Aide

AVERTISSEMENT

Patients co-infectés avec le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1): émergence du VHB résistant à la lamivudine et exacerbations du VHB

Tous les patients atteints de VIH-1 doivent être testés pour la présence de HBV avant ou lors du lancement de Dovato. L'émergence de variantes de VHB résistantes à la lamivudine associées à des schémas antirétroviraux contenant la lamivudine a été signalée. Si le Dovato est utilisé chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le HBV, un traitement supplémentaire doit être pris en compte pour un traitement approprié du VHB chronique; Sinon, considérez un régime alternatif.

Des exacerbations aiguës sévères du VHB ont été signalées chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB et ont interrompu la lamivudine A composante de Dovato. Surveillez de près la fonction hépatique chez ces patients et, le cas échéant, déclenchez un traitement anti-HBV [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description de Dovato

Dovato est un comprimé de combinaison à dose fixe contenant du dolutegravir (comme dolutegravir sodium) un insti et la lamivudine (également connu sous le nom de 3TC) un NRTI.

Les comprimés Dovato sont pour l'administration orale. Chaque comprimé à revêtement de film contient les ingrédients actifs 50 mg de dolutegravir (équivalent à 52,6 mg de dolutegravir sodium) et 300 mg de lamivudine et les ingrédients inactifs du stéarate de magnésium mannitol microcrihyne sodium sodium sodium sodium sodium sodium sodium sodium. Le revêtement de film de tablette contient les ingrédients inactifs du dioxyde de titane polyéthylène glycol.

Dolutégravir

Le nom chimique du dolutegravir sodium est du sodium (4 R 12A S ) -9 - {[(24- difluorophényl) méthyl] carbamoyl} -4-méthyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Ola. La formule empirique est C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Ils ₅ et le poids moléculaire est de 441,36 g / mol. Il a la formule structurelle suivante:

Dolutégravir sodium is a white to light yellow powder et is slightly soluble in water.

Lamivudine

Le nom chimique de la lamivudine est (2RCIS) -4-amino-1- (2-hydroxyméthyl-13-oxathiolan-5-yl) - (1h) -pyrimidine-2-one. La lamivudine est l'énantiomère () d'un analogue de didésoxy de la cytidine.

Lamivudine has also been referred to as (-)2’3’-dideoxy 3’-thiacytidine. It has a molecular formula of C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S et un poids moléculaire de 229,3 g / mol. Il a la formule structurelle suivante:

Lamivudine is a white to off-white crystalline solid et is soluble in water.

Utilisations pour Dovato

DOVATO is indicated as a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection in adults and adolescents 12 years of age and older and weighing at least 25 kg with no antiretroviral treatment history or to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies/mL) on a stable antiretroviral regimen with no history of treatment failure and no known substitutions associated with Résistance aux composantes individuelles de Dovato.

Dosage pour Dovato

Tests avant ou lors de la création de traitement avec Dovato

Avant ou lors de la lancement de patients à tester Dovato pour une infection par le VHB [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage recommandé

Dovato est un produit combiné à dose fixe contenant 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine. Le régime posologique recommandé de Dovato chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus et peser au moins 25 kg est un comprimé pris par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Dosage recommandé With Certain Drogue à co-administrations

La dose de dolutégravir (50 mg) dans Dovato est insuffisante lorsqu'elle est co-administrée avec des médicaments répertoriés dans le tableau 1 qui peut diminuer les concentrations de dolutégravir; Le schéma posologique de dolutegravir suivant est recommandé.

Tableau 1: Dossing Recommandations pour Dovato avec des médicaments à co-administration

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Non recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux

Parce que Dovato est un comprimé à dose fixe et ne peut pas être ajusté à la dose, Dovato n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Non recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves

Dovato n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère (score d'enfant-Pugh C) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Aide Les comprimés sont des comprimés ovales de biconvexe à revêtement de film blanc débossé avec SV 137 sur une face. Chaque comprimé contient 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine.

Stockage et manipulation

Chaque comprimé Dovato contient 50 mg de dolutégravir sous forme de dolutegravir sodium et 300 mg de lamivudine et est un comprimé ovale à revêtement de film blanc biconvexe débossé avec SV 137 sur une face.

Bouteille de 30 comprimés avec fermeture résistante à l'enfant NDC 49702-246-13.
Pack de cloques de 30 comprimés avec fermeture résistante à l'enfant NDC 49702-246-33.

Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).

Fabriqué pour: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Révisé: avril 2024

Effets secondaires for Dovato

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Patients co-infectés avec le VIH-1 et le VHB [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hépatotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome de reconstitution immunitaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Essais cliniques chez les adultes sans antécédents de traitement antirétroviral

L'évaluation de la sécurité de Dovato chez les adultes infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral et avec une charge virale plasmatique ≤ 500000 copies d'ARN VIH-1 / ml lors de la visite de dépistage est basée sur les analyses de la semaine 144 de 2 gémini-2 à deux essais à contrôle à double coup multiples identiques. Un total de 1433 adultes infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral ont reçu soit du dolutegravir (tivicay) 50 mg plus la lamivudine (Epivir) 300 mg comme régime complet une fois par jour ou Tivicay 50 mg plus combinaison de dose fixe Tenofovit Disoproxil Fumarate (TDF) / quotidien.

Les taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt dans l'analyse regroupée étaient de 4% des sujets qui ont reçu Tivicay plus Epivir et 5% chez les sujets qui ont reçu Tivicay plus Truvada. Les événements indésirables les plus courants menant à l'arrêt étaient les troubles psychiatriques: 2% des sujets qui ont reçu Tivicay plus Epivir et 1% chez les sujets qui ont reçu Tivicay plus Truvada.

Les effets indésirables (tous les grades) observés chez au moins 2% des sujets dans l'un ou l'autre bras de traitement de la semaine 144 analyse regroupée des essais Gemini-1 et Gemini-2 sont fournis dans le tableau 2.

Les effets indésirables observés pour Tivicay plus Epivir au cours de la semaine 144 L'analyse des données groupées de Gemini-1 et Gemini-2 était généralement cohérente avec les profils et les graves des réactions indésirables pour les composants individuels lorsqu'ils étaient administrés avec d'autres agents antirétroviraux.

Tableau 2: Réactions indésirables (tous les grades) rapportés chez ≥ 2% des sujets de tout groupe de traitement chez les adultes sans antécédents de traitement antirétroviral dans les Gémeaux-1 et le Gémini-2 (analyse regroupée de la semaine 144)

Les effets indésirables d'au moins le grade 2 se produisant dans ≥1% des sujets traités avec Tivicay plus Epivir étaient des maux de tête d'idéation suicidaire et de l'insomnie (toutes à 1%).

Moins de réactions indésirables courantes

Les effets indésirables suivants (toutes les notes) se sont produits en <2% of subjects receiving dolutegravir plus lamivudine or are from studies described in the prescribing information of the individual components TIVICAY (dolutegravir) et EPIVIR (lamivudine). Some events have been included because of their seriousness et assessment of potential causal relationship.

Troubles du sang et des systèmes lymphatiques: Anémie neutropénie thrombocytopénie.

Troubles gastro-intestinaux: Inconfort abdominal Poulule abdominale flatulences supérieure abdominale vomissements.

Général: Fièvre.

Troubles hépatobiliaires: Hépatite.

Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immunitaire.

Troubles musculo-squelettiques: Myosite.

Troubles du système nerveux: Somnolence.

Troubles psychiatriques: Dépression des rêves anormaux. Le comportement ou l'achèvement des tentatives d'idées suicidaires; Ces événements ont été observés principalement chez des sujets ayant une histoire préexistante de dépression ou d'autres maladies psychiatriques.

Troubles rénaux et urinaires: Affaire rénale.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Tamitus Rash.

Essais cliniques chez les adultes virologiquement supprimés

La sécurité de Dovato chez les adultes virologiquement supprimées était basée sur les données de la semaine 144 de 740 sujets dans un essai contrôlé parallèle de non-inférieur multicentrique en groupe parallèle randomisé (Tango). Les sujets qui étaient sur un régime stable suppressif de ténofovir alafénamide (TBR) ont été randomisés pour recevoir Dovato une fois par jour ou continuer avec leur TBR pendant 148 semaines; À la semaine 148, les sujets randomisés pour continuer avec leur TBR ont été transférés à Dovato une fois par jour. Tous les sujets sont suivis jusqu'à la semaine 200. Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Dovato chez les sujets adultes virologiquement supprimés dans l'essai Tango était similaire à celui de Tivicay Plus Epivir chez des sujets sans antécédents de traitement antirétroviral dans les essais Gemini [voir [voir Études cliniques ]. Adverse reactions observed in at least 2% of subjects in the TANGO trial who were treated with Aide were weight increased (3%) et insomnie (2%).

Anomalies de laboratoire

Des anomalies de laboratoire sélectionnées avec une aggravation de la ligne de base et représentant la toxicité la plus grade sont présentées dans le tableau 3. Le changement moyen par rapport à la ligne de base observée pour les valeurs lipidiques sélectionnés est présenté dans le tableau 4.

Tableau 3: Anomalies de laboratoire sélectionnées (année à la 2e à la 4e année; semaine 144 Analyses regroupées) dans les essais Gemini-1 et Gemini-2

Tableau 4: Changement moyen par rapport aux valeurs lipidiques à jeun (semaine 144 Analyses regroupées ^a ) dans les essais Gemini-1 et Gemini-2

Changements dans la créatinine sérique

Dolutégravir has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting renal glomerular function [see Pharmacologie clinique ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment in both arms et remained stable through 144 weeks. A mean change from baseline of 0.144 mg/dL et 0.176 mg/dL was observed after 144 weeks of treatment with Tivicay plus Epivir et Tivicay plus Truvada respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Expérience en essai clinique chez les adolescents

La sécurité de Dovato a été évaluée chez des sujets naïfs de traitement infectés par le VIH-1 entre les âges de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 25 kg (n = 32) à la semaine 48 dans une danse d'essai clinique à label ouvert (essai 205861). Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé chez les sujets adolescents était similaire à ceux observés chez les adultes [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'expérience de la post-commercialisation chez les patients recevant un schéma contenant du dolutégravir ou de la lamivudine. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Le corps dans son ensemble

Redistribution / accumulation de graisse corporelle.

Endocrinien et métabolique

Hyperglycémie.

Général

Faiblesse.

Hémic et lymphatique

Anémie (y compris l'apasie des cellules rouges pures et les anémies sévères qui progressent en thérapie).

Hépatique et pancréatique

Acidose lactique et stéatose hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] exacerbations de post-traitement de la pancréatite du VHB [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Troubles hépatobiliaires

Hépatotoxicité de l'insuffisance hépatique aiguë.

Hypersensibilité

Anaphylaxie urticaire.

Enquêtes

Le poids a augmenté.

Musculo-squelettique

Arthralgia créatinine phosphokinase (CPK) Elevant faiblesse Muscle Myalgie rhabdomyolyse.

Système nerveux

Paresthésie Neuropathie périphérique.

Peau

Alopécie.

Interactions médicamenteuses for Dovato

Co-administration avec d'autres médicaments antirétroviraux

Aide is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore coadministration with Autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1 is not recommended [see Indications et utilisation ]. Information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral drugs is not provided [see Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

Potentiel pour que Dovato affecte d'autres médicaments

Dolutégravir a component of Aide inhibits the renal organic cation transporters (OCT)2 et multidrug et toxin extrusion transporter (MATE)1; thus it may increase plasma concentrations of drugs eliminated via OCT2 or MATE1 such as dofetils dalfampridine et metformine [see Contre-indications Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Potentiel pour les autres médicaments pour affecter les composants de Dovato

Dolutégravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Dolutégravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) et P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes et transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations et reduce the therapeutic effect of Aide [see Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ]. Coadministration of Aide et other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

La co-administration de dolutégravir avec des produits contenant des cations polyvalents peut entraîner une diminution de l'absorption de dolutegravir [voir Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

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Interactions médicamenteuses établies et autres

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec Dovato. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec du dolutégravir ou de la lamivudine lorsqu'ils sont administrés seuls [voir Pharmacologie clinique ]. Information regarding potential drug interactions with Aide are provided in Table 5. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction et potential for serious adverse events or loss of efficacy [see Contre-indications Pharmacologie clinique ].

Tableau 5: Interactions médicamenteuses établies et autres importantes pour Dovato: des altérations de la dose peuvent être recommandées sur la base d'essais d'interaction médicamenteux ou d'interactions prévues

Avertissements pour Dovato

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Dovato

Patients co-infectés avec le VIH-1 et le VHB: émergence du VHB résistant à la lamivudine et le risque d'exacerbations de post-traitement du VHB

Tous les patients atteints de VIH-1 doivent être testés pour la présence de HBV avant ou lors du lancement de Dovato.

Émergence de HBV résistant à la lamivudine

L'innocuité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies pour le traitement du VHB chronique chez les sujets à deux infectés par le VIH-1 et le VHB. L'émergence de variantes de VHB associées à une résistance à la lamivudine a été signalée chez les sujets infectés par le VIH-1 qui ont reçu des schémas antirétroviraux contenant la lamivudine en présence d'une infection simultanée par le VHB.

Si une décision est prise d'administrer Dovato aux patients co-infectés par le VIH-1 et le traitement supplémentaire du VHB doit être pris en compte pour un traitement approprié du VHB chronique; Sinon, considérez un régime alternatif.

Exacerbations aiguës sévères du VHB chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB

Des exacerbations aiguës sévères du VHB ont été signalées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB et ont interrompu des produits contenant de la lamivudine et peuvent survenir avec l'arrêt de Dovato. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB qui interrompent Dovato doivent être étroitement surveillés avec le suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement avec Dovato. Si un initiation appropriée du traitement anti-HBV peut être justifiée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de la cirrhose, car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique.

Hypersensibilité Reactions

Hypersensibilité reactions have been reported with the use of dolutegravir a component of Aide et were characterized by rash constitutional findings et sometimes organ dysfunction including liver injury. These events were reported in <1% of subjects receiving dolutegravir in Phase 3 clinical trials.

Arrêtez immédiatement Dovato si des signes ou des symptômes de réactions d'hypersensibilité se développent (y compris, mais sans s'y limiter, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre de la fatigue générale des malaises ou des acousses articulées L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et le thérapie appropriée initiée. Le retard dans l'arrêt du traitement avec Dovato ou d'autres agents suspects après le début de l'hypersensibilité peut entraîner une réaction mortelle [voir Contre-indications ].

Hépatotoxicité

Des événements indésirables hépatiques ont été signalés chez les patients recevant un schéma contenant du dolutégravir [voir Effets indésirables ]. Patients with underlying hepatitis B or C may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations with use of Aide [see Effets indésirables ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or HBV reactivation particularly in the setting where antihepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis et acute liver failure have also been reported in patients receiving a dolutegravir-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir et lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris la lamivudine (un composant de Dovato). La majorité de ces cas ont été chez les femmes. Le sexe et l'obésité des femmes peuvent être des facteurs de risque pour le développement de l'acidose lactique et de l'hépatomégalie sévère avec une stéatose chez les patients traités par analogues nucléosidiques antirétroviraux. Surveillez attentivement lors de l'administration de Dovato à tout patient présentant des facteurs de risque connus de maladie du foie. Le traitement avec Dovato doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence d'élévation de la transaminase marquée.

Risque de réactions indésirables ou de perte de réponse virologique due aux interactions médicamenteuses

La co-administration de Dovato et d'autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives dont certaines peuvent conduire à [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ]::

• Perte d'effet thérapeutique du Dovato et développement possible de la résistance.
• Possibles indésirables cliniquement significatives de plus grandes expositions de médicaments co-administrés.

Voir le tableau 5 pour les étapes pour prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses importantes et connues, y compris les recommandations de dosage. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement avec Dovato examiner les médicaments co-administrés pendant le traitement avec Dovato et surveiller les effets indésirables associés aux médicaments co-administrés.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, notamment Dovato. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont les systèmes immunitaires réagissent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (comme Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barrâ) se produisaient également dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Émergence de HBV résistant à la lamivudine In Hepatitis B Co-infection

Conseiller tous les patients atteints de VIH-1 d'être testés pour la présence de HBV avant ou lors du début de Dovato. Conseiller les patients co-infectés avec le VIH-1 et le VHB selon lequel l'émergence de variantes de VHB associées à une résistance à la lamivudine a été signalée chez les sujets infectés par le VIH-1 qui ont reçu des schémas antirétroviraux contenant la lamivudine. Conseiller les patients co-infectés avec le VIH-1 et le VHB qui sont traités avec Dovato pour discuter avec leur fournisseur de soins de santé si un traitement supplémentaire doit être pris en compte pour un traitement approprié du VHB chronique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Exacerbations aiguës sévères de l'hépatite chez les patients atteints de co-infection du VHB

Conseiller tous les patients atteints de VIH-1 d'être testés pour la présence de HBV avant ou lors du début de Dovato. Conseiller les patients co-infectés avec le VIH-1 et le VHB qui l'aggravation des maladies hépatiques s'est produite dans certains cas lorsque le traitement par la lamivudine a été interrompu. Conseiller aux patients de discuter de tout changement de régime avec leur fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypersensibilité Reactions

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée. Demandez aux patients d'arrêter immédiatement de prendre Dovato et de consulter un médecin s'ils développent une éruption cutanée associée à l'un des symptômes suivants car cela peut être le signe d'une réaction plus grave comme une hypersensibilité sévère: fièvre; sentiment généralement malade; fatigue extrême; douleurs musculaires ou articulaires; des cloques ou des pelage de la peau; Des cloques ou des lésions orales; inflammation des yeux; gonflement facial; gonflement des yeux lèvre la langue ou la bouche; difficulté respiratoire; et / ou signes et symptômes de problèmes hépatiques (par exemple le jaunissement de la peau ou des blancs des yeux; urine foncée ou de couleur thé; tabourets palecolorés ou selles; nausées; vomissements; perte d'appétit; ou douleur ou sensibilité sur le côté droit sous les côtes). Conseillez les patients selon lesquels une hypersensibilité se produit, ils seront des tests de laboratoire étroitement surveillés et un traitement approprié sera lancé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hépatotoxicité

Informer les patients que l'hépatotoxicité a été signalée avec le dolutegravir un composant de dovato [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity during therapy with Aide is recommended.

Acidose lactique / hépatomégalie avec stéatose

Informer les patients que certains médicaments contre le VIH, y compris Dovato, peuvent provoquer une maladie rare mais grave appelée acidose lactique avec un élargissement du foie (hépatomégalie) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses

Aide may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout signe et symptôme d'infection, car l'inflammation de l'infection précédente peut se produire peu de temps après la combinaison du traitement antirétroviral, y compris Dovato, il est démarré [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Registre de grossesse

Informer les patients qu'il existe un registre de grossesse antirétroviral pour surveiller les résultats fœtaux chez les personnes exposées à Dovato pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Informer les individus infectés par le VIH-1 que les risques potentiels d'allaitement incluent: (1) la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons négatifs du VIH-1) (2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons positifs du VIH-1) et (3) Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Instruisez les patients que s'ils manquent une dose de Dovato pour le prendre dès qu'ils se souviennent. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose ou de prendre plus que la dose prescrite [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogénicité

Dolutégravir

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et les rats ont été menées avec du dolutegravir. Les souris ont été administrées à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg et des rats ont été administrés des doses allant jusqu'à 50 mg / kg. Chez les souris, aucune augmentation significative de l'incidence des néoplasmes liées au médicament n'a été observée aux doses les plus élevées testées entraînant des expositions à la dolutégravir AUC environ 26 fois plus élevées que celles de l'homme à la dose recommandée. Chez le rat, aucune augmentation de l'incidence des néoplasmes liées au médicament, a été observée à la dose la plus élevée testée, entraînant des expositions à la dolutégravir AUC 17 fois plus élevées que celles chez l'homme à la dose recommandée.

Lamivudine

Les études de cancérogénicité à long terme avec la lamivudine chez la souris et les rats n'ont montré aucune preuve de potentiel cancérigène à des expositions jusqu'à 12 fois (souris) et 57 fois (rats) les expositions humaines à la dose recommandée.

Mutagénicité

Dolutégravir

Dolutégravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay in a mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Lamivudine

Lamivudine was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay et clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudine was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro cell transformation assay in a rat micronucleus test in a rat bone marrow cytogenetic assay et in an assay for unscheduled DNA synthesis in rat liver.

Altération de la fertilité

Dolutégravir or lamivudine did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 44 or 112 times respectively higher than the exposures in humans at the recommended dose.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les individus exposés à Dovato pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données de deux études de surveillance des résultats des naissances en cours au Botswana et aux Eswatini qui incluent ensemble plus de 14 000 personnes évaluées pendant la grossesse montrent une prévalence similaire de défauts de tube neural chez les nourrissons nés d'individus prenant du dolutegravir au moment de la conception par rapport à ceux nés d'individus prenant des individus non-dolutegravir Données ).

Les données humaines sont insuffisantes sur l'utilisation de Dovato pendant la grossesse pour évaluer définitivement un risque associé à des malformations congénitales et une fausse couche. Cependant, les données humaines disponibles de l'APR avec les composantes individuelles de Dovato n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales (voir Données ). The background risk for major birth defects for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major birth defects et miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% et 15% to 20% respectively.

Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats de développement défavorables (y compris les défauts du tube neural) n'a été observée avec le dolutegravir aux expositions systémiques (AUC) inférieures à (lapins) et 50 fois (rats) l'exposition chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) (voir Données ). Oral administration of lamivudine to pregnant rabbits during organogenesis resulted in embryolethality at systemic exposure (AUC) similar to the RHD; however no adverse developmental effects were observed with oral administration of lamivudine to pregnant rats during organogenesis at plasma concentrations (Cmax) 35 times the RHD (see Données ).

triamcinolone pour quoi est-il utilisé

Données

Données humaines:

Dolutégravir

Études observationnelles: La première analyse intermédiaire d'une étude de surveillance des résultats des naissances en cours au Botswana a identifié une association entre le dolutegravir et un risque accru de défauts de tube neural lorsque le dolutegravir a été administré au moment de la conception et en début de grossesse. Une analyse ultérieure a été réalisée sur la base d'une cohorte plus importante de l'étude de surveillance des résultats des naissances au Botswana et a inclus plus de 9460 individus exposés au dolutégravir à la conception 23664 exposés à des régimes contenant dugravir non-dolutégravir et 170723 enceintes séropositifs. La prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant du dolutégravir à la conception était de 0,11% (IC à 95%: 0,05-0,19%). Le taux de prévalence observé ne différait pas significativement de celui des nourrissons délivrés à des individus prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir (NULL,11% à 95% IC: 0,07-0,16%) ou aux individus du VIH négatifs (NULL,06% à 95% IC: 0,05-0,08%).

L'étude de surveillance des résultats des naissances d'Eswatini comprend 9743 individus exposés au dolutégravir à la conception 1838 des individus exposés à des schémas contenant dugravir non dolutégravir et à 32259 personnes enceintes séropositifs. La prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant du dolutégravir à la conception était de 0,08% (IC à 95%: 0,04-0,16%). Le taux de prévalence observé ne différait pas significativement de celui des nourrissons délivrés à des individus prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir (NULL,22% à 95% IC: 0,06-0,56%) ou aux individus du VIH négatifs (NULL,08% à 95% IC: 0,06-0,12%). La prévalence observée des anomalies du tube neuronal chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir avait un large intervalle de confiance en raison de la faible taille de l'échantillon.

Les limites de ces études de surveillance des résultats des naissances comprennent des données insuffisantes pour déterminer si les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes d'étude ou pour évaluer d'autres facteurs tels que l'utilisation de l'acide folique pendant les périodes préconçu ou au premier trimestre.

Registre de grossesse antirétroviral

Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravircontaining regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Exposition du deuxième / troisième trimestre aux schémas contenant du dolutégravir. Aux États-Unis, la population de référence du Metropolitan Atlanta Congénital Defects Program (MACDP), le taux de fond de base des antécédents congénitales était de 2,7%.

Dolutégravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Ugeta et South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg une fois par jour the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51to 2.11) (n = 15).

Lamivudine: Based on prospective reports to the APR of exposures to lamivudine during pregnancy resulting in live births (including over 5600 exposed in the first trimester et over 7500 exposed in the second/third trimester) there was no difference between the overall risk of birth defects for lamivudine compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. The prevalence of defects in live births was 3.1% (95% CI: 2.6% to 3.6%) following first trimester exposure to lamivudine-containing regimens et 2.9% (95% CI: 2.5% to 3.3%) following second/third trimester exposure to lamivudine-containing regimens.

Lamivudine pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trials assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg deux fois par jour with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg deux fois par jour with zidovudine et 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudine concentrations were generally similar in maternal neonatal et umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes et confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9-fold (1.2- to 12.8-fold) greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Données sur les animaux

Dolutégravir: Dolutégravir was administered orally to pregnant rats et rabbits (up to 1000 mg/kg/day) on Gestation Days 6 to 17 et 6 to 18 respectively et also to rats on Gestation Day 6 to Lactation/Postpartum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats et rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans at the RHD et in rats were approximately 50 times the exposure in humans at the RHD. In the rat pre/postnatal development study decreased body weight of the developing offspring was observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 50 times human exposure at the RHD).

Lamivudine: Lamivudine was administered orally to pregnant rats (at 90 600 et 4000 mg/kg/day) et rabbits (at 90 300 et 1000 mg/kg/day et at 15 40 et 90 mg/kg/day) during organogenesis (on Gestation Days 7 through 16 [rat] et 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats et rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the RHD. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at systemic exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the RHD. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre- et postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 et 4000 mg/kg/day (from prior to mating through Postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility et reproductive performance was not affected by the maternal administration of lamivudine.

Lactation

Résumé des risques

Dolutégravir et lamivudine are present in human milk. There is no information on the effects of Aide or the components of Aide on the breastfed infant or the effects of the drugs on milk production.

Les risques potentiels d'allaitement comprennent: (1) la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons négatifs du VIH-1) (2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons positifs du VIH-1) et (3) les effets indésirables chez un nourrisson allaité similaire à ceux observés chez les adultes.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Dovato pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ont été établies chez les adolescents de 12 ans et plus et pesant au moins 25 kg. L'utilisation de Dovato pour cette indication est soutenue par un essai de danse chez les adolescents de traitement-naã¯ve et des preuves d'essais adéquats et bien contrôlés chez les adultes Gemini-1 Gemini-2 (adultes de traitement-naã¯ve) et le tango (adultes viologiquement supprimés) [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ]. Overall the safety et efficacy data in adolescent subjects from the DANCE trial were comparable to those observed in adults et there was no clinically significant difference in exposure for the components of Aide [see Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ].

L'innocuité et l'efficacité de Dovato n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans ou pesant moins de 25 kg.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Dovato n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans l'administration de Dovato chez les patients âgés reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aide is not recommended for patients with creatinine clearance <30 mL/min because Aide is a fixed-dose combination et the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of lamivudine a component of Aide is required for patients with creatinine clearance <30 mL/min then the individual components should be used.

Les patients présentant une clairance de créatinine entre 30 et 49 ml / min recevant un Dovato peuvent connaître une exposition à la lamivudine de 1,6 et 3,3 fois plus élevée (ASC) que les patients présentant une clairance de créatinine ≥50 ml / min. Il n'y a pas de données de sécurité des essais contrôlés randomisés comparant Dovato aux composants individuels chez les patients ayant une clairance de créatinine entre 30 et 49 ml / min qui ont reçu la lamivudine ajustée à la dose. Dans les essais scolaires d'origine en la lamivudine en combinaison avec des expositions à la lamivudine plus élevées de zidovudine, ont été associées à des taux plus élevés de toxicités hématologiques (neutropénie et anémie) bien que des arrêts dus à la neutropénie ou à l'anémie se soient chacun produits dans <1% of subjects. Patients with a sustained creatinine clearance between 30 et 49 mL/min who receive Aide should be monitored for hematologic toxicities. If new or worsening neutropenia or anemia develop dose adjustment of lamivudine per lamivudine prescribing information is recommended. If lamivudine dose adjustment is indicated Aide should be discontinued et the individual components should be used to construct the treatment regimen.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique de Dovato n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée (score de l'enfant-PUGH A ou B). Le dolutegravir n'a pas été étudié chez des patients souffrant de troubles hépatiques graves (score de l'enfant-PUGH C); Par conséquent, Dovato n'est pas recommandé pour les patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Informations sur la surdose pour Dovato

Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour une surdose avec Dovato. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé et le traitement de soutien standard appliqué au besoin.

Dolutégravir

Comme le dolutegravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit considérablement éliminé par dialyse.

Lamivudine

Étant donné qu'une quantité négligeable de lamivudine a été éliminée via une hémodialyse (4 heures) hémodialyse continue de dialyse péritonéale et de dialyse péritonéale automatisée, il n'est pas connu si l'hémodialyse continue offrirait un bénéfice clinique dans un événement de surdose de lamivudine.

Contre-indications pour Dovato

Aide is contraindicated in patients:

• avec une réaction d'hypersensibilité antérieure au dolutegravir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] ou la lamivudine.
• recevoir du dofétilide en raison du potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide et du risque d'événements graves et / ou mortels [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Dovato

Mécanisme d'action

Aide is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents dolutegravir et lamivudine [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la thérapie combinée en tant que dovato ou la lamivudine donnée seul sur l'intervalle QT n'a pas été étudié. À une dose de suspension de 250 mg (expositions environ 3 fois celle de la dose de 50 mg une fois par jour à l'état d'équilibre) dolutegravir donné seuls n'a pas prolongé l'intervalle QTC dans une étendue cliniquement pertinente.

Effets du dolutegravir sur la fonction rénale

Aucune relation de réponse à l'exposition au dolutégravir cliniquement significative sur le taux de filtration glomérulaire ou un flux de plasma rénal efficace n'a été observée. L'effet du dolutegravir sur la fonction rénale a été évalué dans un essai contrôlé parallèle parallèle à 3 bras randomisé en ouvert chez des sujets sains (n ​​= 37) qui ont reçu du dolutegravir 50 mg une fois par jour (n = 12) dolutegravir 50 mg deux fois par jour (n = 13) ou placebo une fois par jour (n = 12) pendant 14 jours.

Pharmacocinétique

Les paramètres CMAX CTROUGH et AUCTAU des composants de Dovato sont fournis dans le tableau 6.

Tableau 6:

Les paramètres pharmacocinétiques de distribution d'absorption et d'élimination des composants de Dovato sont fournis dans le tableau 7.

Tableau 7: Propriétés pharmacocinétiques des composants de Dovato

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique des composantes de Dovato n'a été observée en fonction du sexe ou de la race. Les données pharmacocinétiques pour le dolutégravir et la lamivudine chez les sujets âgés de 65 ans et plus sont limitées.

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique des composants individuels de Dovato a été évaluée chez des patients souffrant de troubles rénaux. Voir les informations de prescription des États-Unis pour les composants individuels Tivicay (Dolutegravir) et Epivir (lamivudine).

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique des composants individuels de Dovato a été évaluée chez des patients avec différents degrés de déficience hépatique. Voir les informations de prescription des États-Unis pour les composants individuels Tivicay (Dolutegravir) et Epivir (lamivudine).

Sujets pédiatriques

Chez les adolescents, les expositions à la dolutégravir et à la lamivudine étaient plus élevées par rapport aux adultes; Cependant, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Les expositions à la lamivudine et au dolutégravir se trouvaient dans les plages observées aux doses recommandées chez l'adulte et la pédiatrie recevant les composants individuels de Dovato (tableau 8).

Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques suivant Dovato chez les sujets adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 25 kg (n = 32)

Femmes enceintes

Lamivudine: Lamivudine pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudine pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults et in postpartum women. Lamivudine concentrations were generally similar in maternal neonatal et umbilical cord serum samples.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec Dovato. Les études d'interaction médicamenteuses décrites ci-dessous ont été menées avec du dolutégravir ou de la lamivudine lorsqu'elles sont utilisées seule. Le tableau 9 résume les effets du dolutégravir sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés. Le tableau 10 résume l'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir lorsqu'il est utilisé seul et le tableau 11 résume l'effet du sorbitol sur la pharmacocinétique de la lamivudine lorsqu'il est utilisé seul.

Tableau 9: Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du ténofovir (transporteur d'anions organiques [substrats OAT] 1 et OAT3) ou des substrats para-amino (substrats OAT1 et OAT3) n'a été observée lors de la co-administration avec Dolutegravir.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du triméthoprime / sulfaméthoxazole n'a été observée lors de la co-administration avec la lamivudine.

Tableau 10: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du dolutegravir

Tableau 11: Effet du sorbitol sur la pharmacocinétique de la lamivudine

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la lamivudine n'a été observée lors de la co-administration avec un triméthoprime (MATE1 MATE2-K et un inhibiteur OCT2) / sulfaméthoxazole interféron alfa ou ribavirine.

Études in vitro où le potentiel d'interaction médicamenteuse n'a pas été évalué cliniquement

Dolutégravir: Dolutégravir does not inhibit CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A. Dolutégravir does not induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4.

Dolutégravir is a substrate of UGT1A3 et UGT1A9. Dolutégravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

Dolutégravir is a substrate of BCRP et P-gp. Dolutégravir does not inhibit P-gp BCRP bile salt export pump (BSEP) organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1 OATP1B3 OCT1 multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. Dolutégravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Lamivudine: Lamivudine is a substrate of P-gp et BCRP. Lamivudine does not inhibit OATP1B1/3 BCRP P-gp MATE1 MATE2-K OCT1 OCT2 or OCT3.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Dolutégravir

Dolutégravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site et blocking the stret transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Stret transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase et pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM et 12.6 nM.

Lamivudine

Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Activité antivirale dans la culture cellulaire

Dolutégravir

Dolutégravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to affect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) et MT-4 cells.

Dolutégravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutégravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A-G] et 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutégravir EC50 values against three HIV- 2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Lamivudine

L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires, y compris les monocytes et les PBMC en utilisant des tests de sensibilité standard. Les valeurs EC50 étaient dans la plage de 3 à 15000 nm (1 nm = 0,23 ng / ml). Les valeurs EC50 de la lamivudine contre différents clades VIH-1 (A-G) et des virus du groupe O variaient de 1 à 120 nm et contre les isolats du VIH-2 de 3 à 120 nm dans les PBMC.

Activité antivirale en combinaison avec d'autres agents antiviraux

Ni le dolutégravir ni la lamivudine n'étaient antagonistes de tous les agents anti-VIH testés.

Résistance

Culture cellulaire

Dolutégravir: Dolutégravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains et clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold while substitutions E92Q S153F or Y G193E or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Lamivudine: HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture et in HIV-1â€infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Sujets cliniques: À la semaine 144, aucun des 12 sujets du groupe Dolutegravir Plus Lamivudine ou les 9 sujets du groupe Dolutegravir Plus TDF / FTC qui répondait aux critères de sevrage virologique confirmés par le protocole à travers les essais GEMINI-1 et GEMINI-2 mis en commun.

Aucun sujet qui a reçu Dovato dans l'essai de tango n'a répondu aux critères de retrait virologique confirmés par le protocole jusqu'à la semaine 144. Aucune résistance instinc ou nrti émergente n'a été détectée par un sujet génotypique ou phénotypique du dernier isolat on-traitement à partir d'un sujet qui a reçu Dovato avec un ARN du VIH-1 ≥400 copies / ml au retrait. Aucune résistance émergente n'a été détectée par des analyses génotypiques ou phénotypiques de la protéase intégrase du VIH-1 ou de la transcriptase inverse au moment de l'échec virologique chez 3 sujets du bras TBR qui répondaient aux critères de retrait virologique confirmés.

Résistance croisée

Dolutégravir

La sensibilité du dolutégravir a été testée contre 60 virus mutants sur le VIH-1 de 60 instidits (28 avec des substitutions uniques et 32 ​​par 2 substitutions ou plus). Les substitutions de résistance à l'instification unique T66K I151L et S153Y ont conféré une diminution de> 2 fois de la sensibilité au dolutégravir (plage: 2,3 fois à 3,6 fois à partir de la référence). Combinaisons de substitutions multiples T66K / L74M; E92Q / N155H; G140C / Q148R; G140S / Q148H R ou K; Q148R / N155H; T97A / G140S / Q148 et les substitutions à E138 / G140 / Q148 ont montré une diminution> 2 fois de la sensibilité au dolutegravir (plage: 2,5 fois à 21 fois à partir de référence).

Lamivudine

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R L74V and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV- 1 harboring only the M184V or I substitution.

Études cliniques

Description des essais cliniques

L'efficacité et l'innocuité de Dovato ont été évaluées dans les études résumées dans le tableau 12.

Tableau 12: Essais menés avec Dovato dans les sujets infectés par le VIH-1

Résultats des essais cliniques chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral

Les Gemini-1 et Gemini-2 sont identiques des essais de non-inférieure multicentrique randomisés de 148 semaines de 148 semaines. Au total, 1433 adultes infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral ont reçu un traitement dans les essais. Les sujets ont été inscrits à un ARN plasmatique du VIH-1 de dépistage de 1000 à ≤ 500000 copies / ml et sans preuve de mutations principales de résistance ou de preuves d'infection par le VHB. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un régime à 2 médicaments de Tivicay 50 mg plus Epivir 300 mg administré une fois par jour ou Tivicay 50 mg plus Truvada à dose fixe administré une fois par jour. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale pour chaque essai Gemini était la proportion de sujets atteints d'ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL at Semaine 48 (Snapshot algorithm) who were retomized et treated.

Au départ, dans l'analyse regroupée, l'âge médian des sujets était de 33 ans à 15% des femmes à 69% blanches 9% étaient CDC stade 3 (AID) L'ARN médian du plasma du VIH-1 était de 4,4 logarithmes ₁₀ Des copies / ml 20% avaient un ARN du VIH-1> 100 000 copies / ml Le nombre médian de cellules CD4 était de 432 cellules / mm³ et 8% avaient un nombre de cellules CD4 ≤ 200 cellules / mm³; Ces caractéristiques étaient similaires entre les essais et les bras de traitement au sein de chaque essai.

Les résultats de la semaine 144 (y compris les résultats par des covariables de base clés) pour les essais GEMINI-1 et GEMINI-2 regroupés sont présentés dans le tableau 13. Les résultats de l'analyse regroupée sont cohérents avec les résultats des essais individuels pour lesquels le point final secondaire est la différence en proportion de sujets atteints de VIH-1 plasma RNA-1 <50 copies/mL at Semaine 144 based on the Snapshot algorithm for Tivicay plus Epivir versus Tivicay plus Truvada. The proportions of subjects with plasma ARN du VIH-1 <50 copies/mL in the group receiving Tivicay plus Epivir versus Tivicay plus Truvada were 79% et 83% respectively in GEMINI-1 et 84% in both treatment arms of GEMINI-2. The adjusted difference was -3.6% (95% CI: -9.4% 2.1) for GEMINI-1 et 0.0% (95% CI: -5.3% 5.3%) for GEMINI-2. At Semaine 144 no subjects who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria had any treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Tableau 13: Résultats virologiques regroupés du traitement randomisé des adultes infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral dans les essais Gemini-1 et Gemini-2 aux semaines 48 et 144 (algorithme instantané)

Le critère d'évaluation principal a été évalué à la semaine 48 et le taux de réussite virologique était de 91% dans le groupe recevant Tivicay plus Epivir et 93% dans le groupe recevant Tivicay plus Truvada avec une différence de traitement de -1,7% (IC à 95%: -4,4% 1,1%) dans les données groupées. Les résultats de l'analyse regroupée sont similaires aux essais individuels pour lesquels le critère d'évaluation principal (proportion de sujets atteints de l'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/mL at Semaine 48 based on the Snapshot algorithm for Tivicay plus Epivir versus Tivicay plus Truvada) was met.

Bactrim est-il bon pour les infections cutanées

La différence ajustée était de -2,6% (IC à 95%: -6,7% 1,5%) pour les gemini-1 et -0,7% (IC à 95%: -4,3% 2,9%) pour le Gémenti-2.

Le changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base dans le nombre de cellules CD4 basé sur l'analyse regroupée à la semaine 144 était de 302 cellules / mm³ pour le groupe recevant Tivicay plus Epivir et 300 cellules / mm³ pour le groupe recevant Tivicay plus Truvada.

Résultats des essais cliniques dans le VIH-1 - Infecté les sujets adultes virologiquement supprimés qui sont passés à Dovato

The efficacy of DOVATO in HIV-1â€infected antiretroviral treatment-experienced virologically suppressed subjects is supported by data from a 200-week Phase 3 randomized open-label multicenter parallel-group non-inferiority controlled trial (TANGO). A total of 741 adult HIV-1â€infected subjects who were on a stable suppressive TBR received treatment in the trial. Subjects were randomized in a 1:1 ratio to receive DOVATO once daily or continue with their TBR for up to 148 weeks; at Week 148 the subjects randomized to continue with their TBR were switched to DOVATO once daily. All subjects are followed up to Week 200. Randomization was stratified by baseline third-agent class (protease inhibitor [PI] INSTI or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]). The primary efficacy endpoint was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL (virologic non-response) at Week 48 (Snapshot algorithm adjusting for randomization stratification factor).

Au départ, l'âge médian des sujets était de 39 ans, 8% étaient des femmes 21% non blanches 5% étaient CDC classe C (SIDA) et 98% des sujets avaient un nombre de cellules CD4 de base ≥200 cellules / mm³; Ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement. Les sujets recevant Dovato et un TBR avaient suivi un régime antirétroviral pour une médiane de 2,8 et 2,9 ans respectivement avant le jour 1. La plupart des sujets étaient sur un TBR basé sur l'inhibiteur de l'intégrase (78% et 80% des sujets qui ont reçu respectivement Dovato et un TBR).

Dans l'analyse primaire de 48 semaines <1% of subjects in both arms experienced virologic failure (ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL) at Semaine 48 based on the Snapshot algorithm. Based on a 4% noninferiority margin Aide was non-inferior to TBR in the primary analysis (proportion of subjects with plasma ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL) as the upper bound of the 95% CI for the adjusted treatment difference (-1.2% 0.7%) was less than 4%.

À la semaine 144, la proportion de sujets atteints d'ARN du VIH-1 ≥50 copies / ml (instantané) était respectivement de 0,3% et 1,3% dans les bras de traitement Dovato et TBR (tableau 14).

Tableau 14: Résultats virologiques du traitement randomisé dans l'essai de tango aux semaines 48 et 144 chez des sujets supprimés virologiquement qui sont passés à Dovato

In TANGO treatment outcomes between treatment arms were similar across the stratification factor baseline third-agent class (PI INSTI or NNRTI) and across subgroups by age sex race baseline CD4+ cell count CDC HIV disease stage and countries. The median change from baseline in CD4+ T-cell count at Week 144 was 36.0 cells/mm³ in the DOVATO arm and 35.0 cells/mm³ in the TBR arm.

Résultats des essais cliniques chez des sujets adolescents

L'efficacité de 48 semaines de Dovato a été évaluée dans un essai multicentrique ouvert (danse) dans 30 adolescents infectés par le traitement du traitement évaluable de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 25 kg. Quatre-vingt-sept pour cent (26/30) des sujets ont atteint l'ARN du VIH-1 <50 copies/mL at Semaine 48 et the mean increase from baseline in CD4+ cell count was 234 cells/mm³ at Semaine 48 [see Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Informations sur les patients pour Dovato

Aide
(Doe vah orteil)
(dolutegravir et lamivudine) comprimés

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Dovato?

Si vous avez à la fois une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) et l'infection par le virus de l'hépatite B (HBV) peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

• HBV résistant. Votre fournisseur de soins de santé vous testera pour l'infection par le VHB avant de commencer le traitement par Dovato. Si vous avez le VIH-1 et l'hépatite B, le VHB peut changer (muté) pendant votre traitement avec Dovato et devenir plus difficile à traiter (résistant). On ne sait pas si Dovato est sûr et efficace chez les personnes qui ont une infection du VIH-1 et du VHB.
• Aggravation de l'infection par le VHB. Si vous avez une infection par le VHB et prenez Dovato, votre VHB peut empirer (poussée) si vous cessez de prendre Dovato. Une évasion est lorsque votre infection par le VHB revient soudainement de manière pire qu'auparavant.
  • Ne manquez pas de Dovato. Remplissez votre prescription ou parlez à votre fournisseur de soins de santé avant que votre dovato ne soit parti.
  • N'arrêtez pas Dovato sans d'abord parler à votre fournisseur de soins de santé.
  • Si vous cessez de prendre Dovato, votre fournisseur de soins de santé devra vérifier souvent votre santé et faire régulièrement des tests sanguins pendant plusieurs mois pour vérifier votre fonction hépatique et surveiller votre infection par le VHB. Il peut être nécessaire de vous donner un médicament pour traiter l'hépatite B. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des symptômes nouveaux ou inhabituels que vous pourriez avoir après avoir cessé de prendre Dovato.

Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir quels sont les effets secondaires possibles de Dovato?

Qu'est-ce que Dovato?

Aide is a prescription medicine that is used without other HIV-1 medicines to treat HIV-1 infection in adults et adolescents 12 years of age et older who weigh at least 55 pounds (25 kg):

• qui n'ont pas reçu de médicaments contre le VIH-1 dans le passé ou
• Pour remplacer leurs médicaments VIH-1 actuels lorsque leur professionnel de la santé détermine qu'ils répondent à certaines exigences.

Le VIH-1 est le virus qui provoque un syndrome de carence immunitaire acquis (SIDA).

On ne sait pas si Dovato est sûr et efficace chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 55 livres (25 kg).

Ne prenez pas Dovato si vous:

• ont déjà eu une réaction allergique à un médicament qui contient du dolutégravir ou de la lamivudine. Voir la fin de ces informations du patient pour une liste complète des ingrédients à Dovato.
• Prenez du dofétilide. La prise de Dovato et de dofetilide peut provoquer des effets secondaires qui peuvent être graves ou la réalisation de la vie.

Avant de prendre Dovato, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont ou ont eu des problèmes hépatiques, y compris l'infection à l'hépatite B ou au C.
• avoir des problèmes rénaux.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des avantages et des risques de traitement avec Dovato pendant la grossesse.
• Registre de grossesse. Il y a un registre de grossesse pour ceux qui prennent Dovato pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Dovato passe à votre bébé dans votre lait maternel. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé des risques suivants pour votre bébé de l'allaitement pendant le traitement avec Dovato:
  • Le virus du VIH-1 peut passer à votre bébé si votre bébé n'a pas d'infection par le VIH-1.
  • Le virus du VIH-1 peut devenir plus difficile à traiter si votre bébé a une infection par le VIH-1.
  • Votre bébé peut obtenir des effets secondaires de Dovato.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes.

Certains médicaments interagissent avec Dovato. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Dovato.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Dovato avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Dovato?

• Prenez Dovato 1 fois par jour exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
• Prenez Dovato avec ou sans nourriture.
• Ne changez pas votre dose et n'arrêtez pas de prendre Dovato sans parler avec votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous prenez des laxatifs antiacides ou d'autres médicaments contenant du magnésium en aluminium ou des médicaments tamponnés, Dovato doit être pris au moins 2 heures avant ou 6 heures après avoir pris ces médicaments.
• Si vous avez besoin de prendre des suppléments de fer ou de calcium, y compris des multivitamines qui contiennent du fer ou du calcium par la bouche pendant le traitement avec Dovato:
  • Vous pouvez prendre ces suppléments en même temps que vous prenez Dovato avec de la nourriture.
  • Si vous ne prenez pas ces suppléments avec Dovato et la nourriture, prenez Dovato au moins 2 heures avant ou 6 heures après avoir pris ces suppléments.
• Ne manquez pas une dose de dovato. Si vous manquez une dose de Dovato, prenez-le dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas 2 doses en même temps ou prenez plus que votre dose prescrite.
• Restez sous la garde d'un fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec Dovato.
• Ne manquez pas de Dovato. Le virus de votre sang peut augmenter et le virus peut devenir plus difficile à traiter. Lorsque votre approvisionnement commence à être plus faible, obtenez-en plus de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacie.
• Si vous prenez trop Dovato, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Dovato?

Aide can cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Dovato?
• Réactions allergiques. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez une éruption cutanée avec Dovato. Arrêtez de prendre Dovato et obtenez une aide médicale immédiatement si vous développez une éruption cutanée avec l'un des signes ou symptômes suivants:
  • fièvre
  • sentiment généralement malade
  • fatigue
  • maux musculaires ou articulaires
  • Des cloques ou des plaies dans la bouche
  • cloques ou épluche de la peau
  • rougeur ou gonflement des yeux
  • gonflement de la bouche face aux lèvres ou à la langue
  • Problèmes de respiration
• Problèmes hépatiques. Les personnes ayant des antécédents de virus de l'hépatite B ou C peuvent avoir un risque accru de développer de nouveaux changements ou d'aggravation dans certains tests hépatiques pendant le traitement avec Dovato. Des problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique, se sont également produits chez les personnes sans antécédents de maladie du foie ou d'autres facteurs de risque. Votre professionnel de la santé peut faire des tests sanguins pour vérifier votre foie. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes de foie:
  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux devient jaune (jaunisse)
  • Urine foncée ou de couleur thé
  • selles de couleur claire (selles)
  • nausée or vomissement
  • perte d'appétit
  • douleur douloureuse ou sensibilité sur le côté droit de votre estomac
• Trop d'acide lactique dans votre sang (acidose lactique). Trop d'acide lactique est une grave urgence médicale qui peut entraîner la mort.

Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des symptômes suivants qui pourraient être des signes d'acidose lactique:

• • se sentir très faible ou fatigué
  • Douleur musculaire inhabituelle (pas normale)
  • difficulté à respirer
  • douleurs à l'estomac with nausée et vomissement
  • se sentir froid surtout dans vos bras et vos jambes
  • se sentir étourdi ou étourdi
  • avoir un rythme cardiaque rapide ou irrégulier
• L'acidose lactique peut également entraîner de graves problèmes hépatiques qui peuvent entraîner la mort. Votre foie peut devenir grand (hépatomégalie) et vous pouvez développer des graisses dans votre foie (stéatose). Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez l'un des signes ou symptômes de problèmes hépatiques qui sont énumérés ci-dessus sous des problèmes de foie. Vous pouvez être plus susceptible d'obtenir une acidose lactique ou de graves problèmes hépatiques si vous êtes des femmes ou en surpoids (obèses).
• Les changements dans votre système immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire) peuvent se produire lorsque vous commencez à prendre des médicaments contre le VIH-1. Votre système immunitaire peut devenir plus fort et commencer à lutter contre les infections qui sont cachées dans votre corps depuis longtemps. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous commencez à avoir de nouveaux symptômes après avoir commencé à prendre Dovato.
• Les effets secondaires les plus courants de Dovato comprennent:
  • mal de tête
  • nausée
  • diarrhée
  • Difficulté à dormir
  • fatigue
  • anxiété

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Dovato.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Dovato?

• Stockez Dovato en dessous de 86 ° F (30 ° C).
• Aide comes in a child-resistant package.

Gardez Dovato et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Général information about the safe et effective use of Aide.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Dovato pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Dovato à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'information sur Dovato qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Dovato?

Ingrédients actifs: dolutegravir et lamivudine.

Ingrédients inactifs: Stéarate de magnésium mannitol microcristallin de cellulose povidone K29 / 32 Glycolate de sodium stéaryle de sodium.

Le revêtement de film de tablette contient: Hypromellose polyéthylène glycol en titane dioxyde.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.