Néoral

AVERTISSEMENT

Seuls les médecins subis dans la gestion de la thérapie immunosuppressive systémique pour la maladie indiquée devraient prescrire Neoral®. Aux doses utilisées dans la transplantation d'organes solides, seuls les médecins subis dans la thérapie immunosuppressive et la gestion des receveurs de transplantation d'organes devraient prescrire Neoral®. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient. Neoral® Un immunosuppresseur systémique peut augmenter la sensibilité à l'infection et le développement de la néoplasie. Chez le foie rénal et les patients transplantés cardiaques, Neoral® peut être administré avec d'autres agents immunosuppresseurs. Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible du lymphome et d'autres néoplasmes peuvent résulter de l'augmentation du degré d'immunosuppression chez les patients transplantés.

Les capsules de gélatine douce Neoral® (capsules de cyclosporine USP) modifiées et la solution orale Neoral® (solution orale de cyclosporine USP) ont une biodisponibilité accrue par rapport aux capsules de gélatine douce Sandimmune® (solution orale de cyclosporine USP) et à la solution orale de cyclosporine orale). Neoral® et Sandimmune® ne sont pas bioéquivalents et ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable sans supervision du médecin. Pour une concentration en creux donnée, l'exposition à la cyclosporine sera plus grande avec Neoral® qu'avec Sandimmune®. Si un patient qui reçoit des doses exceptionnellement élevés de Sandimmune® est converti en prudence particulière de Neoral® doit être exercé. Les concentrations sanguines de cyclosporine doivent être surveillées chez les patients atteints de transplantation et de polyarthrite rhumatoïde prenant Neoral® pour éviter la toxicité en raison de concentrations élevées. Des ajustements de dose doivent être effectués chez les patients transplantés pour minimiser le rejet d'organes possible en raison de faibles concentrations. La comparaison des concentrations sanguines dans la littérature publiée avec les concentrations sanguines obtenues à l'aide de tests actuels doit être effectué avec une connaissance détaillée des méthodes de test utilisée.

Pour les patients atteints de psoriasis (voir aussi Avertissements en boîte au-dessus de)

Les patients atteints de psoriasis précédemment traités par PUVA et, dans une moindre mesure, le méthotrexate ou d'autres agents immunosuppresseurs nettent ou radiothérapie UVB sont à un risque accru de développer des tumeurs malignes cutanées lors de la prise de Neoral®.

Cyclosporine L'ingrédient actif de Neoral® dans les doses recommandées peut provoquer une hypertension systémique et une néphrotoxicité. Le risque augmente avec l'augmentation de la dose et la durée du traitement par cyclosporine. La dysfonction rénale, y compris les lésions rénales structurelles, est une conséquence potentielle de la cyclosporine et, par conséquent, la fonction rénale doit être surveillée pendant le traitement.

Description de Neoral

Neoral® est une formulation orale de cyclosporine qui forme immédiatement une microémulsion dans un environnement aqueux.

Cyclosporine Le principe actif de Neoral® est un agent immunosuppresseur polypeptidique cyclique composé de 11 acides aminés. Il est produit comme métabolite par les espèces de champignons Beauveria nivea.

La cyclosporine chimiquement est désignée comme [r- [r * r * - (e)]] - cyclique- (l-alanyl-d-alanyl-n-méthyl-l-leucyln-méthyl-l-leucyl-n-méthyl-l-valyl-3-hydroxy-n4-diméthyl-l-2-amino-6-octenoyl-l-α-α -Aminobutyryl-n-méthylglycyl-n-méthyl-L-leucyl-L-Valyl-N-méthyl-L-leucyl).

Les capsules de gélatine douce Neoral® (capsules de cyclosporine USP) modifiées sont disponibles en 25 mg et 100 mg de résistances.

Chaque capsule de 25 mg contient:

cyclosporine ……………………………… 25 mg
Alcool USP déshydraté ............................. 11,9% V / V (NULL,5% en poids / vol.)

Chaque capsule de 100 mg contient:

cyclosporine …………………………… ... 100 mg
Alcool USP déshydraté ............................ 11,9% v / v (NULL,5% en poids / vol.)

Ingrédients inactifs: Huile de maïs-mono-di-triglycérides polyoxyle 40 Huile de ricin hydrogénée NF DL-αtocophérol Gélatine Gylatine NF Glycérol Iron Oxyde noir propylène glycol USP Dioxyde de titane USP Carmine et autres ingrédients.

La solution orale Neoral® (solution orale de cyclosporine USP) modifiée est disponible en bouteilles de 50 ml.

Chaque ML contient:

cyclosporine ………………… .................. 100 mg / ml
Alcool USP déshydraté ........................... 11,9% V / V (NULL,5% en poids / vol.)

Ingrédients inactifs: Huile de maïs-mono-di-triglycérides polyoxyle 40 Huile de ricin hydrogénée NF DL-α Tocophérol USP propylène glycol USP.

La structure chimique de la cyclosporine (également connue sous le nom de cyclosporine a) est:

Utilisations pour Neoral

Foie de rein et transplantation cardiaque

Le néoral est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe dans le foie rénal et les transplantations allogéniques cardiaques. Le néoral a été utilisé en combinaison avec l'azathioprine et les corticostéroïdes.

Polyarthrite rhumatoïde

Le néoral est indiqué pour le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active sévère où la maladie n'a pas répondu adéquatement au méthotrexate. Le néoral peut être utilisé en combinaison avec du méthotrexate chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ne répondent pas adéquatement au méthotrexate seul.

Psoriasis

Le néoral est indiqué pour le traitement des patients adultes non immunodépromis avec un psoriasis de plaque récalcitrant sévère (c.-à-d.

Alors que le rebond se produit rarement, la plupart des patients subiront des rechutes avec le néoral comme d'autres thérapies lors de l'arrêt du traitement.

Dosage pour le néoral

Capsules de gélatine molle néorale (capsules de cyclosporine USP) Modified et néoral Solution (solution orale de la cyclosporine USP)

Le Neoral a augmenté la biodisponibilité par rapport à Sandimmune. Le néoral et le sandimmune ne sont pas bioéquivalents et ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable sans surveillance des médecins.

La dose quotidienne de Neoral doit toujours être donnée en deux doses divisées (BID). Il est recommandé que Neoral soit administré sur un horaire cohérent en ce qui concerne l'heure de la journée et la relation avec les repas. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent le métabolisme, l'augmentation de la concentration sanguine de la cyclosporine doit donc être évitée.

Populations spécifiques

Affaire rénale dans le foie des reins et la transplantation cardiaque

La cyclosporine subit une élimination rénale minimale et sa pharmacocinétique ne semble pas être significativement modifiée chez les patients atteints d'une maladie rénale terminale qui reçoivent des traitements d'hémodialyse de routine (voir (voir Pharmacologie clinique ). Cependant, en raison de son potentiel néphrotoxique (voir AVERTISSEMENTS ) Une surveillance minutieuse de la fonction rénale est recommandée; Le dosage de la cyclosporine doit être réduit si indiqué (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Imprécisation rénale de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis

Les patients atteints de fonction rénale altérée ne doivent pas recevoir de cyclosporine (voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Trouble hépatique

La clairance de la cyclosporine peut être considérablement réduite chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévères (voir Pharmacologie clinique ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Patients nouvellement transplantés

La dose orale initiale de Neoral peut être administrée 4 à 12 heures avant la transplantation ou être donnée en postopératoire. La dose initiale de néoral varie en fonction de l'organe transplanté et des autres agents immunosuppresseurs inclus dans le protocole immunosuppresseur. Chez les patients nouvellement transplantés, la dose orale initiale de Neoral est la même que la dose orale initiale de sandimmune. Des doses initiales suggérées sont disponibles à partir des résultats d'une enquête de 1994 sur l'utilisation de Sandimmune dans les centres de transplantation américaine. Les doses initiales moyennes ± ET étaient de 9 ± 3 mg / kg / jour pour les patients transplantés rénaux (75 centres) 8 ± 4 mg / kg / jour pour les patients transplantés hépatiques (30 centres) et 7 ± 3 mg / kg / jour pour les patients transplantés cardiaques (24 centres). Les doses quotidiennes totales ont été divisées en deux doses quotidiennes égales. La dose néorale est ensuite ajustée pour atteindre une concentration de sang de cyclosporine prédéfinie (voir Surveillance de la concentration sanguine chez les patients transplantés ci-dessous). Si les concentrations de sang dans le creux de la cyclosporine sont utilisées, la plage cible est la même pour Neoral que pour Sandimmune. En utilisant la même plage de cible de concentration de creux pour le neoral que pour sandimmune entraîne une plus grande exposition à la cyclosporine lorsque le néoral est administré (voir Pharmacocinétique Absorption ). Dosing should be titrated based on clinical assessments of rejection et tolerability. Lower Néoral doses may be sufficient as maintenance therapy.

Le traitement auxiliaire avec des corticostéroïdes surrénaliens est recommandé initialement. Différents calendriers de dosage effilés de prednisone semblent obtenir des résultats similaires. Un calendrier posologique représentatif basé sur le poids du patient a commencé avec 2,0 mg / kg / jour pendant les 4 premiers jours coniques à 1,0 mg / kg / jour par 1 semaine 0,6 mg / kg / jour par 2 semaines 0,3 mg / kg / jour par 1 mois et 0,15 mg / kg / jour par 2 mois et par conséquent comme une dose d'entretien. Les doses de stéroïdes peuvent être davantage effilées sur une base individualisée en fonction de l'état du patient et de la fonction de la greffe. Des ajustements de dose de prednisone doivent être effectués en fonction de la situation clinique.

Conversion de sandimmune en néoral chez les patients transplantés

Chez les patients transplantés qui sont considérés pour la conversion en néoral à partir du néoral sandimmune, il faut démarrer avec la même dose quotidienne que celle précédemment utilisée avec Sandimmune (conversion de dose 1: 1). La dose néorale doit par la suite être ajustée pour atteindre la concentration de basse-creux de la cyclosporine de la cyclosporine. En utilisant la même plage de cible de concentration de creux pour le neoral que pour sandimmune entraîne une plus grande exposition à la cyclosporine lorsque le néoral est administré (voir Pharmacocinétique Absorption ). Patients with suspected poor absorption of Sandimmune require different dosing strategies (voir Patients de transplantation avec une mauvaise absorption de sandimmune ci-dessous). Chez certains patients, l'augmentation de la concentration de basse-creux est plus prononcée et peut avoir une signification clinique.

Jusqu'à ce que la concentration de berge sanguin atteigne la valeur de pré-conversion, il est fortement recommandé de surveiller la concentration du creux sanguin de la cyclosporine tous les 4 à 7 jours après la conversion en néoral. De plus, les paramètres de sécurité cliniques tels que la créatinine sérique et la pression artérielle doivent être surveillés toutes les deux semaines au cours des deux premiers mois après la conversion. Si les concentrations de creux de sang sont en dehors de la plage souhaitée et / ou si les paramètres de sécurité cliniques aggravent le dosage du néoral doit être ajusté en conséquence.

Patients de transplantation avec une mauvaise absorption de sandimmune

Les patients présentant des concentrations de creux de cyclosporine inférieurs aux cyclosporines par rapport à la dose orale de sandimmune peuvent avoir une absorption médiocre ou incohérente de la cyclosporine à partir de sandimmune. Après conversion en patients néoraux, il a tendance à avoir des concentrations de cyclosporine plus élevées. En raison de l'augmentation de la biodisponibilité de la cyclosporine après la conversion en néoral, la concentration de creux sanguin de cyclosporine peut dépasser la plage cible. Une prudence particulière doit être exercée lors de la conversion des patients en néoral à des doses supérieures à 10 mg / kg / jour. La dose de néorale doit être titrée individuellement sur la base de la tolérabilité des concentrations de creux de cyclosporine et de la réponse clinique. Dans cette population, la concentration de creux sanguin de cyclosporine doit être mesurée plus fréquemment au moins deux fois par semaine (quotidiennement si la dose initiale dépasse 10 mg / kg / jour) jusqu'à ce que la concentration se stabilise dans la plage souhaitée.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale de Neoral est de 2,5 mg / kg / jour prise deux fois par jour en tant que dose orale divisée (BID). Les AINS de salicylates et les corticostéroïdes oraux peuvent être poursuivis (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ). Onset of action generally occuRs between 4 et 8 weeks. If insufficient clinical benefit is seen et tolerability is good (including serum creatinine less than 30% above baseline) the dose may be increased by 0.5 to 0.75 mg/kg/day after 8 weeks et again after 12 weeks to a maximum of 4 mg/kg/day. If no benefit is seen by 16 weeks of therapy Néoral therapy should be discontinued.

La dose diminue de 25% à 50% devrait être effectuée à tout moment pour contrôler les événements indésirables, par exemple Élévations de l'hypertension dans la créatinine sérique (30% au-dessus du niveau de prétraitement du patient) ou des anomalies de laboratoire cliniquement significatives (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Que fait la L-Tyrosine

Si la réduction de la dose n'est pas efficace pour contrôler les anomalies ou si l'événement indésirable ou l'anomalie est grave que le néoral doit être interrompu. La même dose initiale et la même plage de dosage doivent être utilisées si le neoral est combiné avec la dose recommandée de méthotrexate. La plupart des patients peuvent être traités avec des doses néorales de 3 mg / kg / jour ou moins lorsqu'ils sont combinés avec des doses de méthotrexate allant jusqu'à 15 mg / semaine (voir Pharmacologie clinique Essais cliniques ).

Il existe des données de traitement à long terme limitées. La récidive de l'activité de la maladie rhumatoïde est généralement apparente dans les 4 semaines après l'arrêt de la cyclosporine.

Psoriasis

La dose initiale de néoral doit être de 2,5 mg / kg / jour. Le Neoral doit être pris deux fois par jour en tant que dose orale divisée (NULL,25 mg / kg). Les patients doivent être conservés à cette dose pendant au moins 4 semaines à moins d'événements indésirables. Si une amélioration clinique significative n'a pas eu lieu chez les patients à ce moment-là, le dosage du patient devrait être augmenté à des intervalles de 2 semaines. Sur la base de la dose de réponse du patient, des augmentations d'environ 0,5 mg / kg / jour doivent être faites à un maximum de 4,0 mg / kg / jour.

La dose diminue de 25% à 50% devrait être effectuée à tout moment pour contrôler les événements indésirables, par exemple Élévations de l'hypertension dans la créatinine sérique (≥ 25% au-dessus du niveau de prétraitement du patient) ou des anomalies de laboratoire cliniquement significatives. Si la réduction de la dose n'est pas efficace pour contrôler les anomalies ou si l'événement indésirable ou l'anomalie est grave que le néoral doit être interrompu (voir Surveillance spéciale des patients atteints de psoriasis ).

Les patients montrent généralement une certaine amélioration des manifestations cliniques du psoriasis en 2 semaines. Le contrôle satisfaisant et la stabilisation de la maladie peuvent prendre de 12 à 16 semaines pour atteindre. Les résultats d'un essai clinique de dose-titration avec Neoral indiquent qu'une amélioration du psoriasis de 75% ou plus (basée sur PASI) a été obtenue chez 51% des patients après 8 semaines et chez 79% des patients après 16 semaines. Le traitement doit être interrompu si une réponse satisfaisante ne peut pas être obtenue après 6 semaines à 4 mg / kg / jour ou la dose maximale tolérée du patient. Une fois qu'un patient est correctement contrôlé et apparaît stable, la dose de néorale doit être abaissée et le patient traité avec la dose la plus faible qui maintient une réponse adéquate (cela ne devrait pas nécessairement être une défrichement total du patient). Dans les essais cliniques, les doses de cyclosporine à l'extrémité inférieure de la plage de posologie recommandée ont été efficaces pour maintenir une réponse satisfaisante chez 60% des patients. Les doses inférieures à 2,5 mg / kg / jour peuvent également être tout aussi efficaces.

Lors de l'arrêt du traitement avec une rechute de cyclosporine se produira dans environ 6 semaines (50% des patients) à 16 semaines (75% des patients). Dans la majorité des patients, le rebond ne se produit pas après l'arrêt du traitement par la cyclosporine. Treize cas de transformation du psoriasis de plaque chronique en formes plus graves de psoriasis ont été signalées. Il y avait 9 cas de pustule et 4 cas de psoriasis érythrodermique. L'expérience à long terme avec le néoral chez les patients atteints de psoriasis est limitée et un traitement continu pendant des périodes prolongées supérieures à un an n'est pas recommandée. L'alternance avec d'autres formes de traitement doit être prise en compte dans la gestion à long terme des patients atteints de cette maladie à vie.

Solution orale néorale (cyclosporine solution orale USP) Recommandations modifiées pour l'administration

Pour rendre la solution orale néorale (cyclosporine solution orale USP) modifiée plus agréable au goût, elle doit être diluée avec du jus d'orange ou de pomme qui est à température ambiante. Les patients doivent éviter de changer fréquemment de diluants. Le jus de pamplemousse affecte le métabolisme de la cyclosporine et doit être évité. La combinaison de la solution néorale avec le lait peut être désagréable. L'effet du lait sur la biodisponibilité de la cyclosporine lorsqu'il est administré comme solution orale néorale n'a pas été évalué.

Prenez la quantité prescrite de solution orale néorale (solution orale de cyclosporine USP) modifiée à partir du récipient à l'aide de la seringue de dosage fournie après le retrait du couvercle de protection et transférez la solution dans un verre de jus d'orange ou de pomme. Bien mélanger et boire tout de suite. Ne permettez pas à la solution orale diluée de se tenir debout avant de boire. Utilisez un récipient en verre (pas en plastique). Rincez le verre avec plus de diluant pour s'assurer que la dose totale est consommée. Après avoir utilisé, séchez l'extérieur de la seringue de dosage avec une serviette propre et remplacez la couverture de protection. Ne rincez pas la seringue de dosage avec de l'eau ou d'autres agents de nettoyage. Si la seringue nécessite le nettoyage, elle doit être complètement sèche avant de reprendre l'utilisation.

Surveillance de la concentration sanguine chez les patients transplantés

Les centres de transplantation ont trouvé que la surveillance de la concentration sanguine de la cyclosporine était un élément essentiel de la gestion des patients. L'analyse de la concentration sanguine est importante que le type de test utilisé l'organe transplanté et d'autres agents immunosuppresseurs sont administrés. Bien qu'aucune relation fixe n'ait été établie, la surveillance de la concentration sanguine peut aider à l'évaluation clinique des ajustements de rejet et de dose de toxicité et à l'évaluation de la conformité.

Divers tests ont été utilisés pour mesurer les concentrations sanguines de cyclosporine. Des études plus anciennes utilisant un test non spécifique ont souvent cité des concentrations qui étaient environ deux fois celles des tests spécifiques. Par conséquent, la comparaison entre les concentrations dans la littérature publiée et une concentration individuelle de patient à l'aide de tests actuels doit être effectuée avec une connaissance détaillée des méthodes de test utilisée. Les résultats du test actuel ne sont pas non plus interchangeables et leur utilisation doit être guidée par leur étiquetage approuvé. Une discussion sur les différentes méthodes de test est contenue dans les annales de la biochimie clinique 1994; 31: 420-446. Bien que plusieurs tests et matrices de tests soient disponibles, il existe un consensus selon lequel les tests spécifiques à la composé parent sont les mieux en corrélation avec les événements cliniques. Parmi ces HPLC est la référence standard, mais l'anticorps monoclonal RIAS et l'anticorps monoclonal FPIA offrent une reproductibilité et une commodité de sensibilité. La plupart des cliniciens basent leur surveillance sur les concentrations de cyclosporine au moins. Les principes de pharmacocinétique appliqués de la surveillance thérapeutique des médicaments (1992) contient une large discussion sur la pharmacocinétique de la cyclosporine et les techniques de surveillance des médicaments. La surveillance de la concentration sanguine ne remplace pas la surveillance des fonctions rénales ou les biopsies tissulaires.

Comment fourni

Capsules de gélatine molle Neoral® (capsules de cyclosporine USP) modifiées

25 mg

Le gris bleu ovale imprimé en néoral rouge sur 25 mg. Packages de 30 cloques de dose unitaire ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Blue-gris oblong imprimé en néoral rouge sur 100 mg. Packages de 30 cloques de dose unitaire ( NDC 0078-0248-15).

Stocker et distribuer

Dans le récipient d'origine à dose unitaire à température ambiante contrôlée de 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Solution orale Neoral® (cyclosporine solution orale USP) modifiée

Un liquide jaune transparent fourni dans des bouteilles de 50 ml contenant 100 mg / ml ( NDC 0078-0274-22).

Stocker et distribuer

Dans le récipient d'origine à température ambiante contrôlée de 68 ° F à 77 ° F (20 ° à 25 ° C). Ne stockez pas dans le réfrigérateur. Une fois ouvert, le contenu doit être utilisé dans les deux mois. À des températures inférieures à 68 ° F (20 ° C), la solution peut gel; Une floculation légère ou la formation d'un léger sédiment peut également se produire. Il n'y a aucun impact sur les performances du produit ou le dosage en utilisant la seringue fournie. Laisser se réchauffer à température ambiante 77 ° F (25 ° C) pour inverser ces changements.

Capsules de gélatine molle Neoral® (capsules de cyclosporine USP) modifiées

Solution orale Neoral® (cyclosporine solution orale USP) modifiée

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: sept. 2023

Effets secondaires pour Néoral

Foie de rein et transplantation cardiaque

Les principales effets indésirables du traitement par cyclosporine sont l'hypertension de l'hirsutisme des tremblements de dysfonction rénale et l'hyperplasie des gencives.

Hypertension

Hypertension which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation et in most cardiac transplant patients.

Thrombose capillaire glomérulaire

Une thrombose capillaire glomérulaire a été trouvée chez les patients traités par cyclosporine et peut progresser vers une défaillance de la greffe. Les changements pathologiques ressemblaient à ceux observés dans le syndrome hémolytique-urémique et comprenaient la thrombose de la microvascularisation rénale avec des thrombus de fibrine plaquettaire occluant les capillaires glomérulaires et les artérioles afférentes et la thrombocytopénie des artérioles microangiopathiques. Des résultats similaires ont été observés lorsque d'autres immunosuppresseurs ont été utilisés après la transplantation.

Hypomagnésémie

Hypomagnésémie has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factoRs including hypertension high dose méthylprednisolone hypocholesterolemia et nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Études cliniques

Dans les études contrôlées, la gravité de la nature et l'incidence des événements indésirables qui ont été observés chez 493 patients transplantés traités par Neoral étaient comparables à ceux observés chez 208 patients transplantés qui ont reçu sablemmune dans ces mêmes études lorsque la dose des deux médicaments a été ajustée pour atteindre les mêmes concentrations de creux de la cyclosporine.

Sur la base de l'expérience historique avec Sandimmune, les réactions suivantes se sont produites chez 3% ou plus de 892 patients impliqués dans des essais cliniques sur le cœur rénal et les transplantations hépatiques.

Parmi 705 patients atteints de transplantation rénale traités par une solution orale de cyclosporine (sandimmune) dans les essais cliniques La raison de l'arrêt du traitement était la toxicité rénale dans une infection à 5,4% dans un manque d'efficacité à 1,4% de la nécrose tubulaire aiguë dans 0,0% de troubles lymphoprolifératifs chez 0,3% d'hypertension dans 0,3% et d'autres raisons de 0,7% des patients.

Les réactions suivantes se sont produites chez 2% ou moins de patients traités à la cyclosporine: réactions allergiques anémie anorexie confusion conjonctivite œdème fièvre ongle fragile ongles gastrite perte auditive hiccups hyperglycemie migraine (néoral) Muscle Pain peptic ulcère thrombocytopénie tinnitus.

Les réactions suivantes se sont produites rarement: anxiété douleur thoracique constipation dépression cheveux brisant l'hématurie douleur articulaire des plaies léthargies buccales infarctus du myocarde sueur nocturne pancréatite pruritus avalant difficulté de piing picotement gi gast saignement perturbation visuelle faiblesse de poids perte de poids.

Les patients recevant des thérapies immunosuppressives, y compris les schémas de cyclosporine et la cyclosporine, sont à risque accru d'infections (parasite fongique bactérien virale). Des infections généralisées et localisées peuvent se produire. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées. Des résultats mortels ont été signalés (voir AVERTISSEMENTS ).

Expérience post-commercialisation du foie rénal et transplantation cardiaque

Hépatotoxicité

Cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, y compris l'ipatite de la cholestase et l'insuffisance hépatique; Des résultats graves et / ou mortels ont été signalés (voir AVERTISSEMENTS Hépatotoxicité ).

Risque accru d'infections

Cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (PML) parfois mortel; et la néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), en particulier le virus BK, entraînant une perte de greffe a été signalée (voir AVERTISSEMENTS Infection du virus du polyome ).

Mal de tête Including Migraine

Des cas de migraine ont été signalés. Dans certains cas, les patients n'ont pas été en mesure de poursuivre la cyclosporine, mais la décision finale sur l'arrêt du traitement doit être prise par le médecin traitant suite à l'évaluation minutieuse des avantages par rapport aux risques.

Douleur des membres inférieurs

Des cas isolés de douleur des membres inférieurs ont été signalés en association avec la cyclosporine. La douleur des membres inférieurs a également été notée dans le cadre du syndrome de la douleur induite par la calcineurine (CIP) comme décrit dans la littérature.

Polyarthrite rhumatoïde

Les principales effets indésirables associés à l'utilisation de la cyclosporine dans la polyarthrite rhumatoïde sont la dysfonction rénale (voir AVERTISSEMENTS ) hypertension (voir PRÉCAUTIONS ) Perturbations gastro-intestinales et hirsutisme / hypertrichose.

Chez la polyarthrite rhumatoïde, les patients traités dans des essais cliniques dans le traitement par cyclosporine de la plage de dose recommandée ont été interrompus chez 5,3% des patients en raison de l'hypertension et chez 7% des patients en raison de la créatinine accrue. Ces changements sont généralement réversibles avec une diminution de dose en temps opportun ou un arrêt du médicament. La fréquence et la gravité des élévations sériques de la créatinine augmentent avec la dose et la durée du traitement par cyclosporine. Ces élévations devraient devenir plus prononcées sans réduction de dose ni arrêt.

Les événements indésirables suivants se sont produits dans des essais cliniques contrôlés:

De plus, les événements indésirables suivants ont été signalés dans 1% pour <3% of the rheumatoid arthrite patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials.

Système nerveux autonome: La bouche sèche a augmenté la transpiration

Corps dans son ensemble: allergie Asthénie Hot ringes Procédure de surdose de malaise nos * tumeur noS * Le poids diminution de l'augmentation du poids

Cardiovasculaire: Les sons du cœur anormal d'insuffisance cardiaque infarctus du myocarde ischémie périphérique

Nerveux central et périphérique System: Hypoesthésie neuropathie vertige

Endocrine: goitre

Gastro-intestinal: constipation dysphagia enanthema eructation esophagitis gastric ulcer gastritis gastroenteritis gingival bleeding glossitis peptic ulcer salivary glet enlargement tongue disorder tooth disorder

Infection: abcès infection bactérienne cellulite folliculite infection fongique herpès simplex herpès zona

Hématologique: anémie épistaxis leukopénie lymphadénopathie

Foie et Biliary System: bilirubinémie

Métabolique et nutritionnel: diabète hyperkaliémie hyperuricémie hypoglycémie

Système musculo-squelettique: arthralgia osseux fracture bursite articulaire dislocation myalgie rigidité synovial kyste tendon trouble du tendon

Néoplasmes: Carcinome du fibroadanose mammaire

Psychiatrique: Confusion de l'anxiété Diminution de la libido émotionnel de la concentration altérée augmente la nervosité de la libido

Reproductif (femelle): Hémorragie utérine de la douleur mammaire

Respiratoire System: Les sons de la poitrine anormale bronchospasme

Peau et Appendages: Pigmentation anormale Pigmentation de l'œdème angio-anthatite Dermatite Dry Eczéma Trouble des ongles Prurit Trouble de la peau Urticaire

Sens spéciaux: vision anormale cataracte conjonctivite dedaise douleur oculaire goûte perversion trouble vestibulaire des acouphènes

Système urinaire: Hématurie d'urine anormale a augmenté l'urgence de la miction de la pun

Hampton Inn Nashville Downtown

* Nos = non spécifiés autrement

Psoriasis

Les principales effets indésirables associés à l'utilisation de la cyclosporine chez les patients atteints de psoriasis sont les caux de tête de dysfonction rénale hypertension hypertriglycéridémie hirsutisme / hypertrichose Paresthésie ou hypertesthésie des symptômes de type influenza et de la malfaisation de la naufrhèse et des muscules ou des muscules ou des muscules.

Chez le psoriasis, les patients traités dans les études cliniques contrôlées américaines dans la gamme de dose recommandée Le traitement par cyclosporine a été interrompue chez 1,0% des patients en raison de l'hypertension et de 5,4% des patients en raison de la créatinine accrue. Dans la majorité des cas, ces changements ont été réversibles après la réduction de la dose ou l'arrêt de la cyclosporine.

Un décès a été signalé associé à l'utilisation de la cyclosporine dans le psoriasis. Un homme de 27 ans a développé une détérioration rénale et s'est poursuivie sur la cyclosporine. Il a eu une insuffisance rénale progressive entraînant la mort.

Fréquence et severity of serum creatinine increases with dose et duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced et may result in irreversible renal damage without dose reduction or discontinuation.

Événements indésirables survenant chez 3% ou plus des patients atteints de psoriasis dans des essais cliniques contrôlés

Les événements suivants se sont produits dans 1% à moins de 3% des patients atteints de psoriasis traités par cyclosporine:

Corps dans son ensemble: fièvre flushes hot flushes

Cardiovasculaire: douleur thoracique

Nerveux central et périphérique System: L'appétit a augmenté l'insomnie vertigineuse nervosité vertige

Gastro-intestinal: Distension abdominale Constipation Gingival Saignement

Foie et Biliary System: hyperbilirubinémie

Néoplasmes: Mélangeries cutanées [cellules squameuses (NULL,9%) et cellules basales (NULL,4%) carcinomes]

Réticuloendothélial: Troubles des saignements et du coagulation des plaquettes Trouble des globules rouges

Respiratoire: infection virale et autre infection

Peau et Appendages: acné folliculitis keratosis pruritus rash dry skin

Système urinaire: fréquence de miction

Vision: vision anormale

Une légère hypomagnésémie et une hyperkaliémie peuvent survenir mais sont asymptomatiques. Des augmentations de l'acide urique peuvent se produire et des attaques de goutte ont été rarement signalées. Une hyperbilirubinémie mineure et liée à la dose a été observée en l'absence de dommages hépatocellulaires. Le traitement par cyclosporine peut être associé à une augmentation modeste des triglycérides sériques ou du cholestérol. Des élévations de triglycérides (> 750 mg / dL) se produisent chez environ 15% des patients atteints de psoriasis; Des élévations de cholestérol (> 300 mg / dL) sont observées chez moins de 3% des patients atteints de psoriasis. Généralement, ces anomalies de laboratoire sont réversibles lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt de la cyclosporine.

Expérience de commercialisation de la poste psoriasis

Des cas de transformation en psoriasis érythrodermique ou au psoriasis pustulaire généralisé lors du retrait ou une réduction de la cyclosporine chez les patients atteints de psoriasis de plaque chronique ont été signalés.

Interactions médicamenteuses pour Néoral

Effet des médicaments et autres agents sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité de la cyclosporine

Tous les médicaments individuels cités ci-dessous sont bien étayés pour interagir avec la cyclosporine. De plus, l'utilisation concomitante d'AINS avec cyclosporine, en particulier dans le cadre de la déshydratation, peut potentialiser le dysfonctionnement rénal. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation d'autres médicaments qui sont connus pour nuire à la fonction rénale (voir AVERTISSEMENTS Néphrotoxicité ).

Médicaments qui peuvent potentialiser le dysfonctionnement rénal

Au cours de l'utilisation concomitante d'un médicament qui peut présenter des troubles rénaux additifs ou synergiques avec une surveillance étroite de la cyclosporine de la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale se produit, le dosage du médicament coadistique doit être réduit ou un traitement alternatif considéré.

La cyclosporine est largement métabolisée par les isoenzymes CYP 3A en particulier le CYP3A4 et est un substrat du transporteur d'efflux multidrogue P-glycoprotéine. Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de plasma ou de sang total de cyclosporine généralement par inhibition ou induction du transporteur CYP3A4 ou P-glycoprotéine ou les deux. Les composés qui diminuent l'absorption de la cyclosporine tels que l'orlistat doivent être évités. Un ajustement de dosage néoral approprié pour atteindre les concentrations de cyclosporine souhaités est essentiel lorsque des médicaments qui modifient considérablement les concentrations de cyclosporine sont utilisés concomitants (voir Surveillance de la concentration sanguine ).

Médicaments qui augmentent les concentrations de cyclosporine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir et le saquinavir du nelfinavir indinavir) sont connus pour inhiber le cytochrome P-450 3A et pourraient donc potentiellement augmenter les concentrations de cyclosporine, mais aucune étude formelle de l'interaction n'est disponible. Des précautions doivent être exercées lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante.

Jus de pamplemousse

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent le métabolisme, l'augmentation des concentrations sanguines de cyclosporine doit donc être évitée.

Médicaments / compléments alimentaires qui diminuent les concentrations de cyclosporine

Bosentan

La co-administration du bosentan (250 à 1000 mg toutes les 12 heures en fonction de la tolérabilité) et de la cyclosporine (300 mg toutes les 12 heures pendant 2 jours, puis de l'administration pour obtenir une CMIN de 200 à 250 ng / ml) pendant 7 jours chez des sujets sains a entraîné une diminution La cyclosporine a été donnée seule (voir Effet de la cyclosporine sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité d'autres médicaments ou agents ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocepevir

La co-administration de boceprevir (800 mg trois fois par jour pendant 7 jours) et de la cyclosporine (100 mg de dose unique) chez des sujets sains ont entraîné une augmentation de l'AUC moyen et de la CMAX de la cyclosporine environ 2,7 et 2 fois respectivement par rapport au moment où la cyclosporine a été donnée seule.

Scripter

La co-administration de télaprévir (750 mg toutes les 8 heures pendant 11 jours) avec de la cyclosporine (10 mg le jour 8) chez des sujets sains a entraîné une augmentation de la dose moyenne normalisée et de la CMAX de la cyclosporine environ 4,5 fois et 1,3 fois par rapport à la cyclosporine (100 mg de dose) respectivement.

Mur de St. John’s

Il a été signalé une grave interaction médicamenteuse entre la cyclosporine et le moût alimentaire alimentaire à base de plantes de St. John’s. Cette interaction a été signalée pour produire une réduction marquée des concentrations sanguines de cyclosporine entraînant un rejet des niveaux sous-thérapeutiques des organes transplantés et une perte de greffe.

Rifabutine

Rifabutine is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin et cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effet de la cyclosporine sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité d'autres médicaments ou agents

La cyclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et de plusieurs transporteurs d'efflux médicamenteux (par exemple la glycoprotéine P) et peut augmenter les concentrations plasmatiques de comédications qui sont des substrats de protéines de transporteur de Pyp3A4 P ou de transporteur d'anion organique.

La cyclosporine peut réduire la clairance des inhibiteurs de la digoxine colchicine prednisolone HMG-CoA réductase (statines) et ALISKIREN BOSENTAN DABIGATRAN REPAGLINIDE ANSIDS Sirolimus Etoposide et autres médicaments.

Voir les informations de prescription complètes de l'autre médicament pour plus d'informations et des recommandations spécifiques. La décision sur la co-administration de la cyclosporine avec d'autres médicaments ou agents devrait être prise par le fournisseur de soins de santé suite à l'évaluation minutieuse des avantages et des risques.

Digoxine

Une toxicité sévère de la numérisation a été observée dans les jours suivant le début de la cyclosporine chez plusieurs patients prenant la digoxine. Si la digoxine est utilisée simultanément avec les concentrations de digoxine sérique de cyclosporine doit être surveillée.

Colchicine

Il y a des rapports sur le potentiel de la cyclosporine pour améliorer les effets toxiques de la colchicine tels que la myopathie et la neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. L'administration concomitante de cyclosporine et de colchicine entraîne une augmentation significative des concentrations plasmatiques de colchicine. Si la colchicine est utilisée simultanément avec la cyclosporine, une réduction du dosage de la colchicine est recommandée.

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase (statines)

La littérature et les cas postaux de myotoxicité, y compris les douleurs musculaires et la faiblesse, la myosite et la rhabdomyolyse ont été signalées avec une administration concomitante de cyclosporine avec de la lovastatine simvastatine atorvastatine pravastatine et rarement fluvastatine. Lorsqu'il est administré simultanément avec la cyclosporine, la dose de ces statines doit être réduite en fonction des recommandations d'étiquettes. Le traitement des statines doit être temporairement retenu ou interrompu chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris l'insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse.

Repaglinide

La cyclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de repaglinide et ainsi augmenter le risque d'hypoglycémie. In 12 healthy male subjects who received two doses of 100 mg cyclosporine capsule orally 12 hours apart with a single dose of 0.25 mg repaglinide tablet (one-half of a 0.5 mg tablet) orally 13 hours after the cyclosporine initial dose the repaglinide mean Cmax and AUC were increased 1.8-fold (range: 0.6 to 3.7-fold) and 2.4-fold (range 1.2 to 5.3-fold) respectivement. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée pour qu'un patient prenne de la cyclosporine et le repaglinide de manière concomitante.

Ambrisentan

La co-administration d'ambrisentan (5 mg par jour) et de cyclosporine (100 à 150 mg deux fois par jour initialement, puis de doser pour atteindre le CMIN de 150 à 200 ng / ml) pendant 8 jours chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne de l'AUC d'ambrisentan et de la CMAX d'environ 2 fois et 1,5 alcoolique respectivement par rapport à l'ambrissent seul. Lorsque le co-administrateur Ambrisentan avec de la cyclosporine, la dose d'ambrisentan ne doit pas être titrée à la dose quotidienne maximale recommandée

Antibiotiques d'anthracycline

Des doses élevées de cyclosporine (par exemple au démarrage de la dose intraveineuse de 16 mg / kg / jour) peuvent augmenter l'exposition aux antibiotiques d'anthracycline (par exemple, la doxorubicine mitoxantrone daunorubicine) chez les patients atteints de cancer.

Alikiren

La cyclosporine modifie la pharmacocinétique d'Alikiren un substrat de la glycoprotéine P et du CYP3A4. Chez 14 sujets sains qui ont reçu concomitancement des doses uniques de cyclosporine (200 mg) et une dose réduite, Alikiren (75 mg), le CMAX moyen d'Alikiren a été augmenté d'environ 2,5 fois (IC à 90%: 1,96 à 3,17) et l'AUC moyen par rapport à 4,3 autres (90% ICI: 3,52 à 5,21) comparés. L'administration concomitante d'Alikiren avec de la cyclosporine a prolongé la demi-vie médiane de l'élimination de l'alikiren (26 heures contre 43 à 45 heures) et le TMAX (NULL,5 heures contre 1,5 à 2,0 heures). L'AUC moyen et la CMAX de la cyclosporine étaient comparables aux valeurs de la littérature rapportées. La co-administration de cyclosporine et d'alikiren chez ces sujets a également entraîné une augmentation du nombre et / ou de l'intensité des événements indésirables principalement des maux de tête Vomit de nausées à chasse à chaud et de somnolence. La co-administration de cyclosporine avec d'Alikiren n'est pas recommandée.

Bosentan

Chez des sujets sains, la co-administration du bosentan et de la cyclosporine a entraîné une augmentation moyenne du temps des concentrations de bosentan dose-normalisées (c'est-à-dire environ 21 fois au jour 1 et 2 le jour 8 (état d'équilibre) par rapport au moment où le bosentan a été donné seul comme une seule dose le jour 1 (voir Effet des médicaments et autres agents sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité de la cyclosporine ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

L'effet de la cyclosporine sur les concentrations de dabigatran n'avait pas été officiellement étudié. L'administration concomitante de dabigatran et de cyclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran en raison de l'activité inhibitrice de la P-gp de la cyclosporine. La co-administration de cyclosporine au dabigatran doit être évitée.

Diurétiques épargnants en potassium

La cyclosporine ne doit pas être utilisée avec des diurétiques épargnant le potassium car une hyperkaliémie peut se produire. Une prudence est également requise lorsque la cyclosporine est co-administrée avec des médicaments épargnants en potassium (par exemple les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) des médicaments contenant du potassium ainsi que chez les patients selon un régime riche en potassium. Le contrôle des niveaux de potassium dans ces situations est conseillé.

Interactions anti-inflammatoires non stéroïdiennes (AINS)

L'état clinique et la créatinine sérique doivent être étroitement surveillés lorsque la cyclosporine est utilisée avec les AINS chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir AVERTISSEMENTS ).

Il a été rapporté que des interactions pharmacodynamiques se produisent entre la cyclosporine et le naproxène et le sulindac en ce que l'utilisation concomitante est associée à des diminutions additives de la fonction rénale telle que déterminée par des effectifs de l'acide PAH (DTPA) et (acide p-aminohippurique) et (acide p-aminohippurique) et (acide p-aminohippurique). Bien que l'administration concomitante de diclofénac n'affecte pas les concentrations sanguines de cyclosporine, elle a été associée à un doublement approximatif des concentrations sanguines de diclofénac et à des rapports occasionnels de diminution réversible de la fonction rénale. Par conséquent, la dose de diclofénac devrait être dans l'extrémité inférieure de la plage thérapeutique.

Interaction de méthotrexate

Les données préliminaires indiquent que lorsque le méthotrexate et la cyclosporine ont été co-administrés à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 20), les concentrations de méthotrexate (AUC) ont augmenté d'environ 30% et les concentrations (AUC) de son métabolite 7-hydroxy méthotrexate ont été diminuées à 80%. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue. Les concentrations de cyclosporine ne semblent pas avoir été modifiées (n = 6).

Sirolimus

Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans des études utilisant le sirolimus en combinaison avec une cyclosporine à dose pleine. Cet effet est souvent réversible avec la réduction de la dose de cyclosporine. La co-administration simultanée de la cyclosporine augmente considérablement les taux sanguins de sirolimus. Pour minimiser l'augmentation des concentrations de sirolimus, il est recommandé de remettre le sirolimus 4 heures après l'administration de la cyclosporine.

Nifédipine

Une hyperplasie gingivale fréquente lorsque la nifédipine est donnée simultanément avec la cyclosporine a été signalée. L'utilisation concomitante de la nifédipine doit être évitée chez les patients chez qui l'hyperplasie gingivale se développe comme un effet secondaire de la cyclosporine.

Méthylprednisolone

Convulsions when high dose méthylprednisolone is given concurrently with cyclosporine have been reported.

Autres médicaments et agents immunosuppresseurs

Psoriasis patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA et UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

Interactions entraînant une diminution d'autres niveaux de médicament

La cyclosporine inhibe la circulation entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). L'administration concomitante de cyclosporine et de mycophénolate mofetil ou de mycophénolate de sodium chez les patients transplantés peut diminuer l'exposition moyenne de l'AMP par 20 à 50% par rapport à d'autres immunosuppresseurs qui pourraient réduire l'efficacité du mofetil mycophénolate ou du mycophénolate sodium. Surveillez les patients pour des altérations de l'efficacité du mycophénolate mofetil ou du mycophénolate sodium lorsqu'ils sont co-administrés avec de la cyclosporine.

Effet de la cyclosporine sur l'efficacité des vaccins vivants

Pendant le traitement par la vaccination par cyclosporine peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses de la cyclosporine, veuillez contacter Novartis Medical Affairs Department au 1-888-Now-Nova (1-888-669-6682).

Avertissements pour Néoral

(Voir aussi Avertissement en boîte )

Tous les patients

Cyclosporine L'ingrédient actif du néoral peut provoquer une néphrotoxicité et une hépatotoxicité. Le risque augmente avec l'augmentation des doses de cyclosporine. La dysfonction rénale, y compris les lésions rénales structurelles, est une conséquence potentielle de la fonction néorale et donc rénale doit être surveillée pendant le traitement. Il faut prendre soin de l'utilisation de la cyclosporine de médicaments néphrotoxiques (voir PRÉCAUTIONS ).

Les patients recevant Neoral nécessitent une surveillance fréquente de la créatinine sérique (voir Surveillance spéciale sous posologie et administration ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored et doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can be associated with the occurrence of structural kidney damage et persistent renal dysfunction.

Une augmentation de la créatinine sérique et du BUN peut se produire pendant le traitement néoral et reflète une réduction du taux de filtration glomérulaire. La fonction rénale altérée à tout moment nécessite une surveillance étroite et un ajustement de dosage fréquent peut être indiqué. La fréquence et la gravité des élévations sériques de la créatinine augmentent avec la dose et la durée du traitement par cyclosporine. Ces élévations devraient devenir plus prononcées sans réduction de dose ni arrêt.

Parce que le neoral n'est pas bioéquivalent à la conversion sandimmune du néoral à sandimmune en utilisant un rapport 1: 1 (mg / kg / jour) peut entraîner des concentrations de sang de cyclosporine plus faibles. La conversion du Neoral à Sandimmune doit être effectuée avec une surveillance accrue pour éviter le potentiel de sous-dose.

Rein Foie And Cœur Transplant

Néphrotoxicité

Cyclosporine L'ingrédient actif du néoral peut provoquer une néphrotoxicité et une hépatotoxicité lorsqu'ils sont utilisés à forte doses. Il n'est pas rare que les taux sériques de créatinine et de BUN soient élevés pendant le traitement par cyclosporine. Ces élévations des patients atteints de transplantation rénale n'indiquent pas nécessairement le rejet et chaque patient doit être entièrement évalué avant que l'ajustement posologique ne soit initié.

Sur la base de l'expérience sandimmune historique avec la solution orale, la néphrotoxicité associée à la cyclosporine avait été notée dans 25% des cas de transplantation rénale 38% des cas de transplantation cardiaque et 37% des cas de transplantation hépatique. Une néphrotoxicité légère a été généralement notée 2 à 3 mois après la transplantation rénale et consistait en une arrestation à la chute des élévations préopératoires de BUN et de la créatinine à une plage de 35 à 45 mg / dl et 2,0 à 2,5 mg / dL respectivement. Ces élévations étaient souvent sensibles à la réduction du dosage de la cyclosporine.

Une néphrotoxicité plus manifeste a été observée tôt après la transplantation et a été caractérisée par un pain et une créatinine en hausse rapidement. Étant donné que ces événements sont similaires aux épisodes de rejet rénal, les soins doivent être prises pour les différencier. Cette forme de néphrotoxicité est généralement sensible à la réduction du dosage de la cyclosporine.

Bien que des critères de diagnostic spécifiques qui différencient de manière fiable le rejet de la greffe rénale de la toxicité médicamenteuse ne se soient pas révélés qu'un certain nombre de paramètres ont été significativement associés à l'un ou l'autre. Il convient cependant de noter que jusqu'à 20% des patients peuvent avoir une néphrotoxicité et un rejet simultanés.

Une forme d'une néphropathie associée à la cyclosporine est caractérisée par une détérioration en série de la fonction rénale et des changements morphologiques dans les reins. De 5% à 15% des receveurs de transplantation qui ont reçu de la cyclosporine ne montrent pas une réduction de l'augmentation de la créatinine sérique malgré une diminution ou un arrêt du traitement de la cyclosporine. Les biopsies rénales de ces patients démontreront une ou plusieurs des altérations suivantes: Vaguolisation tubulaire Microcalcifications tubulaires artériolopathie de congestion capillaire péritubulaire et une forme rayée de fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire. Bien qu'aucun de ces changements morphologiques ne soit entièrement spécifique, un diagnostic de néphrotoxicité structurelle associé à la cyclosporine nécessite des preuves de ces résultats.

Lorsque l'on considère le développement d'une néphropathie associée à la cyclosporine, il est à noter que plusieurs auteurs ont signalé une association entre l'apparition d'une fibrose interstitielle et des doses cumulatives plus élevées ou des concentrations de creux de cyclosporine en circulation persistante. Cela est particulièrement vrai au cours des 6 premiers mois post-transplantation lorsque la posologie a tendance à être la plus élevée et lorsque chez les receveurs de rein, l'organe semble être le plus vulnérable aux effets toxiques de la cyclosporine. Parmi les autres facteurs contributifs au développement de la fibrose interstitielle chez ces patients, il y a un temps de perfusion prolongé le temps d'ischémie chaude ainsi que des épisodes de toxicité aiguë et de rejet aigu et chronique. La réversibilité de la fibrose interstitielle et sa corrélation avec la fonction rénale n'ont pas encore été déterminées. Une réversibilité de l'artériolopathie a été signalée après l'arrêt de la cyclosporine ou abaissé la dose.

La fonction rénale altérée à tout moment nécessite une surveillance étroite et un ajustement de dosage fréquent peut être indiqué.

En cas de rejet sévère et incessant lorsque le traitement de sauvetage avec des stéroïdes d'impulsion et des anticorps monoclonaux ne parvient pas à inverser l'épisode de rejet, il peut être préférable de passer à un traitement immunosuppresseur alternatif plutôt qu'à augmenter la dose néorale à des concentrations sanguines excessives.

En raison du potentiel de troubles additifs ou synergiques de la fonction rénale, il faut exercer une prudence lors de la co-administration néorale avec d'autres médicaments qui peuvent nuire à la fonction rénale (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Microangiopathie thrombotique

Parfois, les patients ont développé un syndrome de thrombocytopénie et d'anémie hémolytique microangiopathique qui peut entraîner une défaillance du greffe. La vasculopathie peut se produire en l'absence de rejet et s'accompagne d'une consommation plaquettaire passionnée dans la greffe, comme l'a démontré par l'indium 111 des études plaquettaires marquées. Ni la pathogenèse ni la gestion de ce syndrome ne sont claires. Bien que la résolution se soit produite après réduction ou arrêt de la cyclosporine et 1) l'administration de la streptokinase et de l'héparine ou 2) la plasmaphérèse, cela semble dépendre d'une détection précoce avec les analyses plaquettaires marquées par l'indium 111 (voir (voir Effets indésirables ).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie significative (parfois associée à l'acidose métabolique hyperchlomique) et à l'hyperuricémie a été observée occasionnellement chez des patients individuels.

Hépatotoxicité

Cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, y compris la cholestase jaunisse L'hépatite et l'insuffisance hépatique ont été signalées chez les patients traités par cyclosporine. La plupart des rapports comprenaient des patients présentant des comorbidités importantes sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, notamment des complications infectieuses et des comédications avec un potentiel hépatotoxique. Dans certains cas, principalement chez les patients transplantés, des résultats mortels ont été signalés (voir Effets indésirables Expérience de commercialisation de la poste Rein Foie et Cœur Transplantation ).

Hépatotoxicité usually manifested by elevations in hepatic enzymes et bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation et 4% in liver transplantation. This was usually noted during the fiRst month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Tumeurs malignes

Comme chez les patients recevant d'autres immunosuppresseurs, les patients recevant de la cyclosporine présentent un risque accru de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier celles de la peau. Les patients prenant de la cyclosporine doivent être avertis d'éviter une exposition excessive à la lumière ultraviolette. Le risque accru semble lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'agents spécifiques. En raison du danger d'offre excédentaire du système immunitaire entraînant un risque accru d'infection ou de tumeau, un régime de traitement contenant plusieurs immunosuppresseurs doit être utilisé avec prudence. Certaines tumeurs malignes peuvent être mortelles. Les patients transplantés recevant de la cyclosporine présentent un risque accru d'infection grave par des résultats mortels.

Infections graves

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris le néoral, courent un risque accru de développer des infections fongiques virales bactériennes et protozoaires, y compris les infections opportunistes. Ces infections peuvent entraîner des résultats graves, y compris les résultats mortels (voir Avertissement en boîte et Effets indésirables ).

Infection du virus du polyomes

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris le néoral, présentent un risque accru d'infections opportunistes, notamment les infections du virus du polyome. Les infections au virus du polyome chez les patients transplantés peuvent avoir des résultats graves et parfois mortels. Il s'agit notamment des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (PML) et de néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), en particulier en raison d'une infection du virus BK qui ont été observées chez les patients recevant de la cyclosporine. PVAN est associé à de graves résultats, notamment la détérioration de la fonction rénale et la perte de greffe rénale (voir Effets indésirables Expérience de commercialisation de la poste Rein Foie et Cœur Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk pour PVAN.

Des cas de PML ont été signalés chez les patients traités par Neoral. Le PML qui est parfois mortel présente couramment avec l'hémiparésie confusion déficience cognitive et l'ataxie. Les facteurs de risque de PML comprennent le traitement avec les thérapies immunosuppresseurs et la déficience de la fonction immunitaire. Chez les patients immunodéprimés, les médecins devraient considérer le PML dans le diagnostic différentiel chez les patients signalant des symptômes neurologiques et la consultation avec un neurologue doit être considérée comme cliniquement indiquée.

Il faut prendre en considération la réduction de l'immunosuppression totale chez les patients transplantés qui développent un PML ou un PVAN. Cependant, une immunosuppression réduite peut placer la greffe à risque.

Neurotoxicité

Il y a eu des rapports de convulsions chez les patients adultes et pédiatriques recevant de la cyclosporine, en particulier en combinaison avec de la méthylprednisolone à forte dose.

L'encéphalopathie, y compris le syndrome de l'encéphalopathie réversible postérieure, a été décrite à la fois dans les rapports post-commercialisation et dans la littérature. Les manifestations comprennent une altération des convulsions de conscience des perturbations visuelles (y compris la cécité) la perte de troubles du mouvement de la fonction motrice et des perturbations psychiatriques. Dans de nombreux cas, des changements dans la substance blanche ont été détectés à l'aide de techniques d'imagerie et d'échantillons pathologiques. Des facteurs prédisposants tels que l'hypertension hypomagnésémie hypocholestérolémie corticostéroïdes à forte dose à forte dose de cyclosporine, les concentrations sanguines et la maladie du greffon contre le culté ont été notées dans de nombreux cas, mais pas tous les cas signalés. Les changements dans la plupart des cas ont été réversibles lors de l'arrêt de la cyclosporine et, dans certains cas, une amélioration a été notée après une réduction de la dose. Il semble que les patients recevant une transplantation hépatique soient plus sensibles à l'encéphalopathie que ceux qui reçoivent une transplantation rénale. Une autre manifestation rare de la neurotoxicité induite par la cyclosporine se produisant chez les patients transplantés plus fréquemment que dans d'autres indications est l'œdème du disque optique, notamment le papilloéème avec une altération visuelle possible secondaire à l'hypertension intracrânienne bénigne.

Il faut prendre soin de l'utilisation de la cyclosporine de médicaments néphrotoxiques (voir PRÉCAUTIONS ).

Polyarthrite rhumatoïde

La néphropathie de la cyclosporine a été détectée dans des biopsies rénales de 6 sur 60 (10%) patients atteints de polyarthrite rhumatoïde après la durée moyenne du traitement de 19 mois. Un seul patient de ces 6 patients a été traité avec une dose ≤ 4 mg / kg / jour. La créatinine sérique s'est améliorée chez tous les patients sauf un après l'arrêt de la cyclosporine. L'augmentation maximale de la créatinine semble être un facteur pour prédire la néphropathie de la cyclosporine.

Il existe un potentiel comme d'autres agents immunosuppresseurs pour une augmentation de la survenue de lymphomes malins avec de la cyclosporine. Il n'est pas clair si le risque avec la cyclosporine est supérieur à celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement cytotoxique pour cette indication. Cinq cas de lymphome ont été détectés: quatre dans une enquête sur environ 2300 patients traités par cyclosporine pour la polyarthrite rhumatoïde et un autre cas de lymphome a été signalé dans un essai clinique. Bien que d'autres tumeurs (12 cancers de la peau 24 tumeurs solides de divers types et 1 myélome multiple) aient également été signalées dans cette enquête, des analyses épidémiologiques n'étaient pas soutenues d'une relation avec la cyclosporine autre que pour les lymphomes malins.

Les patients doivent être soigneusement évalués avant et pendant le traitement néoral pour le développement de tumeurs malignes. De plus, l'utilisation de la thérapie néorale avec d'autres agents immunosuppresseurs peut induire une immunosuppression excessive qui est connue pour augmenter le risque de malignité.

Psoriasis

(Voir aussi Avertissement en boîte pour Psoriasis )

Étant donné que la cyclosporine est un puissant agent immunosuppresseur avec un certain nombre d'effets secondaires potentiellement graves, les risques et les avantages de l'utilisation de Neoral doivent être pris en compte avant le traitement des patients atteints de psoriasis. Cyclosporine L'ingrédient actif du néoral peut provoquer une néphrotoxicité et une hypertension (voir PRÉCAUTIONS ) et le risque augmente avec l'augmentation de la dose et de la durée du traitement. Les patients qui peuvent être à risque accru tels que ceux qui ont une fonction rénale anormale ou des tumeurs malignes ne devraient pas recevoir de néoral.

Rénal dysfunction is a potential consequence of Néoral therepoure renal function must be monitored during therapy.

Les patients recevant Neoral nécessitent une surveillance fréquente de la créatinine sérique (voir Surveillance spéciale sous Posologie et administration ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored et doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can cause structural kidney damage et persistent renal dysfunction.

Une augmentation de la créatinine sérique et du BUN peut se produire pendant le traitement néoral et reflète une réduction du taux de filtration glomérulaire.

Rein biopsies from 86 psoriasis patients treated pour a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy et interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine pour a mean of 2 additional yeaRs the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥ 5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine pour greater than 15 months (18/26) et/or had a clinically significant increase in serum creatinine pour greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

Il existe un risque accru de développement des tumeurs malignes cutanées et lymphoprolifératives chez les patients atteints de psoriasis traités à la cyclosporine. Le risque relatif de tumeurs malignes est comparable à celui observé chez les patients atteints de psoriasis traités avec d'autres agents immunosuppresseurs.

Des tumeurs ont été signalées chez 32 (NULL,2%) des 1439 patients atteints de psoriasis traités par cyclosporine dans le monde entier des essais cliniques. Des tumeurs supplémentaires ont été signalées chez 7 patients dans une expérience post-commercialisation de la cyclosporine. Des tumeurs malignes cutanées ont été signalées dans 16 (NULL,1%) de ces patients; Tous sauf 2 d'entre eux avaient déjà reçu une thérapie PUVA. Le méthotrexate a été reçu par 7 patients. Les UVB et le goudron de mine avaient été utilisés respectivement par 2 et 3 patients. Sept patients avaient des antécédents de cancer de la peau antérieure, soit une lésion potentiellement prédisposante était présente avant l'exposition à la cyclosporine. Sur les 16 patients atteints de cancer de la peau, 11 patients avaient 18 carcinomes épidermoïdes et 7 patients avaient 10 carcinomes basoceliques.

Il y avait deux tumeurs malignes lymphoprolifératives; Un cas de lymphome non hodgkinien qui a nécessité chimiothérapie et one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies 13 cases (0.9%) involved various organs.

Les patients ne doivent pas être traités simultanément avec la cyclosporine et la PUVA ou les UVB d'autres radiothérapie ou d'autres agents immunosuppresseurs en raison de la possibilité d'une immunosuppression excessive et du risque ultérieur de tumeurs malignes (voir Contre-indications ). Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun et to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated bepoure et during treatment pour the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Peau lesions not typical of psoriasis should be biopsied bepoure starting treatment. Patients should be treated with Néoral only after complete resolution of suspicious lesions et only if there are no other treatment options (voir Surveillance spéciale pour Psoriasis Patients ).

Excipients spéciaux

Alcool (éthanol)

La teneur en alcool (voir DESCRIPTION ) de Neoral doit être pris en compte lorsqu'il est donné aux patients chez qui la consommation d'alcool doit être évitée ou minimisée, par exemple Femmes enceintes ou allaitées chez les patients présentant une maladie hépatique ou une épilepsie chez des patients alcoolisés ou des patients pédiatriques. Pour un adulte pesant 70 kg, la dose orale quotidienne maximale fournirait environ 1 gramme d'alcool (voir DESCRIPTION pour alcohol content of each pourmulation).

Précautions pour Néoral

Général

Hypertension

La cyclosporine est l'ingrédient actif du néoral. L'hypertension est un effet secondaire commun du traitement par cyclosporine qui peut persister (voir Effets indésirables et Posologie et administration pour monitoring recommendations). Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension et the incidence decreases over time. In recipients of kidney liver et heart allografts treated with cyclosporine antihypertensive therapy may be required (voir Surveillance spéciale of Polyarthrite rhumatoïde et Psoriasis Patients ). However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium -sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension they can interfere with cyclosporine metabolism (voir Interactions médicamenteuses ).

Vaccination

Pendant le traitement par la vaccination par la cyclosporine peut être moins efficace; et l'utilisation de vaccins atténués en direct doit être évité.

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Surveillance spéciale Of Polyarthrite rhumatoïde Patients

Avant de lancer un traitement, un examen physique minutieux, y compris les mesures de la pression artérielle (à au moins deux reprises) et deux niveaux de créatinine pour estimer la ligne de base doivent être effectués. La pression artérielle et la créatinine sérique doivent être évaluées toutes les 2 semaines au cours des 3 mois initiaux, puis mensuellement si le patient est stable. Il est conseillé de surveiller la créatinine sérique et la pression artérielle toujours après une augmentation de la dose de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et après le début de la nouvelle thérapie des ANC pendant le traitement néoral. Si le co-administration avec du méthotrexate CBC et des tests de fonction hépatique sont recommandés pour être surveillés mensuellement (voir également PRÉCAUTIONS Général Hypertension ).

Chez les patients qui reçoivent de la cyclosporine, la dose de néorale devrait être diminuée de 25% à 50% si l'hypertension se produit. Si l'hypertension persiste, la dose de néorale doit être encore réduite ou la pression artérielle doit être contrôlée avec des agents antihypertenseurs. Dans la plupart des cas, la pression artérielle est revenue à la ligne de base lorsque la cyclosporine a été interrompue.

Dans les essais contrôlés par placebo sur les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'hypertension systolique (définie comme une occurrence de deux lectures de pression artérielle systolique> 140 mmHg) et une hypertension diastolique (définie comme deux lectures diastoliques de la pression artérielle> 90 mmHg) se sont produites respectivement dans 33% et 19% des patients traités avec le cyclosporine respectivement. Les taux de placebo correspondants étaient de 22% et 8%.

Surveillance spéciale For Psoriasis Patients

Avant de lancer un traitement, un examen dermatologique et physique soigneux, y compris les mesures de la pression artérielle (à au moins deux occasions) doit être effectué. Étant donné que Neoral est un agent immunosuppresseur, les patients doivent être évalués pour la présence d'une infection occulte lors de leur premier examen physique et pour la présence de tumeurs initialement et tout au long du traitement par Neoral. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis doivent être biopsiées avant de commencer le néoral. Les patients atteints de changements malins ou prémalignes de la peau ne doivent être traités avec le néoral qu'après le traitement approprié de ces lésions et si aucune autre option de traitement n'existe.

Les laboratoires de base devraient inclure la créatinine sérique (à deux reprises) BUN CBC sérum magnésium potassium urique et lipides .

Le risque de néphropathie de la cyclosporine est réduit lorsque la dose de démarrage est faible (NULL,5 mg / kg / jour), la dose maximale ne dépasse pas 4,0 mg / kg / jour de créatinine sérique est surveillée régulièrement tandis que la cyclosporine est administrée et la dose de néorale est diminuée lorsque la montée en puissance est plus grande que ou égale à 25% au-dessus du patient, le niveau de créatine est plus important à ou égal à 25% au-dessus du patient, le niveau de créatine est plus important à ou égal à 25% au-dessus du patient, le niveau de créatine est plus élevé que ou égal à 25% de la patiente. L'augmentation de la créatinine est généralement réversible lors de la diminution rapide de la dose de néoral ou de son arrêt.

La créatinine sérique et le BUN doivent être évalués toutes les 2 semaines au cours des 3 mois initiaux de traitement, puis mensuellement si le patient est stable. Si la créatinine sérique est supérieure ou égale à 25% au-dessus du niveau de prétraitement du patient, la créatinine doit être répétée dans les deux semaines. Si la variation de la créatinine sérique reste supérieure ou égale à 25% au-dessus du néoral de base devrait être réduite de 25% à 50%. Si à tout moment, la créatinine sérique augmente de plus ou égale à 50% au-dessus du niveau de prétraitement, le néoral devrait être réduit de 25% à 50%. Le néoral doit être interrompu si la réversibilité (dans les 25% de la ligne de base) de la créatinine sérique n'est pas réalisable après deux modifications de dosage. Il est conseillé de surveiller la créatinine sérique après une augmentation de la dose de médicament anti-inflammatoire non stéroïdal et après le début de nouveaux traitements anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant le traitement néoral.

La pression artérielle doit être évaluée toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement, puis mensuellement si le patient est stable ou plus fréquemment lorsque les ajustements de dosage sont effectués. Les patients sans antécédents d'hypertension antérieure avant le début du traitement par néoral devraient avoir le médicament réduit de 25% à 50% s'ils ont été soutenus par une hypertension. Si le patient continue d'être hypertensif malgré de multiples réductions du néoral, le néoral devrait être interrompu. Pour les patients atteints d'hypertension traitée avant le début de la thérapie néorale, leur médicament doit être ajusté pour contrôler l'hypertension lorsqu'il est sur le néoral. Le néoral doit être interrompu si un changement de gestion de l'hypertension n'est ni efficace ni tolérable.

Les lipides de potassium et le magnésium de la CBC à l'acide urique doivent également être surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis mensuellement si le patient est stable ou plus fréquemment lorsque les ajustements posologiques sont effectués. La dose néorale doit être réduite de 25% à 50% pour toute anomalie de préoccupation clinique.

Dans les essais contrôlés de cyclosporine chez les patients atteints de psoriasis, les concentrations sanguines de cyclosporine ne sont pas bien corrélées avec l'amélioration ou avec des effets secondaires tels que la dysfonction rénale.

Informations pour les patients: Les patients doivent être informés que tout changement de formulation de cyclosporine doit être effectué avec prudence et uniquement sous la supervision des médecins car cela peut entraîner la nécessité d'un changement de dosage.

Les patients doivent être informés de la nécessité de tests de laboratoire répétés pendant qu'ils reçoivent de la cyclosporine. Les patients doivent être informés des risques potentiels pendant la grossesse et informés du risque accru de néoplasie. Les patients doivent également être informés du risque d'hypertension et de dysfonctionnement rénal.

Les patients doivent être informés que pendant le traitement par la vaccination par la cyclosporine peut être moins efficace et que l'utilisation de vaccins atténués vivants doit être évité.

Les patients doivent recevoir des instructions de dosage soigneuses. Solution orale néorale (solution orale de cyclosporine USP) modifiée doit être diluée de préférence avec du jus d'orange ou de pomme qui est à température ambiante. La combinaison de la solution orale néorale (cyclosporine solution orale USP) modifiée avec du lait peut être désagréable.

Il faut conseiller aux patients de prendre le néoral selon un horaire cohérent en ce qui concerne l'heure de la journée et la relation avec les repas. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent le métabolisme, l'augmentation de la concentration sanguine de la cyclosporine doit donc être évitée.

La cyclosporine peut avoir un impact sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Les patients doivent être invités à faire preuve de soins lors de la conduite ou de l'utilisation de machines s'ils éprouvent des perturbations neurologiques, y compris la somnolence ou les étourdissements de confusion et discutent avec leur fournisseur de soins de santé (voir AVERTISSEMENTS et Effets indésirables ).

Laboratoire Tests

Chez tous les patients traités par cyclosporine rénale et les fonctions hépatiques doivent être évalués à plusieurs reprises par la mesure de la bilirubine sérique de créatinine de créatinine et des enzymes hépatiques. Les lipides sériques du magnésium et du potassium doivent également être surveillés. Les concentrations sanguines de cyclosporine doivent être systématiquement surveillées chez les patients transplantés (voir Posologie et administration Surveillance de la concentration sanguine chez les patients transplantés ) et surveillé périodiquement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez des rats et des souris mâles et femelles. Au cours de l'étude de 78 semaines, des preuves d'une tendance statistiquement significative ont été trouvées pour les lymphomes lymphocytaires chez les femmes et l'incidence des carcinomes hépatocellulaires dans la dose moyenne (NULL,03 fois la dose humaine maximale (MRHD) à base de surface corporelle (BSA) Les mâles ont été significative a dépassé le taux de contrôle dans le faible niveau de dose (NULL,006 fois le MRHD basé sur la BSA).

La cyclosporine ne s'est pas révélée être mutagène / génotoxique dans le test Ames Le test V79-HGPRT Le test de micronucléus chez la souris et les hamsters chinois les tests d'aberration chromosomiques chez le hamster chinois-médaille d'os de la souris la souris dominant Dosage mortel et test de réparation d'ADN dans les spermatozoïdes des souris traitées. Une étude récente analysant l'induction de l'échange de chromatides sœurs (SCE) par la cyclosporine utilisant des lymphocytes humains in vitro a donné l'indication d'un effet positif (c'est-à-dire l'induction de SCE) à des concentrations élevées dans ce système.

Dans une étude de fertilité chez le rat, une augmentation de la mortalité périnatale et un développement postnatal altéré des chiots F1 ont été observés à 15 mg / kg / jour (NULL,2 fois le MRHD basé sur la BSA). Aucun effet indésirable sur la fertilité et la reproduction n'a été observé jusqu'à 5 mg / kg / jour (NULL,06 fois le MRHD basé sur la BSA) chez les rats mâles et femelles.

La papillomatose largement distribuée de la peau a été observée après un traitement chronique de chiens atteints de cyclosporine à 9 fois la dose de traitement initiale du psoriasis humain de 2,5 mg / kg où les doses sont exprimées sur une surface corporelle. Cette papillomatose a montré une régression spontanée lors de l'arrêt de la cyclosporine.

Effets secondaires des antibiotiques de pack Z

Une incidence accrue de malignité est une complication reconnue de l'immunosuppression chez les receveurs de transplantations d'organes et les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis. Les formes les plus courantes de néoplasmes sont le lymphome et les carcinomes non hodgkiniens de la peau. Le risque de tumeurs malignes chez les receveurs de cyclosporine est plus élevé que dans la population en bonne santé normale, mais similaire à celle des patients recevant d'autres thérapies immunosuppressives. La réduction ou l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner la régression des lésions.

Chez le psoriasis, les patients sur le développement de la cyclosporine des tumeurs malignes, en particulier ceux de la peau, ont été signalés (voir AVERTISSEMENTS ). Peau lesions not typical pour psoriasis should be biopsied bepoure starting cyclosporine treatment. Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with cyclosporine only after appropriate treatment of such lesions et if no other treatment option exists.

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à la cyclosporine, y compris le néoral pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent le Neoral pendant la grossesse à s'inscrire au transplanteur de grossesse International (TPRI) en appelant le 1-877-955-8677 ou en visitant https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Résumé des risques

Les données disponibles de la littérature publiée, notamment le Replant Pregnancy Registren, les études de cohorte d'observation internationales sont des séries de cas de méta-analyse des études cas-contrôlées et les rapports de cas au cours des décennies d'utilisation avec la cyclosporine pendant la grossesse n'ont pas identifié un risque associé au médicament de malformations congénitales ou de fausses à couches. Les résultats indésirables maternels ou fœtaux, y compris la naissance prématurée de la prééclampsie hypertension, et le faible poids à la naissance sont augmentés chez les patients traités par cyclosporine. Cependant, les patients recevant de la cyclosporine pendant la grossesse ont des conditions médicales sous-jacentes et peuvent être traités avec des médicaments concomitants qui limitent l'interprétabilité de ces résultats (voir Données ).

Des études sur le développement de l'embryon-foetal (EFD) chez le rat et les lapins atteints de cyclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des niveaux de dose inférieure à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en fonction de la surface corporelle (BSA).

La teneur en alcool du Neoral doit être prise en compte lorsqu'elle est donnée aux femmes enceintes (voir AVERTISSEMENTS Excipients spéciaux ).

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données humaines

Les données disponibles du Registre national de grossesse de transplantation (NTPR) comprennent 622 grossesses dans les receveurs rénaux du foie et de transplantation cardiaque exposés à la cyclosporine pendant la grossesse ont révélé que le taux global de malformations congénitales majeures et les taux de faussesse vivants étaient comparables à la population générale. Les résultats indésirables maternels et fœtaux, notamment le taux de naissances prématurées de prééclampsie hypertension et les nourrissons de faible poids à la naissance, semblent augmenter chez les receveurs de transplantation traités avec de la cyclosporine par rapport à la population générale. Cependant, ces patients ont des conditions médicales sous-jacentes qui confondent les résultats ci-dessus.

Données sur les animaux

Des études animales ont montré une toxicité reproductive chez le rat et les lapins.

Trois études EFD (deux orales et une intraveineuses) sont disponibles chez le rat. Dans deux études EFD, les rats enceintes ont été administrés par voie orale avec de la cyclosporine, soit à des doses de 10 17 30 100 et 300 mg / kg / jour, soit 4 10 et 25 mg / kg / jour à partir du jour de la gestation (GD) 6 à 15 ou de GD 7 à 17 respectivement. La toxicité maternelle caractérisée par des signes cliniques cliniques de mortalité et une altération du poids corporel ont été observés à 30 mg / kg / jour et au-dessus. La cyclosporine était embryo- et fétotoxique comme indiqué par une mortalité embryonnaire accrue et un poids fœtal réduit ainsi que des retards squelettiques chez le rat à 25 mg / kg / jour et plus. De plus, un défaut septal ventriculaire a été observé à 25 mg / kg / jour chez les fœtus. Dans la première étude, le niveau d'effet oral No observé (NOEL) pour les barrages et les fœtus était de 17 mg / kg / jour (NULL,2 fois le MRHD basé sur la BSA). Dans l'autre étude orale, le NOEL pour les barrages et les fœtus était de 10 et 4 mg / kg / jour (NULL,13 et 0,05 fois le MRHD basé sur BSA) respectivement. Dans l'étude IV EFD, les rats ont été administrés avec 3 6 et 12 mg / kg / jour de cyclosporine de 7 à 17. Une augmentation de la perte post-implantation a été observée à 12 mg / kg / jour; Un défaut septal ventriculaire a été observé à ≥ 6 mg / kg / jour chez les fœtus. L'IV NOEL pour les barrages et le fœtus était de 6 et 3 mg / kg / jour (NULL,08 et 0,04 fois le MRHD respectivement basé sur la BSA) respectivement après l'administration IV.

Chez les lapins, la cyclosporine a été administrée par voie orale à des niveaux de dose de 10 30 100 ou 300 mg / kg / jour de 6 à 18 ans. À 100 mg / kg / jour et plus de réduction du gain de poids corporel des barrages et à 300 mg / kg / jour d'avortements. Toxicité maternelle L'embryon-foetotoxicité, comme l'indique une augmentation de la mortalité pré et postnatale, le poids fœtal ainsi que des retards squelettiques ont été observés à 100 mg / kg / jour et au-dessus. Le Noel pour les barrages et les fœtus était de 30 mg / kg / jour (1 fois le MRHD basé sur BSA).

Dans deux études de recherche publiées, des lapins exposés à la cyclosporine in utero (10 mg / kg / jour par voie sous-cutanée) ont montré une réduction du nombre de néphrons d'hypertrophie rénale hypertension systémique et d'insuffisance rénale progressive jusqu'à 35 semaines. Ces résultats n'ont pas été démontrés chez d'autres espèces et leur pertinence pour l'homme est inconnue.

Dans une étude de développement péri- et postnatal chez des rats, des rats enceintes ont été administrés par voie orale avec de la cyclosporine (5 15 ou 45 mg / kg / jour) de GD 15 jusqu'à la fin de la lactation. À 45 mg / kg / jour (NULL,5 fois le MRHD basé sur la BSA), une mortalité prénatale et postnatale de la progéniture et réduite du gain de poids corporel des chiots survivants ont été observés. La cyclosporine allant jusqu'à 15 mg / kg / jour (NULL,2 fois la MRHD basée sur la BSA) n'a eu aucun effet sur la grossesse avant et le développement postnatal de la progéniture.

Mères qui allaitent

Résumé des risques

La cyclosporine et ses métabolites sont présents dans le lait maternel après une administration orale et intraveineuse. Les effets néfastes sur le nourrisson allaité n'ont pas été signalés. Il n'y a pas de données sur les effets du médicament sur la production de lait. La teneur en alcool du Neoral doit être prise en compte lorsqu'elle est donnée aux femmes allaitantes (voir AVERTISSEMENTS Excipients spéciaux ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need pour NEORAL et any potential adverse effects on the breastfed infant from NEORAL or from the souslying maternal condition.

Usage pédiatrique

Bien qu'aucune étude adéquate et bien contrôlée n'ait été achevée chez les enfants transplantés des enfants aussi jeunes qu'un an a reçu du néoral sans effets indésirables inhabituels. L'innocuité et l'efficacité du traitement néoral chez les enfants atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile ou de psoriasis de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques de polyarthrite rhumatoïde avec de la cyclosporine, 17,5% des patients avaient 65 ans ou plus. Ces patients étaient plus susceptibles de développer une hypertension systolique en thérapie et plus susceptibles de montrer des augmentations de créatinine sérique ≥ 50% au-dessus de la ligne de base après 3 à 4 mois de traitement.

Clinique studies of Néoral in transplant et psoriasis patients did not include a sufficient number of subjects aged 65 et over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experiences have not identified differences in response between the elderly et younger patients. In general dose selection pour an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function et of concomitant disease or other drug therapy.

Informations sur la surdose pour Neoral

Il y a une expérience minimale avec le surdosage de la cyclosporine. Les vomissements forcés et le lavage gastrique peuvent être de valeur jusqu'à 2 heures après l'administration de Neoral. Une hépatotoxicité transitoire et une néphrotoxicité peuvent se produire, ce qui devrait se résoudre après le retrait du médicament. Les doses orales de cyclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg / kg) ont été tolérées avec des conséquences cliniques relativement mineures telles que la tachycardie des maux de tête de la somnolence vomissants et chez quelques patients atteints de trouble réversible modérément sévère de la fonction rénale. Cependant, des symptômes graves d'intoxication ont été signalés après un surdosage parentéral accidentel avec la cyclosporine chez les nouveau-nés prématurés. Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être suivies dans tous les cas de surdosage. La cyclosporine n'est pas dialysable dans une large mesure et elle n'est pas bien effacée par l'héperfusion du charbon de bois. La dose orale à laquelle la moitié des animaux expérimentaux est estimée à la mort est 31 fois 39 fois et> 54 fois la dose d'entretien humain pour les patients transplantés (6 mg / kg; corrections basées sur la surface corporelle) chez les rats de souris et les lapins.

Contre-indications pour Neoral

Général

Néoral is contraindicated in patients with a hypersensitivity to cyclosporine or to any of the ingredients of the pourmulation.

Polyarthrite rhumatoïde

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde atteints d'une fonction rénale anormale hypertension ou tumeurs malignes ne devraient pas recevoir de néoral.

Psoriasis

Psoriasis patients who are treated with Néoral should not receive concomitant PUVA or UVB therapy methotrexate or other immunosuppressive agents coal tar or radiation therapy. Psoriasis patients with abnormal renal function uncontrolled hypertension or malignancies should not receive Néoral.

Pharmacologie clinique pour Néoral

La cyclosporine est un puissant agent immunosuppresseur qui, chez les animaux, prolonge la survie des transplantations allogéniques impliquant la peau du foie de rein de la peau pancréas osseux grêle et poumon. Il a été démontré que la cyclosporine supprime une certaine immunité humorale et, dans une plus grande mesure, les réactions immunitaires à médiation cellulaire telles que le rejet d'allogreffe sont retardées de l'hypersensibilité à l'encéphalomyélite freund freund arthrite et greffe de greffe par rapport à l'hôte dans de nombreuses espèces animales pour une variété d'orgains.

L'efficacité de la cyclosporine résulte d'une inhibition spécifique et réversible des lymphocytes immunocompétents dans la phase G0 et G1 du cycle cellulaire. Les lymphocytes T sont préférentiellement inhibés. La cellule T-Helper est la cible principale, bien que la cellule de suppresseur T puisse également être supprimée. La cyclosporine inhibe également la production de lymphokines et la libération, y compris l'interleukine-2.

Aucun effet sur la fonction phagocytaire (changements dans les sécrétions enzymatiques migration chimiotactique des granulocytes, migration de macrophage clairance du carbone in vivo) ont été détectées chez les animaux. La cyclosporine ne provoque pas la suppression de la moelle osseuse dans les modèles animaux ou l'homme.

Pharmacocinétique

L'activité immunosuppressive de la cyclosporine est principalement due au médicament parent. Après l'administration orale, l'absorption de la cyclosporine est incomplète. L'étendue de l'absorption de la cyclosporine dépend de la population individuelle du patient et de la formulation. L'élimination de la cyclosporine est principalement biliaire avec seulement 6% de la dose (médicament parent et métabolites) excrétée dans l'urine. La disposition de la cyclosporine du sang est généralement biphasique avec une demi-vie terminale d'environ 8,4 heures (intervalle de 5 à 18 heures). Après l'administration intraveineuse, la clairance sanguine de la cyclosporine (test: HPLC) est d'environ 5 à 7 ml / min / kg chez les receveurs adultes d'allogreffes rénales ou hépatiques. La clairance de la cyclosporine sanguine semble être légèrement plus lente chez les patients transplantés cardiaques.

Les capsules de gélatine molle neorales (capsules de cyclosporine USP) modifiées et solution orale néorale (solution orale de cyclosporine USP) modifiée est bioéquivalent. La solution orale néorale diluée avec du jus d'orange ou du jus de pomme est bioéquivalent à une solution orale néorale diluée avec de l'eau. L'effet du lait sur la biodisponibilité de la cyclosporine lorsqu'il est administré comme solution orale néorale n'a pas été évalué.

La relation entre la dose administrée et l'exposition (zone sous la concentration par rapport à la courbe temporelle AUC) est linéaire dans la plage de dose thérapeutique. La variabilité intersubject (% total CV) de l'exposition à la cyclosporine (ASC) lorsque le néoral ou le sandimmune est administré varie d'environ 20% à 50% chez les patients transplantés rénaux. Cette variabilité intersubject contribue à la nécessité d'individualisation du régime de dosage pour une thérapie optimale (voir Posologie et administration ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% pour Néoral et 19% to 26% pour Sandimmune. In the same studies intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% pour Néoral et 16% to 38% pour Sandimmune.

Absorption

Néoral has increased bioavailability compared to Sandimmune. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmune is dependent on the patient population estimated to be less than 10% in liver transplant patients et as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Néoral has not been determined in adults. In studies of renal transplant rheumatoid arthrite et psoriasis patients the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater et the peak blood cyclosporine concentration (Cmax) was approximately 40% to 106% greater following administration of Néoral compared to following administration of Sandimmune. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered Néoral 28 days after transplantation was 50% greater et Cmax was 90% greater than in those patients administered Sandimmune. AUC et Cmax are also increased (Néoral relative to Sandimmune) in heart transplant patients but data are very limited. Although the AUC et Cmax values are higher on Néoral relative to Sandimmune the predose trough concentrations (dose-normalized) are similar pour the two pourmulations.

Après l'administration orale de Neoral, le temps de culpabiliser les concentrations de cyclosporine dans le sang (TMAX) variait de 1,5 à 2,0 heures. L'administration de nourriture avec Neoral diminue la cyclosporine AUC et CMAX. Un repas riche en graisses (669 kcal 45 grammes de graisse) consommé dans une demi-heure avant que l'administration néorale ne diminuait l'ASC de 13% et CMAX de 33%. Les effets d'un repas faible en gras (667 kcal 15 grammes de graisse) étaient similaires.

L'effet de la déviation de tube T de même Sur l'absorption de la cyclosporine à partir du néoral a été étudié chez onze patients transplantés hépatiques de novo. Lorsque les patients ont été administrés au NEORAL avec et sans diversion de tube T de la bile, très peu de différence d'absorption a été observée comme mesurée par le changement des concentrations de sang de cyclosporine maximales à partir de valeurs pré-dose avec le tube T fermé par rapport au moment où il était ouvert: 6,9 ± 41% (plage de 55% à 68%).

Distribution

La cyclosporine est distribuée en grande partie en dehors du volume sanguin. Le volume de distribution à l'état stationnaire pendant le dosage intraveineux a été signalé comme 3 à 5 L / kg chez les receveurs de transplantation d'organes solides. Dans le sang, la distribution dépend de la concentration. Environ 33% à 47% sont en plasma de 4% à 9% dans les lymphocytes de 5% à 12% dans les granulocytes et 41% à 58% dans les érythrocytes. À des concentrations élevées, la capacité de liaison des leucocytes et des érythrocytes devient saturée. Dans le plasma, environ 90% sont liés aux protéines principalement des lipoprotéines. La cyclosporine est excrétée dans le lait maternel (voir PRÉCAUTIONS Mères qui allaitent ).

Métabolisme

La cyclosporine est largement métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P-450 3A dans le foie et dans une moindre mesure dans le tractus gastro-intestinal et le rein. Le métabolisme de la cyclosporine peut être modifié par la co-administration d'une variété d'agents (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ). At least 25 metabolites have been identified from human même feces blood et urine. The biological activity of the metabolites et their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1 M9 et M4N) result from oxidation at the 1-beta 9-gamma et 4-N-demethylated positions respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmune the mean AUCs pour blood concentrations of M1 M9 et M4N are about 70% 21% et 7.5% of the AUC pour blood cyclosporine concentrations respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered Néoral et Sandimmune in a crossover study) et même concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered Néoral 3 administered Sandimmune) the percentage of dose present as M1 M9 et M4N metabolites is similar when either Néoral or Sandimmune is administered.

Excrétion

Seulement 0,1% d'une dose de cyclosporine est excrété inchangé dans l'urine. L'élimination est principalement biliaire avec seulement 6% de la dose (médicament parent et métabolites) excrétée dans l'urine. Ni la dialyse ni l'insuffisance rénale ne modifient considérablement la clairance de la cyclosporine.

Interactions médicamenteuses

(Voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ) Lorsque le diclofénac ou le méthotrexate a été co-administré avec de la cyclosporine chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'ASC de diclofénac et de méthotrexate a été significativement augmenté (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ). No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine et aspirin ketoprofen piroxicam or indomethacin.

Populations spécifiques

Rénal Impairment

Dans une étude réalisée chez 4 sujets atteints d'une maladie rénale en phase terminale (autorisation de créatinine <5 mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 houRs administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg et systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on et off hemodialysis was 463 mL/min et 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Trouble hépatique

La cyclosporine est largement métabolisée par le foie. Étant donné que les troubles hépatiques graves peuvent entraîner une augmentation significative des expositions à la cyclosporine, le dosage de la cyclosporine peut devoir être réduit chez ces patients.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques des patients pédiatriques administrées par le néoral ou le sandimmune sont très limitées. Chez 15 patients transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance du sang total de la cyclosporine après l'administration IV de sandimmune était de 10,6 ± 3,7 ml / min / kg (test: RIA spécifique au cyclo-trac). Dans une étude de 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la cyclosporine variait de 9,8 à 15,5 ml / min / kg. Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,6 à 5,6 ans, le dégagement était de 9,3 ± 5,4 ml / min / kg (test: HPLC).

Dans la population pédiatrique, Neoral démontre également une biodisponibilité accrue par rapport à Sandimmune. Chez 7 patients atteints de transplanté hépatique de novo âgés de 1,4 à 10 ans, la biodisponibilité absolue du Neoral était de 43% (plage de 30% à 68%) et pour Sandimmune chez les mêmes individus, la biodisponibilité absolue était de 28% (plage de 17% à 42%).

Population gériatrique

La comparaison des données de dose unique des bénévoles âgés de personnes âgées normales (n = 18 ans 69 ans) et des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgée (n = 16 âge moyen 68 ans) aux données de dose unique chez les jeunes volontaires adultes (n = 16 âge moyen 26 ans) n'a montré aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques.

Essais cliniques

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité du sandimmune et du néoral dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère a été évaluée dans 5 études cliniques impliquant un total de 728 patients traités par cyclosporine et 273 patients traités par placebo.

Un résumé des résultats est présenté pour les tarifs de répondant par groupe de traitement avec un intervenant défini comme un patient ayant terminé l'essai avec une amélioration de 20% du comptage mondial et du comptage des articulations gonflées et une amélioration de 20% dans 2 sur 4 des taux d'incapacité globaux mondiaux et des taux de sédimentation érythrocyte (ESR) pour les études 651 et 652 et 5 de l'investigateur 302.

L'étude 651 a inscrit 264 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active avec au moins 20 articulations impliquées qui avaient échoué au moins un médicament PR majeur en utilisant une randomisation 3: 3: 2 à l'un des trois groupes suivants: (1) la cyclosporine dosée à 2,5 à 5 mg / kg / jour (2) méthotrexate à 7,5 à 15 mg / semaine ou (3) PlaceBO. La durée du traitement était de 24 semaines. La dose moyenne de cyclosporine lors de la dernière visite était de 3,1 mg / kg / jour. Voir Graphique ci-dessous.

L'étude 652 a inscrit 250 patients atteints de PR active avec> 6 articulations actifs douloureuses ou tendres qui avaient échoué au moins un médicament PR majeur. Les patients ont été randomisés en utilisant une randomisation 3: 3: 2 à 1 des 3 bras de traitement: (1) 1,5 à 5 mg / kg / jour de cyclosporine (2) 2,5 à 5 mg / kg / jour de cyclosporine et (3) placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La dose moyenne de cyclosporine pour le groupe 2 lors de la dernière visite était de 2,92 mg / kg / jour. Voir Graphique ci-dessous.

Study 2008 a inscrit 144 patients atteints de PR active et> 6 articulations actives qui avaient des cours de traitement infructueux d'aspirine et d'or ou de pénicillamine. Les patients ont été randomisés dans 1 des 2 groupes de traitement (1) cyclosporine 2,5 à 5 mg / kg / jour avec des ajustements après le premier mois pour atteindre un niveau de creux cible et (2) le placebo. La durée du traitement était de 24 semaines. La dose moyenne de cyclosporine lors de la dernière visite était de 3,63 mg / kg / jour. Voir Graphique ci-dessous.

Étude 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses pour at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate et were retomized to receive in addition one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 et 4 if there was no evidence of toxicity et further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 et 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time pour toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Graphique ci-dessous.

Étude 302 enrolled 299 patients with severe active RA 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were retomized to 1 of 2 treatment groups (1) Néoral et (2) cyclosporine both of which were started at 2.5 mg/kg/day et increased after 4 weeks pour inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day et decreased at any time pour toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) pour Néoral et 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) pour cyclosporine. See Graphique ci-dessous.

Informations sur les patients pour Neoral

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS section.