Envahir

AVERTISSEMENT

Ménignes et infections graves

Risque accru de développer des infections graves et des tumeurs malignes avec Envarsus XR ou d'autres immunosuppresseurs qui peuvent entraîner une hospitalisation ou une mort [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description d'Envarsus xr

Le tacrolimus est l'ingrédient actif de Envarsus XR. Le tacrolimus est un immunosuppresseur inhibiteur de la calcineurine produit par Streptomyces tsukubaensis. Le tacrolimus chimiquement est désigné comme [3S- [3r * [E (1S * 3S * 4S *)] 4S * 5R * 8S * 9E12R * 14R * 15S * 16R * 18S * 19S * 26AR *]] - 56811121314151617181924252626AHEXADECAHYDRO-AUX 519-dihydroxy-3- [2- (4-hydroxy-3-méthoxycyclo-hexyl) -1-méthylethényl] -1416-diméthoxy-4101218- tétraméthyl-8- (2-propényl) -1519-epoxy-3h-pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclotricosine-172021 (4H23H) -tetrone monohydraté.

La structure chimique du tacrolimus est:

Le tacrolimus a une formule empirique de C ₄₄ H ₆₉ NON ₁₂ • H. ₂ O et un poids de formule de 822,03. Le tacrolimus apparaît sous forme de cristaux blancs ou de poudre cristalline. Il est pratiquement insoluble dans l'eau librement soluble dans l'éthanol et très soluble dans le méthanol et le chloroforme.

Envarsus XR est disponible pour l'administration orale en tant que comprimés à libération prolongée contenant l'équivalent de 0,75 mg 1 mg ou 4 mg de tacrolimus anhydre USP. Les ingrédients inactifs comprennent l'hypromellose USP lactose monohydraté NF Polyéthylène glycol NF Poloxamère NF Magnésium stearate nf acide tartrique NF Hydroxytoluène NF et diméthicone NF.

Utilisations pour Envarsus xr

Prophylaxie du rejet d'organe chez les patients transplantés rénaux de novo

Envarsus XR est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients transplantés rénaux en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs [voir Études cliniques ].

Prophylaxie du rejet d'organe chez des patients transplantés rénaux stables convertissant des formulations à libération immédiate

Envarsus XR est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients transplantés rénaux convertis à partir de formulations de libération immédiate du tacrolimus en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs [voir Études cliniques ].

Dosage pour Envarsus xr

Instructions d'administration importantes

• Envarsus XR (Tacrolimus à libération étendue) n'est pas interchangeable ou substituable par des capsules de tacrolimus à libération étendue des capsules de tacrolimus et du tacrolimus pour la suspension orale. Sous ou surexposition au tacrolimus peut entraîner un rejet de greffe ou d'autres effets indésirables graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Envarsus xr should not be used without the supervision of a physician with experience in immunosuppressive therapy.
• Envarsus XR doit être pris à jeun de manière cohérente en même temps de la journée de préférence le matin pour assurer une exposition cohérente et maximale possible au moins 1 heure avant un repas ou au moins 2 heures après un repas [voir Pharmacologie clinique ].
• Conseiller aux patients d'avaler des comprimés Envarsus XR entiers avec du liquide (de préférence de l'eau); Les patients ne doivent pas mâcher de diviser l'écrasement ou dissoudre les comprimés.
• Si une dose est manquée, demandez au patient de le prendre dès que possible dans les 15 heures après avoir raté la dose. Au-delà du délai de 15 heures, demandez au patient d'attendre l'heure prévue habituelle pour prendre la prochaine dose quotidienne régulière. Demandez au patient de ne pas doubler la dose suivante.
• Les patients doivent éviter de manger du pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse ou des boissons alcoolisées tout en prenant Envarsus XR [voir Interactions médicamenteuses ].

Dosage chez les patients transplantés rénaux de novo

La dose de départ recommandée d'Envarsus XR chez les patients atteints de transplantation rénale de novo est de 0,14 mg / kg / jour. TitRate Envarsus XR Dosage basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité et pour atteindre les gammes de concentration du creux du sang total (voir tableau 1).

Tableau 1. Clâches de concentration de la creux du sang total recommandées Tacrolimus chez les patients atteints de transplantation rénale avec induction des anticorps

Dosing pour conversion à partir de formulations à libération immédiate du tacrolimus

Pour convertir d'un produit à libération immédiate du tacrolimus en envarsus xr administrer Envarsus xr une fois par jour à une dose qui représente 80% de la dose quotidienne totale du produit à libération immédiate du tacrolimus. Surveillez les concentrations de creux de sang total du tacrolimus et titres de la dose de l'Envarsus XR pour atteindre des gammes de concentration au bac tout au sang de 4 à 11 ng / ml.

Ajustements de dosage chez les patients afro-américains patients souffrant de troubles hépatiques Interactions médicamenteuses

Les patients afro-américains par rapport aux patients caucasiens peuvent avoir besoin d'être titrés à des doses d'Envarsus XR plus élevées pour atteindre des concentrations de creux comparables [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

En raison de la clairance réduite et de la demi-vie prolongée observée chez les patients présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh ≥10), ces patients peuvent nécessiter une dose de départ plus faible d'Envarsus XR [voir Pharmacologie clinique ].

Des ajustements de dose d'Envarsus XR peuvent être nécessaires lorsqu'ils sont administrés concomitamment avec les inducteurs du CYP3A ou les inhibiteurs du CYP3A ou le cannabidiol [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Surveillance thérapeutique des médicaments

Mesurer les concentrations de creux du sang total du tacrolimus au moins deux fois les jours séparés au cours de la première semaine après le début de la dosage et après tout changement de dosage après un changement de co-administration des inducteurs du CYP3A et / ou des inhibiteurs ou du cannabidiol [voir Interactions médicamenteuses ] ou après un changement de fonction rénale ou hépatique [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. When interpreting measured concentrations consider that the time to achieve tacrolimus steady state is approximately 7 days after initiating or changing the Envarsus xr dose.

Surveiller les concentrations de bac à bac à sang total du tacrolimus à l'aide d'un test validé [par ex. Immunoessais ou chromatographie liquide haute performance avec détection spectrométrique de masse en tandem (HPLC / MS / MS)]. L'activité immunosuppressive du tacrolimus est principalement due au médicament parent plutôt qu'à ses métabolites. Les immunoessais peuvent réagir avec les métabolites ainsi que le médicament parent. Par conséquent, les concentrations de creux du tacrolimus du sang total obtenues avec les immunoessais peuvent être numériquement plus élevées que les concentrations obtenues avec un test utilisant HPLC / MS / MS. La comparaison des concentrations de TCROLIMUS du sang total des patients à celles décrites dans les informations de prescription et d'autres littérature publiée doit être faite avec la connaissance de la ou des méthodes de test utilisée.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés à libération prolongée blancs à blanc ou blancs non enrobés sont débossés avec des TC d'un côté:

• 0,75 mg de comprimé à libération prolongée: débossé avec 0,75 de l'autre côté.
• 1 mg comprimé à libération prolongée: débossé avec 1 de l'autre côté.
• 4 mg comprimé à libération prolongée: débossé avec 4 de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Envarsus xr est fourni dans des bouteilles HDPE rondes avec des bouchons de torsion (voir tableau 12); La déclaration «une fois par jour» apparaît sur ses étiquettes.

Tableau 12. Forces d'Envarsus XR

Stocker et distribuer

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué par: Rottendorf Pharma GmbH 59320 Ennigerloh Rhin-Westphalia d'Allemagne ennigère. Révisé: avril 2024

Effets secondaires for Envarsus XR

Les réactions indésirables cliniquement significatives suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Lymphome et autres tumeurs malignes [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Infections graves [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Nouveau diabète d'apparition après la transplantation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Néphrotoxicité due à Envarsus xr et Interactions médicamenteuses [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Neurotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hyperkaliémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypertension [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Prolongation QT [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Aplasie des cellules rouges pures [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Microangiopathie thrombotique comprenant le syndrome hémolytique urémique et le purpura thrombocytopénique thrombocytopénique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Études cliniques Experience

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. De plus, les études cliniques n'ont pas été conçues pour établir des différences comparatives entre les bras de l'étude en ce qui concerne les effets indésirables discutés ci-dessous.

Étude 1- Phase 3 Étude clinique chez les récipiendaires de transplantation rénale de novo

L'étude 1 (NCT 01187953) était une étude randomisée de phase 3 chez des patients transplantés rénaux de novo qui ont été traités avec des capsules Envarsus XR (n = 268) ou du tacrolimus [à libération immédiate] (n = 275) et des immunosuppresseurs concomitants dans une étude multinationale à double implan Études cliniques ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 8.6% et 9.8% in the Envarsus xr et tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Envarsus xr treatment group were esophagitis polyomavirus-associated nephropathy graft dysfunction complications of transplanted kidney et diabète sucré each resulting in 0.7% discontinuations among Envarsus xr treatment patients. In Étude 1 de novo kidney transplant patients who received a starting dose of 0.17 mg/kg/day which is higher than the recommended Envarsus xr starting dose of 0.14 mg/kg/day exceeded the recommended target tacrolimus trough concentrations as high as 57 ng/mL during the first 1 to 2 weeks post-transplant [voir Posologie et administration ].

Infections

L'incidence globale des infections des infections graves et des infections par étiologie identifiée rapportée chez les transplantés rénales de novo traitées avec des capsules Envarsus XR ou tacrolimus [à libération immédiate] dans l'étude 1 est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2 Pourcentage de patients présentant des infections pendant un an après la greffe de Kidney dans l'étude 1 ^a

Nouveau diabète d'apparition après transplantation

Un nouveau diabète d'apparition après la transplantation (NODAT) a été défini par la survenue composite de valeurs de glucose de glucose plasmatique à jeûne ≥126 mg / dl de glucose de plasma post-prandial d'au moins 200 mg / dL (dans un test de tolérance au glucose orale) ≥31 jours ou HBA _1C ≥ 6,5% (au moins 3 mois après la randomisation) chez les patients transplantés rénaux sans antécédents médicaux de diabète. L'incidence de Nodat pour l'étude 1 à un an après la transplantation est résumé dans le tableau 3 ci-dessous [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Tableau 3. Pourcentage de patients atteints de NODAT pendant 1 an après la transplantation de Kidney dans l'étude 1 ^a

Réactions indésirables courantes

L'incidence des effets indésirables qui s'est produite chez ≥10% des patients traités par Envarsus XR par rapport aux capsules de tacrolimus [à libération immédiate] à travers un an de traitement dans l'étude 1 est démontré par le groupe de traitement dans le tableau 4.

Tableau 4. Réactions indésirables (≥ 10%) chez les patients transplantés rénaux pendant 1 an après la transplantation dans l'étude 1 ^a

Étude 2- phase 2 Étude clinique chez les récipiendaires de transplanté rénale de novo

L'étude 2 (NCT00765661) était une étude de phase 2 en ouverture réalisée chez des patients de transplantation rénale de novo randomisés pour une fois par jour de l'Envarsus XR (n = 32) ou deux fois par jour du tacrolimus [à libération immédiate] (n = 31). L'étude a été menée aux États-Unis et les patients ont reçu un organe d'un donneur décédé ou vivant. La pharmacocinétique a été évaluée au cours des 2 premières semaines avec un traitement et un suivi supplémentaires de 50 semaines pour évaluer la sécurité et l'efficacité [voir Études cliniques ].

La posologie de départ était de 0,14 mg / kg / jour (donné une fois par jour) pour Envarsus XR et 0,2 mg / kg / jour (donné deux fois par jour) pour les capsules de tacrolimus [à libération immédiate]. Le jour 2, prédose la proportion de patients dans le groupe Envarsus XR avec une concentration de binette de tacrolimus qui se trouvait ci-dessus et inférieur à 6 à 11 ng / ml était respectivement de 53% 11% et 37%. La dose de départ de 0,14 mg / kg / jour dans l'étude 2 a constitué la base de recommandations de dosage chez les patients atteints de transplantation rénale de novo.

Il n'y a pas eu de décès ou de défaillances de greffe dans l'étude 2. Deux patients dans chaque bras ont interrompu les événements indésirables. Les effets indésirables les plus courants comprenaient des infections et des événements cardiovasculaires et étaient généralement similaires à ceux rapportés dans l'étude 1.

Étude 3- Phase 3 Études cliniques sur des receveurs de transplantation rénale stables convertis à partir de capsules de tacrolimus

Dans l'étude 3 (NCT00817206), les patients atteints de transplantation rénale stable ont été traités avec des capsules envarsus xr (n = 162) ou du tacrolimus [à libération immédiate] (n = 162) et des immunosuppresseurs concomitants dans une étude multinationale randomisée ouverte [voir [voir [voir Études cliniques ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 7.4% et 1.2% in the Envarsus xr et tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Envarsus xr treatment group was cardiac arrest (2 events).

Infections

L'incidence globale des infections des infections graves et des infections par étiologie identifiée rapportée chez les transplantés de greffe de rein stables traitées avec des capsules Envarsus XR ou Tacrolimus est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5. Pourcentage de patients stables présentant des infections pendant 1 an après le traitement dans l'étude 3 ^a

Nouveau diabète d'apparition après transplantation

New onset diabetes after transplantation (NODAT) was defined by the composite occurrence of fasting plasma glucose values ​​≥126 mg/dL 2-hour postprandial plasma glucose of at least 200 mg/dL (in oral glucose tolerance test) on 2 or more consecutive occasions post-baseline insulin requirement for ≥31 days an oral hypoglycemic agent use ≥31 jours ou HBA _1C ≥ 6,5% (at least 3 months after retomization) among kidney transplant patients with no medical history of diabetes. The incidence of NONDAT for the stable kidney transplant study through one year post-transplant is summarized in Table 6 below [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Tableau 6. Pourcentage de patients stables avec NODAT pendant 1 an après le traitement dans l'étude 3 ^a

Réactions indésirables courantes

Dans l'étude 3, les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) observés avec Envarsus XR étaient la diarrhée (14%) et la créatinine sanguine a augmenté (12%).

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été signalés par une expérience marketing avec le tacrolimus aux États-Unis et en dehors des États-Unis, car ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments. Les réactions suivantes ont été incluses en raison de leur fréquence de gravité des rapports ou de la force de la connexion causale à Envarsus XR:

• Troubles du système sanguin et lymphatique: L'agranulocytose a diminué le fibrinogène sanguin disséminé la coagulation intravasculaire anémie hémolytique syndrome hémolytique leucopénia neutropénie fébrile pancytopénie prolongée activée à la thromboplastine de la thromboplastine pure Aplasie des cellules rouges pure [ AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] purpura thrombocytopénique purpura thrombocytopénique purpura microangiopathie thrombotique
• Troubles cardiaques: Fibrillation auriculaire Herythmie cardiaque auriculaire Arythmie cardiaque Électrocardiogramme de vagues anormales anormales Hypertrophie myocardique Myocardise Ischémie péricardique QT Prolétations supraventriculaires Extrasystoles Fignecular tachycarche
• Troubles de l'oreille: Perte auditive, y compris la surdité
• Troubles oculaires: Bécité Neuropathie optique Photophobie Atrophie optique
• Troubles gastro-intestinaux: Pain abdominal Colite Dysphagie perforation gastro-intestinale Impérance gastrique Imprimé intestin
• Troubles hépatobiliaires: Sténose du canal biliaire cholangite cirrhose hépatique cytolyse hépatique insuffisance hépatique nécrose hépatique stéatose hémorragique pancréatite nécrotise pancréatite veinoocclusive hépatite hépatique (aiguë et chronique)
• Réactions d'hypersensibilité: Hypersensibilité Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique urticaire
• Troubles du système immunitaire: Greffe contre maladie de l'hôte (aigu et chronique)
• Métabolisme et troubles nutritionnels: La glycosurie a augmenté la pancréatite d'amylase
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Myalgie polyarthrite rhabdomyolyse
• Néoplasmes: Lymphome comprenant un trouble lymphoprolifératif associé à l'EBV PTLD [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]] leucémie
• Troubles du système nerveux: Syndrome du canal carpien Infarctus cérébral Coma Dysarthrie Paralysie flasque Hémiparésie trouble mental Mutisme Mutisme Compression postérieure Reversible Encéphalopathie Syndrome (PRES) [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) parfois mortelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] Quadriplégie Speech Trouble Status Epilepticus Syncope
• Trouble rénal et urinaire: Insuffisance rénale aiguë Cystite hémorragique Cystite hémolytique Syndrome urémique Micturition Trouble
• Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Syndrome de détresse respiratoire aigu
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Hyperpigmentation Photosensibilité prurit éruption cutanée

Interactions médicamenteuses for Envarsus XR

Acide mycophénolique

Lorsque Envarsus XR est prescrit avec une dose donnée d'acide mycophénolique (MPA), l'exposition au MPA est plus élevée avec la co-administration Envarsus XR qu'avec la co-administration de la cyclosporine avec le MPA car la cyclosporine interrompt la récirculation entérohépatique du MPA tandis que le tacrolimus. Surveillez les effets indésirables associés à l'AMP et réduisez la dose de produits MPA administrés concomitants au besoin.

Effets d'autres médicaments / substances sur Envarsus XR

Tableau 7. Effets d'autres médicaments / substances sur Envarsus XR ^annonce

Thérapie antivirale à action directe (DAA)

La pharmacocinétique du tacrolimus peut être affectée par les changements de la fonction hépatique pendant le traitement par DAA lié à la clairance du virus du VHC. Une surveillance étroite et un ajustement potentiel de la dose du tacrolimus sont justifiés pour assurer une efficacité continue.

Cannabidiol

Les taux sanguins du tacrolimus peuvent augmenter lors d'une utilisation concomitante avec le cannabidiol. Lorsque le cannabidiol et l'Envarsus XR sont co-administrés, surveillent étroitement pour une augmentation des taux sanguins de tacrolimus et pour les effets indésirables suggérant la toxicité du tacrolimus. Une réduction de dose d'Envarsus XR doit être considérée comme nécessaire lorsque Envarsus XR est co-administré avec du cannabidiol [voir Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Envarsus xr

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Envarsus XR

Lymphome et autres tumeurs malignes

Les immunosuppresseurs, dont Envarsus XR, augmentent le risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau. Le risque semble être lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un agent spécifique. Examinez les patients pour les changements cutanés et conseillez d'éviter ou de limiter l'exposition à la lumière du soleil et à la lumière UV en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Le trouble lymphoprolifératif post-transplantant (PTLD) associé au virus d'Epstein-Barr (EBV) a été signalé chez des patients transplantés d'organes immunodéprimés. Le risque de PTLD semble le plus élevé chez les personnes qui sont séronégatives EBV. Surveillez la sérologie EBV pendant le traitement.

Infections graves

Les immunosuppresseurs, y compris Envarsus XR, augmentent le risque de développer des infections fongiques virales et protozoaires virales bactériennes, y compris les infections opportunistes. Ces infections peuvent conduire à des résultats mortels graves. Les infections virales graves rapportées comprennent:

• Néphropathie associée au polyomavirus (en particulier en raison de l'infection par le virus BK)
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (PML) et
• Cytomégalovirus (CMV) Infections: Les patients atteints de transplantation séronégative CMV qui reçoivent un organe d'un donneur séropositif CMV présentent le risque le plus élevé de virémie CMV et de maladie CMV.

Surveiller le développement de l'infection et ajuster le régime immunosuppresseur pour équilibrer le risque de rejet avec le risque d'infection [voir Effets indésirables ].

Pas interchangeable avec d'autres erreurs de médication de produits de tacrolimus

Des erreurs de médicament, notamment des erreurs de substitution et de distribution, entre les capsules de tacrolimus et les capsules à libération de tacrolimus, ont été signalées en dehors des États-Unis, ce qui a conduit à de graves effets indésirables, notamment le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables dus à une sous-exposition ou à l'exposition au tacrolimus. Envarsus XR n'est pas interchangeable ou substituable par des capsules à libération étendue du tacrolimus capsules de tacrolimus ou tacrolimus pour la suspension orale. Demandez aux patients et aux soignants de reconnaître l'apparence de la tablette Envarsus XR [voir Formes et forces posologiques ] et confirmer avec leur fournisseur de soins de santé si un autre produit est distribué ou si les instructions de dosage ont changé.

Nouveau diabète d'apparition après la transplantation

Envarsus xr caused new onset diabetes after transplant (NONDAT) in kidney transplant patients which may be reversible in some patients. African-American et Hispanic kidney transplant patients are at an increased risk. Monitor blood glucose concentrations et treat appropriately [voir Effets indésirables et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Néphrotoxicité due aux interactions Envarsus XR et médicaments

Envarsus xr like other calcineurin-inhibitors can cause acute or chronic nephrotoxicity in transplant patients due to its vasoconstrictive effect on renal vasculature toxic tubulopathy et tubular-interstitial effects. Acute renal impairment associated with tacrolimus toxicity can result in high serum creatinine hyperkalemiannonceecreased secretion of urée et hyperuricemia et is usually reversible. In patients with elevated serum creatinine et tacrolimus whole blood trough concentrations greater than the recommended range consider dosage reduction or temporary interruption of tacrolimus administration.

Le risque de néphrotoxicité peut augmenter lorsque Envarsus XR est administré de manière concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A (en augmentant les concentrations de sang total de tacrolimus) ou des médicaments associés à la néphrotoxicité (par exemple les inhibiteurs de la transcriptase inverse des aminoglycosides ganciciclovir). Lorsque le tacrolimus est utilisé simultanément avec les inhibiteurs du CYP3A ou d'autres médicaments néphrotoxiques connus surveillent la fonction rénale et les concentrations sanguines de tacrolimus et ajuster la dose du tacrolimus et / ou des médicaments concomitants lors d'une utilisation simultanée [voir Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Neurotoxicité

Envarsus xr may cause a spectrum of neurotoxicities. The most severe neurotoxicities include posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure et coma; others include tremors paresthesias mal de tête mental status changes et changes in motor et sensory functions [voir Effets indésirables ]. As symptoms may be associated with tacrolimus whole blood trough concentrations at or above the recommended range monitor for neurologic symptoms et consider dosage reduction or discontinuation of Envarsus xr if neurotoxicity occurs.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie légère à sévère qui peut nécessiter un traitement a été signalée avec le tacrolimus, y compris Envarsus XR. Utilisation concomitante d'agents associés à l'hyperkaliémie (par ex. Diurétiques de préparation au potassium Inhibiteurs de l'ACE Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) peuvent augmenter le risque d'hyperkaliémie [voir Effets indésirables ]. Monitor serum potassium levels periodically during treatment.

Hypertension

Hypertension is a common adverse reaction of Envarsus xr therapy et may require antihypertensive therapy [voir Effets indésirables ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk for hyperkalemia [voir Hyperkaliémie ]. Calcium-channel blocking agents may increase tacrolimus blood concentrations et require dosage reduction of Envarsus xr [voir Interactions médicamenteuses ].

Risque de rejet avec de forts inducteurs du CYP3A et un risque de réactions indésirables graves avec de forts inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante de forts inducteurs CYP3A peut augmenter le métabolisme du tacrolimus entraînant des concentrations de creux de sang total plus faibles et un plus grand risque de rejet. En revanche, l'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A peut diminuer le métabolisme du tacrolimus conduisant à des concentrations de creux de sang total plus élevées et à un risque plus élevé de réactions indésirables graves (par ex. Neurotoxicité Prolongation QT ]. Therefore adjust Envarsus xr dose et monitor tacrolimus whole blood trough concentrations when co-administering Envarsus xr with strong CYP3A inhibitors (e.g. including but not limited to telaprevir Bocepevir ritonavir kétoconazole itraconazole voriconazole clarithromycin) or strong CYP3A inducers (e.g. including but not limited to rifampin rifabutin) [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ]. A rapid sharp rise in tacrolimus levels has been reported after co-administration with strong CYP3A4 inhibitors despite an initial reduction of tacrolimus dose. Early et frequent monitoring of tacrolimus whole blood trough levels is recommended [voir Interactions médicamenteuses ].

Prolongation QT

Envarsus xr may prolong the QT/QTc interval et cause Torsades de pointes . Évitez Envarsus XR chez les patients atteints du syndrome de QT long congénital. Envisagez d'obtenir des électrocardiogrammes et de surveiller les électrolytes (calcium de potassium de magnésium) pendant le traitement chez les patients atteints insuffisance cardiaque congestive Bradyarhythmies ceux qui prennent certains médicaments antiarythmiques ou d'autres produits qui conduisent à une prolongation du QT et à ceux qui souffrent de troubles des électrolytes (par exemple, hypocalcémie ou hypomagnémique à l'hypokaliémie).

Lors de la co-administration Envarsus XR avec d'autres substrats et / ou des inhibiteurs du CYP3A, en particulier ceux qui ont également le potentiel de prolonger l'intervalle QT, une réduction de la surveillance de la dose de Tacrolimus de la prolongation du Tacrolimus pour la prolongation du QT est recommandée [voir [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Vaccination

Dans la mesure du possible, administrez le complément complet des vaccins avant la transplantation et le traitement avec Envarsus XR.

Évitez l'utilisation de vaccins atténués vivants pendant le traitement avec Envarsus XR (par exemple, la rougeole de la grippe intranasale oreillons rubéole de la rubéole BCG BCG Varicella de fièvre jaune et vaccins typhoïdes TY21A).

Les vaccins inactivés notés comme étant sûrs pour l'administration après la transplantation peuvent ne pas être suffisamment immunogènes pendant le traitement avec Envarsus XR.

Aplasie des cellules rouges pures

Des cas d'aplasie des cellules rouges purs (PRCA) ont été signalés chez les patients traités par du tacrolimus. Tous ces patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que l'infection par le parvovirus B19 sous-jacente ou des médicaments concomitants associés au PRCA. Un mécanisme de PRCA induit par le tacrolimus n'a pas été élucidé. Si le PRCA est diagnostiqué, envisagez l'arrêt de Envarsus XR.

Cannabidiol Interactions médicamenteuses

Lorsque le cannabidiol et l'Envarsus XR sont co-administrés, surveillent étroitement pour une augmentation des taux sanguins de tacrolimus et pour les effets indésirables suggérant la toxicité du tacrolimus. Une réduction de dose d'Envarsus XR doit être considérée comme nécessaire lorsque Envarsus XR est co-administré avec du cannabidiol [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Combien est trop naproxène

Microangiopathie thrombotique (TMA), y compris le syndrome urémique hémolytique et le purpur thrombocytopénique thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique (TMA), y compris le syndrome urémique hémolytique (HUS) et le purpura thrombocytopénique thrombocytopénique (TTP), ont été signalés chez les patients traités par Envarsus XR. Le TMA peut avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de TMA qui peuvent survenir chez les patients transplantés comprennent par exemple les infections sévères de la maladie de la greffe contre l'hôte (GVHD) l'antigène de leucocytes humaines (HLA) inadéquation de l'inhibiteur de la calcineurine et de la cible mammifère des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR). Ces facteurs de risque peuvent être seuls ou combinés contribuer au risque de TMA.

Chez les patients présentant des signes et symptômes de TMA, considérer Envarsus XR comme un facteur de risque. L'utilisation concomitante des inhibiteurs de Envarsus XR et MTOR peut contribuer au risque de TMA.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Administration

Conseiller les patients à:

• Inspectez leur médecine Envarsus XR lorsqu'ils reçoivent une nouvelle prescription et avant de le prendre. Si l'apparence de la tablette n'est pas la même que d'habitude ou si les instructions de dosage ont changé de conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible pour vous assurer que vous avez le bon médicament. D'autres produits tacrolimus ne peuvent pas être substitués à Envarsus xr [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Prenez Envarsus XR une fois quotidien à la même époque tous les jours (de préférence le matin) à jeun. Au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas pour assurer des concentrations de médicaments cohérentes et maximales dans le sang.
• Avalez le comprimé entier avec du liquide de préférence de l'eau. Ne mâchez pas de division ni écrasez la tablette.
• Évitez les boissons alcoolisées du jus de pamplemousse et de pamplemousse pendant Envarsus xr [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].
• Prenez une dose manquée dès que possible mais pas plus de 15 heures après l'heure prévue (c'est-à-dire pour une dose manquée de 8 heures, prenez-le au plus tard à 22 heures). Au-delà du délai de 15 heures, demandez au patient d'attendre l'heure prévue habituelle le lendemain matin pour prendre la prochaine dose régulière. Ne prenez pas deux doses en même temps [voir Posologie et administration ].

Développement du lymphome et d'autres tumeurs malignes

Informez les patients qu'ils courent un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau due à l'immunosuppression. Conseiller aux patients de limiter l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette (UV) en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque accru d'infection

Informer les patients qu'ils sont à un risque accru de développer une variété d'infections, y compris des infections opportunistes en raison de l'immunosuppression et de contacter leur médecin s'ils développent des symptômes d'infection tels que les sueurs de fièvre ou les frissons toux ou symptômes de la grippe Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Nouveau diabète d'apparition après la transplantation

Informer les patients que Envarsus XR peut provoquer diabète sucré et should be advised to contact their physician if they develop miction fréquente augmentation de la soif ou de la faim [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Néphrotoxicité

Informer les patients que Envarsus XR peut avoir des effets toxiques sur le rein qui doivent être surveillés. Conseiller aux patients d'assister à toutes les visites et de terminer tous les tests sanguins commandés par leur équipe médicale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Neurotoxicité

Informez les patients qu'ils sont à risque de développer des effets neurologiques négatifs, notamment la crise de l'état mental altéré et les tremblements. Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des changements de vision délire ou tremblements [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hyperkaliémie

Informer les patients que Envarsus XR peut provoquer hyperkalemia. Monitoring of potassium levels may be necessary especially with concomitant use of other drugs known to cause hyperkalemia [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypertension

Informer les patients que Envarsus XR peut provoquer high blood pressure which may require treatment with anti-hypertensive therapy. Advise patients to monitor their blood pressure [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Microangiopathie thrombotique

Informer les patients que Envarsus XR peut provoquer blood clotting problems. The risk of this occurring increases when patients take Envarsus xr et sirolimus or Everolimus concomitantly or when patients develop certain infections. Advise them to seek medical attention promptly if they develop fièvre petequiae or bruises fatigue confusion jaunisse Oliguria [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Médicaments anti-saisie utilisés pour la dépression

Interactions médicamenteuses

Demandez aux patients de dire à leurs prestataires de soins de santé lorsqu'ils commencent ou cesser de prendre des médicaments concomitants, y compris des médicaments sur ordonnance et des médicaments sans ordonnance, des compléments alimentaires et des vitamines alimentaires naturels ou à base de plantes. Certains médicaments pourraient altérer les concentrations de tacrolimus dans le sang et peuvent donc nécessiter l'ajustement de la dose d'Envarsus XR. Conseiller les patients pour éviter le jus de pamplemousse et les boissons alcoolisées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Lactation de grossesse et infertilité

Informer les femmes de potentiel de procréation que Envarsus XR peut nuire au fœtus. Demandez aux patients masculins et féminins de discuter avec leurs options de planification familiale des fournisseurs de soins de santé, y compris une contraception appropriée. Discutez également avec les patients enceintes les risques et les avantages de l'allaitement maternel de leur bébé [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Encouragez les patients transplantés qui tombent enceintes et les patients masculins qui ont engendré une grossesse exposée à des immunosuppresseurs, notamment le tacrolimus pour s'inscrire au Registre de grossesse de transplantation volontaire International. Pour s'inscrire ou enregistrer les patients, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-877-955-6877 ou https://www.transplantpregnancygistry.org.

Sur la base des études animales Envarsus XR peut affecter la fertilité chez les hommes et les femmes [voir Toxicologie non clinique ].

Vaccination

Informer les patients que Envarsus XR peut interférer avec la réponse habituelle aux immunisations et qu'ils devraient éviter les vaccins vivants [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité ont été menées chez des rats et des souris mâles et femelles. Dans l'étude orale de la souris de 80 semaines et dans l'étude orale du rat de 104 semaines, aucune relation entre l'incidence tumorale avec le dosage du tacrolimus n'a été trouvée. The highest dose used in the mouse was 3mg/kg/day (0.84 times the AUC at the recommended clinical dose of 0.14 mg/kg/day ) and in the rat was 5 mg/kg/day (0.24 times the AUC at the recommended clinical dose of 0.14 mg/kg/day) [see Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Une étude de cancérogénicité dermique de 104 semaines a été réalisée chez la souris avec une pommade de tacrolimus (NULL,03% -3%) équivalente aux doses de tacrolimus de 1,1-118 mg / kg / jour ou 3,3-354 mg / m / m ² /jour. Dans l'étude, l'incidence des tumeurs cutanées était minime et l'application topique du tacrolimus n'était pas associée à la formation de tumeurs cutanées sous un éclairage ambiant. Cependant, une élévation statistiquement significative de l'incidence du lymphome pléomorphe chez les mâles à forte dose (25/50) et les animaux féminines (27/50) et dans l'incidence du lymphome indifférencié chez les animaux femelles à forte dose (13/50) a été notée dans l'étude de la carcinogénicité cutanée de la souris. Des lymphomes ont été notés dans l'étude de la cancérogénicité dermique de la souris à une dose quotidienne de 3,5 mg / kg (NULL,1% de pommade au tacrolimus; 2,5 fois l'exposition humaine chez des patients stables pour la transplantation rénale adulte converti du tacrolimus à release immédiate à Enviarsus xr). Aucune tumence liée au médicament n'a été notée dans l'étude de cancérogénicité dermique de la souris à une dose quotidienne de 1,1 mg / kg (NULL,03% de pommade au tacrolimus). La pertinence de l'administration topique du tacrolimus dans le cadre de l'utilisation systémique du tacrolimus est inconnue.

Les implications de ces études de cancérogénicité sont limitées; Des doses de tacrolimus ont été administrées qui ont probablement induit une immunosuppression chez ces animaux altérant la capacité de leur système immunitaire à inhiber la cancérogenèse non liée.

Mutagenèse

Aucune preuve de génotoxicité n'a été observée chez les bactéries (Salmonella et E. coli) ou les mammifères (cellules chinoises dérivées du poumon du hamster) in vitro tests de mutagénicité le in vitro CHO / HGPRT Assay de mutagénicité ou en vain tests de clastogénicité effectués chez la souris; Le tacrolimus n'a pas provoqué de synthèse d'ADN imprévue dans les hépatocytes des rongeurs.

Altération de la fertilité

Le tacrolimus administré par voie sous-cutanée à des rats mâles à des doses paternellement toxiques de 2 mg / kg / jour (NULL,3 fois la dose clinique recommandée basée sur la surface corporelle) ou 3 mg / kg / jour (NULL,4 fois la dose clinique recommandée à base de surface corporelle) a entraîné une diminution liée à la dose dans le nombre de spermatozoïdes. Le tacrolimus administré par voie orale à 1 mg / kg (NULL,2 fois la dose clinique recommandée basée sur la surface du corps) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement ainsi que les barrages pendant la gestation et la lactation était associé à l'embryolalité et aux effets indésirables sur la reproduction des femmes. Les effets sur la fonction reproductive des femmes (parturition) et les effets embryolethaux ont été indiqués par un taux plus élevé de perte pré et post-implantation et un nombre accru de chiots non livrés et non viables. Lorsqu'il est administré à 3,2 mg / kg (NULL,7 fois la dose clinique recommandée basée sur la surface corporelle), le tacrolimus a été associé à une toxicité maternelle et paternelle ainsi qu'à une toxicité reproductrice, y compris des effets indésirables marqués sur les cycles de l'oestrus Parturition PUP Viabilité et malformations des chiots.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre de grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Envarsus XR pendant la grossesse. Le Registre de grossesse de transplantation International (TPRI) est un registre volontaire d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les greffiers femelles et ceux qui sont engendrés par des transplantés masculins exposés à des immunosuppresseurs, notamment le tacrolimus. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à conseiller à leurs patients à s'inscrire en contactant le Replantation Grossancy Registry International au 1-877-955-6877 ou https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Résumé des risques

Le tacrolimus peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les données de la surveillance post-commercialisation et du TPRI suggèrent que les nourrissons exposés au tacrolimus utero sont à risque de prématurité des malformations congénitales / anomalies congénitales faibles poids à la naissance et détresse fœtale [voir Données humaines ]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits et rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality et an increased incidence of abortion malformation et embryofetal death at clinically relevant doses (0.7 to 3.7 times the recommended clinical dose [0.14 mg/kg/day] on a mg/m² basis). Administration of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis et throughout lactation produced maternal toxicity effects on parturition reduced pup viability et reduced pup weight at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating et throughout gestation et lactation produced maternal toxicity/lethality marked effects on parturition embryofetal loss malformations et reduced pup viability at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations et skeletal effects were observed in offspring that died [voir Données sur les animaux ].

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon-foetal associé à la maladie

Les risques pendant la grossesse sont augmentés chez les transplantés d'organes.

Le risque de livraison prématurée après la transplantation est augmenté. L'hypertension préexistante et le diabète confèrent un risque supplémentaire à la grossesse d'un receveur de transplantation d'organe. Le diabète préestéationnel et gestationnel est associé à des malformations congénitales / anomalies congénitales hypertension, faible poids à la naissance et mort fœtale.

La cholestase de la grossesse (COP) a été signalée dans 7% des transplantations hépatiques ou du foie-kidney (LK), contre environ 1% des grossesses dans la population générale. Cependant, les symptômes de la COP ont résolu le post-partum et aucun effet à long terme sur la progéniture n'a été signalé.

Effets indésirables maternels

Envarsus xr may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Envarsus xr may exacerbate hypertension in pregnant women et increase pre-eclampsia . Monitor et control blood pressure [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Dysfonctionnement rénal L'hyperkaliémie néonatale transitoire et un faible poids à la naissance ont été signalés au moment de l'accouchement chez les nourrissons de mères prenant Envarsus XR.

Travail ou livraison

Il existe un risque accru de livraison prématurée ( <37 weeks) following transplantation et maternal exposure to Envarsus xr.

Données

Données humaines

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur les effets du tacrolimus dans la grossesse humaine.

Les données de sécurité du TPRI et de la surveillance post-commercialisation suggèrent que les nourrissons exposés au tacrolimus utero ont un risque accru de délivrance à la fausse couche ( <37 weeks) low birth weight ( <2500 g) délai de congédiements/congenital anomalies et fetal distress.

Le TPRI a rapporté 450 et 241 grossesses totales chez les receveurs de transplantation rénale et hépatique exposés respectivement au tacrolimus. Les résultats de la grossesse TPRI sont résumés dans le tableau 8. Dans le tableau ci-dessous, le nombre de receveurs exposés au tacrolimus concomitamment avec les produits de l'acide mycophénolique (MPA) pendant la préconception et les périodes du premier trimestre est élevée (27% et 29% pour les receveurs de transplantation rénale et hépatique respectivement). Parce que les produits MPA peuvent également provoquer des malformations congénitales délai de congédiement Le taux peut être confondu et cela doit être pris en considération lors de l'examen des données en particulier pour les malformations congénitales. Les malformations congénitales observées incluent les malformations cardiaques malformations craniofaciales troubles rénaux / urogénitaux anomalies squelettiques anomalies neurologiques et malformations multiples.

Tableau 8. TPRI a signalé les résultats de la grossesse chez les receveurs de transplantation avec exposition au tacrolimus

Des informations supplémentaires rapportées par le TPRI chez les patients transplantés enceintes recevant du tacrolimus comprenaient le diabète pendant la grossesse chez 9% des receveurs de reins et 13% des receveurs de foie et de l'hypertension pendant la grossesse chez 53% des receveurs de reins et 16,2% des bénéficiaires de foie.

Données sur les animaux

Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity et abortion at 0.32 mg/kg (0.7 times the recommended clinical dose based on body surface areun). At 1 mg/kg (2.3 times the recommended clinical doset) embryofetal lethality et fetal malformations (ventricular hypoplasia interventricular septal defect bulbous aortic arch stenosis of ductus arteriosus omphalocele gallbladder agenesis skeletal anomalies) were observed. Administration of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (3.7 times the recommended clinical doset) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality embryofetal lethality et decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; et decreased pup viability et interventricular septal defect in offspring of dams that delivered.

Dans une étude de développement péri / postnatal, l'administration orale de tacrolimus à des rats enceintes pendant la gestation tardive (après l'organogenèse) et tout au long de la lactation a produit des effets de toxicité maternelle de la parturition et une viabilité réduite des chiots à 3,2 mg / kg (NULL,7 fois la dose clinique recommandée); Parmi ces chiots décédés tôt, une incidence accrue d'hydronéphrose rénale a été observée. Un poids réduit de chiot a été observé à 1 mg / kg (NULL,2 fois la dose clinique recommandée).

Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating et throughout gestation et lactation produced maternal toxicity/lethality embryofetal loss et reduced pup viability at 3.2 mg/kg (3.7 times the recommended clinical doset). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations et skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (1.2 times the recommended clinical doset) [voir Toxicologie non clinique ].

Lactation

Résumé des risques

Les études de lactation contrôlées n'ont pas été menées chez l'homme; Cependant, le tacrolimus serait présent dans le lait maternel. Les effets du tacrolimus sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait n'ont pas été évalués. Le tacrolimus est excrété dans le lait de rat et dans les études de rat péri- / postnatal, l'exposition au tacrolimus pendant la période postnatale a été associée à une toxicité de développement chez la progéniture à des doses cliniquement pertinentes [voir Grossesse Toxicologie non clinique ].

Le développement et les avantages pour la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère d'Envarsus XR et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Envarsus XR ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Envarsus xr can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise female et male patients of reproductive potential to speak with their healthcare provider on family planning options including appropriate contraception prior to starting treatment with Envarsus xr [voir Grossesse Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Sur la base des résultats des animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise par un traitement avec Envarsus XR [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Envarsus XR chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'Envarsus XR n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. Dans les études 1 2 et 3, il y avait 37 patients âgés de 65 ans et plus et aucun patient n'avait plus de 75 ans [voir Études cliniques ]. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly et younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function et of concomitant disease or other drug therapy.

Trouble rénal

La pharmacocinétique du tacrolimus chez les patients souffrant de troubles rénaux était similaire à celle chez des sujets sains ayant une fonction rénale normale. Cependant, en raison de son potentiel de surveillance de la néphrotoxicité de la fonction rénale chez les patients atteints de troubles rénaux, est recommandé; Le dosage du tacrolimus doit être réduit si indiqué [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

La clairance moyenne du tacrolimus était sensiblement plus faible chez les patients présentant une déficience hépatique sévère (score moyen de l'enfant-Pugh:> 10) par rapport aux sujets sains avec une fonction hépatique normale [voir Pharmacologie clinique ]. With greater tacrolimus whole blood trough concentrations in patients with severe hepatic impairment there is a greater risk of adverse reactions et dosage reduction is recommended [voir Posologie et administration ]. For patients with moderate hepatic impairment monitor tacrolimus whole blood trough concentrations. For patients with mild hepatic impairment no dosage adjustments are needed.

Course

Les patients afro-américains peuvent avoir besoin d'être titrés à des doses d'Envarsus XR plus élevées pour atteindre des concentrations de creux comparables par rapport aux patients caucasiens. La pharmacocinétique d'Envarsus XR a été évaluée dans une étude de 46 receveurs de transplantation rénale afro-américaine stables convertis du tacrolimus à libération immédiate en envarsus XR et a indiqué qu'un facteur de conversion de 80% est approprié pour les patients afro-américains [voir [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Les patients atteints de transplantation rénale afro-américaine et hispanique courent un risque accru de nouveau diabète à début après la transplantation. Surveiller les concentrations de glycémie et traiter de manière appropriée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour Envarsus XR

Des caisses postales de surdose avec le tacrolimus ont été signalées. Les effets indésirables du surdosage comprenaient:

• Troubles du système nerveux (Tremor Maladies Maux de tête Confusion Balance Balance Troubles encéphalopathie léthargie et somnolence)
• Perturbations gastro-intestinales (nausées vomissements et diarrhée)
• Fonction rénale anormale (augmentation de l'azote de l'urée sanguine et créatinine sérique élevée)
• urticaire
• hypertension
• œdème périphérique et
• Les infections (un cas postal mortel de pneumopathie bilatérale et d'infection à CMV ont été attribués à des capsules à libération prolongée de tacrolimus).

Sur la base de la mauvaise solubilité aqueuse et de la liaison érythrocytaire et des protéines plasmatiques étendue, il est prévu que le tacrolimus n'est pas dialysable dans une mesure significative; Il n'y a aucune expérience avec l'héperfusion du charbon de bois. L'utilisation orale du charbon activé a été signalée dans le traitement des surdoses aiguës, mais l'expérience n'a pas été suffisante pour garantir la recommandation de son utilisation. Les mesures générales de soutien et le traitement de symptômes spécifiques doivent être suivies dans tous les cas de surdosage.

Contre-indications pour Envarsus xr

Envarsus xr is contraindicated in patients with known hypersensitivity to tacrolimus or to any of the ingredients in Envarsus xr.

Pharmacologie clinique for Envarsus XR

Mécanisme d'action

Le tacrolimus se lie à une protéine intracellulaire FKBP-12. Un complexe de calmoduline et de calcineurine de calcium Tacrolimus-FKBP-12 (une enzyme intracellulaire mammifère omniprésente) est ensuite formé et l'activité de la phosphatase de la calccinéine inhibée. Une telle inhibition empêche la déphosphorylation et la translocation de divers facteurs tels que le facteur nucléaire des cellules T activées (NF-AT) et le facteur nucléaire Kappa-Light-Chain-Enhancer des cellules B activées (NF-κB).

Le tacrolimus inhibe l'expression et / ou la production de plusieurs cytokines qui incluent l'interleukine (IL) -1 bêta IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-10 GAMMA Interféron Nécrose de nécrose-alpha et le facteur de stimulation de la colonie des macrophages de granulocyte. Le tacrolimus inhibe également l'expression des récepteurs de l'IL-2 et la libération d'oxyde nitrique induit l'apoptose et la production de facteur de croissance transformant qui peut conduire à une activité immunosuppressive. Le résultat net est l'inhibition de l'activation et de la prolifération des lymphocytes T ainsi que de la réponse des cellules B dépendante des cellules T (c'est-à-dire l'immunosuppression).

Pharmacocinétique

Le tableau 9 résume les paramètres pharmacocinétiques (PK) du tacrolimus suite à l'administration orale d'Envarsus XR une fois par jour chez des sujets sains et chez des patients transplantés rénaux dans des conditions à jeun. Les concentrations de tacrolimus dans le sang total dans les études pharmacocinétiques ont été mesurées en utilisant des tests HPLC / MS / MS validés.

Tableau 9. Paramètres pharmacocinétiques de Envarsus XR par jour d'étude chez des sujets sains et des patients atteints de transplantation rénale dans des conditions à jeun

Chez les patients de transplantation rénale adulte de novo, l'administration d'Envarsus XR une fois par jour à une dose de départ de 0,14 mg / kg / jour entraîne une exposition systémique au tacrolimus (AUC24) le jour 1 après la transplantation qui est jusqu'à 10% inférieure à celle du tacrolimus immédiat / kg / kg. Des concentrations de tacrolimus (C24) sont obtenues. Comme l'état d'équilibre est atteint (généralement dans les 7 jours suivant l'administration stable Envarsus XR), l'AUC24 d'Envarsus XR est environ 15% plus élevé que celui des capsules à libération immédiate du tacrolimus à des concentrations de creux comparables (C24).

Chez les patients transplantés rénaux adultes, ≥ 6 mois après la transplantation, est passé à Envarsus XR à 67% à 80% de la dose quotidienne de capsules à libération immédiate de tacrolimus, les expositions à l'état d'équilibre du tacrolimus (AUC24) et les concentrations de tacrolimus à l'état d'équilibre (C24) ont été comparables à l'AUC24 et C24 mesurées auparavant. Cependant, l'estimation moyenne du CMAX était 30% inférieure et la TMAX médiane était plus prolongée (6 heures contre 2 heures) après l'administration d'Envarsus XR par rapport à celle des capsules à libération immédiate du tacrolimus.

Absorption

Absorption of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete et variable. In de novo kidney transplant patients the median time to achieve maximum blood concentrations (Cmax) of Envarsus xr was approximately 6 to 10 hours (Tmax) on day 1 post-transplant; the median Tmax at steady state was 4 to 6 hours. In healthy subjects the oral bioavailability of Envarsus xr was approximately 50% higher as compared with both tacrolimus immediate-release et extended-release capsule formulations at steady state. In healthy subjects who received single Envarsus xr doses ranging from 5 mg to 10 mg the mean AUC et C24 of tacrolimus increased linearly et the elimination half-life did not change with increasing doses.

Effets alimentaires

La présence d'un repas affecte l'absorption du tacrolimus; Le taux et l'étendue de l'absorption sont les plus importants dans des conditions à jeun. Chez 26 sujets sains, l'administration d'Envarsus XR après un petit-déjeuner riche en graisses a réduit l'exposition systémique (AUC) au tacrolimus d'environ 55% et la concentration plasmatique maximale de tacrolimus (CMAX) par 22% sans effet sur le temps d'atteindre la concentration de plasma maximale (TMAX) par rapport au moment où Envarsus XR a été administré dans des conditions de plasmatage. Les comprimés Envarsus XR doivent être pris de préférence à jeun au moins 1 heure avant un repas ou au moins 2 heures après un repas.

Effet chronopharmacocinétique

Dans 26 sujets sains, l'administration de comprimés Envarsus XR dans la soirée a entraîné un AUC0-INF inférieur de 15% et un C24 inférieur de 20% par rapport à la possibilité de dose matinale.

Distribution

La liaison à la protéine plasmatique du tacrolimus est d'environ 99% et est indépendante de la concentration sur une plage de 5 à 50 ng / ml. Le tacrolimus est principalement lié à l'albumine et à la glycoprotéine d'acides alpha-1 et a un niveau élevé d'association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang total et le plasma dépend de plusieurs facteurs tels que la température de l'hématocrite au moment de la concentration du médicament de séparation plasmatique et de la concentration de protéines plasmatiques. Dans un essai américain dans lequel le tacrolimus a été administré comme formulation à libération immédiate, le rapport de la concentration du sang total à la concentration plasmatique était en moyenne de 35 (plage de 12 à 67).

Métabolisme

L'activité pharmacologique souhaitée du tacrolimus est principalement due au médicament parent. Le tacrolimus est largement métabolisé par le système d'oxydase à fonctions mixtes, principalement le système Cytochrome P-450 3A (CYP3A4 et CYP3A5). Une voie métabolique menant à la formation de 8 métabolites possibles a été proposée. La déméthylation et l'hydroxylation ont été identifiées comme les principaux mécanismes de biotransformation in vitro . Le métabolite majeur identifié dans les incubations avec les microsomes hépatiques humains est le 13-déméthyl tacrolimus. Dans in vitro Des études sur un métabolite 31-déméthyl auraient la même activité que le tacrolimus.

Excrétion

Dans une étude de bilan massique du tacrolimus radiomarqué par voie orale à 6 sujets sains, la récupération moyenne du radiomarqué était de 94,9 ± 30,7%. L'élimination fécale représentait 92,6 ± 30,7% et l'élimination urinaire représentait 2,3 ± 1,1% du radiomarqué total administré. La demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité était de 31,9 ± 10,5 heures alors qu'elle était de 48,4 ± 12,3 heures sur la base des concentrations de tacrolimus. La clairance moyenne du radiomarqué était de 0,226 ± 0,116 L / h / kg et la clairance moyenne du tacrolimus était de 0,172 ± 0,088 L / h / kg.

La demi-vie d'élimination du tacrolimus après l'administration orale de 2 mg Envarsus XR une fois par jour pendant 10 jours était de 31,0 ± 8,1 heures (moyenne ± ET) chez 25 sujets sains.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique du tacrolimus après une seule administration de tacrolimus (administrée sous forme de perfusion IV continue) ont été déterminées chez 12 patients (7 non sur la dialyse et 5 sur la créatinine sérique de dialyse respectivement de 3,9 ± 1,6 et 12,0 ± 2,4 mg / dL respectivement) avant leur transplantation rénale. La clairance moyenne du tacrolimus chez les patients atteints de dysfonction rénale compte tenu du tacrolimus IV était similaire à celle des sujets sains compte tenu du tacrolimus IV et chez des sujets sains, un tacrolimus oral Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique du tacrolimus a été déterminée chez 6 patients présentant une déficience hépatique légère (score de Pugh moyen: 6,2) après une seule administration orale de tacrolimus à libération immédiate. La clairance moyenne du tacrolimus chez les patients présentant une déficience hépatique légère n'était pas sensiblement différente de celle des sujets sains. La pharmacocinétique du tacrolimus a été étudiée chez 6 patients présentant une déficience hépatique sévère (score de Pugh moyen:> 10). La clairance moyenne était considérablement plus faible chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Groupes raciaux ou ethniques

La pharmacocinétique d'Envarsus XR a été évaluée dans une étude de 46 receveurs de transplantation rénale afro-américaine stables convertis du tacrolimus à libération immédiate en Envarsus XR. Environ 80% des patients afro-américains étaient porteurs de l'allèle CYP3A5 * 1 de type sauvage actif. Quel que soit le statut du génotype, les résultats PK ont démontré une exposition similaire à un Tmax prolongé CMAX et une biodisponibilité accrue par rapport à la libération immédiate du tacrolimus [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients masculins et féminins

Un essai formel pour évaluer l'effet du sexe sur la pharmacocinétique du tacrolimus n'a pas été mené. Dans une analyse de sous-groupe des deux études combinées de phase 3 chez les transplantés rénales (étude 1 et étude 3) réalisée avec Envarsus XR sur un an de traitement, aucune différence entre les sexes dans les expositions systémiques du tacrolimus n'a été observée.

Études d'interaction médicamenteuse

Étant donné que le tacrolimus est métabolisé principalement par des enzymes CYP3A, les médicaments ou les substances connues pour inhiber ces enzymes et / ou sont des substrats CYP3A connus peuvent augmenter les concentrations de sang de tacrolimus. Les médicaments connus pour induire des enzymes CYP3A peuvent diminuer les concentrations de sang total de tacrolimus [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Voriconazole: co-administration d'Envarsus XR avec du voriconazole après 400 mg de soumission de voriconazole a entraîné une augmentation moyenne du tacrolimus de 2,62 fois et du cmax de 2,03 fois.

hydrocodone acétaminophène 10-325

Études cliniques

Études cliniques In De Novo Rein Transplant Recipients

Étude 1

Étude 1 (NCT 01187953) was a Phase 3 12-month retomized double-blind multinational study comparing once daily Envarsus xr (N = 268) to twice daily tacrolimus [immediate-release] capsules (N = 275) in patients who received annoncee novo kidney transplant. Patients received the first dose of the study drug anytime within 48 hours of graft reperfusion. All patients received only IL-2 receptor antagonist induction therapy et concomitant treatment with mycophenolate mofetil (MMF) et corticosteroids. Approximately 97% of all patients received antibody induction therapy with basiliximab et 91% of all patients received corticosteroids et MMF.

L'âge moyen de la population étudiée était de 46 ans; 65% étaient des hommes; 77% étaient du Caucasien 5% étaient afro-américains que 4% étaient asiatiques et 14% étaient classés comme d'autres races. Les donneurs vivants ont fourni 49% des organes et 51% des patients ont reçu une greffe de rein d'un donneur décédé. Les patients présentant des anomalies ECG cliniquement pertinents (y compris l'allongement du QTC et l'ischémie réversible) et l'insuffisance cardiaque congestive cliniquement symptomatique ou les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée de moins de 45% ont été exclus. Les patients atteints d'un anticorps réactif (PRA)> 30% qui ont reçu un rein d'un donneur non battant ou avec un temps d'ischémie froide> 30 heures ont également été exclus. L'arrêt prématuré du traitement au bout d'une année s'est produit chez 22% des patients Envarsus XR et 19% des patients atteints de capsules de tacrolimus [à libération immédiate].

Thérapie au tacrolimus

Dans l'étude 1 de novo, les patients transplantés rénaux ont été dosés initialement à une posologie de départ de 0,17 mg / kg donné une fois par jour pour Envarsus XR (environ 1,2 fois plus élevé que le dosage de départ recommandé) et 0,1 mg / kg / jour (donné deux fois par jour) pour maintenir des concentrations de tacrolimus entre les concentrations de tacrolimus entre le 6-11 Ng / ml pour les 30 premiers jours, puis entre 4 et 11 ng / L pour le reste de l'étude. Au cours de la première semaine de dosage, les doses de tacrolimus administrées étaient en moyenne ~ 40% plus élevées dans le groupe Envarsus XR par rapport au groupe de capsule de tacrolimus et étaient similaires dans les deux groupes de traitement du jour 10 à la semaine 3. Par la suite, les doses de tacrolimus en moyenne 10% à 20% pour l'Envarsus XR que dans le groupe tacrolimus capsule.

Le tacrolimus des concentrations de basse-creux dans le sang total a été surveillé les jours 2 3 4 7 10 14 21 30 45 60 90 120 180 270 et 360. 61% dans le groupe de capsule Tacrolimus [libération immédiate]. Les concentrations moyennes de tacrolimus au moins (par lecture locale de laboratoire) pour le groupe ENVARSUS XR étaient supérieures à la plage cible au cours de la première semaine après la transplantation et supérieure à celle du groupe de capsule de tacrolimus au cours des 2 premières semaines après la transplantation (voir figure 1). Par la suite, les concentrations moyennes du tacrolimus étaient similaires entre les groupes de traitement.

Figure 1. Étude 1 Concentrations de creux de tacrolimus par groupe de traitement et visites

Médicaments immunosuppresseurs concomitants

Dans l'étude 1, l'utilisation concomitante des produits de mycophénolate était comparable entre les groupes de traitement de la capsule Envarsus XR et Tacrolimus [à libération immédiate]. Les patients des deux groupes ont commencé la MMF à une dose moyenne de 1 gramme deux fois par jour. La dose quotidienne du MMF a été réduite à moins de 2 grammes au cours de l'étude; La dose quotidienne totale équivalente MMF moyenne était d'environ 1,5 gramme au mois 12 dans les deux groupes de traitement. De même, les doses moyennes de corticostéroïdes étaient comparables entre les deux groupes de traitement tout au long de la période d'étude de 12 mois. La majorité (96% Envarsus XR et 99% de capsules de tacrolimus [à libération immédiate]) des patients ont reçu deux doses de 20 mg de basilixab pour l'induction des anticorps.

Résultats de l'efficacité

Les taux d'échec de l'efficacité, notamment les patients qui ont développé la mort de l'échec du rejet aigu (BPAR) prouvé par la biopsie (BPAR), et / ou perdu pour le suivi à 12 mois ainsi que les taux des événements individuels sont présentés par le groupe de traitement dans le tableau 10 pour la population en intention de traiter.

Tableau 10. Incidence de la mort de la greffe de BPAR ou perdu de suivi à 12 mois chez les patients atteints de transplanté rénal de novo dans l'étude 1

Taux de filtration glomérulaire

La fonction rénale a été évaluée comme changement du jour 30 (ligne de base) par EGFR calculé à l'aide de l'équation MDRD7. Les valeurs de base EGFR étaient de 53,8 ml / min / 1,73 m ² et 54.4 ml/min/1.73 m ² et 12 month eGFR values were 58.6 ml/min/1.73 m ² et 59.8 ml/min/1.73 m ² Dans les groupes de capsule Envarsus XR et Tacrolimus [à libération immédiate] maintenant la petite différence d'environ 1 ml / min / 1,73 m ² entre les groupes de traitement.

Étude 2

Étude 2 (NCT 00765661) was an open-label Phase 2 study conducted in de novo kidney transplant patients retomized to once daily Envarsus xr (N=32) or twice daily tacrolimus [immediate-release] capsule(N=31). The study was conducted in the US et patients received an organ from annonceeceased or living donor. Pharmacocinétique were evaluated during the first 2 weeks with an additional 50-week treatment et follow-up to evaluate safety et efficacy.

Étude 2 did not have any exclusion criteria based on cardiac disease or ECG findings but patients who received a kidney from a non-heart-beating donor or with cold ischemia time ≥ 36 hours were excluded. Patients were retomized within 12 hours after transplantation et received the first dose of the study drug within 48 hours of graft reperfusion. Induction treatment et concomitant immunosuppressive therapy were allowed per center-specific practices.

L'âge moyen de la population d'étude était de 47 ans (extrêmes 23-69); 68% étaient des hommes; 75% étaient du Caucase 21% étaient afro-américains que 5% étaient asiatiques. Deux patients de chaque groupe se sont retirés tôt de l'étude en raison d'événements indésirables.

Thérapie au tacrolimus

Dans l'étude 2, les patients transplantés rénaux de novo ont reçu une dose de départ de 0,14 mg / kg / jour (donné une fois par jour) pour Envarsus XR et 0,20 mg / kg / jour (donné deux fois par jour) pour la capsule de tacrolimus [à libération immédiate]. Le jour 2, prédose la proportion de patients dans le groupe Envarsus XR avec une concentration de binette de tacrolimus qui se trouvait ci-dessus et inférieur à 6 à 11 ng / ml était respectivement de 53% 11% et 37%. Dans l'étude 1, la proportion de patients de transplantation rénale de novo recevant une dose de départ de 0,1 mg / kg / jour de capsules de tacrolimus qui se trouvaient ci-dessus et inférieur à 6 à 11 ng / ml le jour 2 prédose était respectivement de 27% et 61%.

Médicaments immunosuppresseurs concomitants

Dans l'étude 2, le traitement concomitant avec les produits mycophénolate ou les corticostéroïdes azathioprine et l'induction d'anticorps ont été autorisés mais non requis. Les doses quotidiennes moyennes de la prednisone et de l'induction des anticorps MMF étaient similaires entre les groupes de traitement des capsules Envarsus XR et Tacrolimus.

Efficacité

Il n'y a eu aucun décès ou défaillance de la greffe dans l'étude 2.

Étude de conversion à partir de capsules de tacrolimus chez des greffeurs de rein stables

Étude 3

L'étude de la conversion 3 (NCT00817206) était une étude multinationale ouverte randomisée de phase 3 évaluant une fois les capsules envarsus xr quotidiennes lorsqu'elles sont utilisées pour remplacer les capsules de tacrolimus [à libération immédiate] administrées deux fois par jour pour l'immunosuppression de l'alloquette aiguë chez les patients retenus adultes stables. Les patients qui ont reçu une transplantation rénale de 3 mois à 5 ans avant l'entrée de l'étude et sur une dose stable de capsules de tacrolimus [immédiatement au sang entier des concentrations de creux de sang entier entre 4 et 15 ng / ml ont été randomisées à 1) passant de la capules de tacrolimus quotidien capsules deux fois par jour (n = 163). Le MMF ou le mycophénolate de sodium (MPS) ou l'azathioprine (AZA) et / ou les corticostéroïdes ont été autorisés en tant qu'immunosuppresseurs concomitants pendant la période d'étude selon la norme de soins au site participant.

L'âge moyen de la population d'étude était de 50 ans; 67% étaient des hommes; 73% étaient du Caucase 22% étaient afro-américains que 2% étaient asiatiques et 3% étaient classés comme autres races. Les donneurs vivants ont fourni 35% des organes et 65% des patients ont reçu une greffe de rein d'un donneur décédé. L'arrêt prématuré du traitement au bout d'une année s'est produit chez 13% des patients Envarsus XR et 6% des patients atteints de capsule de tacrolimus.

Thérapie au tacrolimus

Dans l'étude 3, les patients transplantés rénaux stables se sont convertis en Envarsus XR à une dose quotidienne moyenne qui représentait 80% de leurs capsules de tacrolimus [à libération immédiate] de la dose quotidienne avant la conversion. Les concentrations moyennes de baies du sang total du tacrolimus ont été maintenues dans une plage relativement étroite pendant toute la durée de l'étude pour le groupe de conversion Envarsus XR et le groupe de continuation des capsules de tacrolimus. À la semaine 1 (après 7 jours de dosage stable), les concentrations moyennes de creux de tacrolimus SD étaient de 7,2 ± 3,1 ng / ml pour le groupe de conversion Envarsus XR et 7,7 ± 2,5 pour le groupe de poursuite des capsules de tacrolimus; Les valeurs de base étaient respectivement de 7,8 ± 2,3 et 8,0 ± 2,3.

Thérapie MMF

Dans l'étude 3, les doses équivalentes de mycophénolate quotidiennes moyennes étaient comparables entre les groupes de traitement des capsules Envarsus XR et Tacrolimus.

Résultats de l'efficacité

Les taux d'échec de l'efficacité, y compris les patients qui ont développé la mort de l'échec de la greffe de BPAR et / ou perdus de suivi à 12 mois, ainsi que les taux des événements individuels sont présentés par le groupe de traitement dans le tableau 11 pour la population modifiée en intention de traiter.

Tableau 11. Incidence de la mort de la greffe de BPAR ou perdu de suivi à 12 mois chez des patients stables de transplantation rénale dans l'étude 3

Taux de filtration glomérulaire

Les taux de filtration glomérulaires estimés moyens (EGFR) utilisant la modification de l'alimentation dans la formule de la maladie rénale 7 (MDRD7) étaient de 61,5 ml / min / 1,73 m ² et 60.0 ml/min/1.73 m ² au départ (jour 0) et 62,0 ml / min / 1,73 m ² et 61.4 ml/min/1.73 m ² à 12 mois dans les groupes de traitement des capsules Envarsus XR et Tacrolimus respectivement.

Informations sur les patients pour Envarsus XR

Envarsus xr ^®
(Dans var 'its xr)
(tacrolimus) Comprimés à libération prolongée pour une utilisation orale

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Envarsus XR et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur Envarsus XR, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Envarsus XR?

Envarsus xr can cause serious side effects including:

1. Risque accru de cancer. Les personnes qui prennent Envarsus XR ont un risque accru d'obtenir des types de cancer, y compris le cancer de la peau et de la glande lymphatique (lymphome).
2. Risque accru d'infection. Envarsus xr is a medicine that affects your immune system. Envarsus xr can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Envarsus xr that can cause death. Call your healthcare provider right away if you have symptoms of an infection tel que:
   • fièvre
   • toux ou grippe
   • Red chauds ou zones douloureuses sur votre peau
   • Stumes de sueurs ou de refroidissement
   • maux de muscle

Qu'est-ce que Envarsus XR?

• Envarsus xr is a prescription medicine used with other medicines to help prevent organ rejection in people who have had a kidney transplant.
• Envarsus xr is an extended-release tablet et is not the same as tacrolimus extended-release capsules tacrolimus immediate-release capsules or tacrolimus for oral suspension. Your healthcare provider should decide what medicine is right for you.

On ne sait pas si Envarsus XR est sûr et efficace chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Envarsus XR?

À quoi sert le thiamine HCl pour

Ne prenez pas Envarsus XR si vous:

• sont allergiques au tacrolimus ou à l'un des ingrédients de Envarsus XR. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients dans Envarsus XR.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Envarsus XR?

Avant de prendre Envarsus XR, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• Prévoyez de recevoir des vaccins en direct. Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas si votre vaccin est un vaccin en direct.
• ont ou ont eu des problèmes de rein hépatique ou cardiaques.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Envarsus XR peut nuire à votre bébé à naître.
  • Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, vous devez utiliser un contrôle des naissances efficace avant et pendant le traitement avec Envarsus XR. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des méthodes de contraception qui peuvent vous convenir.
  • Les hommes qui ont des partenaires féminins capables de devenir enceintes devraient également utiliser un contrôle des naissances efficace avant et pendant le traitement avec Envarsus XR. Parlez à votre fournisseur de soins de santé avant de commencer un traitement avec Envarsus XR sur les méthodes de contraception qui peuvent vous convenir.
  • Il existe un registre de grossesse pour les femmes qui tombent enceintes et les hommes qui ont engendré une grossesse pendant le traitement par Envarsus XR. Le but de ce registre est de collecter des informations sur votre santé et votre bébé. Pour vous inscrire à ce registre volontaire, appelez le 1-877-955-6877 ou inscrivez-vous sur https://www.transplantpregnancygistry.org.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Envarsus XR passe dans votre lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous allaitez tout en prenant Envarsus XR.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre de vitamines des suppléments à base de plantes ou nutritionnels naturels.

Envarsus xr may affect the way other medicines work et other medicines may affect how Envarsus xr works.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Sirolimus (rapamine)
• Everolimus
• cyclosporine (Gengraf Neoral et Sandimmune)
• Médicaments appelés aminoglycosides utilisés pour traiter les infections bactériennes
• Ganciclovir (Cytovène IV Valcyte)
• Amphotéricine B (Abelcet Ambisome)
• cisplatine
• antiviral médicaments appelés inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside
• antiviral medicines called protease inhibitors
• pilule d'eau (diurétique)
• médicament pour traiter l'hypertension artérielle
• érythromycine
• Danazol
• éthyinyle estradiol
• cimétidine
• lansoprazole
• oméprazole
• antifongiques azolés
• vigoureux
• désert
• Nelfinavir (viracept)
• Télaprevir (INCIVEK)
• Bocepevir
• Ritonavir (Paxlovid Kaletra Norvir Technivie Viekira Pak Viekira xr)
• Lettermovir (prevymis)
• kétoconazole
• itraconazole (onmel sporanox)
• voriconazole (VFend)
• posaconazole
• caspofungin (cancys)
• clarithromycine (biaxine biaxine xl prevpac)
• troleanycine
• chloramphénicol
• néfazodone
• Extraits de Schisandra Sphenanthera
• cobicistat
• Rifadin (Rimactane de choc choqué court-circuité)
• Rifabutin (mycobutine)
• Médecine pour traiter les convulsions (phénytoïne carbamazépine phénobarbitale
• Mur de St. John’s
• amiodarone (néxtéone paleone)
• Cannabidiol (Epidiolex)
• Antiacides d'hydroxyde de magnésium et d'aluminium
• métoclopramide
• méthylprednisolone
• prednisone

Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si vous ne savez pas si vous prenez l'un des médicaments énumérés ci-dessus. Envarsus XR peut affecter la façon dont les autres médicaments fonctionnent et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement d'Envarsus XR.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Envarsus XR?

• Prenez Envarsus XR exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé peut changer votre dose d'Envarsus XR si nécessaire. Ne pas Arrêtez de prendre ou de changer votre dose d'Envarsus XR sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez un temps d'envarsus xr 1 par jour avec du liquide (de préférence de l'eau) à l'estomac vide au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas à la même heure chaque jour (de préférence le matin). Prendre Envarsus XR en même temps chaque jour aide à maintenir la quantité d'Envarsus XR dans votre corps à un niveau régulier.
• Prenez des tablettes Envarsus XR entières. Ne pas mâcher pour diviser l'écrasement ou dissoudre les tablettes Envarsus XR avant de la dégager. Si vous ne pouvez pas avaler des comprimés Envarsus XR entiers, dites à votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous manquez votre dose d'Envarsus XR, elle doit être prise dès que possible mais pas plus de 15 heures après avoir raté votre dose. Si le temps après avoir manqué, votre dose est supérieure à 15 heures, la dose manquée doit être ignorée et la prochaine dose doit être prise le lendemain matin à votre heure régulière. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
• Si vous prenez trop d'Envarsus XR, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Envarsus XR?

• Des vaccins vivants tels que le vaccin contre la grippe à travers votre nez rougeole oreillons polio polio par bouche bcg (vaccin TB) Pox de poulet de fièvre jaune (varicelle) ou typhoïde.
• Exposition à la lumière du soleil et à la lumière UV comme les machines de bronzage. Portez des vêtements de protection et utilisez un écran solaire.
• Vous ne devez pas manger de pamplemousse ou boire du jus de pamplemousse tout en prenant Envarsus XR.
• Vous ne devriez pas boire d'alcool tout en prenant Envarsus XR.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Envarsus XR?

Envarsus xr may cause serious side effects including:

• Voyez les informations les plus importantes que je devrais savoir sur Envarsus XR?
• Problèmes des erreurs de médicament telles que le rejet de la greffe et d'autres réactions graves. Les gens qui prennent Envarsus XR ont parfois reçu le mauvais médicament parce que certains médicaments ont le même ingrédient (tacrolimus) que Envarsus XR. Vérifiez votre Envarsus XR lorsque vous obtenez une nouvelle prescription pour vous assurer que vous avez reçu le bon médicament.
  • Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous pensez avoir eu le mauvais médicament.
  • Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si vous ne savez pas à quoi devrait ressembler Envarsus XR.
• glycémie élevée (diabète) . Glycémie est un effet secondaire grave mais commun d'Envarsus XR. Votre fournisseur de soins de santé peut effectuer certains tests pour vérifier le diabète pendant que vous prenez Envarsus XR. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez:
  • miction fréquente
  • augmentation de la soif ou de la faim
  • vision floue
  • confusion
  • somnolence
  • perte d'appétit
  • odeur fruitée sur votre souffle
  • nausée vomissement or stomach pain
• problèmes rénaux. Rein problems are serious but common side effect of Envarsus xr. Your healthcare provider may do certain tests to check for kidney function while you take Envarsus xr.
• Problèmes du système nerveux. Les problèmes du système nerveux sont un effet secondaire grave mais commun d'Envarsus XR. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez l'un de ces symptômes tout en prenant Envarsus XR:
  • confusion
  • coma
  • crises
  • engourdissement et
  • mal de tête tingling
  • tremblements musculaires
  • changements de vision

• niveaux élevés de potassium dans votre sang. Des niveaux élevés de potassium dans votre sang sont un effet secondaire grave mais commun d'Envarsus XR. Votre fournisseur de soins de santé peut effectuer certains tests pour vérifier votre taux de potassium pendant que vous prenez Envarsus XR.
• hypertension artérielle. L'hypertension artérielle est un effet secondaire grave mais commun d'Envarsus XR. Votre fournisseur de soins de santé surveillera votre tension artérielle pendant que vous prenez Envarsus XR.
• changements dans l'activité électrique de votre cœur (prolongation QT). Votre fournisseur de soins de santé peut effectuer certains tests pour vérifier votre fonction cardiaque pendant que vous prenez Envarsus XR.
• Nombre de cellules sanguines faibles sévères (anémie). Votre fournisseur de soins de santé peut arrêter votre traitement avec Envarsus XR si vous développez un nombre grave de cellules sanguines basses.
• Problèmes de coagulation du sang: Dites immédiatement à votre professionnel de la santé si vous avez de la fièvre et des ecchymoses sous la peau qui peuvent apparaître comme des points rouges avec ou sans fatigue de fatigue, la confusion de confusion de la peau ou des yeux a diminué la miction. Lorsqu'il est pris avec sirolimus ou everolimus ou lorsque vous développez certaines infections, le risque de développer ces symptômes peut augmenter.

Les effets secondaires les plus courants de Envarsus XR chez les personnes qui ont reçu une greffe de rein sont:

• diarrhée
• infection des voies urinaires
• gonflement dans les mains des bras ou les jambes (œdème périphérique)
• faible nombre de globules rouges (anémie)
• constipation

Les effets secondaires les plus courants d'Envarsus XR chez les personnes qui passent du tacrolimus à libération immédiate à Envarsus xr sont diarrhée et high blood creatinine.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Envarsus XR. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Envarsus XR?

• Stockez Envarsus XR à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Jetez en toute sécurité des médicaments qui sont obsolètes ou qui ne sont plus nécessaires.

Gardez Envarsus XR et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Envarsus XR.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Envarsus XR pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Envarsus XR à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Envarsus XR. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Envarsus XR qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Envarsus XR?

Ingrédient actif: Tacrolimus USP.

Ingrédients inactifs: Hypromellose USP lactose monohydraté NF Polyéthylène glycol NF Poloxamère NF Magnésium stéarate nf acide tarque nf nf hydroxytoluène NF et diméthicone NF.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.