une greffe de foie. Zortress doit être administré au plus tôt 30 jours après la transplantation simultanément en combinaison avec des doses réduites de tacrolimus et avec des corticostéroïdes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Études cliniques ]. TDM of Everolimus and tacrolimus is recommended for all patients receiving these products [see Posologie et administration ].

Limitations d'utilisation

La sécurité et l'efficacité de Zortress n'ont pas été établies dans les populations suivantes:

• Patients de transplantation rénale à haut risque immunologique.
• Receveurs d'organes transplantés autres que les reins et le foie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Patients pédiatriques (moins de 18 ans).

Dosage pour Zortress

Les patients recevant du zortress peuvent nécessiter des ajustements de dose basés sur les concentrations sanguines sur l'évérolimus ont atteint la tolérabilité du changement de réponse individuelle dans les médicaments concomitants et la situation clinique. Les ajustements de dose de manière optimale de Zortress doivent être basés sur des concentrations de creux obtenues 4 ou 5 jours après un changement de dosage précédent. Un réglage de la dose est nécessaire si la concentration au creux est inférieure à 3 ng / ml. La dose quotidienne totale de Zortress doit être doublée en utilisant les résistances des comprimés disponibles (NULL,25 mg 0,5 mg 0,75 mg ou 1 mg). Un ajustement de la dose est également nécessaire si la concentration au creux est supérieure à 8 ng / ml sur 2 mesures consécutives; La dose de Zortress doit être diminuée de 0,25 mg deux fois par jour [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Dosage In Adult Kidney Transplant Patients

Une dose initiale de zortreuse de 0,75 mg par voie orale deux fois par jour (NULL,5 mg par jour) est recommandée pour les patients atteints de transplantation rénale adulte en combinaison avec de la cyclosporine à dose réduite administrée dès que possible après la transplantation [voir Posologie et administration Études cliniques ].

La prednisone orale doit être initiée une fois que le médicament oral est toléré. Les doses de stéroïdes peuvent être davantage effilées sur une base individualisée en fonction de l'état clinique du patient et de la fonction de la greffe.

Dosage In Adult Liver Transplant Patients

Commencez Zortress au moins 30 jours après la transplantation. Une dose initiale de 1 mg par voie orale deux fois par jour (2 mg par jour) est recommandée pour les patients transplantés hépatiques adultes en combinaison avec du tacrolimus à dose réduite [voir Posologie et administration Études cliniques ].

Les doses de stéroïdes peuvent être davantage effilées sur une base individualisée en fonction de l'état clinique du patient et de la fonction de la greffe.

Surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) - Everolimus

Une surveillance de la concentration thérapeutique thérapeutique sur le sang total du sang total est recommandée pour tous les patients. La plage thérapeutique everolimus recommandée est de 3 à 8 ng / ml [voir Pharmacologie clinique ]. Careful attention should be made to clinical signs and symptoms tissue biopsies and laboratory parameters. It is important to monitor Everolimus blood concentrations in patients with hepatic impairment during concomitant administration of CYP3A4 inducers or inhibitors or cannabidiol when swdémangeaison cyclosporine formulations and/or when cyclosporine dosing is reduced according to recommended target concentrations [see Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Il y a une interaction de la cyclosporine sur l'évérolimus et, par conséquent, les concentrations d'évérolimus peuvent diminuer si l'exposition à la cyclosporine est réduite. Il y a peu ou pas d'interaction pharmacocinétique du tacrolimus sur l'évérolimus et donc les concentrations d'évérolimus ne diminuent pas si l'exposition au tacrolimus est réduite [voir Interactions médicamenteuses ].

La plage thérapeutique recommandée par Everolimus de 3 à 8 ng / ml est basée sur une méthode de test LC / MS / MS. Actuellement, dans la pratique clinique, les concentrations de creux du sang total peuvent être mesurées par des méthodologies chromatographiques ou d'immunodosage. Étant donné que les concentrations mesurées par le sang total d'évérolimus dépendent du test utilisé par les valeurs de concentration de l'échantillon de patients individuelles à partir de différents tests peuvent ne pas être interchangeables. La prise en compte des résultats du test doit être effectuée avec la connaissance du test spécifique utilisé. Par conséquent, la communication doit être maintenue avec le laboratoire effectuant le test.

Surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) - cyclosporine chez les patients transplantés rénaux

Les doses de cyclosporine et la plage cible pour les concentrations de creux du sang total doivent être réduites lorsqu'elles sont données dans un régime avec Zortress afin de minimiser le risque de néphrotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Les gammes thérapeutiques de la cyclosporine recommandées lorsqu'elles sont administrées avec Zortress sont de 100 à 200 ng / ml au mois 1 post-transplantation de 75 à 150 ng / ml aux mois 2 et 3 post-transplantation de 50 à 100 ng / ml au mois 4 post-transplantation et de 25 à 50 ng / ml du mois 6 au mois 12 après la transplantation. Les concentrations médianes de creux observées dans l'essai clinique variaient entre 161 et 185 ng / ml au mois 1 post-transplantation et entre 111 et 140 ng / ml aux mois 2 et 3 post-transplantation. La concentration médiane du creux était de 99 ng / ml au mois 4 post-transplantation et variait entre 46 et 75 ng / ml du mois 6 au mois 12 post-transplantation [voir Pharmacologie clinique Études cliniques ].

La cyclosporine USP modifiée doit être administrée sous forme de capsules orales deux fois par jour à moins que la solution orale de cyclosporine ou l'administration intraveineuse de cyclosporine ne puisse être évitée. La cyclosporine USP modifiée doit être initiée dès que possible et au plus tard 48 heures après la reperfusion de la greffe et la dose ajustées aux concentrations cibles à partir du jour 5.

Si une altération de la fonction rénale est progressive, le schéma de traitement doit être ajusté. Chez les patients transplantés rénaux, la dose de cyclosporine doit être basée sur des concentrations de creux dans le sang total de la cyclosporine [voir Pharmacologie clinique ].

Dans la transplantation rénale, il existe des données limitées concernant le dossier de dossier avec des concentrations de creux de cyclosporine réduites de 25 à 50 ng / ml après 12 mois. Zortress n'a pas été évalué dans des essais cliniques avec d'autres formulations de cyclosporine. Avant la réduction de la dose de la cyclosporine, il convient de déterminer que la concentration de basse-creux dans le sang total de l'évérolimus est d'au moins 3 ng / ml. Il y a une interaction de la cyclosporine sur l'évérolimus et, par conséquent, les concentrations d'évérolimus peuvent diminuer si l'exposition à la cyclosporine est réduite [voir Interactions médicamenteuses ].

Surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) - Tacrolimus chez les patients transplantés hépatiques

Les doses de tacrolimus et la plage cible pour les concentrations de creux du sang total doivent être réduites lorsqu'elles sont données dans un régime avec Zortress afin de minimiser le risque potentiel de néphrotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

La gamme thérapeutique tacrolimus recommandée lorsqu'elle est administrée avec Zortress est des concentrations de creux de sang total (C-0H) de 3 à 5 ng / ml par trois semaines après la première dose de zortreuse (environ le mois 2) et au cours du mois après la transplantation.

Les concentrations médianes du tacrolimus observées dans l'essai clinique variaient entre 8,6 et 9,5 ng / ml aux semaines 2 et 4 post-transplantation (avant l'initiation de l'évérolimus). Les concentrations médianes du tacrolimus augné variaient entre 7 et 8,1 ng / ml aux semaines 5 et 6 après la transplantation entre 5,2 et 5,6 ng / ml aux mois 2 et 3 après la transplantation et entre 4,3 et 4,9 ng / ml entre les mois 4 et 12 post-transplantation [voir Pharmacologie clinique Études cliniques ].

Le tacrolimus doit être administré sous forme de capsules orales deux fois par jour à moins que l'administration intraveineuse de tacrolimus ne puisse être évitée.

Chez les patients transplantés hépatiques, la dose de tacrolimus doit être basée sur des concentrations de creux de sang total de tacrolimus [voir Pharmacologie clinique ].

Dans la transplantation hépatique, il existe des données limitées concernant le dossier de dossier avec des concentrations réduites de tacrolimus de 3 à 5 ng / ml après 12 mois. Avant la réduction de la dose du tacrolimus, il convient de constater que la concentration de creux du sang total de l'évérolimus en régime permanent est d'au moins 3 ng / ml. Contrairement à l'interaction entre la cyclosporine et l'évérolimus, le tacrolimus n'affecte pas les concentrations de creux d'évérolimus et, par conséquent, les concentrations d'évérolimus ne diminuent pas si l'exposition au tacrolimus est réduite.

Administration

Les tablettes Zortress doivent être avalées entières avec un verre d'eau et non écrasées avant utilisation.

Administrer le zortress de manière cohérente à environ 12 heures d'intervalle avec ou sans nourriture pour minimiser la variabilité de l'absorption et en même temps que la cyclosporine ou le tacrolimus [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Les concentrations de creux du sang total d'évérolimus doivent être étroitement surveillées chez les patients présentant une fonction hépatique altérée. Pour les patients atteints de déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A), la dose quotidienne initiale doit être réduite d'environ un tiers de la dose quotidienne normalement recommandée. Pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C), la dose quotidienne initiale doit être réduite à environ la moitié de la dose quotidienne normalement recommandée. Un ajustement de dose supplémentaire et / ou un titrage de dose devraient être effectués si la concentration de basse-creux dans le sang total d'un patient est mesurée par un test LC / MS / MS n'est pas dans la plage de concentration de creux cible de 3 à 8 ng / ml [voir Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Zortress est disponible en 0,25 mg 0,5 mg 0,75 mg et 1 mg de comprimés.

Tableau 1: Description des tablettes Zortress (Everolimus)

Stockage et manipulation

Zortress (Everolimus) Les comprimés sont emballés dans des cloques résistantes aux enfants.

Tableau 11: Description des tablettes Zortress (Everolimus)

Chaque résistance est disponible dans des boîtes de 60 comprimés (6 bandes de blister de 10 comprimés chacune).

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protect from light and moisture.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: février 2024

Effets secondaires for Zortress

Réactions indésirables graves et autrement importantes

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette.

• Réactions d'hypersensibilité [voir Contre-indications ]
• Lymphomes et autres tumeurs malignes [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Infections graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Thrombose greffe rénale [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Thrombose de l'artère hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Zortress and Calcineurin Inhibitor-Induced Néphrotoxicité [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Transplantation cardiaque [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Cicatrisation des plaies et accumulation de liquide [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite non infectieuse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hyperlipidémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Protéinurie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Infections au virus du polyome [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Microangiopathie thrombotique / purpura thrombocytopénique thrombocytopénique / syndrome urémique hémolytique (TMA / TTP / HUS) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Nouveau diabète d'apparition après la transplantation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Infertilité masculine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux de réaction indésirable observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Transplantation rénale

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Zortress dans un essai randomisé en ouvert sur des patients de transplantation rénale de novo à une dose de démarrage initiale de 1,5 mg par jour [concentrations cibles de creux de 3 à 8 ng / ml avec une cyclosporine d'exposition réduite par rapport à l'exposition standard (n = 274) par rapport à l'acide mycophénolique (n = 273) avec une exposition standard. Tous les patients ont reçu une thérapie d'induction du basilixab et des corticostéroïdes. La population était entre 18 et 70 ans, plus de 43% avaient 50 ans ou plus (l'âge moyen était de 46 ans dans le groupe témoin de 47 ans du groupe Zortress); La majorité des bénéficiaires étaient des hommes (64% dans le groupe témoin de 69% du groupe Zortress); et une majorité de patients étaient du race blanche (70% dans le groupe témoin de 69% du groupe Zortress). Les caractéristiques démographiques étaient comparables entre les groupes de traitement. Les maladies les plus fréquentes conduisant à la transplantation ont été équilibrées entre les groupes et comprenaient l'hypertension / la glomérulonéphrite / la glomérulaire et le diabète sucré. Beaucoup plus de patients ont interrompu le zortreur 1,5 mg par jour par jour (83/277 30%) que cessé le schéma de contrôle (60/277 22%). Parmi les patients qui ont interrompu prématurément le traitement, la plupart des arrêts étaient dus à des effets indésirables: 18% dans le groupe Zortress contre 9% dans le groupe témoin (valeur p = 0,004). Cette différence était plus importante entre les groupes de traitement chez les patientes. Chez les patients, interrompant les médicaments de l'étude, les effets indésirables ont été collectés jusqu'à 7 jours après l'arrêt des médicaments de l'étude et des réactions indésirables graves jusqu'à 30 jours après l'arrêt des médicaments de l'étude.

L'arrêt de la zorresse à une dose plus élevée (3 mg par jour) était de 95/279 34%, dont 20% en raison de réactions indésirables et ce régime n'est pas recommandé (voir ci-dessous).

Les incidences globales de réactions indésirables graves étaient de 57% (159/278) dans le groupe Zortress et 52% (141/273) dans le groupe d'acide mycophénolique. Les infections et les infestations signalées comme des réactions indésirables graves avaient l'incidence la plus élevée dans les deux groupes [20% (54/274) dans le groupe Zortress et 25% (69/273) dans le groupe témoin]. La différence était principalement due à l'incidence plus élevée des infections virales dans le groupe d'acide mycophénolique principalement des infections au virus CMV et BK. Injury poisoning and procedural complications reported as serious adverse reactions had the second highest incidence in both groups [14% (39/274) in the Zortress group and 12% (32/273) in the control group] followed by renal and urinary disorders [10% (28/274) in the Zortress group and 13% (36/273) in the control group] and vascular disorders [10% (26/274) in Le groupe Zortress et 7% (20/273) dans le groupe témoin].

Au total, 13 patients sont décédés au cours des 12 premiers mois d'études; 7 (3%) dans le groupe Zortress et 6 (2%) dans le groupe témoin. Les causes de décès les plus courantes dans les groupes d'étude étaient liées aux conditions cardiaques et aux infections.

Il y a eu 12 (4%) pertes de greffe dans le groupe Zortress et 8 (3%) dans le groupe témoin au cours de la période d'étude de 12 mois. Des pertes de greffe 4 étaient dues à l'artère rénale et deux en raison de la thrombose de la veine rénale dans le groupe Zortress (2%) par rapport à deux thromboses d'artère rénale dans le groupe témoin (1%) [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les effets indésirables les plus courants (supérieurs ou égaux à 20%) observés dans le groupe Zortress étaient: infection des voies urinaires de la constipation de l'œdème périphérique et hyperlipidémie.

Infections

L'incidence globale des infections fongiques et virales bactériennes rapportées en tant que réactions indésirables était plus élevée dans le groupe témoin (68%) par rapport au groupe Zortress (64%) et était principalement due à un nombre accru d'infections virales (21% dans le groupe témoin et 10% dans le groupe Zortress). L'incidence des infections à CMV a été signalée sous forme d'effets indésirables était de 8% dans le groupe témoin contre 1% dans le groupe Zortress; et 3% des infections graves du CMV dans le groupe témoin contre 0% dans le groupe Zortress ont été considérées comme sérieuses [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Virus BK

Les infections du virus BK étaient inférieures à l'incidence dans le groupe Zortress (2 patients 1%) par rapport au groupe témoin (11 patients 4%). L'une des deux infections à virus BK dans le groupe Zortress et deux des 11 infections du virus BK dans le groupe témoin ont également été signalées comme des réactions indésirables graves. Les infections du virus BK n'ont entraîné aucune perte de greffe dans aucun des groupes de l'essai clinique.

Cicatrisation des plaies et collections de liquide

Les réactions liées à la cicatrisation des plaies ont été identifiées par une recherche rétrospective et une demande de données supplémentaires. L'incidence globale des réactions liées aux plaies, y compris la hernie incisionnelle et les infections incisionnelles de la lymphocèle, était de 35% dans le groupe Zortress, contre 26% dans le groupe témoin. Plus de patients ont nécessité un débridement de réparation peropératoire ou un drainage des complications incisiales des plaies et davantage de drainage de lymphocèles et de séromas dans le groupe Zortress par rapport au contrôle.

Les effets indésirables dus à des collections de liquides majeures telles que l'œdème et d'autres types de collections de fluide étaient de 45% dans le groupe Zortress et 40% dans le groupe témoin [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Néoplasmes

Des effets indésirables dus aux néoplasmes malins et bénins ont été signalés chez 3% des patients du groupe Zortress et 6% dans le groupe témoin. Les néoplasmes les plus fréquemment signalés dans le groupe témoin étaient le papillome de la peau de carcinome épidermoaire du carcinome basal et la kératose séborrhéique. Un patient du groupe Zortress qui a subi une excision du mélanome avant la transplantation est décédé en raison du mélanome métastatique [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Nouveau diabète sucré (NODM)

NONDM reported based on adverse reactions and random serum glucose values was 9% in the Zortress group compared to 7% in the control group.

Effets endocriniens chez les hommes

Dans le groupe Zortress, les taux sériques de testostérone ont considérablement diminué tandis que les niveaux de FSH ont considérablement augmenté sans que des changements significatifs ne soient observés dans le groupe témoin. Dans le Zortress et les groupes témoins, les niveaux de testostérone et de FSH sont restés dans la plage normale avec le niveau de FSH moyen dans le groupe Zortress étant à la limite supérieure de la plage normale (NULL,1 U / L). Plus de patients ont été signalés avec une dysfonction érectile dans le groupe de traitement Zortress par rapport au groupe témoin (5% par rapport à 2% respectivement).

Table 2 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced dose cyclosporine or mycophenolic acid with standard dose cyclosporine. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tableau 2: Taux d'incidence des réactions indésirables fréquentes (supérieures ou égales à 10% dans tout groupe de traitement) (population de sécurité *)

La réaction indésirable qui s'est produite avec une fréquence au moins 5% plus élevée dans le groupe Zortress 1,5 mg par rapport au groupe témoin était: l'œdème périphérique (45% par rapport à 40%) d'hyperlipidémie (21% par rapport à 16%) dyslipidémie (15% par rapport à 9%) et la stomatite / ulcération de la bouche (8% par rapport à 3%).

Un troisième groupe de traitement de Zortress 3 mg par jour (NULL,5 mg deux fois par jour; les concentrations de creux cibles de 6 à 12 ng / ml) avec une cyclosporine d'exposition réduite ont été incluses dans l'étude décrite ci-dessus. Bien que aussi efficace que le groupe de Zortress à dose plus faible, la sécurité globale était pire et, par conséquent, des doses plus élevées de zortress ne peuvent être recommandées. Sur 279 patients, 95 (34%) ont interrompu le médicament de l'étude avec 57 (20%) en raison des effets indésirables. Les réactions indésirables les plus fréquentes conduisant à l'arrêt de la zortreuse lorsqu'elles sont utilisées à cette dose plus élevée ont été l'empoisonnement des blessures et les complications procédurales (zortress 1,5 mg: 5% Zortress 3 mg: 7% et contrôle: 2%) Infections (2% 6% et 3% respectivement) Désorders rénaux et urinaires (1% et 2% et 4%) et les désordonnes gastrroturntes et gastrayées (1% 3%).

La combinaison de zortreuse à dose fixe et de doses standard de cyclosporine dans des essais cliniques rénaux précédents a entraîné des élévations fréquentes de créatinine sérique avec des valeurs de créatinine sérique moyennes et médianes plus élevées observées que dans la présente étude avec une cyclosporine d'exposition réduite. Ces résultats indiquent que le zortress augmente la néphrotoxicité induite par la cyclosporine et ne doit donc être utilisé que dans un régime contrôlé de concentration avec une cyclosporine d'exposition réduite [voir Avertissement en boîte Indications et utilisation AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Transplantation hépatique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Zortress à partir de 30 jours après la transplantation dans un essai randomisé en ouvert de patients atteints de transplantation hépatique. Sept cent dix-neuf (719) patients qui remplissaient les critères d'inclusion / exclusion [voir Études cliniques ] ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement de l'étude. Au cours des 30 premiers jours précédant la randomisation, les patients ont reçu du tacrolimus et des corticostéroïdes avec ou sans mycophénolate mofetil (environ 70% à 80% ont reçu du MMF). Aucun anticorps d'induction n'a été administré. At randomization MMF was discontinued and patients were randomized to Zortress initial dose of 1 mg twice per day (2 mg daily) and adjusted to protocol specified target trough concentrations of 3 to 8 ng/mL with reduced exposure tacrolimus [protocol specified target troughs 3 to 5 ng/mL] (N = 245) [see Pharmacologie clinique ] ou à un groupe témoin de tacrolimus d'exposition standard [creux cibles spécifiés par le protocole de 8 à 12 ng / ml jusqu'au mois 4 après la transplantation puis de 6 à 10 ng / ml de mois 4 au mois 12 post-transplantation] (n = 241). Un troisième groupe randomisé a été interrompu prématurément [voir Études cliniques ] et n'est pas décrit dans cette section.

La population était entre 18 et 70 ans, plus de 50% avaient 50 ans (l'âge moyen était de 54 ans dans le groupe Zortress 55 ans dans le groupe témoin de Tacrolimus); 74% étaient des hommes dans les groupes Zortress et les groupes témoins respectivement et une majorité était du Caucasien (groupe de contrôle de 86% du groupe de 80% de Zortress). Les caractéristiques démographiques étaient comparables entre les groupes de traitement. Les maladies les plus fréquentes conduisant à une transplantation étaient équilibrées entre les groupes. Les causes les plus fréquentes de la maladie hépatique terminale (ESLD) étaient l'hépatite C de la cirrhose alcoolique et le carcinome hépatocellulaire et étaient équilibrés entre les groupes.

Vingt-sept pour cent (27%) ont interrompu le médicament d'étude dans le groupe Zortress, contre 22% pour le groupe témoin Tacrolimus au cours des 12 premiers mois d'étude. La raison la plus courante de l'arrêt des médicaments de l'étude était due à des effets indésirables (19% et 11% respectivement), y compris l'hépatite C récurrente de la protéinurie et la pancytopénie dans le groupe Zortress. À 24 mois, le taux d'arrêt des médicaments de l'étude chez les patients atteints de transplantation hépatique était plus élevé pour le groupe Zortress (42%) par rapport au groupe témoin du tacrolimus (33%).

Les incidences globales de réactions indésirables graves étaient de 50% (122/245) dans le groupe Zortress et 43% (104/241) dans le groupe témoin à 12 mois et similaire à 24 mois (56% et 54% respectivement). Les infections et les infestations ont été signalées comme des réactions indésirables graves avec l'incidence la plus élevée suivie de troubles gastro-intestinaux et de troubles hépatobiliaires.

Au cours des 12 premiers mois d'étude, 13 décès ont été signalés dans le groupe Zortress (un patient n'a jamais pris Zortress). Au cours de la même période de 12 mois, 7 décès ont été signalés dans le groupe témoin de Tacrolimus. Les décès sont survenus dans les deux groupes pour diverses raisons et ont été principalement associés à des infections et une septicémie liées au foie. Au cours des 12 mois d'étude suivants, quatre décès supplémentaires ont été signalés dans chaque groupe de traitement.

Les effets indésirables les plus courants (rapportés pour plus ou égaux à 10% de patients dans n'importe quel groupe) dans le groupe Zortress étaient: Diarrhée Maux de tête Maux de tête Hypertension Hypertension Nausée Pyrexie Pain abdominal et leucopénie (voir tableau 3).

Infections

L'incidence globale des infections signalée sous forme d'effets indésirables était de 50% pour le zortreuse et de 44% dans le groupe témoin et similaire à 24 mois (56% et 52% respectivement). Les types d'infections ont été signalés comme suit: bactérien 16% contre 12% viral 17% vs 13%; et les infections fongiques 2% contre 5% pour Zortress et le contrôle respectivement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cicatrisation des plaies et collections de liquide

Des complications de cicatrisation des plaies ont été signalées comme réactions indésirables pour 11% des patients du groupe Zortress, contre 8% des patients du groupe témoin jusqu'à 24 mois. Des épanchements pleuraux ont été signalés dans 5% dans les deux groupes et l'ascite chez 4% des patients du groupe Zortress et 3% dans le bras témoin.

Néoplasmes

Des néoplasmes malins et bénins ont été signalés comme réactions indésirables chez 4% des patients du groupe Zortress et 7% dans le groupe témoin à 12 mois. Dans le groupe Zortress 3, des tumeurs malignes ont été signalées par rapport à 9 cas dans le groupe témoin. Pour le groupe Zortress, cela comprenait un trouble lymphoprolifératif du lymphome et un carcinome hépatocellulaire et pour le groupe témoin incluait le sarcome (2) du cancer colorectal métastatique de Kaposi, le néoplasme hépatique malin de la tumeure pancino-endocrine et les carcinoases hémophagocytosistes pancréatiques. À 24 mois, les taux de tumeurs malignes étaient similaires (10% et 11% respectivement) [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Anomalies lipidiques

Hyperlipidémie adverse reactions (including the preferred terms: hyperlipidemia hypercholestérolemia blood cholestérol increased blood triglycérides increased hypertriglyceridemia lipids increased total cholestérol/HDL ratio increased and dyslipidemia) were reported for 24% Zortress patients and 10% control patients at 12 mois. Results were similar at 24 mois (28% and 12% respectively).

Nouveau début de diabète après transplantation (NODAT)

Parmi les patients sans diabète sucré, le NODAT de randomisation a été signalé dans 32% dans le groupe Zortress, contre 29% dans le groupe témoin à 12 mois et similaire à 24 mois.

Table 3 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced exposure tacrolimus or standard dose tacrolimus from randomization to 24 months. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tableau 3: Taux d'incidence des réactions indésirables les plus fréquentes (supérieures ou égales à 10% dans tout groupe de traitement) à 12 mois et 24 mois après la transplantation hépatique (population de sécurité *)

Moins de réactions indésirables courantes

Des réactions indésirables moins courantes se produisant globalement dans une plus grande ou égale à 1% à moins de 10% des patients atteints de transplantation rénale ou hépatique traités par Zortress comprennent:

Troubles du système sanguin et lymphatique: anémie Leucocytose Lymphadénopathie Neutropénie pancytopénie thrombocythémie thrombocytopénie

Troubles cardiaques et vasculaires: Angine pectoralis fibrillation auriculaire insuffisance cardiaque palpitations congestives tachycardie hypertension, y compris l'hypotension de la crise hypertensive

Troubles endocriniens: Hypothyroïdie de l'hyperparathyroïdie de Cushingoid

Troubles oculaires: Cataracte conjonctivite Vision flou

Troubles gastro-intestinaux: distension abdominale hernie abdominale ascite constipation dyspepsie dysphagie épigastrique malfort flatulence gastrite gastro-œsophagien maladie hypertrophie hématrophie hémorroïdes

Troubles généraux et conditions administratives du site: Inconfort thoracique Douleur thoracique refroidis

Troubles hépatobiliaires: L'enzyme hépatique a augmenté la sténose de la bilirubine des canaux biliaires accrue de cholangite cholestase hépatite (non infectieuse)

Infections and Infestations: Infection du virus BK [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] bactériémie bronchite candidase cellulite cmv folliculite gastroentérite infections de l'herpe infection [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Empoisonnement aux blessures et complications procédurales: Complications du site d'incision, y compris les infections, collection périnéphrique de sérome de la plaie déhiscence hernie incisionnelle hématome périnéphrique localisé collection de liquide intra-abdominal altéré cicatrisant lymophocèle lymphorrhée

Enquêtes: La phosphatase alcaline dans le sang a augmenté la créatinine sanguine augmente la glycémie augmentée l'hémoglobine a diminué la numération des globules blancs diminué les transaminases augmentées

Métabolisme et troubles nutritionnels: L'urée sanguine a augmenté l'acidose anorexie du diabète sucré [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] diminution de la rétention de liquide appétit goutte hypercalcémie hypertriglycéridémie hyperuricémie hypocalcémie hypoglycémie hypomagnésémie hyponatrémie déficit en fer nouvel apparition diabète sucré de vitamine B12

Troubles des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: arthralgie articulations gonflement des spasmes musculaires musculaires de la faiblesse musculo-squelette myalgie ostéoarthrite ostéécrose ostéopénie ostéoporose spondylartlite

Troubles du système nerveux: vertige hémiparésie hypoesthésie léthargie migraine névralgie paresthésie somnolence syncope tremblement

Troubles psychiatriques: hallucination de dépression anxiété d'agitation

Troubles rénaux et urinaires: spasme de la vessie hydronéphrose Micturation Urgence Néphrite Nocturia Pollakiuria Polyurie Protéinurie [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] thrombose de l'artère rénale pyurie [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] insuffisance rénale aiguë insuffisance rénale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] Rétention urinaire de la nécrose tubulaire rénale

Système de reproduction et troubles mammaires: Aménorrhée hyperplasie bénigne prostatique dysfonction érectile œdème scrotal ovarien

Troubles médiastinaux thoraciques respiratoires: Atélectasie Bronchite Dyspnée Cough Epistaxis Infection des voies respiratoires inférieures

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: acné alopécie dermatite ecchymose acneiforme hirsutisme hyperhidrose hypertrichose

Troubles vasculaires: thromboembolie veineuse (y compris la thrombose veineuse profonde) embolie pulmonaire des phlébitis

Des réactions indésirables graves moins courantes survenant globalement dans moins de 1% des patients atteints de transplantation rénale ou hépatique traités par Zortress comprennent:

• Œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite non infectieuse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ]
• Épulsions péricardiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite
• Microangiopathie thrombotique (TMA) purpura thrombocytopénique thrombocytopénique (TTP) et syndrome hémolytique urémique (HUS) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience de commercialisation de la poste

Effets indésirables identified from the postmarketing use of the combination regimen of Zortress and cyclosporine that are not specific to any one transplant indication include angioedema [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] érythrodère vascularite leucocytoclaste pancréatite protéinose alvéolaire pulmonaire et embolie pulmonaire. Il y a également eu des rapports d'infertilité masculine avec des inhibiteurs de mTOR, notamment Zortress [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses for Zortress

Interactions avec de forts inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P

L'évérolimus est principalement métabolisé par le CYP3A4 dans le foie et dans une certaine mesure dans la paroi intestinale et est un substrat pour la glycoprotéine P de la pompe efflux multidrogue (P-gp). Par conséquent, l'absorption et l'élimination ultérieure de l'évérolimus absorbé par systématisation peuvent être influencés par des médicaments qui affectent le CYP3A4 et / ou la P-gp. Un traitement simultané avec de forts inhibiteurs (par exemple le kétoconazole itraconazole voriconazole clarithromycine télithromycine ritonavir boceprevir telaprevir) et les inducteurs (par exemple la rifampine rifabutine) du CYP3A4 n'est pas recommandé. Les inhibiteurs de la P-gp (par exemple la digoxine cyclosporine) peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus. L'évérolimus in vitro était un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6 augmentant potentiellement les concentrations de médicaments éliminés par ces enzymes. Ainsi, la prudence doit être exercée lors de la co-administration de zortreuse avec des substrats CYP3A4 et CYP2D6 avec un indice thérapeutique étroit [voir Posologie et administration ].

Toutes les études d'interaction in vivo ont été menées sans cyclosporine concomitante. Les interactions pharmacocinétiques entre Zortress et les médicaments administrés concomitants sont discutées ci-dessous. Les études d'interaction médicamenteuses n'ont pas été menées avec des médicaments autres que ceux décrits ci-dessous.

Cyclosporine (inhibiteur du CYP3A4 / P-GP et substrat CYP3A4)

La CMAX et la zone en régime permanent sous les estimations de la courbe (AUC) de l'évérolimus ont été significativement augmentées par la co-administration de la dose unique cyclosporine [voir Pharmacologie clinique ]. Dose adjustment of Zortress might be needed if the cyclosporine dose is altered [see Posologie et administration ]. Zortress had a clinically minor influence on cyclosporine pharmacokinetics in transplant patients receiving cyclosporine (Néoral).

Kétoconazole et autres forts inhibiteurs du CYP3A4

L'administration de kétoconazole à dose multiple à des volontaires saines a augmenté de manière significative les estimations de dose unique de l'ASC Everolimus cmax et de la demi-vie. Il est recommandé que de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole itraconazole voriconazole clarithromycine télithromycine ritonavir boceprevir telaprevir) ne soient pas co-administrés avec la zortreuse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

Érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4)

L'administration d'érythromycine à dose multiple à des volontaires saines a augmenté de manière significative les estimations de dose unique de l'ASC EVEROLIMUS CMAX et de la demi-vie. Si l'érythromycine est des concentrations sanguines d'évérolimus co-administrées doit être surveillée et un ajustement de dose fait comme nécessaire [voir Pharmacologie clinique ].

Verapamil (substrat CYP3A4 et P-GP)

L'administration de vérapamil à dose multiple à des volontaires sains a augmenté de manière significative les estimations de dose unique de l'évérolimus CMAX et de l'ASC. La demi-vie d'Everolimus n'a pas été changée. Si le vérapamil est des concentrations sanguines sur l'évérolimus co-administrées doit être surveillée et un ajustement de dose effectué comme nécessaire [voir Pharmacologie clinique ].

Atorvastatine (substrat CYP3A4) et pravastatine (substrat P-gp)

L'administration à dose unique de zortreuse avec l'atorvastatine ou la pravastatine à des sujets sains n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'atorvastatine pravastatine et l'évérolimus ainsi que la bioréactivité totale de HMG-CoA réductase dans le plasma dans un étendue cliniquement pertinente. Cependant, ces résultats ne peuvent pas être extrapolés à d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase. Les patients doivent être surveillés pour le développement de la rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables comme décrit dans l'étiquetage respectif pour ces produits.

Simvastatine et lovastatine

En raison d'une interaction avec les études cliniques de cyclosporine de la zorresse avec la cyclosporine menée chez des patients transplantés rénaux, les patients ont fortement découragé les patients avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase tels que la simvastatine et la lovastatine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Rifampin (forts inducteurs CYP3A4 / P-GP)

Le prétraitement de sujets sains avec un rifampine à dose multiple suivi d'une seule dose de zortress a augmenté la clairance de l'évérolimus et a diminué les estimations Everolimus CMAX et AUC. La combinaison avec la rifampin n'est pas recommandée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

Midazolam (substrat CYP3A4 / 5)

L'administration à dose unique de midazolam en volontaires saines après l'administration de zorresse à dose multiple a indiqué que l'évérolimus est un faible inhibiteur du CYP3A4 / 5. L'ajustement de dose du midazolam ou d'autres substrats CYP3A4 / 5 n'est pas nécessaire lorsque le zortress est co-administré avec du midazolam ou d'autres substrats CYP3A4 / 5 [voir Pharmacologie clinique ].

Autres interactions possibles

Des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la P-gp peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus (par exemple le fluconazole; antibiotiques macrolides; nicardipine diltiazem; nelfinavir indinavir amprenavir). Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus (par exemple le moût de Saint-Jean [Hypericum perforatum]; anticonvulsivants: phénobarbitale de la carbamazépine).

Octreotide

La co-administration de l'évérolimus et de l'octréotide du dépôt a augmenté l'octréotide CMIN d'environ 50%.

Tacrolimus

Il y a peu ou pas d'interaction pharmacocinétique du tacrolimus sur l'évérolimus et, par conséquent, un ajustement de dose de zortress n'est pas nécessaire lorsque le zortress est co-administré avec du tacrolimus.

Cannabidiol

Les taux sanguins d'évérolimus peuvent augmenter lors d'une utilisation concomitante avec le cannabidiol. Lorsque le cannabidiol et le zortress sont co-administrés sur le plan étroite sur une augmentation des taux sanguins d'évérolimus et pour des effets indésirables suggérant une toxicité de l'évérolimus. Une réduction de dose de Zortress doit être considérée comme nécessaire lorsque Zortress est co-administré avec du cannabidiol [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Zortress

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Zortress

Gestion de l'immunosuppression

Seuls les médecins expérimentés dans la gestion de la thérapie par immunosuppresse systémique dans la transplantation devraient prescrire Zortress. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes nécessaires pour le suivi du patient. Dans des données limitées avec l'élimination complète de l'inhibition de la calcineurine (CNI), il y avait un risque accru de rejet aigu.

Lymphomes et autres tumeurs malignes

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris le zortress, courent un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau. Le risque semble être lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un agent spécifique.

Comme d'habitude pour les patients présentant un risque accru d'exposition au cancer de la peau à la lumière du soleil et à la lumière ultraviolette devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Infections graves

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris le zortress, courent un risque accru de développer des infections fongiques virales et protozoaires bactériennes, y compris les infections opportunistes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ]. These infections may lead to serious including fatal outcomes. Because of the danger of over-immunosuppression which can cause increased susceptibility to infection combination immunosuppressant therapy should be used with caution.

La prophylaxie antimicrobienne pour la pneumonie et la prophylaxie de la pneumocystis jiroveci (carinii) pour le cytomégalovirus (CMV) sont recommandées chez les receveurs de transplantation.

Thrombose greffe rénale

Un risque accru de thrombose artérielle rénale et veineuse entraînant une perte de greffe a été généralement signalé dans les 30 premiers jours après la transplantation [voir Avertissement en boîte ].

Thrombose de l'artère hépatique

La cible des mammifères des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR) est associée à une augmentation de la thrombose de l'artère hépatique (HAT). Des cas signalés se sont principalement produits dans les 30 premiers jours après la transplantation et entraînent également la perte de greffe ou la mort. Par conséquent, Zortress ne doit pas être administré plus tôt que 30 jours après la transplantation hépatique.

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Néphrotoxicité

Chez les receveurs de transplantation rénale, Zortress avec une dose standard cyclosporine augmente le risque de néphrotoxicité, ce qui entraîne un taux de filtration glomérulaire plus faible. Des doses réduites de cyclosporine sont nécessaires pour une utilisation en combinaison avec Zortress afin de réduire la dysfonction rénale [voir Avertissement en boîte Indications et utilisation Pharmacologie clinique ].

Chez les receveurs de transplantation hépatique, Zortress n'a pas été étudié avec du tacrolimus à dose standard. Des doses réduites de tacrolimus doivent être utilisées en combinaison avec Zortress afin de minimiser le risque potentiel de néphrotoxicité [voir Indications et utilisation Pharmacologie clinique ].

La fonction rénale doit être surveillée lors de l'administration de Zortress. Envisagez de passer à d'autres thérapies immunosuppressives si la fonction rénale ne s'améliore pas après les ajustements de la dose ou si le dysfonctionnement est considéré comme lié au médicament. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation d'autres médicaments qui sont connus pour altérer la fonction rénale.

Transplantation cardiaque

Dans un essai clinique de patients de transplantation cardiaque de novo, zortress dans un régime immunosuppresseur avec ou sans traitement d'induction a entraîné une mortalité accrue souvent associée à des infections graves au cours des trois premiers mois après la transplantation par rapport au régime témoin. L'utilisation de Zortress dans la transplantation cardiaque n'est pas recommandée.

Œdème de l'angio

Zortress has been associated with the development of angioedema. The concomitant use of Zortress with other drugs known to cause angioedema such as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may increase the risk of developing angioedema.

Cicatrisation des plaies et accumulation de liquide

Zortress increases the risk of delayed wound healing and increases the occurrence of wound-related complications like wound dehiscence wound infection incisional hernia lymphocele and seroma. These wound-related complications may require more surgical intervention. Generalized fluid accumulation including peripheral edema (e.g. lymphoedema) and other types of localized fluid collection such as pericardial and pleural effusions and ascites have also been reported.

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite non infectieuse

Un diagnostic de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) doit être pris en compte chez les patients présentant des symptômes compatibles avec une pneumonie infectieuse mais ne répondant pas à l'antibiothérapie et chez qui des causes néoplasiques et autres causes non médicamenteuses infectieuses ont été exclues par des investigations appropriées. Des cas d'ILD impliquant une inflammation intraparenchymateuse pulmonaire (pneumonite) et / ou une fibrose de l'étiologie non infectieuse certains ont rapporté avec une hypertension pulmonaire [y compris l'hypertension artérielle pulmonaire (PAH)] comme un événement secondaire s'est produit chez les patients recevant des rapamycines et leurs dérivés, y compris le zortreur. La plupart des cas se résolvent généralement sur l'interruption médicamenteuse avec ou sans glucocorticoïde. Cependant, des cas mortels se sont également produits.

Hyperlipidémie

Une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides nécessitant la nécessité d'un traitement anti-lipide se produiraient après l'initiation de la zorresse et le risque d'hyperlipidémie est augmenté avec des concentrations de creux de sang total en everolimus plus élevés [voir [voir Effets indésirables ]. Use of anti-lipid therapy may not normalize lipid levels in patients receiving Zortress.

Tout patient qui est administré Zortress doit être surveillé pour l'hyperlipidémie. Si des interventions détectées telles que l'exercice de l'alimentation et les agents hypolipidémiants doivent être initiées comme indiqué par les directives du programme national du programme d'éducation au cholestérol. Le risque / bénéfice doit être pris en compte chez les patients souffrant d'hyperlipidémie établie avant de lancer un régime immunosuppresseur contenant du zortress. De même, le risque / le bénéfice d'une thérapie continue de zortreur devrait être réévalué chez des patients souffrant d'hyperlipidémie réfractaire sévère. Le zortress n'a pas été étudié chez les patients avec un taux de cholestérol de base supérieur à 350 mg / dL.

En raison d'une interaction avec les essais cliniques de cyclosporine de zortress et de cyclosporine chez les patients transplantés rénaux décourageant fortement les patients de recevoir les inhibiteurs de HMG-CoA réductase simvastatine et la lovastatine. Pendant la thérapie par la zorresse avec des patients atteints de cyclosporine, un inhibiteur et / ou un fibré HMG-CoA réductase doit être surveillé pour le développement possible de la rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables comme décrit dans le marquage respectif pour ces agents [voir Interactions médicamenteuses ].

Protéinurie

L'utilisation de Zortress chez les patients transplantés a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque de protéinurie a augmenté avec des concentrations de creux de sang total d'évérolimus plus élevées. Les patients recevant du zortress doivent être surveillés pour la protéinurie [voir Effets indésirables ].

Infections au virus du polyome

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris le zortress, présentent un risque accru d'infections opportunistes, notamment les infections du virus du polyome. Les infections au virus du polyome chez les patients transplantés peuvent avoir des résultats graves et parfois mortels. Il s'agit notamment de la néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), principalement en raison de l'infection par le virus BK et du virus JC associé à la leucoencéphalopathie progressive (PML). PVAN a été observé chez les patients recevant des immunosuppresseurs, notamment Zortress. Pvan est associé à de graves résultats; y compris la détérioration de la fonction rénale et la perte de greffe rénale [voir Effets indésirables ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN or PML. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Interaction avec de forts inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

La co-administration de Zortress avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole itraconazole voriconazole clarithromycine télithromycine ritonavir bobeprevir telaprevir) ou les forts inducteurs du CYP3A4 (par exemple le rifampin rifabutin) n'est pas recommandé sans surveillance étroite de la concentration de la troux de sang avec un everrolimus [de sang-ifampine) n'est pas recommandé sans surveillance étroite de l'Everrolimus, la concentration de la troux de sang) n'est pas recommandée sans surveillance étroite de Everrolimus Trughters Iffabutin) n'est pas recommandé sans surveillance étroite de Everrolimus Trughters Iffabutin) n'est pas recommandé sans surveillance étroite de Everrolimus Trughters Iffabutin) n'est pas recommandé sans surveillance étroite de Everrolimus Trughter Troughfroug Interactions médicamenteuses ].

Microangiopathie thrombotique / Purpura thrombocytopénique thrombocytopénique / syndrome urémique hémolytique

L'utilisation concomitante du zortre avec cyclosporine peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique (TMA) / purpura thrombocytopénique thrombocytopénique (TTP) / syndrome urémique hémolytique (HUS). Surveiller les paramètres hématologiques [voir Effets indésirables ].

Nouveau diabète d'apparition après la transplantation

Zortress has been shown to increase the risk of new onset diabetes mellitus after transplant. Blood glucose concentrations should be monitored closely in patients using Zortress.

Toxicité embryo-fœtale

Basé sur les études animales et le mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Zortress peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études animales, l'évérolimus a provoqué une toxicité embryo-fœtale lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse aux expositions maternelles qui étaient égales ou inférieures aux expositions humaines à la dose de départ la plus faible recommandée. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les patientes féminines de potentiel reproducteur pour éviter de devenir encein Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité masculine

Azoospermie ou oligospermie peut être observée [voir Effets indésirables Toxicologie non clinique ]. Zortress is an anti-proliferative drug and affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Vaccination

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement avec Zortress; Les exemples incluent (non limité à) les éléments suivants: Rubelle de la rougeole intranasale Rubelle Polio bcg BCG Varicella de fièvre jaune et vaccins typhoïdes TY21A.

Interaction avec le jus de pamplemousse

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse inhibent l'activité du cytochrome P450 3A4 et P-gp et doivent donc être évités avec une utilisation concomitante de zortreuse et de cyclosporine ou de tacrolimus.

Patients souffrant de troubles héréditaires / autres

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose La carence en lactase LAPP ou la malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre la zortreuse car cela peut entraîner une diarrhée et une malabsorption.

Cannabidiol Interactions médicamenteuses

Lorsque le cannabidiol et le zortress sont co-administrés sur le plan étroite sur une augmentation des taux sanguins d'évérolimus et pour des effets indésirables suggérant une toxicité de l'évérolimus. Une réduction de dose de Zortress doit être considérée comme nécessaire lorsque Zortress est co-administré avec du cannabidiol [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Administration

Informer les patients que Zortress doit être pris par voie orale deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle de manière cohérente avec ou sans nourriture.

Informer les patients pour éviter le jus de pamplemousse et de pamplemousse qui augmente les concentrations de médicaments dans le sang de Zortress [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Conseillez les patients que Zortress devrait être utilisé simultanément avec des doses réduites de cyclosporine et que tout changement de doses de ces médicaments doit être effectué sous supervision des médecins. Un changement dans la dose de cyclosporine peut également nécessiter un changement dans le dosage de Zortress.

Informer les patients de la nécessité de tests de laboratoire répétés en fonction des recommandations des médecins pendant qu'ils prennent Zortress

Développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes

Informer les patients qu'ils risquent de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau due à l'immunosuppression. Conseiller aux patients de limiter l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette (UV) en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque accru d'infection

Informer les patients qu'ils sont à risque accru de développer une variété d'infections, y compris des infections opportunistes dues à l'immunosuppression. Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des symptômes d'infection [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Thrombose greffe rénale

Informer les patients que Zortress a été associé à un risque accru de thrombose artérielle rénale et veineuse entraînant une perte de greffe généralement dans les 30 premiers jours après la transplantation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Néphrotoxicité

Conseiller les patients sur les risques de la fonction rénale altérée avec la combinaison de Zortress et de la cyclosporine ainsi que la nécessité d'une surveillance de la concentration sanguine de routine pour les deux médicaments. Conseiller les patients de l'importance de la surveillance de la créatinine sérique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Œdème de l'angio

Informer les patients du risque d'œdème de l'angio et que l'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'ECA peut augmenter ce risque. Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux rapide si des symptômes se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Complications de cicatrisation des plaies et accumulation de liquide

Informer les patients que l'utilisation de Zortress a été associée à une accumulation de liquide de cicatrisation altérée ou retardée et à la nécessité d'une observation minutieuse de leur site d'incision [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite non infectieuse

Informer les patients que l'utilisation de Zortress peut augmenter le risque de pneumonite non infectieuse. Conseiller aux patients de consulter des médecins s'ils développent des symptômes cliniques conformes à la pneumonie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hyperlipidémie

Informer les patients que l'utilisation de la zortress a été associée à une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides qui peuvent nécessiter un traitement et la nécessité de surveiller les concentrations de lipides dans le sang [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Protéinurie

Informer les patients que l'utilisation de Zortress a été associée à un risque accru de protéinurie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Grossesse et lactation

Conseiller les femmes de l'âge de la procréation pour éviter de devenir enceintes tout au long du traitement et pendant 8 semaines après que la thérapie par Zortress s'est arrêtée. Zortress peut causer des dommages fœtaux s'ils sont pris pendant la grossesse. Conseiller une femme enceinte du risque potentiel pour un fœtus. Conseille également de ne pas allaiter tout en prenant Zortress [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Fertilité masculine et féminine

Informer les patients masculins et féminins que Zortress peut altérer la fertilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Médicaments qui interfèrent avec Zortress

Certains médicaments peuvent augmenter ou diminuer les concentrations sanguines de Zortress. Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils prennent l'un des éléments suivants: antifongiques antibiotiques anti-épileptiques anti-épileptiques, y compris la carbamazépine phénytoïne et les barbituriques des suppléments à base AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Nouveau diabète d'apparition

Informer les patients que l'utilisation de Zortress peut augmenter le risque de diabète sucré et de contacter leur médecin s'ils développent des symptômes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Vaccination

Informer les patients que les vaccinations peuvent être moins efficaces pendant qu'ils sont traités avec Zortress. Conseiller les patients qui vivent les vaccins doivent être évités [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patient souffrant de troubles héréditaires

Conseiller aux patients d'informer leurs médecins que s'ils souffrent de troubles héréditaires de l'intolérance au galactose (carence en LAPP-lactase ou malabsorption du glucose-galactose) pour ne pas prendre la zorresse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

L'évérolimus n'était pas cancérigène chez la souris ou les rats lorsqu'il était administré quotidiennement par gavage oral pendant 2 ans à des doses allant jusqu'à 0,9 mg / kg la dose la plus élevée testée. Dans ces études, les AUC chez la souris étaient plus élevés (au moins 20 fois) que ceux de l'homme recevant 0,75 mg deux fois par jour et les AUC chez le rat étaient dans la même plage que ceux de l'homme recevant 0,75 mg deux fois par jour.

L'évérolimus n'était pas mutagène dans la mutation inverse bactérienne L'essai de lymphome de la souris thymidine kinase ou le test d'aberration chromosomique utilisant des cellules de hamster chinois V79 ou in vivo après deux doses quotidiennes de 500 mg / kg dans le test de miromecleus de souris.

Dans une étude de gavage orale de la fertilité masculine de 13 semaines chez le rat, la morphologie testiculaire a été affectée à 0,5 mg / kg et plus et la motilité du sperme, le nombre de têtes de sperme et les concentrations de testostérone plasmatique ont été diminuées à 5 mg / kg, ce qui a provoqué une diminution de la fertilité masculine. Il y avait des preuves de réversibilité de ces résultats chez les animaux examinés après 13 semaines après l'adosage. La dose de 0,5 mg / kg chez les rats mâles a entraîné des ASC dans la gamme d'expositions cliniques et la dose de 5 mg / kg a entraîné environ 5 fois 5 fois les AUC chez l'homme recevant 0,75 mg deux fois par jour.

Les doses orales d'évérolimus chez les rats femelles supérieures ou égaux à 0,1 mg / kg (environ 0,13 fois l'ASC estimé 0-24H chez les patients recevant la dose de départ de 0,75 mg deux fois par jour) ont entraîné une incidence accrue de perte de pré-implantation.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les études animales et le mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Zortress peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il y a des rapports de cas limités sur l'utilisation de Zortress chez les femmes enceintes; Cependant, ces rapports sont insuffisants pour éclairer un risque associé au médicament de résultats défavorables de développement. Des études de reproduction chez les animaux ont démontré que l'évérolimus était maternellement toxique chez les lapins et provoquait des toxicités embryon-fœtales chez le rat et les lapins à des expositions proches ou en dessous de celles obtenues chez les patients transplantés humains. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée est inconnue; Cependant, dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 2% à 4% et la fausse couche est de 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données sur les animaux

Everolimus a traversé le placenta et était toxique pour le conceptus.

L'évérolimus a administré quotidiennement à des rats enceintes par gavage oral à 0,1 mg / kg (environ un dixième de l'exposition chez l'homme a administré la dose de départ la plus faible de 0,75 mg deux fois par jour) avant l'accouplement par l'organogenèse a entraîné une perte de préimplantation accrue et des résorption embryonnaire. Ces effets se sont produits en l'absence de toxicités maternelles.

L'évérolimus administré quotidiennement par gavage oral à des lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné des abrements de toxicité et de létalité maternelle et une augmentation des résorption fœtale. À ces doses, l'exposition à l'évérolimus (AUC) était d'environ un dixième à la moitié et une fois et demi, les expositions chez l'homme ont administré respectivement la dose clinique de départ.

Dans une étude de développement pré et post-natal chez le rat, les animaux ont été dosés à partir d'implantation par lactation. À une dose de 0,1 mg / kg (NULL,6 mg / m²), il n'y a eu aucun effet négatif sur la livraison et la lactation ou les signes de toxicité maternelle; Cependant, il y a eu des réductions du poids corporel (jusqu'à 9% de réduction) et de survie de la progéniture (~ 5%). Il n'y a eu aucun effet lié au médicament sur les paramètres de développement (apprentissage par activité motrice morphologique ou évaluation de la fertilité) dans la progéniture.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données concernant la présence de Zortress dans le lait maternel les effets sur les nourrissons allaités ou les effets sur la production de lait. L'évérolimus et / ou ses métabolites sont facilement transférés dans du lait de rats allaitants à une concentration 3,5 fois plus élevé que dans le sérum de rat maternel. Dans les études pré-post-natal et juvénile chez le rat, l'exposition à l'évérolimus pendant la période postnatale a provoqué une toxicité du développement [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ]. Advise lactating women not to breastfeed because of the potential for serious adverse reactions in infants exposed to Everolimus.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Les femmes ne doivent pas être enceintes ou devenir enceintes en recevant Zortress. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur que des études animales ont été réalisées montrant que Zortress était nocif pour la mère et en développement du fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Femelles of reproductive potential are recommended to use highly effective contraception methods while receiving Zortress and up to 8 weeks after treatment has been stopped.

Infertilité

Femelles

L'aménorrhée s'est produite chez les patientes prenant Zortress [voir Effets indésirables ]. Zortress may cause pre­implantation loss in females based on animal data [see Toxicologie non clinique ]. Female fertility may be compromised by treatment with Zortress.

Hommes

Zortress treatment may impair fertility in males based on human [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ] et les résultats des animaux [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

L'utilisation sûre et efficace de la zorresse chez les patients atteints de transplantation rénale ou hépatique de moins de 18 ans n'a pas été établie.

Utilisation gériatrique

Il y a une expérience clinique limitée sur l'utilisation de Zortress chez les patients de 65 ans ou plus. Il n'y a aucune preuve suggérant que les patients âgés auront besoin d'une recommandation de dosage différente des patients adultes plus jeunes [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Les concentrations de creux du sang total de l'évérolimus doivent être étroitement surveillées chez les patients présentant une fonction hépatique altérée. Pour les patients atteints de déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A), la dose doit être réduite d'environ un tiers de la dose quotidienne normalement recommandée. Pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C), la dose quotidienne initiale doit être réduite à environ la moitié de la dose quotidienne normalement recommandée. Un ajustement de dose supplémentaire et / ou un titrage de dose devraient être effectués si la concentration de basse-creux dans le sang total d'un patient est mesurée par un test LC / MS / MS n'est pas dans la plage de concentration de creux cible de 3 à 8 ng / ml [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Zortress

L'expérience signalée avec une surdose chez l'homme est très limitée. Il y a un seul cas d'une ingestion accidentelle de 1,5 mg d'évérolimus chez un enfant de 2 ans où aucun effort indésirable n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées aux patients transplantés présentant une tolérabilité aiguë acceptable. Des doses uniques allant jusqu'à 70 mg (sans cyclosporine) ont été données avec une tolérabilité aiguë acceptable. Des mesures générales de soutien doivent être suivies dans tous les cas de surdose. L'évérolimus n'est pas considéré comme dialysable à un degré pertinent (moins de 10% de l'évérolimus éliminé dans les 6 heures suivant l'hémodialyse). Dans les études animales, l'évérolimus a montré un faible potentiel toxique aigu. Aucune létalité ou toxicité sévère n'a été observée après des doses orales uniques de 2000 mg / kg (test de limite) chez des souris ou des rats.

Contre-indications pour Zortress

Réactions d'hypersensibilité

Zortress is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Everolimus sirolimus or to components of the drug product.

Pharmacologie clinique for Zortress

Mécanisme d'action

L'évérolimus inhibe l'activation et la prolifération stimulées antigénique et interleukine (IL-2 et IL-15) des lymphocytes T et B.

Dans les cellules, l'évérolimus se lie à une protéine cytoplasmique, la protéine de liaison FK506 (FKBP-12) pour former un complexe immunosuppresseur (Everolimus: FKBP-12) qui se lie et inhibe la cible mammifère de la rapamycine (mtor) une kinase de régulation clé. En présence de phosphorylation de l'évérolimus de la protéine kinase ribosomale p70 S6 (p70s6k), un substrat de mTOR est inhibé. Par conséquent, la phosphorylation de la protéine ribosomale S6 et la synthèse des protéines subséquentes et la prolifération cellulaire sont inhibées. Le complexe Everolimus: FKBP-12 n'a aucun effet sur l'activité de la calcineurine.

Chez le rat et les modèles de primates non humains, l'évérolimus réduit efficacement le rejet de l'allogreffe rénale entraînant une survie prolongée du greffon.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'évérolimus a été caractérisée après l'administration orale de doses uniques et multiples aux patients atteints de transplanté rénale adulte des patients atteints d'hépatition et de sujets sains.

Absorption

Après la dose orale, les concentrations de pics d'évérolimus se produisent de 1 à 2 heures après la dose. Au-dessus de la plage de dose de 0,5 mg à 2 mg deux fois par jour, l'évérolimus CMAX et l'AUC sont dose proportionnels chez les patients transplantés à l'état d'équilibre.

Effet alimentaire

Chez 24 sujets sains, un petit-déjeuner riche en graisses (NULL,5 g de graisse) a réduit l'évérolimus CMAX de 60% retardé Tmax par une médiane de 1,3 heures et réduit l'AUC de 16% par rapport à une administration à jeun. Pour minimiser la variabilité, l'évérolimus doit être pris de manière cohérente avec ou sans nourriture [voir Posologie et administration ].

Distribution

Le rapport sanguin / plasmatique de l'évérolimus dépend de la concentration allant de 17% à 73% sur la plage de 5 ng / ml à 5000 ng / ml. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients présentant une déficience hépatique modérée. Le volume de distribution apparent associé à la phase terminale (VZ / F) à partir d'une étude pharmacocinétique à dose unique chez les patients atteints de transplanté rénale d'entretien est de 342 à 107 L (plage: 128 à 589 L).

Élimination

Métabolisme

Everolimus est un substrat de CYP3A4 et de P-gp. Après l'administration orale, l'évérolimus est le principal composant circulant du sang humain. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été détectés dans le sang humain, y compris 3 métabolites monohydroxylés 2 produits hydrolytiques ouverts à l'anneau et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés dans les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ont montré environ 100 fois moins d'activité que Everolimus lui-même.

Excrétion

Après qu'une seule dose d'évérolimus radiomarquée a été donnée aux patients transplantés recevant de la cyclosporine, la majorité (80%) de la radioactivité a été récupérée des excréments et seule une quantité mineure (5%) a été excrétée dans l'urine. Le médicament parent n'a pas été détecté dans l'urine et les excréments.

Pharmacocinétique In Kidney Transplant Patients

L'état d'équilibre est atteint au jour 4 avec une accumulation de concentrations sanguines de 2 à 3 fois par rapport à l'exposition après la première dose. Le tableau 4 ci-dessous fournit un résumé des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre (moyenne / SD) après l'administration de 0,75 mg deux fois par jour

Les estimations de demi-vie de 12 patients atteints de transplantation rénale de maintenance qui ont reçu des doses uniques de capsules d'évérolimus à 0,75 mg ou 2,5 mg avec leur schéma de cyclosporine d'entretien indiquent que la pharmacocinétique de l'évérolimus est linéaire sur la plage de dose cliniquement pertinente. Les résultats indiquent que la demi-vie de l'évérolimus chez les patients atteints de transplantation rénale d'entretien recevant des doses uniques de 0,75 mg ou 2,5 mg de zortreuse pendant le traitement à la cyclosporine à l'état d'équilibre était de 30 ± 11 heures (plage: 19 à 53 heures).

Interactions médicament-médicament

L'évérolimus est connu pour être un substrat pour le cytochrome CYP3A4 et P-gp. L'interaction pharmacocinétique entre l'évérolimus et les médicaments administrés concomitante est discutée ci-dessous. Les études d'interaction médicamenteuses n'ont pas été menées avec des médicaments autres que ceux décrits ci-dessous [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Cyclosporine (inhibiteur du CYP3A4 / P-GP et substrat CYP3A4)

Zortress should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced unless the Zortress dose is increased [see Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

In a single-dose study in healthy subjects cyclosporine (Neoral) administered at a dose of 175 mg increased everolimus AUC by 168% (range: 46% to 365%) and Cmax by 82% (range: 25% to 158%) when administered with 2 mg Zortress compared with administration of Zortress alone [see Interactions médicamenteuses ].

Kétoconazole et autres forts inhibiteurs du CYP3A4

L'administration à dose multiple de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour pendant 5 jours à 12 volontaires sains a augmenté de manière significative l'ASC Everolimus Cmax et la demi-vie de 3,9 fois 15 fois et 89% respectivement lorsqu'ils sont co-administrés avec 2 mg de zorresse. Il est recommandé que de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole itraconazole voriconazole clarithromycine télithromycine ritonavir boceprevir telaprevir) ne soient pas co-administrés avec la zortreuse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4)

L'administration à dose multiple de 500 mg d'érythromycine 3 fois par jour pendant 5 jours à 16 volontaires sains a augmenté de manière significative l'ASC EVEROLIMUS CMAX et la demi-vie de 2 4,4 fois et 39% respectivement lorsqu'ils sont co-administrés avec 2 mg de zortress. Si l'érythromycine est des concentrations sanguines d'évérolimus co-administrées doit être surveillée et un ajustement de dose fait comme nécessaire [voir Interactions médicamenteuses ].

Verapamil (inhibiteur du CYP3A4 et substrat P-gp)

L'administration à dose multiple de 80 mg de vérapamil 3 fois par jour pendant 5 jours à 16 volontaires sains a augmenté de manière significative Everolimus CMAX et AUC de 2,3 fois et 3,5 fois respectivement lorsqu'ils sont co-administrés avec 2 mg de zortress. La demi-vie d'Everolimus n'a pas été changée. Si le vérapamil est des concentrations sanguines sur l'évérolimus co-administrées doit être surveillée et un ajustement de dose effectué comme nécessaire [voir Interactions médicamenteuses ].

Atorvastatine (substrat CYP3A4) et pravastatine (substrat P-gp)

Après l'administration d'une dose unique de 2 mg de zortress à 12 sujets sains, l'administration concomitante d'une seule administration de dose orale d'atorvastatine 20 mg ou de pravastatine 20 mg n'a diminué que légèrement Everolimus cmax et AUC de 9% et 10% respectivement. Il n'y a eu aucun changement apparent dans la TMAX moyenne ou médiane moyenne. Dans la même étude, la dose concomitante de zortress a légèrement augmenté le CMAX moyen de l'atorvastatine de 11% et a légèrement diminué l'ASC de 7%. La dose concomitante de zortress a diminué le CMAX et l'AUC moyens de la pravastatine de 10% et 5% respectivement. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'administration concomitante de zortress et de l'atorvastatine et de la pravastatine [voir Interactions médicamenteuses ].

Midazolam (substrat CYP3A4 / 5)

Chez 25 sujets masculins en bonne santé, la co-administration d'une seule dose de solution orale de Midazolam 4 mg avec l'évérolimus en régime permanent (dose par jour de 10 mg pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 25% dans le CMAX du midazolam et une augmentation de 30% dans l'AUC du Midazolam; tandis que la demi-vie terminale du midazolam et du ratio AUC métabolique (1rehydroxymidazolam / midazolam) n'étaient pas affectées [voir Interactions médicamenteuses ].

Rifampin (fort CYP3A4 et P-gp inducteur)

Le prétraitement de 12 sujets sains avec une rifampine à dose multiple (600 mg une fois par jour pendant 8 jours) suivi d'une seule dose de 4 mg de zortreuse a augmenté la clairance de l'évérolimus près de 3 fois et une diminution du CMAX de 58% et de l'ASC de 63%. La combinaison avec la rifampin n'est pas recommandée [voir Interactions médicamenteuses ].

Populations spécifiques

Trouble hépatique

Par rapport à l'ASC de l'évérolimus chez les sujets ayant une fonction hépatique normale, l'ASC moyen chez 6 patients présentant une déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A) était 1,6 fois plus élevée après l'administration d'une dose unique de 10 mg. Dans 2 groupes étudiés de manière indépendante de 8 et 9 patients présentant une déficience hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyen était de 2,1 fois et 3,3 fois plus élevée après l'administration d'une dose unique de 2 mg ou de 10 mg respectivement; et chez 6 patients présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh classe C), l'ASC moyen était 3,6 fois plus élevée après l'administration d'une dose unique de 10 mg. Pour les patients atteints de déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A), la dose doit être réduite d'environ un tiers de la dose quotidienne normalement recommandée. Pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C), la dose quotidienne initiale doit être réduite à environ la moitié de la dose quotidienne normalement recommandée. Un ajustement de dose supplémentaire et / ou un titrage de dose devraient être effectués si la concentration de basse-creux dans le sang total d'un patient est mesurée par un test LC / MS / MS n'est pas dans la plage de concentration de creux cible de 3 à 8 ng / ml [voir Posologie et administration ].

Trouble rénal

Aucune étude pharmacocinétique chez des patients souffrant de troubles rénales n'a été menée. La fonction rénale post-transplantation (plage de clairance de la créatinine: 11 à 107 ml / min) n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'évérolimus; Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Gériatrie

Une réduction limitée du CL / F oral de l'évérolimus de 0,33% par an a été estimée chez les adultes (la tranche d'âge étudiée était de 16 à 70 ans). Il n'y a aucune preuve suggérant que les patients âgés auront besoin d'une recommandation de dosage différente de la part de patients adultes plus jeunes.

Course

Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de la population, la clairance orale (CL / F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés noirs.

Concentrations de sang total d'évérolimus observées chez les patients rein et chez les patients transplantés hépatiques

Everolimus dans la transplantation rénale

Sur la base des analyses de l'exposition à l'efficacité et à la sécurité d'exposition des essais cliniques et à l'utilisation d'une méthode de test de dosage LC / MS / MS, des patients atteints de transplantation rénale atteignant des concentrations de brille de sang total sur l'évérolimus plus élevées ou égales à 3 ng / ml se sont révélées avoir une incidence plus faible de rejet aiguë traité par la biopsie traitée. Les patients qui ont atteint des concentrations de creux d'évérolimus dans la plage de 6 à 12 ng / ml avaient une efficacité similaire et plus d'effets indésirables que les patients qui ont atteint des concentrations de creux plus faibles entre 3 à 8 ng / ml [voir Posologie et administration ].

Dans l'essai clinique rénal [voir Études cliniques ]] Les concentrations de creux de sang total de l'évérolimus ont été mesurées aux jours 3 7 et 14 et mois 1 2 3 4 6 7 9 et 12. La proportion de patients recevant 0,75 mg de deux fois par jour un régime de traitement de zortreur qui avait des concentrations de creux de sang total Everolimus dans la plage cible spécifiée du protocole de 3 à 8 ng / ml aux jours 3 7 et 14 était 55% 71% et 69% respectivement. Environ 80% des patients avaient des concentrations de creux de sang total d'évérolimus dans la plage cible de 3 à 8 ng / ml d'ici le mois 1 et sont restés stables dans la plage jusqu'au mois 12 après la transplantation. La concentration médiane de creux d'évérolimus pour le groupe de traitement de 0,75 mg deux fois par jour était comprise entre 3 et 8 ng / ml tout au long de la durée de l'étude.

Everolimus dans la transplantation hépatique

Dans l'essai clinique du foie [voir Études cliniques ] Le dosage de Zortress a été initié après 30 jours après la transplantation. Les concentrations de l'évécule du sang total ont été mesurées dans les 5 jours après la première dose suivie d'intervalles hebdomadaires pendant 3 à 4 semaines, puis mensuellement par la suite. Environ 49% 37% et 18% des patients respectivement étaient inférieurs à 3 ng / ml à 1 2 et 4 semaines après le début du dosage de Zortress. La majorité des patients (environ 70% à 80%) avaient des concentrations sanguines au moins en everolimus dans la plage cible de 3 à 8 ng / ml du mois 2 au mois 24 post-transplantation.

Concentrations de cyclosporine observées chez les patients transplantés rénaux

Dans l'essai clinique de transplantation rénale [voir Études cliniques ] La concentration cible de la cyclosporine dans le sang total du sang total pour le bras de traitement Zortress de 0,75 mg deux fois par jour était de 100 à 200 ng / ml au mois 1 post-transplantation de 75 à 150 ng / ml aux mois 2 et 3 post-transplantation 50 à 100 ng / ml au mois 4 après la transplantation et 25 à 50 ng / ml du mois 6 au mois 12 post-transplant. Le tableau 5 ci-dessous fournit un résumé des concentrations de creux du sang total observées de la cyclosporine au cours de l'étude.

Tableau 5: Concentrations de creux de cyclosporine sur 12 mois après la transplantation - valeurs médianes de l'étude rénale (NG / ml) avec 10e et 90e centiles

Tacrolimus Concentrations In Liver Transplant

Dans l'essai clinique de transplantation hépatique [voir Études cliniques ] Les concentrations cibles du tacrolimus du tacrolimus dans le sang total étaient supérieures ou égales à 8 ng / ml au cours des 30 premiers jours après la transplantation. Le protocole exigeait que les patients avaient une concentration au tacrolimus au moins 8 ng / ml au cours de la semaine précédant l'initiation de la zorresse. Zortress a été initié après 30 jours après la transplantation. À ce moment-là, les concentrations cibles au tacrolimus ont été réduites à 3 à 5 ng / ml. Le tableau 6 ci-dessous fournit un résumé des concentrations de creux de sang total du tacrolimus observées au cours de l'étude jusqu'au mois 24 post-transplantation.

Tableau 6: Concentrations de tacrolimus au moins sur 24 mois après la transplantation - Valeurs médianes de l'étude du foie (NG / ml) avec 10e et 90e centiles

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Dans une étude orale de développement néonatal et juvénile chez le rat administration orale d'évérolimus du jour postnatal 7 à 70 a produit une réalisation retardée de la dose de repères de développement, notamment le développement de la reproduction retardée des yeux chez les doses et les femmes de la latence accrue au cours de l'apprentissage et de la mémoire. Les expositions chez le rat à ces doses étaient égales ou inférieures à celles obtenues chez les patients transplantés humains adultes.

Études cliniques

Prévention du rejet d'organe après transplantation rénale

Un essai multinational en ouvert multinational (1: 1: 1) a été mené en comparant deux régimes de zortre contrôlés à la concentration de 1,5 mg par jour (ciblant 3 à 8 ng / ml en utilisant une méthode de test LC / MS / MS et 3 mg par jour de dose de départ (ciblage de 6 à 12 ng / ml en utilisant une méthode de rejet LC / MS / MS / MS) avec une exposition réduite en utilisant une méthode de liaison LC / MS / MS / MS) avec une exposition réduite et une méthode de rejet LC / MS / MS / MS) avec une exposition réduite en utilisant une méthode de rejet LC / MS / MS / MS) avec une exposition réduite et une méthode de rejet LC / MS / MS / MS) avec une exposition réduite et une méthode de rejet LC / MS / MS / MS) avec une exposition réduite et un cycle de rejet LC / MS / MS Les corticostéroïdes à 1,44 g par jour d'acide mycophénolique avec une exposition standard à la cyclosporine et aux corticostéroïdes. Tableau 5 Alors que dans le groupe d'acide mycophénolique, les gammes cibles étaient de 200 à 300 ng / ml de début de 5: 200 à 300 ng / ml et 100 à 250 ng / ml du mois 2 au mois 12.

Tous les patients ont reçu une thérapie d'induction de basilixab. La population étudiée était composée de receveurs de transplantation rénale à risque à risque à faible risque de 18 à 70 ans qui subissent leur première greffe. Un risque immunologique faible à modéré a été défini dans l'étude en tant que bénéficiaire de transplantation d'organes ou de tissus compatible ABO compatible avec l'antigène de leucocytes anti-humain (HLA) anticorps réactif (PRA) inférieur à 20% par un essai basé sur la cytotoxicité en fonction complémentaire ou par un assiette T-Cell négative par une cytométrie en flux ou un appariement T-Cell. Huit cent trente-trois (833) patients ont été randomisés après transplantation; 277 randomisé pour le groupe Zortress 1,5 mg par jour 279 au groupe Zortress 3 mg par jour et 277 au groupe de 1,44 g par jour d'acide mycophénolique. L'étude a été menée dans 79 centres de transplantation rénale à travers l'Europe Afrique du Sud et l'Amérique du Sud et l'Asie et l'Asie-Pacifique. Il n'y avait aucune différence de référence principale entre les groupes de traitement en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie des receveurs ou des donneurs. La majorité des receveurs de transplantation dans tous les groupes (70% à 76%) avaient trois décalages HLA ou plus; Le pourcentage moyen d'anticorps réactifs du panneau variait de 1% à 2%. Le taux d'arrêt prématuré du traitement à 12 mois était de 30% et 22% dans les groupes de Zortress 1,5 mg et témoins respectivement (P = 0,03 test exact de Fisher) et était plus important entre les groupes chez les patientes. Les résultats à 12 mois ont indiqué que le zortress 1,5 mg par jour est comparable au contrôle en ce qui concerne la défaillance de l'efficacité définie comme un rejet aigu atteint de biopsie traitée * la mort de la perte de greffe ou la perte de suivi. Le pourcentage de patients ayant subi ce critère d'évaluation et chaque variable individuelle dans les groupes Zortress et Control est présenté dans le tableau 7.

Tableau 7: Échec de l'efficacité par groupe de traitement (population ITT) à 12 mois après la transplantation rénale

Le taux de filtration glomérulaire moyen estimé [en utilisant l'équation de la modification de l'alimentation dans les maladies rénales (MDRD)] pour le zortress 1,5 mg (concentrations cibles de creux 3 à 8 ng / ml) et les groupes d'acide mycophénolique étaient comparables au mois 12 dans la population intention de traiter (TIT) (tableau 8).

Tableau 8: Taux de filtration glomérulaire estimés (ml / min / 1,73 m²) par MDRD à 12 mois après la transplantation rénale *

Deux études antérieures ont comparé les doses fixes de zortress 1,5 mg par jour et 3 mg par jour sans TDM combinée avec une cyclosporine d'exposition standard et des corticostéroïdes au mofetil de mycophénolate 2 g par jour et des corticostéroïdes. L'induction des anticorps antilymphocyte a été interdite dans les deux études. Les deux étaient des essais randomisés en double aveugle multicentrique (pour les 12 premiers mois) (1: 1: 1) sur 588 et 583 patients transplantés rénaux de novo respectivement. L'analyse de 12 mois du DFG a montré une augmentation des taux de déficience rénale dans les deux groupes Zortress par rapport au groupe mofetil mycophénolate dans les deux études. Par conséquent, une exposition réduite, la cyclosporine doit être utilisée en combinaison avec le zortreuse afin d'éviter les concentrations de dysfonctionnement rénal et d'everolimus doit être ajustée à l'aide de TDM pour maintenir les concentrations de creux entre 3 et 8 ng / ml [voir Avertissement en boîte Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Prévention du rejet d'organe après transplantation hépatique

Un essai multinational en ouvert ouverte de 24 mois (1: 1: 1) a été mené chez des patients transplantés hépatiques à partir de 30 jours après la transplantation. Au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation et avant la randomisation, les patients ont reçu du tacrolimus et des corticostéroïdes avec ou sans mycophénolate mofetil. Aucun anticorps d'induction n'a été administré. Environ 70% à 80% des patients ont reçu au moins une dose de mycophénolate mofetil à une dose quotidienne totale médiane de 1,5 g au cours des 30 premiers jours. Pour l'admissibilité, les patients devaient avoir une concentration de tacrolimus au moins 8 ng / ml au cours de la semaine précédant la randomisation.

À la randomisation, le mycophénolate mofétil a été interrompu et les patients ont été randomisés dans l'un des deux groupes de traitement Zortress [dose initiale de 1 mg deux fois par jour (2 mg par jour) et ajustées pour cibler les concentrations de creux en utilisant un test LC / MS / MS de 3 à 8 ng / ml] Élimination. Dans le groupe d'élimination du tacrolimus au mois 4 post-transplantation, une fois que les concentrations de creux d'évérolimus se situaient dans la plage cible de 6 à 10 ng / ml d'exposition réduite, le tacrolimus a été éliminé. Le zortress avec le groupe d'élimination du tacrolimus a été interrompu tôt en raison d'une incidence plus élevée de rejet aigu. Dans le groupe témoin, les patients ont reçu l'exposition standard du tacrolimus (des concentrations de sang total cibles de 8 à 12 ng / ml coniques à 6 à 10 ng / ml d'ici le mois 4 après la transplantation). Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes pendant l'essai.

La population d'étude était composée de receveurs de transplantation hépatique masculins et de femmes de 18 à 70 ans qui subissaient leur premier âge moyen de transplantation de transplantation de 54 ans plus de 70% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient du race blanche avec environ 89% des patients par groupe de traitement terminant l'étude. Les paramètres de stratification clés de l'état du VHC (31% à 32% du VHC positif entre les groupes) et la fonction rénale (plage EGFR de base moyenne de 79 à 83 ml / min / 1,73 m²) ont également été équilibrés entre les groupes.

Au total, 1147 patients ont été inscrits à la période de mise en place de cet essai. À 30 jours après le transplant, un total de 719 patients qui étaient éligibles selon les critères d'inclusion / exclusion de l'étude ont été randomisés en 1 des 3 groupes de traitement: Zortress avec un tacrolimus d'exposition réduit; N = 245 Zortress avec élimination du tacrolimus (groupe d'élimination du tacrolimus); N = 231 ou dose / exposition standard Tacrolimus (contrôle du tacrolimus); N = 243. L'étude a été menée dans 89 centres de transplantation hépatique à travers l'Europe, notamment le Royaume-Uni et l'Irlande du Nord et de l'Amérique du Sud et de l'Australie.

Les critères d'inclusion clés étaient des bénéficiaires de 18 à 70 ans EGFR supérieurs ou égaux à 30 ml / min / 1,73 m² au niveau du tacrolimus au plus grand ou égal à 8 ng / ml la semaine précédant la randomisation et la capacité de prendre des médicaments oraux.

Les principaux critères d'exclusion étaient les bénéficiaires de plusieurs greffes d'organes solides, les antécédents de tume maligne (à l'exception du carcinome hépatocellulaire dans les critères de Milan) du virus de l'immunodéficience humaine et de toute condition chirurgicale ou médicale qui modifient considérablement le métabolisme de la distribution d'absorption et l'excrétion du médicament d'étude.

Il n'y avait aucune différence de référence principale entre les groupes de traitement en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie des receveurs ou des donneurs. Les scores MELD moyens au moment de la transplantation des temps d'ischémie froide (CIT) et de l'appariement ABO étaient similaires entre les groupes. Dans l'ensemble, les groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les principaux déterminants de la transplantation hépatique.

Le groupe d'élimination du tacrolimus a été arrêté prématurément en raison d'une incidence plus élevée de rejet aigu et d'effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement signalé pendant la phase d'élimination du tacrolimus. Par conséquent, un régime de traitement de la zorresse avec élimination du tacrolimus n'est pas recommandé.

Les résultats jusqu'à 24 mois sont présentés indiquant que le zortress avec un tacrolimus d'exposition réduit est comparable au tacrolimus d'exposition standard en ce qui concerne la défaillance de l'efficacité définie comme la mort de la perte de greffe de rejet aiguë de la biopsie traitée pendant 12 à 24 mois de traitement. Le pourcentage de patients ayant subi ce critère d'évaluation et chaque variable individuelle dans le groupe Zortress et le groupe témoin pour chaque intervalle de temps est présenté dans le tableau 9.

Tableau 9: Échec de l'efficacité par groupe de traitement (population ITT) à 12 et 24 mois après la transplantation hépatique

Au mois 12, le taux de filtration glomérulaire moyen estimé (EGFR) utilisant l'équation MDRD pour le groupe Zortress était de 80,9 ml / min / 1,73 m² et le contrôle du tacrolimus était de 70,3 ml / min / 1,73 m² dans la population ITT. Au mois 24, l'EGFR utilisant l'équation MDRD pour le groupe Zortress était de 74,7 ml / min / 1,73 m² et pour le contrôle du tacrolimus, l'EGFR était de 67,8 ml / min / 1,73 m² (tableau 10).

Tableau 10: Taux de filtration glomérulaire estimés (ml / min / 1,73 m²) par MDRD à 12 et 24 mois après la transplantation hépatique

Figure 1: Moyenne et IC à 95% de l'EGFR (MDRD 4) [ml / min / 1,73 m²] par fenêtre et traitement après la transplantation hépatique (Population ITT - analyse 24 mois) *

* Le dosage de Zortress a été initié 30 jours après la transplantation.

Bien que le protocole initial ait été conçu pendant 24 mois, l'étude a ensuite été prolongée à 36 mois. Cent six (106) patients (43%) dans le groupe Zortress et 125 patients (51%) dans le groupe témoin ont participé à l'étude d'extension du 24 au mois 36 après la transplantation. Les résultats du groupe Zortress à 36 mois étaient cohérents avec les résultats à 24 mois en termes de décès de perte de greffe de TBPAR et d'EGFR.

Informations sur les patients pour Zortress

Zortress
[Zor-Tres]
(everolimus) comprimés pour une utilisation orale

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Zortress?

Zortress can cause serious side effects including:

• Risque accru d'obtenir certains cancers. Les gens qui prennent Zortress ont plus de chances d'obtenir le lymphome et d'autres cancers, en particulier le cancer de la peau. Parlez à votre médecin de votre risque de cancer.
• Risque accru d'infections graves. Zortress weakens the body’s immune system and affects your ability to fight infections. Serious infections can happen with Zortress that may lead to death. People taking Zortress have a higher chance of getting infections caused by viruses bacteria and fungi (yeast).
  • Appelez votre médecin si vous avez des symptômes d'infection, y compris la fièvre ou les frissons.
• Cosse de sang dans les vaisseaux sanguins de votre rein transplanté. Si cela se produit, cela se produit généralement dans les 30 premiers jours suivant votre greffe de rein. Dites tout de suite à votre médecin si vous:
  • avoir de la douleur dans l'aine du bas du dos ou de l'estomac (abdomen)
  • faire moins d'urine ou vous ne transmettez aucune urine
  • avoir du sang dans l'urine ou l'urine de couleur foncée (couleur thé)
  • avoir de la fièvre des nausées ou des vomissements
• Des problèmes graves avec votre rein transplanté (néphrotoxicité). Vous devrez commencer par une dose plus faible de cyclosporine lorsque vous le prenez avec Zortress. Votre médecin doit faire des tests sanguins réguliers pour vérifier vos niveaux de Zortress et de la cyclosporine.
• Un risque accru de décès qui peut être lié à l'infection chez les personnes qui ont subi une greffe cardiaque. Vous ne devriez pas prendre Zortress sans parler à votre médecin si vous avez eu une greffe cardiaque.

Voir la section Quels sont les effets secondaires possibles de Zortress? pour plus d'informations sur d'autres effets secondaires graves.

Qu'est-ce que Zortress?

Zortress is a prescription medicine used to prevent transplant rejection (antirejection medicine) in people who have received a kidney transplant or liver transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system perceives the new transplanted kidney or liver as foreign and attacks it.

Zortress is used with other medicines called cyclosporine corticosteroids and certain other transplant medicines to prevent rejection of your transplanted kidney. Zortress is used with other medicines called tacrolimus and corticosteroids to prevent rejection of your transplanted liver.

On ne sait pas si Zortress est sûr et efficace dans les organes transplantés autres que le rein et le foie.

On ne sait pas si Zortress est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.

Ne prenez pas Zortress si vous êtes allergique à:

• Everolimus (Zortress / Afinitor®) ou l'un des ingrédients de Zortress. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à Zortress.
• Sirolims (Rapumine®)

Avant de prendre Zortress, parlez à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes de foie
• avoir un cancer de la peau ou il fonctionne dans votre famille
• avoir un cholestérol élevé ou triglycérides (graisse dans votre sang)
• ont une carence en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose-galactose. Vous ne devriez pas prendre Zortress si vous souffrez de ce trouble.
• sont enceintes ou pourraient devenir enceintes. Zortress peut nuire à votre bébé à naître. Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, vous devez utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement et pendant 8 semaines après votre dernière dose de Zortress. Parlez à votre médecin des méthodes de contraception qui peuvent vous convenir pendant cette période. Si vous tombez enceinte ou que vous pensez que vous êtes enceinte, dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé. Vous ne devriez pas tomber enceinte pendant le traitement avec Zortress.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Zortress passe dans votre lait maternel.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Parlez surtout de votre médecin si vous prenez:

• médecine antifongique
• médicament antibiotique
• médecine du cœur
• Médecine de l'hypertension artérielle
• un médicament pour réduire le cholestérol ou les triglycérides
• Cyclosporine (Sandimmune® Gengraf® Neoral®)
• tuberculose (TB) Médecine
• VIH medicine
• Mort de Saint-Jean
• Médecine de crise (anticonvulsivante)
• Cannabidiol (Epidiolex®)

Comment devrais-je prendre Zortress?

• Prenez Zortress exactement comme votre médecin vous le dit.
• Ne pas Arrêtez de prendre Zortress ou changez votre dose à moins que votre médecin ne vous le dise.
• Prenez Zortress en même temps que votre dose de médecine de cyclosporine ou de tacrolimus.
• Ne pas Arrêtez de prendre ou de changer votre dose de médicament de cyclosporine ou de tacrolimus à moins que votre médecin ne vous le dise.
• Si votre médecin modifie votre dose de cyclosporine ou de tacrolimus, votre dose de zortress peut changer.
• Prenez Zortress 2 fois par jour à environ 12 heures d'intervalle.
• Avalez des comprimés de zortress entiers avec un verre d'eau. N'écrasez pas ou ne mâchez pas les tablettes Zortress.
• Prenez des tablettes Zortress avec ou sans nourriture. Si vous prenez des tablettes Zortress avec de la nourriture, prenez toujours des tablettes à zortress avec de la nourriture. Si vous prenez des tablettes Zortress sans nourriture, prenez toujours des tablettes Zortress sans nourriture.
• Votre médecin fera des tests sanguins réguliers pour vérifier votre fonction rénale ou hépatique pendant que vous prenez Zortress. Il est important que vous fassiez ces tests lorsque votre médecin vous le dit. Les tests sanguins surveilleront comment vos reins ou votre foie fonctionnent et assurez-vous que vous obtenez la bonne dose de zorresse et d'autres médicaments en transplantation sur lesquels vous pourriez être sur (cyclosporine ou tacrolimus).
• Si vous prenez trop de Zortress, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Zortress?

• Évitez de recevoir des vaccins en direct tout en prenant Zortress. Certains vaccins peuvent ne pas fonctionner aussi bien pendant que vous prenez Zortress.
• Ne pas eat grapefruit or drink grapefruit juice while you are taking Zortress. Grapefruit may increase your blood level of Zortress.
• Limitez le temps que vous passez au soleil. Évitez d'utiliser des lits de bronzage ou des lampes pénibles. Les gens qui prennent Zortress ont un risque plus élevé d'obtenir un cancer de la peau. Voir la section Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Zortress? Portez des vêtements de protection lorsque vous êtes au soleil et utilisez un écran solaire avec un facteur de protection élevé (SPF 30 et plus). Ceci est particulièrement important si vous avez une peau claire ou si vous avez des antécédents familiaux de cancer de la peau.
• Évitez de devenir enceinte. Voir la section Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Zortress?

Quels sont les effets secondaires possibles de Zortress?

Zortress may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Zortress?
• gonflement sous votre peau, surtout autour de vos yeux de la bouche et dans votre gorge (œdème angio-œdème). Votre chance d'avoir un gonflement sous votre peau est plus élevée si vous prenez Zortress avec certains autres médicaments. Dites immédiatement à votre médecin ou allez aux urgences la plus proche si vous avez l'un de ces symptômes d'œdème angio-œd:
  • gonflement soudain de votre visage bouche gorge de la langue ou des mains
  • urticaire or welts
  • Peau gonflée des démangeaisons ou douloureuses
  • difficulté à respirer
• Buérison des plaies retardées. Zortress can cause your incision to heal slowly or not heal well. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms:
  • Votre incision est rouge chaude ou douloureux
  • liquide sanguin ou pus dans votre incision
  • Votre incision s'ouvre
  • gonflement de votre incision
• Problèmes pulmonaires ou respiratoires. Dites immédiatement à votre médecin si vous avez une perte de mal de toux neuve ou aggravant la difficulté à respirer ou une respiration sifflante. Chez certains patients, les problèmes de poumon ou de respiration ont été graves et peuvent même entraîner la mort. Votre médecin peut avoir besoin d'arrêter Zortress ou de réduire votre dose.
• Augmentation du cholestérol et des triglycérides (graisse dans votre sang). Si vos niveaux de cholestérol et de triglycérides sont élevés, votre médecin peut vouloir les abaisser avec l'exercice de l'alimentation et certains médicaments.
• Protéine dans votre urine (protéinurie).
• changement dans la fonction rénale. Zortress may cause kidney problems when taken along with a standard dose of cyclosporine medicine instead of a lower dose.

Votre médecin doit faire des tests de sang et d'urine pour surveiller vos triglycérides de cholestérol et votre fonction rénale.

• infections virales. Certains virus peuvent vivre dans votre corps et provoquer des infections actives lorsque votre système immunitaire est faible. Les infections virales qui peuvent se produire avec Zortress comprennent la néphropathie associée au virus BK. Le virus BK peut affecter le fonctionnement de votre rein et provoquer l'échec de votre rein transplanté.
• Problèmes de coagulation du sang. Parlez à votre médecin si cela vous préoccupe.
• diabète. Dites à votre médecin si vous avez une miction fréquente accrue soif ou la faim.
• Infertilité mâle. Zortress can affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk with your doctor if this is a concern for you.
• Infertilité femelle. Zortress can affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Parlez à votre médecin si cela vous préoccupe.

Les effets secondaires les plus courants de Zortress chez les personnes qui ont eu une greffe de rein ou de foie comprennent:

Ces effets secondaires courants ont été signalés chez les patients atteints de transplantation rénale et hépatique:

• nausée
• gonflement des chevilles et pieds inférieurs
• hypertension artérielle

Les effets secondaires les plus courants de Zortress chez les personnes qui ont eu une greffe de rein comprennent:

• constipation
• faible nombre de globules rouges (anémie)
• infection des voies urinaires
• Augmentation des graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides)

Les effets secondaires les plus courants de Zortress chez les personnes qui ont eu une greffe de foie comprennent:

• diarrhée
• mal de tête
• fièvre
• douleurs abdominales
• globules blancs faibles

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Zortress.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Zortress?

• Stockez les comprimés de zortress entre 59 ° F et 86 ° F (15 ° C et 30 ° C).
• Gardez Zortress hors de la lumière.
• Gardez les tablettes Zortress au sec.

Gardez Zortress et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Zortress.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Zortress pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas à Zortress à d'autres personnes même si vous avez les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Zortress qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Zortress?

Ingrédient actif: Everolimus

Ingrédients inactifs: Hydroxytoluène butylé crospovidone hypromellose lactose lactose anhydre monohydraté et stéarate de magnésium.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.