Fenofibrer

Description du fenofibrate 40 mg / 120 mg

Les capsules de fenofibrate USP sont un agent de régulation lipidique disponible sous forme de capsules de gélatine dure pour l'administration orale. Chaque capsule de gélatine dure contient 50 ou 150 mg de fenofibrate USP. Le nom chimique du fenofibrate est 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phénoxy] -2-méthyl-propanoïque 1-méthylyl Ester avec la formule structurelle suivante:

La formule empirique est C ₂₀ H ₂₁ O ₄ C1 et le poids moléculaire est de 360,83; Le fenofibrate est insoluble dans l'eau. Le point de fusion est de 79-82 ° C. Le fenofibrate est un solide blanc stable dans des conditions ordinaires.

Capsules de fenofibrate USP rencontre USP Dissolution Test 2.

Ingrédients inactifs: Chaque capsule de gélatine dure contient Gelucire 44/14 (Lauroyl Macrogol Glyceride Type 1500) Polyéthylène glycol 20000 Polyethylène glycol 8000 Hydroxypropylcellulose Sodium Starche Glycolate Glycolate Gélatine Ironium Dioxide Gylene

Utilisations pour le fenofibrate 40 mg / 120 mg

Hypercholestérolémie primaire ou dys mixte lipidémie

Les capsules de fenofibrate sont indiquées comme traitement complémentaire à un régime alimentaire pour réduire le cholestérol total de lipoprotéine à faible densité (TG) et l'apolopoprotéine B (APO B) et pour augmenter la lipoprotéine à haute densité à haute densité (HDL-C-C) chez les patients atteints d'hypercholesterolaire primaire.

Hypertriglycéridémie sévère

Les capsules de fenofibrate sont également indiquées comme thérapie complémentaire au régime alimentaire pour le traitement des patients adultes atteints d'hypertriglycéridémie sévère. L'amélioration du contrôle glycémique chez les patients diabétiques montrant une chylomicronémie à jeun évitera généralement la nécessité d'une intervention pharmacologique.

Des niveaux nettement élevés de triglycérides sériques (par exemple> 2000 mg / dL) peuvent augmenter le risque de développer une pancréatite. L'effet de la thérapie au fénofibrate sur la réduction de ce risque n'a pas été suffisamment étudié.

Limites importantes de l'utilisation

Il n'est pas démontré que le fénofibrate à une dose équivalente à 150 mg réduit la morbidité et la mortalité des maladies coronariennes dans 2 grands essais contrôlés randomisés de patients atteints de diabète sucré de type 2 [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Dosage for Fenofibrer 40 mg/ 120 mg

Considérations générales

Les sections ou les sous-sections omises des informations de prescription complètes ne sont pas répertoriées.

Des capsules de fenofibrate doivent être données avec des repas optimisant ainsi l'absorption du médicament.

Les patients doivent être invités à avaler des capsules de fenofibrate entières. Ne pas ouvrir le coup de brut dissoudre ou mâcher des capsules.

Les patients doivent être placés sur un régime alimentaire lipidique approprié avant de recevoir des capsules de fenofibrate et doivent poursuivre ce régime pendant le traitement avec des capsules de fenofibrate.

Le traitement initial de la dyslipidémie est une thérapie alimentaire spécifique du type d'anomalie des lipoprotéines. Un excès de poids corporel et une apport alcoolique excessive peuvent être des facteurs importants dans l'hypertriglycéridémie et doivent être traités avant tout traitement médicamenteux. L'exercice physique peut être une mesure auxiliaire importante. Les maladies contribuant à l'hyperlipidémie telles que l'hypothyroïdie ou le diabète sucré doivent être recherchées et traitées de manière adéquate. Les diurétiques thiazidiques et bêta-bloquants d'œstrogènes sont parfois associés à des augmentations massives des triglycérides plasmatiques, en particulier chez les sujets souffrant d'hypertriglycéridémie familiale. Dans de tels cas, l'arrêt de l'agent étiologique spécifique peut éviter la nécessité d'un traitement médicamenteux spécifique de l'hypertriglycéridémie.

La détermination périodique des lipides sériques doit être obtenue pendant le traitement initial afin d'établir la dose efficace la plus faible de fenofibrate. Le traitement doit être retiré chez les patients qui n'ont pas de réponse adéquate après deux mois de traitement avec la dose maximale recommandée de 150 mg par jour.

Il convient de prendre en considération la réduction de la dose de fenofibrate si les niveaux de lipides tombent considérablement en dessous de la plage ciblée.

Hypercholestérolémie primaire ou dys mixte lipidémie

La dose de capsules de fenofibrate est de 150 mg une fois par jour.

Hypertriglycéridémie sévère

La dose initiale est de 50 à 150 mg par jour. Le dosage doit être individualisé en fonction de la réponse du patient et doit être ajusté si nécessaire après la détermination des lipides répétés à des intervalles de 4 à 8 semaines.

La dose maximale de capsules de fenofibrate est de 150 mg une fois par jour.

Fonction rénale altérée

Chez les patients présentant un traitement rénal léger à modéré avec des capsules de fenofibrate, il faut être initié à une dose de 50 mg par jour et augmenté uniquement après évaluation des effets sur la fonction rénale et les niveaux de lipides à cette dose. L'utilisation de fenofibrate doit être évitée chez les patients atteints de troubles rénaux sévères [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Patients gériatriques

La sélection de dose pour les personnes âgées doit être effectuée sur la base de la fonction rénale [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Planifiez les symptômes B après une semaine

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

• 50 mg: taille 3 capsule de gélatine opaque blanche imprimée G 246 et 50 à encre noire.
• 150 mg: taille 1 capsule de gélatine opaque blanche imprimée G 248 et 150 à l'encre verte.

Stockage et manipulation

Capsules Fenofibrate USP sont disponibles en deux forces:

50 mg : Taille 3 Capsule de gélatine opaque / blanc opaque blanche imprimée à encre noire avec 50 entre les lignes sur le corps G 246 sur le capuchon et contenant une pâte blanche à presque blanche disponible en bouteilles de 90 ( NDC 62559-460-90).

150 mg : Taille 1 Capsule de gélatine opaque / blanc opaque blanche imprimée à l'encre verte avec 150 entre lignes sur le corps G 248 sur le capuchon et contenant une pâte blanche à presque blanche disponible en bouteilles de 90 ( NDC 62559-461-90).

Stocker à 25 ° C; Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Keep out of the reach of children. Protect from moisture et light.

Fabriqué pour: ANI Pharmaceuticals Inc. Baudette MN 56623. Révisé: février 2016

Effets secondaires for Fenofibrer 40 mg/ 120 mg

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter le taux observé dans la pratique clinique.

Les effets indésirables rapportés par 2% ou plus des patients traités par du fenofibrate (et supérieur au placebo) pendant les essais contrôlés par placebo en double aveugle, quelle que soit la causalité, le tableau 1 ci-dessous. Les événements indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5,0% des patients traités par du fenofibrate et dans 3,0% traités par placebo. L'augmentation des tests de la fonction hépatique a été les événements les plus fréquents provoquant l'arrêt du traitement au fénofibrate chez 1,6% des patients dans des essais en double aveugle.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées par 2% ou plus des patients traités par le fenofibrate et supérieur au placebo pendant les essais contrôlés par placebo en double aveugle

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la fenofibrate: myalgie rhabdomyolyse pancréatite d'insuffisance rénale aiguë spasme musculaire de l'hépatite cirrhose anémie arthralgie diminution de l'hémoglobine diminution des globules blancs hématocrites diminuent et des globules blancs hématocrites et des niveaux de cholestérolle HDL sévèrent. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Interactions médicamenteuses for Fenofibrer 40 mg/ 120 mg

Anticoagulants de coumarine

La potentialisation de l'effet anticoagulant de type coumarine a été observée avec une prolongation du PT / INR.

La prudence doit être exercée lorsque le fenofibrate est donné en conjonction avec des anticoagulants de coumarine. Le fénofibrate peut potentialiser l'effet anticoagulant de ces agents entraînant une prolongation du PT / INR. Pour éviter les complications de saignement, la surveillance fréquente du PT / INR et l'ajustement de la dose de l'anticoagulant oral comme recommandé jusqu'à ce que le PT / INR se soit stabilisé [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Immunosuppresseurs

Les agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine et le tacrolimus peuvent altérer la fonction rénale et parce que l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination des médicaments fibrés, y compris les capsules de fenofibrate, il existe un risque qu'une interaction entraîne une détérioration de la fonction rénale. Lorsque les immunosuppresseurs et autres agents potentiellement néphrotoxiques sont co-administrés avec des capsules de fenofibrate, la dose efficace la plus faible de capsules de fenofibrate doit être utilisée et la fonction rénale doit être surveillée.

Résines de liaison à acide biliaire

Étant donné que les résines de liaison à l'acide biliaire peuvent se lier à d'autres médicaments, les patients simultanément doivent prendre du fénofibrate au moins 1 heure avant ou 4 à 6 heures après une résine de liaison à l'acide biliaire pour éviter d'empêcher son absorption.

Colchicine

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec du fenofibrate co-administré avec de la colchicine et de la prudence doivent être exercés lors de la prescription de fénofibrate avec de la colchicine.

Avertissements pour le fenofibrate 40 mg / 120 mg

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour le fenofibrate 40 mg / 120 mg

Morbidité et mortalité des maladies coronariennes

L'effet du fenofibrate sur la morbidité et la mortalité des maladies coronariennes et la mortalité non cardiovasculaire n'ont pas été établies.

L'essai d'action pour contrôler le risque cardiovasculaire dans le diabète lipide (Accord Lipide) était une étude randomisée contrôlée par placebo de 5518 patients atteints de diabète sucré de type 2 sur la statine de fond traitée par le fenofibré. La durée moyenne du suivi était de 4,7 ans. La thérapie de combinaison de statine Fenofibrate plus a montré une réduction de risque relative de 8% non significative dans les résultats principaux des principaux événements cardiovasculaires indésirables (mace) Un composite de décès par maladie cardiovasculaire non mortel [RR] 0,92 95% CI 0,79-1,08) (P = 0,32) comparé à la statine. Dans une analyse de sous-groupe de genre, le rapport de risque pour le mace chez les hommes recevant une thérapie combinée par rapport à la monothérapie de statine était de 0,82 (IC à 95% 0,69-0,99) et le rapport de risque pour le mace chez les femmes recevant une thérapie combinée par rapport à la monothérapie statine était de 1,38 (IC à 95% 0,98-1,94) (interaction p = 0,01). La signification clinique de cette constatation de sous-groupe n'est pas claire.

L'étude d'intervention au fénofibrate et de baisse des événements dans le diabète (champ) était une étude randomisée randomisée à 5 ans de 9795 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par du fenofibrate. Le fénofibrate a démontré une réduction relative de 11% non significative de l'issue primaire des événements de maladie coronarienne (rapport de risque [RH] 0,89 95% IC 0,75-1,05 P = 0,16) et une réduction significative de 11% du résultat secondaire des événements totaux de la cardiovasculaire (RR 0,89 [0,80-0,99] p = 0,04). Il y avait un 11% non significatif (HR 1,11 [0,95 1,29] p = 0,18) et 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] p = 0,22) de la mortalité totale et coronarienne de la mortalité par maladie cardiaque respectivement avec le fenofibrate par rapport au placebo. ¹

En raison des similitudes pharmacologiques et cliniques chimiques entre le clofibrate de fenofibrate et le gemfibrozil, les résultats négatifs dans 4 grandes études cliniques contrôlées par placebo randomisées avec ces autres médicaments fibrés peuvent également s'appliquer à des capsules de fenofibrate.

Dans le projet de médicament coronarien, une grande étude sur les patients atteints d'infarctus du myocarde traité pendant 5 ans avec du clofibrate, il n'y avait aucune différence de mortalité observée entre le groupe clofibrate et le groupe placebo. Il y avait cependant une différence dans le taux de cholélithiase et de cholécystite nécessitant une intervention chirurgicale entre les deux groupes (NULL,0% contre 1,8%).

Dans une étude menée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 5000 sujets sans maladie coronarienne connus ont été traités avec un placebo ou un clofibrate pendant 5 ans et suivis pendant un an supplémentaire. Il y avait une mortalité toutes causes d'âge statistiquement significative plus importante dans le groupe Clofibrate par rapport au groupe placebo (NULL,70% contre 3,96% P = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications et pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibratetreated patients studied in the Coronary Drug Project.

L'étude du cœur d'Helsinki était une grande étude (n = 4081) d'hommes d'âge moyen sans antécédents de maladie coronarienne. Les sujets ont reçu le placebo ou le gemfibrozil pendant 5 ans avec une prolongation ouverte de 3,5 ans par la suite. La mortalité totale était numériquement plus élevée dans le groupe de randomisation Gemfibrozil mais n'a pas atteint une signification statistique (P = 0,19 intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif G: P = 0,91-1,64). Bien que les décès contre le cancer soient plus élevés dans le groupe Gemfibrozil (P = 0,11) (à l'exclusion du carcinome basal des cellules), ont été diagnostiqués avec une fréquence égale dans les deux groupes d'étude. En raison de la taille limitée de l'étude, le risque relatif de décès de toute cause ne s'est avéré être différent de celui observé dans les données de suivi de 9 ans de l'étude de l'OMS (RR = 1,29).

Une composante de prévention secondaire de l'étude du cœur d'Helsinki a inscrit des hommes d'âge moyen exclues de l'étude de prévention primaire en raison d'une maladie coronarienne connue ou suspectée. Les sujets ont reçu du gemfibrozil ou du placebo pendant 5 ans. Bien que les décès cardiaques soient plus élevés dans le groupe Gemfibrozil, cela n'était pas statistiquement significatif (rapport de risque de 2,2 à 95% d'intervalle de confiance: 0,94-5,05).

Muscle squelettique

Les fibrates augmentent le risque de myopathie et ont été associés à la rhabdomyolyse. Le risque de toxicité musculaire grave semble être augmenté chez les patients âgés et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'hypothyroïdie du diabète.

Les données d'études observationnelles indiquent que le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque les fibrates en particulier les gemfibrozil sont co-administrés avec un inhibiteur de HMG-CoA réductase (statine). La combinaison doit être évitée à moins que le bénéfice de nouvelles modifications des niveaux de lipides ne l'emporte sur le risque accru de cette combinaison de médicaments [voir Pharmacologie clinique ].

La myopathie doit être prise en compte chez tout patient présentant une sensibilité ou une faiblesse du muscle myalgie diffuse et / ou des élévations marquées des niveaux de créatine phosphokinase (CPK).

Les patients doivent être invités à signaler une sensibilité ou une faiblesse des douleurs musculaires rapidement inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre. Les niveaux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être évalués chez les patients rapportant ces symptômes et le traitement au fénofibrate doit être interrompu si des niveaux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée.

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec des fenofibrates co-administrés avec de la colchicine et de la prudence doivent être exercés lors de la prescription de fénofibrate avec de la colchicine [voir Interactions médicamenteuses ].

Fonction hépatique

Le fénofibrate à des doses équivalents à 100 mg à 150 mg de fenofibrate par jour a été associé à une augmentation des transaminases sériques [AST (SGOT) ou ALT (SGPT)]. Dans une analyse regroupée de 10 essais sur place de placement de fenofibrate augmente à> 3 fois la limite supérieure de la normale de l'ALT s'est produite chez 5,3% des patients prenant du fenofibrate contre 1,1% des patients traités par placebo. L'incidence des augmentations des transaminases observées avec un traitement au fénofibrate peut être liée à la dose. Lorsque les déterminations de la transaminase ont été suivies soit après l'arrêt du traitement, soit pendant le traitement continu, un retour à des limites normales a généralement été observé.

Une hépatite hépatocellulaire et cholestatique active chronique associée à une thérapie au fénofibrate a été signalée après une exposition de semaines à plusieurs années. Dans des cas extrêmement rares, la cirrhose a été signalée en association avec une hépatite active chronique.

La surveillance de base et régulière des tests hépatiques, y compris l'ALT, doit être effectuée pour la durée du traitement avec le fénofibrate et la thérapie interrompue si les niveaux d'enzyme persistent supérieurs à trois fois la limite normale.

Créatinine sérique

Des élévations de la créatinine sérique ont été signalées chez les patients sous fenofibrate. Ces élévations ont tendance à revenir à la base de référence après l'arrêt du fenofibrate. La signification clinique de ces observations est inconnue. Surveiller la fonction rénale chez les patients souffrant de troubles rénaux en prenant du fenofibrate. La surveillance rénale doit également être envisagée pour les patients prenant du fenofibrate et sont à risque d'insuffisance rénale comme les personnes âgées et les patients diabétiques.

Cholelitase

Le fénofibrate comme le clofibrate et le gemfibrozil peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile conduisant à la cholélithiase. Si la cholélitose est suspectée de la vésicule biliaire, des études sont indiquées. La thérapie au fénofibrate doit être interrompue si des calculs biliaires sont trouvés.

Anticoagulants de coumarine

La prudence doit être exercée lorsque le fenofibrate est donné en conjonction avec des anticoagulants de coumarine. Le fénofibrate peut potentialiser les effets anticoagulants de ces agents entraînant une prolongation du rapport normalisé de prothrombine / normalisé (PT / INR). Pour prévenir les complications de saignement, une surveillance fréquente du PT / INR et un ajustement de dose de l'anticoagulant sont recommandés jusqu'à ce que le PT / INR se soit stabilisé [voir Interactions médicamenteuses ].

Pancréatite

Pancréatite has been reported in patients taking fenofibrate gemfibrozil et clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Changements hématologiques

Une diminution légère à modérée de l'hémoglobine hématocrite et des diminutions des globules blancs a été observée chez les patients après l'initiation d'un traitement au fénofibrate. Cependant, ces niveaux se stabilisent pendant l'administration à long terme. Une thrombocytopénie et une agranulocytose ont été signalées chez des personnes traitées par du fenofibrate. Une surveillance périodique du nombre de globules rouges et blanches est recommandée au cours des 12 premiers mois d'administration du fenofibrate.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aiguës, notamment des éruptions cutanées sévères telles que le syndrome de Steven-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique nécessitant une hospitalisation et un traitement des patients avec des stéroïdes ont été signalés chez des personnes traitées par du fénofibrate. L'urticaire a été observé dans 1,1 vs 0% et éruption cutanée dans 1,4 contre 0,8% des patients fénofibrates et placebo respectivement dans des essais contrôlés.

Venothromboembolic

Dans l'essai sur le terrain, l'embolie pulmonaire (PE) et la thrombose veineuse profonde (TVP) ont été observés à des taux plus élevés dans le fénofibrate que dans le groupe traité par placebo. Sur 9795 patients inscrits dans le champ 4900 dans le groupe placebo et 4895 dans le groupe Fenofibrate. Pour la TVP, il y avait 48 événements (1%) dans le groupe placebo et 67 (1%) dans le groupe Fenofibrate (P = 0,074); et pour PE, il y avait 32 événements (NULL,7%) dans le groupe placebo et 53 (1%) dans le groupe Fenofibrate (P = 0,022).

Puis-je prendre du citrate de magnésium quotidiennement

Dans le projet de médicament coronarien, une proportion plus élevée du groupe clofibrate a connu une embolie pulmonaire ou thrombophlebite fatale ou non mortelle définie ou suspecte que le groupe placebo (NULL,2% contre 3,3% à 5 ans; P; P; <0.01).

Diminution paradoxale des niveaux de cholestérol HDL

Il y a eu des rapports d'essais post-commercialisation et cliniques de diminutions graves des taux de cholestérol HDL (aussi faibles que 2 mg / dL) sur les patients diabétiques et non diabétiques initiés sur le traitement fibreux. La diminution du HDL-C est reflétée par une diminution de l'apolipoprotéine A1. Cette diminution se produirait dans les 2 semaines aux années suivant le début du traitement fibré. Les niveaux de HDL-C restent déprimés jusqu'à ce que la thérapie par fibrate ait été retirée; La réponse au retrait du traitement fibré est rapide et soutenue. La signification clinique de cette diminution du HDL-C est inconnue. Il est recommandé que les niveaux de HDL-C soient vérifiés dans les premiers mois après l'initiation de la thérapie fibrée. Si un niveau de HDL-C gravement déprimé est détecté que le traitement fibrément doit être retiré et le niveau HDL-C surveillé jusqu'à ce qu'il soit revenu à la thérapie de base et de fibrate ne doit pas être réinitialisé.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Deux études de cancérogénicité alimentaire ont été menées chez le rat avec du fenofibrate. Au cours des premiers rats Wistar de l'étude sur 24 mois, a été dosé avec du fenofibrate à 10 45 et 200 mg / kg / jour d'environ 0,3 1 et 6 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basée sur la surface corporelle sont des comparaisons (mg / m²). À une dose de 200 mg / kg / jour (à 6 fois MRHD), l'incidence du carcinome du foie a été significativement augmentée chez les deux sexes. Une augmentation statistiquement significative des carcinomes pancréatiques a été observée chez les hommes à 1 et 6 fois le MRHD; Une augmentation des adénomes pancréatiques et des tumeurs bénignes bénignes des cellules interstitielles a été observée chez les hommes à 6 fois le MRHD. Dans une deuxième étude de 24 mois dans une souche différente de doses de rats (Sprague-Dawley) de 10 et 60 mg / kg / jour (NULL,3 et 2 fois le MRHD) ont produit des augmentations significatives de l'incidence des adénomes acinaires pancréatiques chez les deux sexes et des augmentations des tumeurs de cellules interstitielles testiculaires chez les mâles à 2 fois le MRHD.

Une étude de cancérogénicité de 117 semaines a été réalisée chez un rat en comparant trois médicaments: le fenofibrate 10 et 60 mg / kg / jour (NULL,3 et 2 fois le MRHD) clofibrate (400 mg / kg; 2 fois la dose humaine) et le gemfibrozil (250 mg / kg; 2 fois la dose humaine basée sur la surface mg / m²). Fenofibrate a augmenté les adénomes acinaires pancréatiques chez les deux sexes. Clofibrate a augmenté les carcinomes hépatocellulaires chez les hommes et les nodules néoplasiques hépatiques chez les femmes. Gemfibrozil a augmenté les nodules néoplasiques hépatiques chez les hommes et les femmes tandis que les trois médicaments ont augmenté les tumeurs des cellules interstitielles testiculaires chez les hommes.

Dans une étude de 21 mois chez les souris CF-1, le fenofibrate 10 45 et 200 mg / kg / jour (environ 0,2 1 et 3 fois le MRHD sur la base de la surface Mg / m²) a augmenté de manière significative les carcinomes du foie dans les deux sexes à 3 fois le MRHD. Dans une étude de 18 mois au deuxième mois à 10 60 et 200 mg / kg / jour, le fénofibrate a augmenté de manière significative les carcinomes hépatiques chez les souris mâles et les adénomes hépatiques chez les souris femelles à 3 fois le MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Mutagenèse

Il a été démontré que le fénofibrate est dépourvu de potentiel mutagène dans les tests suivants: aberration chromosomique du lymphome de souris AMES et synthèse d'ADN non gérée dans les hépatocytes de rat primaires.

Altération de la fertilité

Dans les études de fertilité, des rats ont reçu des doses alimentaires orales de fenofibrate des mâles ont reçu 61 jours avant l'accouplement et les femmes 15 jours avant l'accouplement par le sevrage, ce qui n'a entraîné aucun effet négatif sur la fertilité à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour (environ 10 fois la MRHD en fonction des comparaisons de surface Mg / M²).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

La sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le fenofibrate chez les femmes enceintes. Le fenofibrate ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Chez les rats femelles, les doses alimentaires orales de 15 75 et 300 mg / kg / jour de fenofibrate de 15 jours avant l'accouplement par une toxicité maternelle de sevrage ont été observées à 0,3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur la base des comparaisons de surface corporelle; mg / m².

Chez les rats enceintes, les doses alimentaires orales de 14 127 et 361 mg / kg / jour du jour 6-15 de la gestation pendant la période de découvertes de développement défavorables de l'organogenèse n'ont pas été observées à 14 mg / kg / jour (moins de 1 fois le MRHD basé sur des comparaisons de surface corporelle; Mg / m²). À des multiples plus élevés de doses humaines, des preuves de toxicité maternelle ont été observées.

Chez les lapins enceintes, les doses de gavage orales de 15 150 et 300 mg / kg / jour du jour 6-18 de la gestation pendant la période d'organogenèse et autorisées à délivrer des portées abandonnées ont été observées à 150 mg / kg / jour (10 fois le MRHD basé sur des comparaisons de surface corporelle; Mg / m²). Aucune découverte de développement n'a été observée à 15 mg / kg / jour (à moins de 1 fois le MRHD en fonction des comparaisons de surface corporelle; mg / m²).

Chez les rats enceintes, les doses alimentaires orales de 15 75 et 300 mg / kg / jour du jour 15 de la gestation au jour de la lactation 21 (sevrage) ont été observées à moins de 1 fois le MRHD en fonction des comparaisons de surface corporelle; mg / m².

Mères qui allaitent

Le fenofibrate ne doit pas être utilisé chez les mères allaitées. Une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou de cesser la drogue en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Le fénofibrate est considérablement excrété par le rein et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés ont une incidence plus élevée de troubles rénaux, la sélection de dose pour les personnes âgées doit être faite sur la base de la fonction rénale [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. Fenofibrer exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking fenofibrate.

Trouble rénal

L'utilisation de fenofibrate doit être évitée chez les patients qui ont une grave insuffisance rénale [voir Contre-indications ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Trouble hépatique

L'utilisation de fenofibrate n'a pas été évaluée chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Contre-indications et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour le fenofibrate 40 mg / 120 mg

Il n'y a pas de traitement spécifique pour une surdose avec du fenofibrate. Les soins généraux de soutien du patient sont indiqués, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique si une surdose se produit. Si une élimination indiquée du médicament non absorbé doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. Les précautions habituelles doivent être observées pour maintenir les voies respiratoires. Parce que le fenofibrate est fortement lié aux protéines plasmatiques que l'hémodialyse ne doit pas être envisagée.

Contre-indications pour le fenofibrate 40 mg / 120 mg

Les capsules de fenofibrate sont contre-indiquées dans:

• patients souffrant de troubles rénaux sévères, y compris ceux qui reçoivent de la dialyse [voir Pharmacologie clinique ].
• les patients atteints d'une maladie hépatique active, y compris celles présentant une cirrhose biliaire primaire et des anomalies de fonction hépatique persistantes inexpliquées [voir [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• patients atteints d'une maladie préexistante de la vésicule biliaire [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• patients avec une hypersensibilité connue à l'acide fenofibré ou fenofibrique [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• mères allaitantes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pharmacologie clinique for Fenofibrer 40 mg/ 120 mg

Mécanisme d'action

Le métabolite actif du fenofibrate est l'acide fenofibrique. Les effets pharmacologiques de l'acide fenofibrique chez les animaux et les humains ont été largement étudiés par l'administration orale de fenofibrate.

Les effets modifiant les lipides de l'acide fenofibrique observés dans la pratique clinique ont été expliqués en vain chez les souris transgéniques et in vitro Dans les cultures d'hépatocytes humains par l'activation du récepteur activé par le proliférateur de peroxysomes α (PPARα). Grâce à ce mécanisme, le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination des particules riches en triglycérides du plasma en activant la lipoprotéine lipase et en réduisant la production d'apoprotéine C-III (un inhibiteur de l'activité lipoprotéine lipase). La diminution qui en résulte des triglycérides produit une altération de la taille et de la composition de LDL à partir de petites particules denses (qui sont considérées comme athérogènes en raison de leur sensibilité à l'oxydation) à de grandes particules de flottaison. Ces particules plus grandes ont une plus grande affinité pour les récepteurs du cholestérol et sont rapidement catabolisées. L'activation de PPARα induit également une augmentation de la synthèse des apolipoprotéines AI AII et du cholestérol HDL. Le fénofibrate réduit également les taux d'acide urique sérique chez les individus hyperuricémiques et normaux en augmentant l'excrétion urinaire de l'acide urique.

Pharmacodynamique

Des niveaux élevés de LDL-C total-C et APO B et une diminution des niveaux de HDL-C et de son complexe de transport APO AI et APO AII sont des facteurs de risque d'athérosclérose. Les enquêtes épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de LDL-C total-C et des triglycérides et inversement avec le niveau de HDL-C. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la baisse des triglycérides (TG) sur le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire n'a pas été déterminé.

Acide fénofibrique Le métabolite actif du fenofibrate produit des réductions du cholestérol total de cholestérol l'apolipoprotéine B total des triglycérides et des lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL) chez les patients traités. De plus, le traitement avec le fenofibrate entraîne une augmentation des lipoprotéines à haute densité (HDL) et des apolipoprotéines AI et AII.

Pharmacocinétique

L'étendue et le taux d'absorption de l'acide fenofibrique après l'administration de capsules de fenofibrate de 150 mg sont équivalents dans des conditions nourries à faible teneur en matières grasses et riches en graisses à 160 mg Tricor®

Le fenofibrate est un pro-médicament de l'acide fenofibrique de fraction chimique active. Le fenofibrate est converti par l'hydrolyse des ester dans le corps en acide fenofibrique qui est le constituant actif mesurable dans la circulation. Dans une étude de biodisponibilité avec des capsules de fenofibrate 200 mg après l'administration d'une seule dose, la concentration plasmatique (ASC) pour le fénofibrate du composé parent était d'environ 40 μg / ml par rapport à 204 μg / ml pour l'acide fénofibrique métabolite. Dans la même étude, la demi-vie a été observée comme étant de 0,91 heures pour le composé parent contre 16,76 heures pour le métabolite.

Absorption

La biodisponibilité absolue du fenofibrate ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés à l'injection. Cependant, le fenofibrate est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. À la suite de l'administration orale dans des volontaires sains, environ 60% d'une seule dose de fénofibrate radiomarquée est apparue dans l'urine principalement comme de l'acide fénofibrique et son conjugué glucuronate et 25% ont été excrétés dans les excréments. Les taux maximaux plasmatiques d'acide fenofibrique se produisent dans environ 5 heures après l'administration orale.

L'absorption du fenofibrate augmente lorsqu'elle est administrée avec de la nourriture. Avec le fenofibrate, l'étendue de l'absorption est augmentée d'environ 58% et 25% dans des conditions de nourri Fed et de faible teneur en matières grasses par rapport aux conditions de jeûne respectivement.

Dans une étude de biodisponibilité à dose unique et à dose multiple avec des capsules de fenofibrate 200 mg de l'étendue de l'absorption (ASC) de l'acide fenofibrique, le métabolite principal du fenofibrate était 42% plus grand à l'état d'équilibre par rapport à l'administration à dose unique. Le taux d'absorption (CMAX) de l'acide fenofibrique était 73% plus élevé après une dose multiple qu'après l'administration à dose unique.

L'étendue de l'absorption des capsules de fenofibrate en termes de valeur AUC de l'acide fenofibrique a augmenté de manière moins que proportionnelle tandis que le taux d'absorption en termes de valeur CMAX de l'acide fénofibrique a augmenté proportionnellement à la dose.

Distribution

Lors d'un dosage multiple de fenofibrate, l'état d'équilibre de l'acide fenofibrique est obtenu après 5 jours. Les concentrations plasmatiques d'acide fenofibrique à l'état d'équilibre sont légèrement plus que du double de celles qui suivent une seule dose. La liaison des protéines sériques était d'environ 99% chez les sujets normaux et hyperlipidémiques.

Métabolisme

Après l'administration orale, le fenofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases à l'acide fenofibrique métabolite actif; Le fenofibrate inchangé est détecté à de faibles concentrations dans le plasma par rapport à l'acide fenofibrique sur la plupart de la dose unique et des périodes de dosage multiples.

L'acide fénofibrique est principalement conjugué à l'acide glucuronique puis excrété dans l'urine. Une petite quantité d'acide fenofibrique est réduite à la fraction carbonylée à un métabolite benzhydrol qui est à son tour conjuguée avec de l'acide glucuronique et excrétée dans l'urine.

In vitro et en vain Les données du métabolisme indiquent que ni le fenofibrate ni l'acide fenofibrique ne subissent un métabolisme oxydatif (par exemple le cytochrome P450) dans une mesure significative.

Élimination

Après l'absorption, le fénofibrate est principalement excrété dans l'urine sous forme de métabolites principalement de l'acide fénofibrique et du glucuronide d'acide fénofibrique. Après l'administration de fenofibrate radiomarqué, environ 60% de la dose est apparue dans l'urine et 25% ont été excrétés dans les excréments.

L'acide fénofibrique est éliminé avec une demi-vie d'environ 20 heures permettant une dose quotidienne.

Gériatrie

Chez les bénévoles âgés de 77 à 87 ans, la clairance orale apparente de l'acide fénofibrique après une seule dose orale de fénofibrate était de 1,2 L / h, ce qui se compare à 1,1 l / h chez les jeunes adultes. Cela indique qu'une dose équivalente de fenofibrate peut être utilisée chez des sujets âgés avec une fonction rénale normale sans augmenter l'accumulation du médicament ou des métabolites [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pédiatrie

Pharmacocinétique of fenofibrate has not been studied in pediatric patients.

Genre

Aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes n'a été observée pour le fénofibrate.

Course

L'influence de la race sur la pharmacocinétique du fenofibrate n'a pas été étudiée, mais le fénofibrate n'est pas métabolisé par les enzymes connues pour avoir montré une variabilité interethnique.

Trouble rénal

La pharmacocinétique de l'acide fenofibrique a été examinée chez les patients présentant une légère déficience rénale modérée et sévère. Les patients atteints de taux de filtration glomérulaire léger (estimé glomérulaire EGFR 60-89 ml / min / 1,73 m²) à une insuffisance rénale modérée (EGFR 30-59 ml / min / 1,73 m²) avaient une exposition similaire mais une augmentation de la demi-vie pour l'acide fénofibrique a été observée par rapport à celle des sujets sains. Les patients souffrant de troubles rénaux sévères (EGFR <30 mL/min/1.73m²) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid et increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment treatment with fenofibrate should be initiated at a dose of 50 mg per day et increased only after evaluation of the effects on renal function et lipid levels at this dose. Based on these findings the use of fenofibrate should be avoided in patients who have severe renal impairment.

Trouble hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques.

Interactions médicament-médicament

In vitro Des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que le fenofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 ou CYP1A2. Ce sont des inhibiteurs faibles de CYP2C8 CYP2C19 et CYP2A6 et des inhibiteurs légers à modérés du CYP2C9 à des concentrations thérapeutiques.

Le tableau 2 décrit les effets des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de l'acide fenofibrique. Le tableau 3 décrit les effets du fenofibrate sur les médicaments co-administrés.

méthyl phénobarbital

Tableau 2: Effets des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique à l'acide fenofibrique de l'administration de fenofibrate

Tableau 3: Effets du fenofibrate sur l'exposition systémique des médicaments co-administrés

Études cliniques

Les essais cliniques n'ont pas été menés avec des capsules de fenofibrate.

Hypercholestérolémie primaire (dyslipidémie familiale et non familiale hétérozygote et mixte) et mixte)

Les effets du fenofibrate à une dose équivalent à 150 mg par jour de fenofibrate ont été évalués à partir de quatre études de groupes parallèles en double aveugle contrôlées par placebo, y compris les patients avec les valeurs lipidiques de base moyennes suivantes: total-C 306,9 mg / dL; LDL-C 213,8 ​​mg / dl; HDL-C 52,3 mg / dl; et triglycérides 191,0 mg / dl. La thérapie au fénofibrate a abaissé le LDL-C total-C et le rapport LDL-C / HDL-C. La thérapie au fénofibrate a également abaissé les triglycérides et élevé HDL-C (voir tableau 4).

Tableau 4: pourcentage moyen de variation des paramètres lipidiques à la fin du traitement ⁺

Dans un sous-ensemble des sujets, des mesures d'APO B ont été effectuées. Le traitement au fénofibrate a considérablement réduit l'apo B de la ligne de base au point final par rapport au placebo (-25,1% contre 2,4% p <0.0001 n=213 et 143 respectively).

Hypertriglycéridémie sévère

Les effets du fenofibrate sur les triglycérides sériques ont été étudiés chez deux essais cliniques contrôlés en double aveugle en double aveugle de 147 patients hypertriglycéridemiques. Les patients ont été traités pendant huit semaines sous des protocoles qui différaient uniquement en ce que l'un est entré dans les patients avec des niveaux de TG de base de 500 à 1500 mg / dL et les autres niveaux de TG de 350 à 500 mg / dL. Chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie et de cholestérolémie normale avec ou sans hyperchylomicronémie avec du fénofibrate à des doses équivalentes à 150 mg de fenofibrate par jour a diminué principalement des triglycérides de lipoprotéine (VLDL) et de cholestérol VLDL). Le traitement de certains avec des triglycérides élevés entraîne souvent une augmentation de LDL-C (voir tableau 5).

Tableau 5: Effets chez les patients souffrant d'hypertriglycéridémie sévère

L'effet du fenofibrate sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

Informations sur le patient pour le fenofibrate 40 mg / 120 mg

Les patients doivent être informés:

• des avantages et des risques potentiels des capsules de fenofibrate.
• Ne pas utiliser de capsules de fenofibrate s'il existe une hypersensibilité connue pour le fenofibrate ou l'acide fénofibrique.
• des médicaments qui ne doivent pas être pris en combinaison avec des capsules de fenofibrate.
• Que s'ils prennent des capsules de fenofibrate des anticoagulants de la coumarine peuvent augmenter leur effet anticoagulant et une surveillance accrue peut être nécessaire.
• Pour informer leur médecin de tous les suppléments de médicaments et des préparations à base de plantes qu'ils prennent et de tout changement dans leur état de santé.
• Pour informer un médecin prescrivant un nouveau médicament qu'il prend des capsules de fenofibrate.
• Pour continuer à suivre un régime lipidique approprié, tout en prenant des capsules de fenofibrate.
• Pour prendre des capsules de fenofibrate une fois par jour à la dose prescrite avalant chaque capsule entière.
• informer leur médecin de toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire; Apparition de douleurs abdominales; ou tout autre nouveau symptôme.
• pour retourner au bureau de leur médecin pour une surveillance de routine.