Giapreza

Description de Giapreza

L'angiotensine II est une hormone peptidique naturelle du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) qui provoque une vasoconstriction et une augmentation de la pression artérielle. Giapreza est une solution aqueuse stérile de l'angiotensine humaine synthétique II pour l'administration intraveineuse par perfusion. Chaque 1 ml de Giapreza contient 2,5 mg d'angiotensine II équivalent à une moyenne de 2,9 mg d'angiotensine II acétate 25 mg de mannitol et de l'eau pour l'injection ajustée avec de l'hydroxyde de sodium et / ou de l'acide hydrochlorique à un pH de 5,5.

Le nom chimique de l'acétate synthétique de l'angiotensine II est le L-aspartyl-L-arginyl-L-Valyl-ltyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phénylalanine-acétate de sel. L'acétate de contre-ion est présent dans un rapport non stoichiométrique. C'est un soluble en poudre blanc à blanc cassé dans l'eau.

La structure de l'acétate d'angiotensine II est illustrée ci-dessous.

Formule moléculaire : C ₅₀ H ₇₁ N ₁₃ O ₁ 2 • (C ₂ H ₄ O ₂ ) n; (n = nombre de molécules d'acétate; théorique n = 3)

Poids moléculaire moyen : 1046.2 (comme base libre).

Utilisations pour Giapreza

Giapreza augmente la pression artérielle chez les adultes atteints de fosse septique ou d'autres chocs distributifs [voir Études cliniques ].

Dosage pour Giapreza

Préparation

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Giapreza doit être administré comme une perfusion intraveineuse. Giapreza doit être dilué dans un chlorure de sodium à 0,9% avant utilisation. Diluer la quantité appropriée de Giapreza dans un sac de perfusion normal de solution saline (NULL,9% de chlorure de sodium) pour atteindre la concentration finale souhaitée de 5000 ng / ml ou 10000 ng / ml.

Jetez le flacon et toute partie inutilisée du produit médicamenteuse après utilisation.

La solution diluée peut être stockée à température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]) ou sous réfrigération (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Jetez la solution préparée après 24 heures à température ambiante ou sous réfrigération.

Administration

La dose de démarrage recommandée de Giapreza est de 20 nanogrammes (ng) / kg / min via une perfusion intraveineuse continue. L'administration via une ligne veineuse centrale est recommandée.

Surveillez la réponse de la pression artérielle et titres Giapreza aussi fréquemment que toutes les 5 minutes par des augmentations allant jusqu'à 15 ng / kg / min au besoin pour atteindre ou maintenir la pression artérielle cible. Ne dépassez pas 80 ng / kg / min pendant les 3 premières heures de traitement. La dose de maintenance ne doit pas dépasser 40 ng / kg / min. Des doses aussi faibles que 1,25 ng / kg / min peuvent être utilisées.

Une fois que le choc sous-jacent a suffisamment amélioré le titrate à la baisse toutes les 5 à 15 minutes par des incréments allant jusqu'à 15 ng / kg / min sur la base de la pression artérielle.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection : 0,5 mg / ml d'angiotensine II et 2,5 mg / ml d'angiotensine II dans un flacon.

Giapreza est une solution aqueuse claire.

Giapreza (l'angiotensine II) L'injection est une solution aqueuse claire pour l'administration par perfusion intraveineuse fournie comme flacon à dose unique:

2,5 mg / ml de flacon : NDC 68547-501-02: Un carton d'un flacon à dose unique de 1 ml contenant 2,5 mg d'angiotensine II (comme liquide stérile).
0,5 mg / ml de flacon : NDC 68547-005-05: Un carton de cinq flacons à dose unique de 1 ml (NDC 68547-005-01) contenant 0,5 mg d'angiotensine II (comme liquide stérile).
0,5 mg / ml de flacon : NDC 68547-005-01: Un carton d'un flacon à dose unique de 1 ml contenant 0,5 mg d'angiotensine II (comme liquide stérile).

Stockage et manipulation

• Giapreza vials should be stored in the refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

Jetez la solution diluée préparée après 24 heures à température ambiante ou sous réfrigération.

Fabriqué pour: La Jolla Pharmaceutical Company Waltham MA 02451 USA. Révisé: déc. 2021

Effets secondaires pour Giapreza

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Athos-3

La sécurité de Giapreza a été évaluée dans Athos-3 [voir Avertissements et précautions ]. Patients in Athos-3 were receiving other vasopressors in addition to Giapreza or placebo which were titrated to effect on mean arterial pressure (MAP).

Le tableau 1 résume les effets indésirables avec une incidence d'au moins 4% chez les patients traités par Giapreza et avec un taux d'au moins 1,5% plus élevé avec Giapreza qu'avec un placebo.

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Tableau 1: Réactions indésirables survenant chez ≥ 4% des patients traités par Giapreza et ≥ 1,5% plus souvent que chez les patients traités par placebo dans Athos-3

Interactions médicamenteuses pour Giapreza

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE)

L'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) peut augmenter la réponse à Giapreza.

Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARB)

L'utilisation concomitante des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) peut diminuer la réponse à Giapreza.

Avertissements pour Giapreza

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Giapreza

Risque de thrombose

La sécurité de Giapreza a été évaluée chez 321 adultes atteints de fosse septique ou autre choc distributif dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo Athos-3. Il y avait une incidence plus élevée d'événements thrombotiques et gromoemboliques artériels et veineux chez les patients qui ont reçu Giapreza par rapport aux patients traités par placebo dans l'étude Athos-3 (13% contre 5%). Le déséquilibre majeur était dans des thromboses veineuses profondes. Utilisez la prophylaxie de la thromboembolie veineuse (TEV) simultanée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude de toxicité génétique n'a été menée avec Giapreza. Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité avec Giapreza n'a été menée chez des animaux.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données publiées sur l'utilisation de l'angiotensine II chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de résultats de développement défavorables. Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec Giapreza.

À quoi sert le polymyxine B pour

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de malformations congénitales ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

La septique ou un autre choc distributif est une urgence médicale qui peut être mortelle si elle n'est pas traitée. Le retard de traitement chez les femmes enceintes souffrant d'hypotension associée à une septique ou à un autre choc distributif est susceptible d'augmenter le risque de morbidité et de mortalité maternelles et fœtales.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si Giapreza est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'angiotensine II sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Giapreza chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans Athos-3, 48% de la population totale de patients était âgée de 65 ans et plus. Il n'y avait pas de différence significative de sécurité ou d'efficacité entre les patients de moins de 65 ans et les 65 ans ou plus lorsqu'ils sont traités avec Giapreza.

Informations sur la surdose pour Giapreza

La surdose de Giapreza devrait entraîner une hypertension nécessitant une surveillance étroite et des soins de soutien. Les effets devraient être brefs car la demi-vie de l'angiotensine II est inférieure à une minute.

Contre-indications pour Giapreza

Aucun.

Pharmacologie clinique for Giapreza

Mécanisme d'action

L'angiotensine II augmente la pression artérielle par vasoconstriction et augmente la libération d'aldostérone. L'action directe de l'angiotensine II sur la paroi du vaisseau est médiée par la liaison du récepteur de type 1 à l'angiotensine II couplée à la protéine G sur les cellules musculaires lisses vasculaires qui stimulent la phosphorylation dépendante du Ca2 / calmoduline de la myosine et provoque une contraction lisse musculaire.

Pharmacodynamique

Pour les 114 (70%) patients du bras Giapreza qui ont atteint la carte cible à l'heure 3, le temps médian pour atteindre le point final de la carte cible était d'environ 5 minutes. Giapreza est titrée pour effet pour chaque patient individuel.

Pharmacocinétique

Après la perfusion intraveineuse de l'angiotensine II chez les adultes atteints de septiques ou d'autres taux de choc distributif, les taux sériques d'angiotensine II sont similaires au départ et à l'heure 3 après une perfusion intraveineuse. Après 3 heures de traitement, le taux sérique d'angiotensine I (le peptide précurseur de l'angiotensine II) est réduit d'environ 40%.

Distribution

Aucune étude spécifique n'a été menée qui a examiné la distribution de Giapreza.

Métabolisme et excrétion

Aucune étude spécifique n'a été menée qui a examiné le métabolisme et l'excrétion de Giapreza.

La demi-vie plasmatique de l'angiotensine II administrée par IV est inférieure à une minute. Il est métabolisé par l'amipeptidase A et l'enzyme de conversion de l'angiotensine en l'angiotensine- (2-8) [angiotensine III] et l'angiotensine- (1-7) respectivement dans les érythrocytes plasmatiques et dans de nombreux organes principaux (c'est-à-dire l'intestin rein et le poumon). L'activité médiée par l'angiotensine II de type 1 (AT1) de l'angiotensine III est d'environ 40% de l'angiotensine II; Cependant, l'activité de synthèse de l'aldostérone est similaire à l'angiotensine II. L'angiotensine- (1-7) exerce les effets opposés de l'angiotensine II sur les récepteurs AT1 et provoque une vasodilatation.

Populations spécifiques

Aucune étude pharmacocinétique officielle n'a été menée avec Giapreza dans les populations spécifiques suivantes.

Trouble rénal

La clairance de l'angiotensine II ne dépend pas de la fonction rénale. Par conséquent, la pharmacocinétique de Giapreza ne devrait pas être influencée par les troubles rénaux.

Trouble hépatique

La clairance de l'angiotensine II ne dépend pas de la fonction hépatique. Par conséquent, la pharmacocinétique de Giapreza ne devrait pas être influencée par les troubles hépatiques.

Âge

L'effet de l'âge a été analysé chez les 163 patients recevant Giapreza dans Athos-3. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique entre les groupes d'âge ( <65 years / ≥ 65 years).

Patients masculins et féminins

L'effet du sexe a été analysé chez les 163 patients recevant Giapreza dans Athos-3. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique entre les patients masculins et féminins.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Aucune étude de toxicologie animale n'a été menée avec Giapreza.

Pharmacologie de sécurité

Dans une étude de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire en chiens normotendants, des doses de giapreza de 150 450 et 1800 ng / kg (5 15 et 60 ng / kg / min) ont été infusées par voie intraveineuse pendant 30 minutes chacune. À ≥ 450 ng / kg, Giapreza a provoqué une carte vasculaire significativement élevée et une résistance vasculaire systémique comme prévu. La dose de 1800 ng / kg a également provoqué une augmentation de la fréquence cardiaque augmente la résistance vasculaire systémique a augmenté les pressions systolique et diastolique ventriculaire gauche et l'allongement de l'intervalle de relations publiques. Giapreza n'a pas modifié de manière significative la fréquence respiratoire ni provoqué des changements électrocardiographiques de la durée du QRS ou du QTC.

Études cliniques

Athos-3

L'essai d'angiotensine II pour le traitement de l'essai de choc à haut débit (ATHOS-3) était une étude en double aveugle dans laquelle 321 adultes atteints d'un choc septique ou autre distribution qui sont restés hypotendus malgré le traitement liquide et vasopresseur ont été randomisés 1: 1 et traités avec GiaCaReza ou PlaceBO en plus du thérapie de vasopresseur de fond. Les doses de Giapreza ou du placebo ont été titrées à une pression artérielle moyenne cible (MAP) de ≥ 75 mmHg au cours des 3 premières heures de traitement tandis que les doses d'autres vasopresseurs ont été maintenues. De l'heure de 3 à l'heure, 48 Giapreza ou placebo ont été titrés pour maintenir la carte entre 65 et 70 mmHg tout en réduisant les doses d'autres vasopresseurs. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de sujets qui ont atteint une carte ≥ 75 mmHg ou une augmentation ≥ 10 mmHg de la MAP sans augmentation du traitement vasopresseur de base à 3 heures.

91% des sujets ont eu un choc septique; Les sujets restants avaient d'autres formes de choc distributif telles que le choc neurogène. Au moment de l'étude Administration du médicament, 97% des sujets recevaient de la noradrénaline à 67% de vasopressine à 15% de la phényléphrine 13% d'épinéphrine et 2% de dopamine. 83% des sujets avaient reçu deux vasopresseurs ou plus et 47% trois vasopresseurs ou plus avant d'étudier l'administration de la médicament. 61% des sujets étaient mâles 80% étaient blancs 10% étaient noirs et 10% étaient d'autres races. L'âge médian des sujets était de 64 ans

Le critère d'évaluation principal a été obtenu par 70% des patients randomisés pour Giapreza, contre 23% des patients placebo; p <0.0001 (a treatment effect of 47%). Figure 1 shows the results in all patients and in selected subgroups.

Figure 1: Athos-3: Résultat global primaire - Résultat global et résultats dans des sous-groupes sélectionnés

NE équivale = dose d'équivalent norcéréphrine: la somme de toutes les doses de vasopresseur à chaque dose de vasopresseur converti en dose de norépinéphrine cliniquement équivalente.

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base. Les limites de confiance à 95% indiquées ne prennent pas en compte le nombre de comparaisons effectuées et peuvent ne pas refléter l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surélevée.

Dans le groupe traité à Giapreza, le temps médian pour atteindre le point de terminaison de la carte cible était de 5 minutes. L'effet sur la carte a été maintenu pendant au moins les trois premières heures de traitement. La dose médiane de Giapreza était de 10 ng / kg / min à 30 minutes. Sur les 114 répondeurs à l'heure 3, seulement 2 (NULL,8%) ont reçu plus de 80 ng / kg / min.

Les patients n'étaient pas nécessairement sur des doses maximales d'autres vasopresseurs au moment de la randomisation. L'effet de Giapreza lorsqu'il est ajouté à des doses maximales d'autres vasopresseurs est inconnu.

La mortalité jusqu'au jour 28 était de 46% sur Giapreza et 54% sur le placebo (rapport de risque 0,78; intervalle de confiance à 95% 0,57 »1,07 €).

Informations sur les patients pour Giapreza

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.