Gleevec

Description de Gleevec

L'imatinib est un inhibiteur de la petite molécule kinase. Les comprimés enrobés de film Gleevec contiennent un mésylate d'imatinib équivalent à 100 mg ou 400 mg de base sans imatinib. Le mésylate d'imatinib est désigné chimiquement comme 4 - [(4-méthyl1-piperazinyl) méthyl] -N- [4-méthyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -phényl] benzamide méthanésulfonate et sa formule structurelle est:

Le mésylate d'imatinib est une poudre cristalline teintée blanche à blanc cassé à brunâtre ou jaunâtre. Sa formule moléculaire est C ₂₉ H ₃₁ N ₇ O • ch ₄ DONC ₃ et son poids moléculaire est de 589,7. Le mésylate d'imatinib est soluble dans des tampons aqueux inférieurs ou égaux à pH 5,5 mais est très légèrement soluble à insoluble dans les tampons aqueux neutres / alcalins. Dans les solvants non aqueux, la substance médicamenteuse est librement soluble à très légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol de diméthyl sulfoxyde, mais est insoluble dans l'acétone de N-octanol et l'acétonitrile.

Ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal (NF); crospovidone (NF); hydroxypropyl méthylcellulose (USP); stéarate de magnésium (NF); et la cellulose microcristalline (NF). Revêtement de comprimé: rouge à oxyde ferrique (NF); jaune d'oxyde ferrique (NF); hydroxypropyl méthylcellulose (USP); polyéthylène glycol (NF) et talc (USP).

Utilisations pour Gleevec

La leucémie myéloïde chronique positive de Philadelphie nouvellement diagnostiquée (PH CML)

Les patients adultes et pédiatriques nouvellement diagnostiqués atteints de leucémie myéloïde chronique positive de Philadelphie (PH CML) en phase chronique.

PH CML dans Blast Crisis (BC) en phase accélérée (AP) ou phase chronique (CP) après traitement interféron-alpha (IFN)

Les patients atteints de la leucémie myéloïde chronique positive de Philadelphie dans la phase accélérée ou en phase chronique après échec de l'interféron-alpha.

Patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pH (tous)

Patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë positive rechute ou réfractaire Philadelphie (pH).

Patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pH (tous)

Patients pédiatriques atteints de chromosome de Philadelphie nouvellement diagnostiqué la leucémie lymphoblastique aiguë positive (pH) en combinaison avec la chimiothérapie.

Maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (MDS / MPD)

Les patients adultes atteints de maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives associées aux réceptions du gène du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).

Mastocytose systémique agressive (ASM)

Patients adultes atteints de mastocytose systémique agressive sans la mutation C-Kit D816V ou avec un statut mutationnel C-Kit inconnu.

Syndrome hyperéosinophile (HES) et / ou leucémie éosinophile chronique (CEL)

Les patients adultes atteints de syndrome hypereosinophile et / ou de leucémie éosinophile chronique qui ont le FIP1L1-PDGFRα; Fusion kinase (analyse mutationnelle ou fluorescence in situ hybridation [FISH] Démonstration de la suppression de l'allèle Chic2) et pour les patients avec HES et / ou CEL qui sont FIP1L1-PDGFRα; fusion kinase négative ou inconnue.

Dermatofibrosarcome Protuberans (DFSP)

Patients adultes avec un dermatofibrosarcome récurrent et / ou métastatique non résécable.

Kit tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Patients atteints de kit (CD117) positifs non résécables et / ou métastatiques malignes malins tumeurs stromales gastro-intestinales.

Traitement adjuvant de l'essentiel

Traitement adjuvant des patients adultes après une résection brute complète du KIT (CD117) GIST positif.

Dosage pour Gleevec

Administration de la drogue

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un repas et un grand verre d'eau. Des doses de 400 mg ou 600 mg doivent être administrées une fois par jour alors qu'une dose de 800 mg doit être administrée à 400 mg deux fois par jour.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés enduits de film, les comprimés peuvent être dispersés dans un verre d'eau ou de jus de pomme. Le nombre requis de comprimés doit être placé dans le volume de boisson approprié (environ 50 ml pour un comprimé de 100 mg et 200 ml pour un comprimé de 400 mg) et agité avec une cuillère. La suspension doit être administrée immédiatement après la désintégration complète des comprimés.

Pour une possibilité de dosage quotidienne de 800 mg et plus, le dosage doit être accompli en utilisant la tablette de 400 mg pour réduire l'exposition au fer.

Le traitement peut être poursuivi tant qu'il n'y a aucune preuve d'une maladie progressive ou d'une toxicité inacceptable.

Patients adultes avec pH CML CP AP ou BC

La dose recommandée de Gleevec est de 400 mg / jour pour les patients adultes en phase chronique CML et 600 mg / jour pour les patients adultes en phase accélérée ou en crise de l'explosion.

Dans le LMC, une augmentation de dose de 400 mg à 600 mg chez les patients adultes atteints d'une maladie de phase chronique ou de 600 mg à 800 mg (donnée à 400 mg deux fois par jour) chez les patients adultes en phase accélérée ou en crise de souffle peut être considérée comme une réaction liée à la phase grave et de la progression non liée à la maladie) dans la progression de la maladie) dans la précaution) à la réaction de la maladie) dans une défaillance de la thrombocytopénie dans les circonstances suivant: une défaillance de la maladie) à une défaillance de la thrombocytopénie dans les circonstances suivant: la précaution) à un fait de faire une défaillance de l'affaire As Réponse hématologique satisfaisante Après au moins 3 mois d'échec du traitement à obtenir une réponse cytogénétique après 6 à 12 mois de traitement ou de perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique précédemment réalisée.

Patients pédiatriques avec PH CML CP

La dose recommandée de Gleevec pour les enfants atteints de pH CML nouvellement diagnostiqué est de 340 mg / m² / jour (pour ne pas dépasser 600 mg). Le traitement Gleevec peut être donné en tant que dose une fois par jour ou la dose quotidienne peut être divisée en deux portions dosées le matin et une partie le soir. Il n'y a aucune expérience du traitement Gleevec chez les enfants de moins d'un an.

Patients adultes avec pH tous

La dose recommandée de Gleevec est de 600 mg / jour pour les patients adultes avec un pH en rechute / réfractaire.

Patients pédiatriques avec pH tous

La dose recommandée de Gleevec à donner en combinaison avec la chimiothérapie aux enfants atteints de pH nouvellement diagnostiqué est de 340 mg / m² / jour (pour ne pas dépasser 600 mg). Le traitement Gleevec peut être donné en tant que dose une fois par jour.

Patients adultes atteints de MDS / MPD

Déterminez l'état des réarrangements du gène PDGFRB avant de lancer un traitement.

La dose recommandée de Gleevec est de 400 mg / jour pour les patients adultes atteints de MDS / MPD.

Patients adultes atteints d'ASM

Déterminer le statut de mutation D816V C-KIT avant de lancer un traitement.

La dose recommandée de Gleevec est de 400 mg / jour pour les patients adultes atteints d'ASM sans mutation D816V C-KIT. Si le statut de mutation de C-kit n'est pas connu ou non disponible, un traitement non disponible avec Gleevec 400 mg / jour peut être envisagé pour les patients atteints d'ASM ne répondant pas de manière satisfaisante à d'autres thérapies. Pour les patients atteints d'ASM associés à l'éosinophilie une maladie hématologique clonale liée à la fusion kinase FIP1L1-PDGFRα; Une dose de départ de 100 mg / jour est recommandée. Une augmentation de la dose de 100 mg à 400 mg pour ces patients peut être considérée en l'absence de réactions indésirables si les évaluations démontrent une réponse insuffisante au traitement.

Patients adultes avec HES / CEL

La dose recommandée de Gleevec est de 400 mg / jour pour les patients adultes avec HES / CEL. Pour les patients HES / CEL avec FIP1L1-PDGFRα démontré; Fusion kinase Une dose de départ de 100 mg / jour est recommandée. Une augmentation de la dose de 100 mg à 400 mg pour ces patients peut être considérée en l'absence de réactions indésirables si les évaluations démontrent une réponse insuffisante au traitement.

Patients adultes atteints de DFSP

La dose recommandée de Gleevec est de 800 mg / jour pour les patients adultes atteints de DFSP.

Patients adultes atteints d'essentiel métastatique et / ou non résécable

La dose recommandée de Gleevec est de 400 mg / jour pour les patients adultes atteints d'essentiels malins non résécables et / ou métastatiques. Une augmentation de la dose jusqu'à 800 mg par jour (donnée à 400 mg deux fois par jour) peut être considérée comme cliniquement indiquée chez les patients présentant des signes clairs ou des symptômes de progression de la maladie à une dose plus faible et en l'absence de réactions de médicaments indésirables graves.

Patients adultes atteints de l'essentiel adjuvant

La dose recommandée de Gleevec est de 400 mg / jour pour le traitement adjuvant des patients adultes après une résection brute complète de GIST. Dans les essais cliniques, un an de Gleevec et trois ans de Gleevec ont été étudiés. Dans la population de patients définie dans l'étude 2, trois années de gleevec sont recommandées [voir Études cliniques ]. La durée optimale du traitement avec Gleevec n'est pas connue.

Directives de modification de la dose

Inducteurs concomitants forts CYP3A4

L'utilisation d'inducteurs concomitants de CYP3A4 forte doit être évitée (par exemple, la dexaméthasone phénytoïne carbamazépine rifampin rifabutin rifampacine phénobarbital). Si les patients doivent être co-administrés, un fort inducteur du CYP3A4 sur la base d'études pharmacocinétiques, le dosage de Gleevec devrait être augmenté d'au moins 50% et la réponse clinique doit être soigneusement surveillée [voir Interactions médicamenteuses ].

Trouble hépatique

Les patients présentant une déficience hépatique légère et modérée ne nécessitent pas d'ajustement de dose et doivent être traités selon la dose recommandée. Une diminution de 25% de la dose recommandée doit être utilisée pour les patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (autorisation de créatinine [CRCL] = 20-39 ml / min) devraient recevoir une diminution de 50% de la dose de départ recommandée et des doses futures peuvent être augmentées comme tolérées. Des doses supérieures à 600 mg ne sont pas recommandées chez les patients présentant une légère altération rénale (CRCL = 40-59 ml / min). Pour les patients présentant des doses de troubles rénaux modérés supérieurs à 400 mg, ne sont pas recommandés.

L'imatinib doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Une dose de 100 mg / jour a été tolérée chez deux patients atteints d'une sévère insuffisance rénale [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].

Ajustement de la dose pour l'hépatotoxicité et les effets indésirables non hématologiques

Si des élévations de la bilirubine supérieures à 3 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) ou des transaminases hépatiques supérieures à 5 fois, le gleevec de l'IULN devrait être retenu jusqu'à ce que les niveaux de bilirubine soient revenus à un niveau inférieur à 1,5 fois les niveaux de iuln et de transaminase à moins de 2,5 fois l'iuln. Chez les adultes, le traitement avec Gleevec peut ensuite être poursuivi à une dose quotidienne réduite (c'est-à-dire 400 mg à 300 mg 600 mg à 400 mg ou 800 mg à 600 mg). Chez les enfants, les doses quotidiennes peuvent être réduites dans les mêmes circonstances de 340 mg / m² / jour à 260 mg / m² / jour.

Si une sévère réaction indésirable non hématologique se développe (comme une hépatotoxicité sévère ou une rétention de liquide sévère), le gleevec devrait être retenu jusqu'à ce que l'événement ait résolu. Par la suite, le traitement peut être reprise, selon la gravité initiale de l'événement.

Ajustement de la dose pour les effets indésirables hématologiques

La réduction de la dose ou les interruptions de traitement pour la neutropénie sévère et la thrombocytopénie sont recommandées comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Réglage de la dose pour la neutropénie et la thrombocytopénie

ASM associé à l'éosinophilie (dose de départ 100 mg)	Ann moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L	1. Arrêtez Gleevec jusqu'à ANC supérieur ou égal à 1,5 x 10 9 / L and platelets greater than or equal to 75 x 10 9 / L
2. Reprenez le traitement avec Gleevec à la dose précédente (c'est-à-dire la dose avant réaction indésirable grave)
HES / CEL avec FIP1L1-PDGFRA Fusion Kinase (dose de départ 100 mg)	Ann moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L	1. Arrêtez Gleevec jusqu'à ANC supérieur ou égal à 1,5 x 10 9 / L and platelets greater than or equal to 75 x 10 9 / L
2. Reprenez le traitement avec Gleevec à la dose précédente (c'est-à-dire la dose avant réaction indésirable grave)
Phase chronique CML (dose de départ 400 mg)	Ann moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L	1. Arrêtez Gleevec jusqu'à ANC supérieur ou égal à 1,5 x 10 9 / L and platelets greater than or equal to 75 x 10 9 / L
MDS / MPD ASM et HES / CEL (dose de départ 400 mg)	2. reprendre le traitement avec Gleevec à la dose de départ d'origine de 400 mg
GIST (dose de départ 400 mg)	3. Si récidive de l'ANC moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L repeat step 1 and resume Gleevec at a reduced dose of 300 mg
PH CML: phase accélérée et crise de souffle (dose de départ 600 mg) pH tous (dose de départ 600 mg)	Anc moins de 0,5 x 10 9 / L and/or platelets less than 10 x 10 9 / L	1. Vérifiez si la cytopénie est liée à la leucémie (moelle aspirante ou biopsie)
2. Si la cytopénie n'est pas liée à la leucémie, réduisez la dose de Gleevec à 400 mg
3. Si la cytopénie persiste 2 semaines, réduisez encore à 300 mg
4. Si la cytopénie persiste 4 semaines et n'est toujours pas liée à la leucémie, arrêtez Gleevec jusqu'à ANC supérieur ou égal à 1 x 10 9 / L and platelets greater than or equal to 20 x 10 9 / L and then resume treatment at 300 mg
DFSP (dose de départ 800 mg)	Ann moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L	1. Arrêtez Gleevec jusqu'à ANC supérieur ou égal à 1,5 x 10 9 / L and platelets greater than or equal to 75 x 10 9 / L
2. Reprenez le traitement avec Gleevec à 600 mg
CML de phase chronique nouvellement diagnostiquée pédiatrique (dose de départ 340 mg / m²)	Ann moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L	3. En cas de récidive de l'ANC moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L repeat step 1 and resume Gleevec at reduced dose of 400 mg 1. Arrêtez Gleevec jusqu'à ANC supérieur ou égal à 1,5 x 10 9 / L and platelets greater than or equal to 75 x 10 9 / L
2. Reprenez le traitement avec Gleevec à la dose précédente (c'est-à-dire la dose avant réaction indésirable grave)
3. En cas de récidive de l'ANC moins de 1 x 10 9 / L et / ou plaquettes moins de 50 x 10 9 / L repeat step 1 and resume Gleevec at reduced dose of 260 mg/m²
Abréviations: Nombre de neutrophiles absolus de l'ANC; Mastocytose systémique agressive de l'ASM; CEL la leucémie éosinophile chronique; Leucémie myéloïde chronique CML; DFSP Dermatofibrosarcome Protuberans; Hes syndrome hyperéosinophile; MDS / MPD Myelodysplaslass / Myeloprolifératifs MALADIES; Récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGFR; PH CML Philadelphie chromosome la leucémie myéloïde chronique positive; PH All Philadelphie Chromosome Positif Acute Lymphoblastic Leucémie.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

• 100 mg de comprimés de film en revêtement

Comprimés très foncés jaune à l'orange brunâtre à revêtement de film rond Biconvex avec des bords bizélets débossés avec NVR d'un côté et SA avec une partition de l'autre côté

• 400 mg de comprimés de film en revêtement

Comprimés en revanche orange en jaune très foncé à brunâtre Biconvexe ovaloïde avec des bords bizélets débossés avec Gleevec d'un côté et score de l'autre côté.

Les comprimés enrobés de film Gleevec sont fournis comme 100 mg et 400 mg de comprimés pour l'administration orale. Chaque comprimé de 100 mg contient 119,5 mg de mésylate d'imatinib équivalent à 100 mg de base sans imatinib. Chaque comprimé de 400 mg contient 478 mg de mésylate d'imatinib équivalent à 400 mg de base sans imatinib.

• Comprimés de 100 mg

Comprimés très foncés jaune à l'orange brunâtre à revêtement de film rond Biconvex avec des bords bizélets débossés avec NVR d'un côté et SA avec une partition de l'autre côté.

Bottles of 90 tablets…………………………………………… NDC 0078-0401-34

• Comprimés de 400 mg

Comprimés en revanche orange en jaune très foncé à brunâtre Biconvexe ovaloïde avec des bords bizélets débossés avec Gleevec d'un côté et score de l'autre côté.

Dose d'unité (pack de blister de 30)………………………………… »………… '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' NDC 0078-0649-30
Dose unitaire (boîte en carton comprenant 3 paquets de blister de 10)……………………… NDC 0078-0649-13

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protect from moisture.

Le desitin peut-il aider une infection à levures

Dispenser dans un récipient serré USP.

N'écrasez pas les tablettes Gleevec. Évitez le contact direct des comprimés écrasés avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact se produit soigneusement comme indiqué comme indiqué dans les références. Évitez l'exposition aux comprimés concassés.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: mars 2024

Effets secondaires for Gleevec

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Rétention des liquides et œdème [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité hématologique [voir Avertissements et précautions ]
• Insuffisance cardiaque congestive et dysfonctionnement ventriculaire gauche [voir Avertissements et précautions ]
• Hépatotoxicité [ Avertissements et précautions ]
• Hémorragie [voir Avertissements et précautions ]
• Troubles gastro-intestinaux [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité cardiaque hyperéosinophile [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicités dermatologiques [voir Avertissements et précautions ]
• Hypothyroïdie [voir Avertissements et précautions ]
• Retard de croissance chez les enfants et les adolescents [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome de lyse tumorale [voir Avertissements et précautions ]
• Déficiences liées à la conduite et à l'utilisation des machines [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité rénale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Leucémie myéloïde chronique

La majorité des patients traités par Gleevec ont connu des effets indésirables à un moment donné. Gleevec a été interrompu en raison des effets indésirables liés au médicament chez 2,4% des patients recevant Gleevec dans l'essai randomisé des patients nouvellement diagnostiqués avec du PH CML en phase chronique en comparant Gleevec par rapport à l'IFN ARA-C et chez 12,5% des patients recevant Gleevec dans l'essai randomisé de l'essai randomisé de Nilotinib. Gleevec a été interrompu en raison des effets indésirables liés au médicament chez 4% des patients en phase chronique après échec du traitement par interféron alpha chez 4% des patients en phase accélérée et chez 5% des patients en crise de souffle.

Les réactions indésirables liées au médicament les plus fréquemment rapportées étaient les nausées d'œdème et les crampes musculaires de vomissements de la diarrhée et de l'éruption musculaire de la douleur musculo-squelettique (tableau 2 et 3 pour le TMM nouvellement diagnostiqué 4 pour les autres patients CML). L'œdème était le plus souvent périorbital ou dans les membres inférieurs et était géré avec des diurétiques d'autres mesures de soutien ou en réduisant la dose de Gleevec [voir Posologie et administration ]. The frequency of severe superficial edema was 1.5%-6%.

Une variété de réactions indésirables représentent une rétention de liquide locale ou générale, y compris un œdème pulmonaire ascite de l'ascite pleural et un gain de poids rapide avec ou sans œdème superficiel. Ces réactions semblent être liées à la dose étaient plus courantes dans la crise de l'explosion et les études de phase accélérées (où la dose était de 600 mg / jour) et sont plus fréquentes chez les personnes âgées. Ces réactions étaient généralement gérées en interrompant le traitement Gleevec et en utilisant des diurétiques ou d'autres mesures de soins de soutien appropriées. Ces réactions peuvent être graves ou mortelles.

Les effets indésirables quelle que soit leur relation avec le médicament d'étude qui ont été signalés chez au moins 10% des patients traités par Gleevec sont présentés dans les tableaux 2 3 et 4.

Tableau 2: Réactions indésirables Quelle que soit la relation avec le médicament de l'étude rapportée dans l'essai clinique du LMC nouvellement diagnostiqué dans l'étude GLEEVEC contre IFN ARA-C (supérieure à 10% des patients traités à Gleevec) ¹

Terme préféré	Toutes les notes	CTC Grades * 3/4
Gleevec N = 551 (%)	Ifn ara-c N = 533 (%)	Gleevec N = 551 (%)	Ifn ara-c N = 533 (%)
Rétention d'eau	61.7	11.1	2.5	0.9
- œdème superficiel	59.9	9.6	1.5	0.4
- Autres réactions de rétention de liquide 2	6.9	1.9	1.3	0.6
Nausée	49.5	61.5	1.3	5.1
Crampes musculaires	49.2	11.8	2.2	0.2
Douleur musculo-squelettique	47.0	44.8	5.4	8.6
Diarrhée	45.4	43.3	3.3	3.2
Rash et termes connexes	40.1	26.1	2.9	2.4
Fatigue	38.8	67.0	1.8	25.1
Mal de tête	37.0	43.3	0.5	3.8
Douleurs articulaires	31.4	38.1	2.5	7.7
Douleurs abdominales	36.5	25.9	4.2	3.9
Nasopharynngite	30.5	8.8	0	0.4
Hémorragie	28.9	21.2	1.8	1.7
- Hémorragie GI	1.6	1.1	0.5	0.2
- hémorragie du SNC	0.2	0.4	0	0.4
Myalgie	24.1	38.8	1.5	8.3
Vomissement	22.5	27.8	2.0	3.4
Dyspepsie	18.9	8.3	0	0.8
Toux	20.0	23.1	0.2	0.6
Douleur pharyngolaryngée	18.1	11.4	0.2	0
Infection des voies respiratoires supérieures	21.2	8.4	0.2	0.4
Vertiges	19.4	24.4	0.9	3.8
Pyrexie	17.8	42.6	0.9	3.0
Le poids a augmenté	15.6	2.6	2.0	0.4
Insomnie	14.7	18.6	0	2.3
Dépression	14.9	35.8	0.5	13.1
Grippe	13.8	6.2	0.2	0.2
Douleur osseuse	11.3	15.6	1.6	3.4
Constipation	11.4	14.4	0.7	0.2
Sinusite	11.4	6.0	0.2	0.2
Abréviations: leucémie myéloïde chronique CML; Système nerveux central du SNC; CTC Critères de terminologie courante; Gastro-intestinal gastro-intestinal; IFN Interferon-alpha. * Critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables version 3.0. 1 Toutes les effets indésirables survenant chez plus ou égaux à 10% des patients traités par Gleevec sont répertoriés indépendamment de la relation suspectée avec le traitement. 2 D'autres réactions de rétention de liquide comprennent l'épanchement pleural ascite ascite œdème pulmonaire péricardique épanche anasarca œdème aggravé et rétention de liquide non spécifiée autrement.

Tableau 3: Les réactions indésirables non hématologiques les plus fréquemment rapportées (quelle que ^a

Patients atteints de pH CML-CP nouvellement diagnostiqué
Système corporel et terme préféré	Gleevec 400 mg once daily N = 280	Nilotinib 300 mg deux fois par jour N = 279	Gleevec 400 mg once daily N = 280	Nilotinib 300 mg deux fois par jour N = 279
Toutes les notes (%)	Grades CTC b 3/4 (%)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés	Éruption cutanée	19	38	2	<1
Prurit	7	21	0	<1
Alopécie	7	13	0	0
Peau sec	6	12	0	0
Troubles gastro-intestinaux	Nausée	41	22	2	2
Constipation	8	20	0	<1
Diarrhée	46	19	4	1
Vomissement	27	15	<1	<1
Douleurs abdominales	14	18	<1	1
Douleurs abdominales supérieures	12	15	0	2
Dyspepsie	12	10	0	0
Troubles du système nerveux	Mal de tête	23	32	<1	3
Vertiges	11	12	<1	<1
Troubles généraux et conditions d'administration	Fatigue	20	23	1	1
Pyrexie	13	14	0	<1
Asthénie	12	14	0	<1
Œdème périphérique	20	9	0	<1
Faire un œdème	14	<1	<1	0
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif	Myalgie	19	19	<1	<1
Arthralgie	17	22	<1	<1
Spasmes musculaires	34	12	1	0
Douleur à l'extrémité	16	15	<1	<1
Maux de dos	17	19	1	1
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires	Toux	13	17	0	0
Douleur oropharyngée	6	12	0	0
Dyspnée	6	11	<1	2
Infections et infestations	Nasopharynngite	21	27	0	0
Infection des voies respiratoires supérieures	14	17	0	<1
Grippe	9	13	0	0
Gastro-entérite	10	7	<1	0
Troubles oculaires	Œdème de la paupière	19	1	<1	0
Œdème périorbital	15	<1	0	0
Troubles psychiatriques	Insomnie	9	11	0	0
Trouble vasculaire	Hypertension	4	10	<1	1
Abréviation: PH CML-CP Philosome Chromosome Chromosome Positif Chronique Chronique La leucémie-chronique. a Excluant les anomalies du laboratoire. b Critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables version 3.0.

Tableau 4: Réactions indésirables quelle que soit la relation avec le médicament de l'étude rapportée dans d'autres essais cliniques de LMC (supérieur ou égal à 10% de tous les patients dans n'importe quel essai) ¹

Terme préféré	Crise de l'explosion myéloïde (n = 260)%	Phase accélérée (n = 235)%	Échec de la phase chronique IFN (n = 532)%
Toutes les notes	Grade 3/4	Toutes les notes	Grade 3/4	Toutes les notes	Grade 3/4
Rétention d'eau	72	11	76	6	69	4
- œdème superfnéré	66	6	74	3	67	2
-Autres réactions de rétention de fluide 2	22	6	15	4	7	2
Nausée	71	5	73	5	63	3
Crampes musculaires	28	1	47	0.4	62	2
Vomissement	54	4	58	3	36	2
Diarrhée	43	4	57	5	48	3
Hémorragie	53	19	49	11	30	2
- hémorragie du SNC	9	7	3	3	2	1
- Hémorragie GI	8	4	6	5	2	0.4
Douleur musculo-squelettique	42	9	49	9	38	2
Fatigue	30	4	46	4	48	1
Éruption cutanée	36	5	47	5	47	3
Pyrexie	41	7	41	8	21	2
Arthralgie	25	5	34	6	40	1
Mal de tête	27	5	32	2	36	0.6
Douleurs abdominales	30	6	33	4	32	1
Le poids a augmenté	5	1	17	5	32	7
Toux	14	0.8	27	0.9	20	0
Dyspepsie	12	0	22	0	27	0
Myalgie	9	0	24	2	27	0.2
Nasopharynngite	10	0	17	0	22	0.2
Asthénie	18	5	21	5	15	0.2
Dyspnée	15	4	21	7	12	0.9
Infection des voies respiratoires supérieures	3	0	12	0.4	19	0
Anorexie	14	2	17	2	7	0
Sueurs nocturnes	13	0.8	17	1	14	0.2
Constipation	16	2	16	0.9	9	0.4
Vertiges	12	0.4	13	0	16	0.2
Pharyngite	10	0	12	0	15	0
Insomnie	10	0	14	0	14	0.2
Prurit	8	1	14	0.9	14	0.8
Hypokaliémie	13	4	9	2	6	0.8
Pneumonie	13	7	10	7	4	1
Anxiété	8	0.8	12	0	8	0.4
Toxicité du foie	10	5	12	6	6	3
Rigueurs	10	0	12	0.4	10	0
Douleur thoracique	7	2	10	0.4	11	0.8
Grippe	0.8	0.4	6	0	11	0.2
Sinusite	4	0.4	11	0.4	9	0.4
Abréviations: leucémie myéloïde chronique CML; IFN Interferon-alpha. 1 Toutes les effets indésirables se produisant dans plus ou égal à 10% des patients sont répertoriés, indépendamment de la relation suspectée avec le traitement. 2 D'autres réactions de rétention de liquide comprennent l'épanchement pleural ascite ascite œdème pulmonaire péricardique épanche anasarca œdème aggravé et rétention de liquide non spécifiée autrement.

Anomalies du laboratoire hématologique et biochimie

Les cytopénies et en particulier la neutropénie et la thrombocytopénie étaient une découverte cohérente dans toutes les études avec une fréquence plus élevée à des doses supérieures ou égales à 750 mg (étude de phase 1). La survenue de cytopénies chez les patients atteints de LMC dépendait également du stade de la maladie.

Chez les patients atteints de cytopénies de LMC nouvellement diagnostiqués, étaient moins fréquentes que chez les autres patients CML (voir tableaux 5 6 et 7). La fréquence de la neutropénie et de la thrombocytopénie de grade 3 ou 4 était entre 2 et 3 fois plus élevée en crise de souffle et phase accélérée par rapport à la phase chronique (voir les tableaux 4 et 5). La durée médiane des épisodes neutropéniques et thrombocytopéniques variait de 2 à 3 semaines et de 2 à 4 semaines respectivement.

Ces réactions peuvent généralement être gérées avec une réduction de la dose ou une interruption du traitement avec Gleevec, mais peuvent nécessiter un arrêt permanent du traitement.

Tableau 5: Anomalies de laboratoire dans l'essai clinique CML nouvellement diagnostiqué (Gleevec contre IFN ARA-C)

Grades CTC	Gleevec N = 551%	Ifn ara-c N = 533%
3e année	4e année	3e année	4e année
Paramètres d'hématologie *
- neutropénie *	13.1	3.6	20.8	4.5
Thrombocytopénie *	8.5	0.4	15.9	0.6
- Anémie	3.3	1.1	4.1	0.2
Paramètres de biochimie
- Créatinine élevée	0	0	0.4	0
- bilirubine élevée	0.9	0.2	0.2	0
- Phosphatase alcaline élevée	0.2	0	0.8	0
- SGOT élevé (AST) / SGPT (ALT)	4.7	0.5	7.1	0.4
Abréviations: leucémie myéloïde chronique CML; IFN interféron-alpha; La transaminase glutamique-oxaloacétique sérique SGOT est maintenant appelée aspartate aminotransférase (AST); La transaminase glutamique-pyruvique sérique SGPT est maintenant appelée alanine aminotransférase (ALT). * p inférieur à 0,001 (différence de grade 3 plus 4 anomalies entre les deux groupes de traitement).

Tableau 6: Pourcentage d'incidence des anomalies de laboratoire de grade 3/4 cliniquement pertinentes dans l'essai clinique du LMC nouvellement diagnostiqué (Gleevec contre nilotinib)

	Gleevec 400 mg once daily N = 280(%)	Nilotinib 300 mg deux fois par jour N = 279(%)
Paramètres hématologiques
Thrombocytopénie	9	10
Neutropénie	22	12
Anémie	6	4
Paramètres de biochimie
Lipase élevée	4	9
Hyperglycémie	<1	7
Hypophosphichémie	10	8
Bilirubine élevée (total)	<1	4
SGPT élevé (Alt)	3	4
Hyperkaliémie	1	2
Hyponatrémie	<1	1
Hypokaliémie	2	<1
SGOT élevé (AST)	1	1
Diminution de l'albumine	<1	0
Hypocalcémie	<1	<1
Phosphatase alcaline élevée	<1	0
Créatinine élevée	<1	0
Abréviations: leucémie myéloïde chronique CML; La transaminase glutamique-oxaloacétique sérique SGOT est maintenant appelée aspartate aminotransférase (AST); La transaminase glutamique-pyruvique sérique SGPT est maintenant appelée alanine aminotransférase (ALT). * Critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables version 3.0.

Tableau 7: Anomalies de laboratoire dans d'autres essais cliniques de LMC

Grades CTC 1	Crise de l'explosion myéloïde (n = 260) 600 mg n = 223 400 mg n = 37%	Phase accélérée (n = 235) 600 mg n = 158 400 mg n = 77%	Échec de la phase chronique IFN (n = 532) 400 mg%
3e année	4e année	3e année	4e année	3e année	4e année
Paramètres d'hématologie
- neutropénie	16	48	23	36	27	9
- thrombocytopénie	30	33	31	13	21	<1
- Anémie	42	11	34	7	6	1
Paramètres de biochimie
- Créatinine élevée	1.5	0	1.3	0	0.2	0
- bilirubine élevée	3.8	0	2.1	0	0.6	0
- Phosphatase alcaline élevée	4.6	0	5.5	0.4	0.2	0
- SGOT élevé (AST)	1.9	0	3.0	0	2.3	0
- SGPT élevé (Alt)	2.3	0.4	4.3	0	2.1	0
Abréviations: leucémie myéloïde chronique CML; CTC Critères de terminologie courante; IFN interféron-alpha; La transaminase glutamique-oxaloacétique sérique SGOT est maintenant appelée aspartate aminotransférase (AST); La transaminase glutamique-pyruvique sérique SGPT est maintenant appelée alanine aminotransférase (ALT). 1 Grades CTC: neutropenia (3e année greater than or equal to 0.5–1.0 x 10 9 / L 4e année less than 0.5 x 10 9 / L) thrombocytopenia (3e année greater than or equal to 10–50 x 10 9 / L 4e année less than 10 x 10 9 / L) anemia (hemoglobin greater than or equal to 65–80 g/ L 4e année less than 65 g/ L) elevated creatinine (3e année greater than 3–6 x upper limit normal range [ULN] 4e année greater than 6 x ULN) elevated bilirubin (3e année greater than 3–10 x ULN 4e année greater than 10 x ULN) elevated alkaline phosphatase (3e année greater than 5–20 x ULN 4e année greater than 20 x ULN) elevated SGOT or SGPT (3e année greater than 5– 20 x ULN 4e année greater than 20 x ULN).

Hépatotoxicité

Une élévation sévère des transaminases ou de la bilirubine s'est produite chez environ 5% des patients atteints de LMC (voir les tableaux 6 et 7) et était généralement géré avec une réduction ou une interruption de dose (la durée médiane de ces épisodes était d'environ 1 semaine). Le traitement a été interrompu en permanence en raison des anomalies de laboratoire hépatique chez moins de 1,0% des patients atteints de LMC. Un patient qui prenait régulièrement de l'acétaminophène pour fièvre est décédé d'une insuffisance hépatique aiguë. Dans l'essai GIST de phase 2, des élévations SGPT (ALT) de grade 3 ou 4 ont été observées chez 6,8% des patients et des élévations SGOT (AST) de grade 3 ou 4 ont été observées chez 4,8% des patients. Une élévation de la bilirubine a été observée chez 2,7% des patients.

Réactions indésirables dans la population pédiatrique

Thérapie à agente unique

Le profil de sécurité global des patients pédiatriques traités par Gleevec chez 93 enfants étudiés était similaire à celui trouvé dans des études avec des patients adultes, sauf que la douleur musculo-squelettique était moins fréquente (NULL,5%) et que l'œdème périphérique n'a pas été signalé. Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables individuels les plus souvent signalés avec une incidence similaire à celle observée chez les patients adultes. La plupart des patients ont connu des effets indésirables à un moment donné au cours de l'étude. L'incidence des événements de grade 3/4 dans tous les types de réactions indésirables était de 75%; Les événements avec l'incidence la plus élevée de 3/4 de grade chez les patients pédiatriques du LMC étaient principalement liés à la myélosuppression.

En combinaison avec une chimiothérapie multi-agents

Des patients atteints de pédiatrie et de jeunes adultes présentant un risque très élevé, tous définis comme ceux avec une survie sans événement (EFS) à 5 ans prévu, moins de 45% ont été inscrits après un traitement par induction sur un protocole pilote de groupe coopératif non randomisé multicentrique. La population étudiée a inclus des patients avec un âge médian de 10 ans (1 à 21 ans) 61%, dont 75% étaient des hommes blancs 7% et 6% étaient asiatiques / insulaires du Pacifique. Les patients atteints de pH all (n = 92) ont été affectés pour recevoir Gleevec et traités dans 5 cohortes successives. L'exposition à Gleevec a été systématiquement augmentée dans les cohortes successives par une introduction antérieure et une durée plus prolongée.

La sécurité de Gleevec donnée en combinaison avec une chimiothérapie intensive a été évaluée en comparant l'incidence des événements indésirables de grade 3 et 4 neutropénie (moins de 750 / MCL) et de la thrombocytopénie (moins de 75000 / MCL) chez les 92 patients atteints de pH par rapport à 65 patients atteints de PH- tous inscrits à l'essai qui ne reçoivent pas Gleevec. La sécurité a également été évaluée en comparant l'incidence des événements indésirables dans les cycles de thérapie administrés avec ou sans Gleevec. Le protocole comprenait jusqu'à 18 cycles de thérapie. Les patients ont été exposés à un total cumulatif de 1425 cycles de thérapie 778 avec Gleevec et 647 sans Gleevec. Les événements indésirables qui ont été signalés avec une incidence de 5% ou plus chez les patients atteints de pH par rapport au pH-ALL ou avec une incidence de 1% ou plus dans les cycles de thérapie qui comprenaient Gleevec sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Réactions indésirables rapportées plus fréquemment chez les patients traités par médicament à l'étude (supérieur à 5%) ou dans les cycles avec un médicament d'étude (supérieur à 1%)

Réactions indésirables dans d'autres sous-populations

Chez les patients plus âgés (supérieur ou égal à 65 ans) à l'exception de l'œdème où il était plus fréquent, il n'y avait aucune preuve d'une augmentation de l'incidence ou de la gravité des effets indésirables. Chez les femmes, il y a eu une augmentation de la fréquence de la neutropénie ainsi que de la demi-œdème de grade ½ œdème des maux de tête nausées nausées vomissent contre les éruptions cutanées et la fatigue. Aucune différence n'a été observée liée à la race mais les sous-ensembles étaient trop petits pour une évaluation appropriée.

Leucémie lymphoblastique aiguë

Les effets indésirables étaient similaires pour le pH tous comme pour le pH CML. Les réactions indésirables liées au médicament les plus fréquemment rapportées rapportées dans le pH, toutes les études étaient des nausées légères et des vomissements de vomissements de diarrhée les crampes musculaires de la myalgie et des éruptions cutanées. L'œdème superficiel était une découverte courante dans toutes les études et ont été décrites principalement comme des eèques périorbitaux ou des membres inférieurs. Ces edemas ont été signalés en tant qu'événements de grade 3/4 chez 6,3% des patients et peuvent être gérés avec des diurétiques d'autres mesures de soutien ou chez certains patients en réduisant la dose de Gleevec.

Maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives

Les effets indésirables quelle que soit leur relation avec le médicament d'étude qui ont été signalés chez au moins 10% des patients traités par Gleevec pour MDS / MPD dans l'étude de phase 2 sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9: Réactions indésirables quelle que soit la relation avec l'étude, le médicament signalé (plus d'un patient) chez les patients MPD dans l'étude de phase 2 (supérieure à 10% à tous les patients) tous les grades

Terme préféré	N = 7 n (%)
Nausée	4 (57.1)
Diarrhée	3 (42.9)
Anémie	2 (28.6)
Fatigue	2 (28.6)
Crampe musculaire	3 (42.9)
Arthralgie	2 (28.6)
Œdème périorbital	2 (28.6)
Abréviation: maladie myéloproliférative MPD.

Mastocytose systémique agressive

Tous les patients agressifs de la mastocytose systémique (ASM) ont connu au moins une réaction indésirable à un certain temps. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée nausée nausée ascite des crampes musculaires dyspnées fatigus de l'œdème périphérique anémie prurit éruption et une infection des voies respiratoires inférieures. Aucun des 5 patients de l'étude de phase 2 avec ASM n'a interrompu Gleevec en raison de réactions indésirables liées au médicament ou de valeurs de laboratoire anormales.

Syndrome hyperéosinophile et leucémie éosinophile chronique

Le profil de sécurité dans la population de patients HES / CEL ne semble pas être différent du profil de sécurité de Gleevec observé dans d'autres populations de malignité hématologique telles que le pH CML. Tous les patients ont connu au moins une réaction indésirable les plus courants étant les troubles cutanés gastro-intestinaux et musculo-squelettiques. Les anomalies hématologiques étaient également fréquentes avec les cas de la leukopénie de la leukopénie de la CTC et de l'anémie.

Dermatofibrosarcome Protuberans

Les effets indésirables quelle que soit leur relation avec le médicament d'étude qui ont été rapportés dans au moins 10% des 12 patients traités par GLEEVEC pour le DFSP dans l'étude de phase 2, sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10: Réactions indésirables quelle que soit la relation avec le médicament de l'étude rapportée chez les patients DFSP dans l'étude de phase 2 (supérieure à 10% à tous les patients) tous les grades

Terme préféré	N = 12 n (%)
Nausée	5 (NULL,7)
Diarrhée	3 (25.0)
Vomissement	3 (25.0)
Œdème périorbital	4 (33.3)
Faire un œdème	2 (16.7)
Éruption cutanée	3 (25.0)
Fatigue	5 (NULL,7)
Œdème périphérique	4 (33.3)
Pyrexie	2 (16.7)
Œdème oculaire	4 (33.3)
Le cravement a augmenté	3 (25.0)
Dyspnée exertional	2 (16.7)
Anémie	3 (25.0)
Rhinite	2 (16.7)
Anorexie	2 (16.7)
Abréviation: DFSP Dermatofibrosarcome Protuberans.

Des anomalies de laboratoire cliniquement pertinentes ou sévères chez les 12 patients traitées par GLEEVEC pour le DFSP dans l'étude de phase 2 sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 11: Anomalies de laboratoire rapportées chez les patients DFSP dans l'étude de phase 2

Grades CTC 1	N = 12
3e année %	4e année %
Paramètres d'hématologie
- Anémie	17	0
- thrombocytopénie	17	0
- neutropénie	0	8
Paramètres de biochimie
- Créatinine élevée	0	8
Abréviation: CTC Critères de terminologie commune. 1 Grades CTC: neutropenia (3e année greater than or equal to 0.5–1.0 x 10 9 / L 4e année less than 0.5 x 10 9 / L) thrombocytopenia (3e année greater than or equal to 10–50 x 10 9 / L 4e année less than 10 x 10 9 / L) anemia (3e année greater than or equal to 65–80 g/ L 4e année less than 65 g/ L) elevated creatinine (3e année greater than 3–6 x upper limit normal range [ULN] 4e année greater than 6 x ULN).

Tumeurs stromales gastro-intestinales

GIST métastatique non résécable et / ou maligne

Dans la phase 3, la majorité des patients traités par Gleevec ont connu des effets indésirables à un moment donné. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la fatigue de l'œdème nausée nauséeux Douleur abdominale Diarrhée Rash Vomit anémie myalgie et anorexie. Le médicament a été interrompu pour les effets indésirables chez un total de 89 patients (NULL,4%). Œdème superficiel Le plus souvent, l'œdème des membres du grand nombre ou des membres inférieurs a été géré avec des diurétiques d'autres mesures de soutien ou en réduisant la dose de Gleevec [voir Posologie et administration ]. Grave (CTC Grade 3/4) edema was observed in 182 patients (11.1%).

Effectifs secondaires de colorant du test de contrainte nucléaire

Les effets indésirables quelle que soit leur relation avec le médicament d'étude qui ont été signalés chez au moins 10% des patients traités par Gleevec sont présentés dans le tableau 12.

Dans l'ensemble, l'incidence de tous les grades d'effets indésirables et l'incidence des effets indésirables graves (CTC grade 3 et supérieur) étaient similaires entre les deux bras de traitement, à l'exception de l'œdème qui a été rapporté plus fréquemment dans le groupe 800 mg.

Tableau 12: Nombre (%) des patients ayant des effets indésirables, quelle que soit la relation avec le médicament à l'étude lorsque la fréquence est supérieure ou égale à 10% dans un seul groupe (ensemble d'analyse complet) dans les essais cliniques GIST métastatiques non résécables et / ou malins

Des anomalies cliniquement pertinentes ou sévères des valeurs de laboratoire hématologique ou de biochimie de routine n'ont pas été signalées ou évaluées dans les essais GIST de phase 3. Des valeurs de laboratoire anormales sévères signalées dans l'essai GIST de phase 2 sont présentées dans le tableau 13.

Tableau 13: Anomalies de laboratoire dans la phase 2 essai métastatique d'essence non résécable et / ou maligne

Traitement adjuvant de l'essentiel

Dans l'étude 1, la majorité des patients gleevec et traités par placebo ont connu au moins une réaction indésirable à un certain moment. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient similaires à ceux rapportés dans d'autres études cliniques dans d'autres populations de patients et comprennent la diarrhée de la fatigue nausée œdème de nausée a diminué les vomissements érusités de l'hémoglobine et les douleurs abdominales. Aucune nouvelle réaction indésirable n'a été signalée dans le cadre du traitement adjuvant GIST qui n'avait pas été signalé auparavant dans d'autres populations de patients, y compris les patients atteints de GIST métastatique non résécable et / ou maligne. Le médicament a été interrompu pour les effets indésirables chez 57 patients (17%) et 11 patients (3%) des patients traités par Gleevec et placebo respectivement. Les perturbations de l'œdème GI (nausées vomissements de distension abdominale et de diarrhée) à faible hémoglobine et éruption cutanée ont été les effets indésirables les plus fréquemment signalés au moment de l'arrêt.

Dans l'étude 2, l'arrêt du traitement due aux effets indésirables s'est produit chez 15 patients (8%) et 27 patients (14%) des bras de traitement de 12 mois et 36 mois de Gleevec respectivement. Comme dans les essais précédents, les effets indésirables les plus courants ont été l'œdème des nausées de la fatigue de la diarrhée diminué les vomissements de l'entreprise d'hémoglobine et les douleurs abdominales.

Les effets indésirables quelle que soit leur relation avec le médicament d'étude qui ont été rapportés dans au moins 5% des patients traités par Gleevec, sont présentés dans le tableau 14 (étude 1) et le tableau 15 (étude 2). Il n'y a eu aucun décès attribuable au traitement Gleevec dans l'un ou l'autre essai.

Tableau 14: Réactions indésirables quelle que soit la relation avec le médicament de l'étude rapportée dans l'étude 1 (supérieure ou égale à 5% des patients traités par Gleevec) ¹

Terme préféré	Toutes les notes CTC	CTC Grade 3 * et plus
Gleevec (n = 337)%	Placebo (n = 345)%	Gleevec (n = 337)%	Placebo (n = 345)%
Diarrhée	59.3	29.3	3.0	1.4
Fatigue	57.0	40.9	2.1	1.2
Nausée	53.1	27.8	2.4	1.2
Œdème périorbital	47.2	14.5	1.2	0
L'hémoglobine a diminué	46.9	27.0	0.6	0
Œdème périphérique	26.7	14.8	0.3	0
Éruption cutanée (Exfoliative)	26.1	12.8	2.7	0
Vomissement	25.5	13.9	2.4	0.6
Douleurs abdominales	21.1	22.3	3.0	1.4
Mal de tête	19.3	20.3	0.6	0
Dyspepsie	17.2	13.0	0.9	0
Anorexie	16.9	8.7	0.3	0
Le poids a augmenté	16.9	11.6	0.3	0
Les enzymes hépatiques (ALT) ont augmenté	16.6	13.0	2.7	0
Spasmes musculaires	16.3	3.3	0	0
Le nombre de neutrophiles a diminué	16.0	6.1	3.3	0.9
Arthralgie	15.1	14.5	0	0.3
Le nombre de globules blancs a diminué	14.5	4.3	0.6	0.3
Constipation	12.8	17.7	0	0.3
Vertiges	12.5	10.7	0	0.3
Les enzymes hépatiques (AST) ont augmenté	12.2	7.5	2.1	0
Myalgie	12.2	11.6	0	0.3
La créatinine sanguine a augmenté	11.6	5.8	0	0.3
Toux	11.0	11.3	0	0
Prurit	11.0	7.8	0.9	0
Le poids a diminué	10.1	5.2	0	0
Hyperglycémie	9.8	11.3	0.6	1.7
Insomnie	9.8	7.2	0.9	0
Le cravement a augmenté	9.8	3.8	0	0
Alopécie	9.5	6.7	0	0
Flatulence	8.9	9.6	0	0
Éruption cutanée	8.9	5.2	0.9	0
Distension abdominale	7.4	6.4	0.3	0.3
Maux de dos	7.4	8.1	0.6	0
Douleur à l'extrémité	7.4	7.2	0.3	0
Hypokaliémie	7.1	2.0	0.9	0.6
Dépression	6.8	6.4	0.9	0.6
Œdème facial	6.8	1.2	0.3	0
La phosphatase alcaline sanguine a augmenté	6.5	7.5	0	0
Peau sec	6.5	5.2	0	0
Dysgeusie	6.5	2.9	0	0
Douleurs abdominales upper	6.2	6.4	0.3	0
Neuropathie périphérique	5.9	6.4	0	0
Hypocalcémie	5.6	1.7	0.3	0
Leucopénie	5.0	2.6	0.3	0
Le nombre de plaquettes a diminué	5.0	3.5	0	0
Stomatite	5.0	1.7	0.6	0
Infection des voies respiratoires supérieures	5.0	3.5	0	0
Vision flou	5.0	2.3	0	0
Abréviations: CTC Critères de terminologie courante; Tumeurs stromales gastro-intestinales GIST; La transaminase glutamique-oxaloacétique sérique SGOT est maintenant appelée aspartate aminotransférase (AST); La transaminase glutamique-pyruvique sérique SGPT est maintenant appelée alanine aminotransférase (ALT). * Critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables version 3.0. 1 Toutes les effets indésirables se produisant dans une plus grande ou égale à 5% des patients sont répertoriés indépendamment de la relation suspectée au traitement. Un patient présentant de multiples occurrences d'une réaction indésirable n'est compté qu'une seule fois dans la catégorie des effets indésirables.

Tableau 15: Réactions indésirables quelle que soit la relation avec le médicament de l'étude par le terme préféré de toutes les grades et ¾ grades (supérieurs ou égaux à 5% des patients traités par Gleevec) 2 ¹

Terme préféré	Toutes les notes CTC	Grades CTC 3 and above
Gleevec 12 Months (N = 194)%	Gleevec 36 Months (N = 198)%	Gleevec 12 Months (N = 194)%	Gleevec 36 Months (N = 198)%
Patients avec au moins un AE	99.0	100.0	20.1	32.8
L'hémoglobine a diminué	72.2	80.3	0.5	0.5
Œdème périorbital	59.3	74.2	0.5	1.0
Le lactate de sang déshydrogénase a augmenté	43.3	60.1	0	0
Diarrhée	43.8	54.0	0.5	2.0
Nausée	44.8	51.0	1.5	0.5
Spasmes musculaires	30.9	49.0	0.5	1.0
Fatigue	48.5	48.5	1.0	0.5
Le nombre de globules blancs a diminué	34.5	47.0	2.1	3.0
Douleur	25.8	45.5	1.0	3.0
La créatinine sanguine a augmenté	30.4	44.4	0	0
Œdème périphérique	33.0	40.9	0.5	1.0
Dermatite	29.4	38.9	2.1	1.5
L'aspartate aminotransférase a augmenté	30.9	37.9	1.5	3.0
L'alanine aminotransférase a augmenté	28.9	34.3	2.1	3.0
Le nombre de neutrophiles a diminué	24.2	33.3	4.6	5.1
Hypoprotéinémie	23.7	31.8	0	0
Infection	13.9	27.8	1.5	2.5
Le poids a augmenté	13.4	26.8	0	0.5
Prurit	12.9	25.8	0	0
Flatulence	19.1	24.7	1.0	0.5
Vomissement	10.8	22.2	0.5	1.0
Dyspepsie	17.5	21.7	0.5	1.0
Hypoalbuminémie	11.9	21.2	0	0
Œdème	10.8	19.7	0	0.5
Distension abdominale	11.9	19.2	0.5	0
Mal de tête	8.2	18.2	0	0
Le cravement a augmenté	18.0	17.7	0	0
Arthralgie	8.8	17.2	0	1.0
La phosphatase alcaline sanguine a augmenté	10.8	16.7	0	0.5
Dyspnée	6.2	16.2	0.5	1.5
Myalgie	9.3	15.2	0	1.0
Le nombre de plaquettes a diminué	11.3	14.1	0	0
La bilirubine sanguine a augmenté	11.3	13.1	0	0
Dysgeusie	9.3	12.6	0	0
Paresthésie	5.2	12.1	0	0.5
Vision flou	10.8	11.1	1.0	0.5
Alopécie	11.3	10.6	0	0
Diminution de l'appétit	9.8	10.1	0	0
Constipation	8.8	9.6	0	0
Pyrexie	6.2	9.6	0	0
Dépression	3.1	8.1	0	0
Douleurs abdominales	2.6	7.6	0	0
Conjonctivite	5.2	7.6	0	0
Réaction de photosensibilité	3.6	7.1	0	0
Vertiges	4.6	6.6	0.5	0
Hémorragie	3.1	6.6	0	0
Peau sec	6.7	6.1	0.5	0
Nasopharynngite	1.0	6.1	0	0.5
Palpitations	5.2	5.1	0	0
Abréviations: événement indésirable AE; CTC Critères de terminologie courante. 1 Toutes les effets indésirables se produisant dans une plus grande ou égale à 5% des patients sont répertoriés indépendamment de la relation suspectée au traitement. Un patient présentant de multiples occurrences d'une réaction indésirable n'est compté qu'une seule fois dans la catégorie des effets indésirables.

Réactions indésirables de plusieurs essais cliniques

Troubles cardiaques

Estimé 1% à 10%: palpitations épanche péricardique

Estimé 0,1% à 1%: œdème pulmonaire de tachycardie cardiaque congestive Tachycardie

Estimé 0,01% -0,1%: arythmie Fibrillation auriculaire Arrêt cardiaque Infarctus du myocarde Angine pectoralis

Troubles vasculaires

Estimé 1% à 10%: hémorragie de rinçage

Estimé 0,1% à 1%: Hypotension Hypotension Coldness Phénomène de Raynaud Hématome hématome sous-dural

Enquêtes

Estimé 1% à 10%: la créatine de sang phosphokinase (CPK) a augmenté l'amylase sanguine a augmenté

Estimé 0,1% -1%: le lactate de sang déshydrogénase (LDH) a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Estimé 1% à 10%: Alopécie cutanée sèche face œdème érythème Photosensibilité Réaction Nail Trouble Purpura

Estimé 0,1% -1%: dermatite exfoliative éruption de bulle psoriasis éruption cutanée contusion pustuulaire transpirant une augmentation de l'urticaria Ecchymose tendance accrue à l'esclair hypotrichose hypopigmentation hypopigmentation hyperpigmentation de la peau en panniculite de folliculite (incluant l'hésicilite)

Estimé 0,01% -0,1%: Éruption vésiculaire Syndrome de Stevens-Johnson Pusthémose exanthémateuse aiguë Dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet)

Troubles gastro-intestinaux

Estimé 1% à 10%: distension abdominale reflux gastro-œsophagien gastrite buccale

Estimé 0,1% à 1%: ulcère gastrique stomatite ulcération bouche éructation mélina œsophagite ascite hématemèse chélite dysphagie pancréatite

Estimé 0,01% à 0,1%: Colite Ileus inflammatoire de l'intestin

Troubles généraux et conditions d'administration

Estimé 1% à 10%: Faiblesse des frissons Anasarca

Estimé 0,1% -1%: malaise

Troubles du système sanguin et lymphatique

Estimé 1% à 10%: pancytopénie fébrile neutropénie lymphopénie éosinophilie

Estimé 0,1% -1%: thrombocythémie osseux de la moelle osseuse Lymphadénopathie

Estimé 0,01% -0,1%: anémie hémolytique anémie aplasique

Troubles hépatobiliaires

Estimé 0,1% à 1%: ictère de l'hépatite

Estimé 0,01% -0,1%: insuffisance hépatique et nécrose hépatique ¹

Troubles du système immunitaire

Estimé 0,01% -0,1%: œdème de l'angio

Infections And Infestations

Estimé 0,1% à 1%: Sépèse Herpès simplex Herpès Zoster Cellulite Infection Usure de la souche urinaire Gastro-entérite

Estimé 0,01% -0,1%: infection fongique

Métabolisme et troubles nutritionnels

Estimé 1% à 10%: le poids a diminué l'appétit

Estimé 0,1% à 1%: la goutte de déshydratation a augmenté l'hyperturicémie hypercalcémie hyperglycémie hyponatrémie hyperkaliémie hypomagnémique

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif

Estimé 1% à 10%: gonflement articulaire

Estimé 0,1% à 1%: raideur des articulations et muscles faiblesse musculaire arthrite

Système nerveux / troubles psychiatriques

Estimé 1% à 10%: Paresthésie HYPESTHESIE

Estimé 0,1% à 1%: Syncope Neuropathie périphérique Somnolence Migraine Mémoire Mémoire LIBIDO APUCE

Estimé 0,01% -0,1%: augmentation de la pression intracrânienne1 Convulsions de l'état confusion

Troubles rénaux et urinaires

Estimé 0,1% à 1%: insuffisance rénale fréquence urinaire aiguë augmente l'hématurie douleur rénale

Système reproductif et troubles mammaires

Estimé 0,1% à 1%: élargissement du sein Menorragie Dysfonctionnement sexuel Gynecomastia Dysfonction érectile menstruation œdème scrotal de douleur au mamelon irrégulier

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires

Estimé 1% à 10%: épistaxis

Estimé 0,1% à 1%: épanchement pleural

Estimé 0,01% -0,1%: Pneumonite interstitielle Fibrose pulmonaire Pinuritique Pain Hypertension Pulmonaire Hémorragie pulmonaire

Troubles endocriniens

Estimé 0,1% à 1%: l'hypothyroïdie hyperthyroïdie

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Estimé 1% -10%: vision conjonctivite œdème orbital floue hémorragie conjonctivale sèche

Estimé 0,1% à 1%: Vertigo Tinnitus Irritation oculaire Pain d'oeil Hémorragie hémorragie rétinienne Blépharite œdème maculaire Perte auditive Cataracte

Estimé 0,01% -0,1%: Papichedème ¹ glaucome

¹ Y compris quelques décès.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Gleevec. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique: microangiopathie thrombotique

Troubles cardiaques: Tamponnade cardiaque de péricardite ¹

pilule L054

Troubles oculaires: hémorragie vitreuse

Troubles gastro-intestinaux: iléus / obstruction intestinale Hémorragie tumorale / nécrose tumorale perforation ¹ [voir Avertissements et précautions ] diverticulite gastrique antral vasculaire ectasie

Infections: Réactivation du virus de l'hépatite B ¹

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: L'ostéonécrose rhabdomyolyse / myopathie retard de croissance chez les enfants douleur musculo-squelettique lors du traitement l'arrêt (y compris la douleur de la myalgie dans la douleur osseuse de l'arthalgie extra-extrémité)

Troubles du système nerveux: œdème cérébral ¹

Troubles de la reproduction: Corpus hémorragique lutéum / kyste ovarien hémorragique

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: insuffisance respiratoire aiguë ¹ maladie pulmonaire interstitielle

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: lichénoïde kératose lichen planus nécrolyse épidermique toxique toxique syndrome de l'érythrodysesthésie PALMAR-Plantaire.

Troubles vasculaires: thrombose / embolie choc anaphylactique

¹ Y compris quelques décès.

Interactions médicamenteuses for Gleevec

Des agents induisant le métabolisme du CYP3A

L'administration concomitante de Gleevec et de forts inducteurs CYP3A4 peut réduire l'exposition totale de l'imatinib; Considérez les agents alternatifs [voir Pharmacologie clinique ].

Agents inhibant le métabolisme du CYP3A

L'administration concomitante des inhibiteurs de Gleevec et de forts CYP3A4 peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib. Le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib; Évitez le jus de pamplemousse [voir Pharmacologie clinique ].

Interactions avec les médicaments métabolisés par CYP3A4

Gleevec will increase plasma concentration of CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.). Use caution when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window.

Parce que la warfarine est métabolisée par CYP2C9 et CYP3A4 utilisent un poids peu moléculaire ou une héparine standard au lieu de la warfarine chez les patients qui ont besoin d'anticoagulation [voir Pharmacologie clinique ].

Interactions avec les médicaments métabolisés par CYP2D6

Utilisez la prudence lors de l'administration de Gleevec avec des substrats CYP2D6 qui ont une fenêtre thérapeutique étroite.

Avertissements pour Gleevec

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Gleevec

Rétention des fluides et œdème

Gleevec is often associated with edema and occasionally serious fluid retention [voir Effets indésirables ]. Weigh and monitor patients regularly for signs and symptoms of fluid retention. Investigate unexpected rapid weight gain carefully and provide appropriate treatment. The probability of edema was increased with higher Gleevec dose and age greater than 65 years in the CML studies. Grave superficial edema was reported in 1.5% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. In addition other severe fluid retention (e.g. pleural effusion pericardial effusion pulmonary edema and ascites) reactions were reported in 1.3% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. Grave fluid retention was reported in 9% to 13.1% of patients taking Gleevec for GIST [voir Effets indésirables ]. In a randomized trial in patients with newly diagnosed Ph+ CML in chronic phase comparing Gleevec and nilotinib severe (3e année or 4) fluid retention occurred in 2.5% of patients receiving Gleevec and in 3.9% of patients receiving nilotinib 300 mg twice daily. Effusions (including pleural effusion pericardial effusion ascites) or pulmonary edema were observed in 2.1% (none were 3e année or 4) of patients in the Gleevec arm and 2.2% (0.7% 3e année or 4) of patients in the nilotinib 300 mg twice daily arm.

Toxicité hématologique

Le traitement avec Gleevec est associé à l'anémie neutropénie et thrombocytopénie. Effectuez des comptes sanguins complets chaque semaine pour le premier mois aux deux mois pour le deuxième mois et périodiquement par la suite comme indiqué cliniquement (par exemple tous les 2 à 3 mois). Dans le LMC, l'occurrence de ces cytopénies dépend du stade de la maladie et est plus fréquente chez les patients atteints de CML de phase accélérée ou de crise de souffle que chez les patients atteints de phase chronique CML. Chez les patients atteints de LMC pédiatriques, les toxicités les plus fréquentes observées étaient les cytopénies de grade 3 ou 4, y compris la neutropénie thrombocytopénie et l'anémie. Ceux-ci se produisent généralement dans les premiers mois de thérapie [voir Posologie et administration ].

Insuffisance cardiaque congestive et dysfonctionnement ventriculaire gauche

Une insuffisance cardiaque congestive et une dysfonction ventriculaire gauche ont été signalées chez les patients prenant Gleevec. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients atteints d'âge avancé ou de comorbidités, y compris les antécédents médicaux de maladie cardiaque. Dans une étude internationale de phase 3 randomisée chez 1106 patients atteints de pH du LMI de la phase chronique dans une insuffisance cardiaque sévère en phase chronique et un dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été observés chez 0,7% des patients prenant Gleevec contre 0,9% des patients prenant l'IFN ARA-C. Dans un autre essai randomisé avec des patients atteints de PHL nouvellement diagnostiqués en phase chronique qui ont comparé une insuffisance cardiaque Gleevec et le nilotinib ont été observés chez 1,1% des patients du bras Gleevec et 2,2% des patients du nilotinib 300 mg de Twice ARM et une insuffisance cardiaque sévère (grade 3 ou 4) se sont produites chez 0,7% des patients dans chaque groupe. Surveillez soigneusement les patients atteints de maladie cardiaque ou des facteurs de risque de cardiaque ou d'antécédents d'insuffisance rénale. Évaluer et traiter tout patient présentant des signes ou des symptômes conformes à l'insuffisance cardiaque ou rénale.

Hépatotoxicité

Hépatotoxicité occasionally severe may occur with Gleevec [voir Effets indésirables ]. Cases of fatal liver failure and severe liver injury requiring liver transplants have been reported with both short-term and long-term use of Gleevec. Monitor liver function (transaminases bilirubin and alkaline phosphatase) before initiation of treatment and monthly or as clinically indicated. Manage laboratory abnormalities with Gleevec interruption and/or dose reduction [voir Posologie et administration ]. When Gleevec is combined with chemotherapy liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinemia has been observed. Additionally there have been reports of acute liver failure. Monitoring of hepatic function is recommended.

Hémorragie

Dans un essai de Gleevec contre IFN ARA-C chez les patients atteints de CML nouvellement diagnostiquée, 1,8% des patients avaient une hémorragie de grade. Dans la phase 3, les études GIST non résécables ou métastatiques 211 patients (NULL,9%) ont signalé une hémorragie de grade 3/4 sur n'importe quel site. Dans la phase 2, l'étude GIST non résécable ou métastatique, 7 patients (5%) avaient un total de 8 hémorragies CTC de qualité CTC; Gastro-intestinal (GI) (3 patients) intra-tumoral (3 patients) ou les deux (1 patient). Les sites de tumeurs gastro-intestinaux peuvent avoir été la source des hémorragies gastro-intestinales. Dans un essai randomisé chez les patients atteints de PH de PHL nouvellement diagnostiqués en phase chronique, comparant l'hémorragie Gleevec et Nilotinib GI, s'est produite chez 1,4% des patients du bras Gleevec et chez 2,9% des patients du Nilotib 300 mg deux fois par jour. Aucun de ces événements n'était de 3 ou 4e année dans le bras Gleevec; 0,7% étaient de grade 3 ou 4 dans le bras de nilotinib 300 mg deux fois par jour. De plus, une ectasie vasculaire gastrique antrale a été signalée dans l'expérience de la post-commercialisation.

Troubles gastro-intestinaux

Gleevec is sometimes associated with GI irritation. Gleevec should be taken with food and a large glass of water to minimize this problem. There have been rare reports including fatalities of GI perforation.

Toxicité cardiaque hyperéosinophile

Chez les patients atteints du syndrome d'hyperéosinophile avec infiltration occulte des cellules HES dans les cas de myocarde de choc cardiogénique / dysfonction ventriculaire gauche, ont été associés à une dégranulation cellulaire HES lors de l'initiation du traitement Gleevec. La condition était réversible avec l'administration de mesures de soutien circulatoire de stéroïdes systémiques et de retenir temporairement Gleevec.

Les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives et la mastocytose systémique peuvent être associées à des niveaux d'éosinophiles élevés. Envisagez d'effectuer un échocardiogramme et de déterminer la troponine sérique chez les patients atteints de HES / CEL et chez les patients atteints de MDS / MPD ou ASM associés à des niveaux d'éosinophiles élevés. Si l'un ou l'autre est anormal, considérez l'utilisation prophylactique de stéroïdes systémiques (1-2 mg / kg) pendant une à deux semaines avec Gleevec lors de l'initiation du traitement.

Toxicités dermatologiques

Des réactions dermatologiques bulles, notamment l'érythème multiforme et le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées avec l'utilisation de Gleevec. Dans certains cas de réactions dermatologiques bulles, notamment le syndrome de l'érythème multiforme et Stevens-Johnson signalé lors de la surveillance post-commercialisation, une réaction dermatologique récurrente a été observée lors de la rechallenge. Plusieurs rapports de commercialisation étrangère ont décrit des cas dans lesquels les patients ont toléré la réintroduction du traitement Gleevec après la résolution ou l'amélioration de la réaction bulleuse. Dans ces cas, Gleevec a été repris à une dose inférieure à celle à laquelle la réaction s'est produite et certains patients ont également reçu un traitement concomitant avec des corticostéroïdes ou des antihistaminiques.

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été signalés chez les patients atteints de thyroïdectomie subissant un remplacement du lévothyroxine pendant le traitement par Gleevec. Surveiller les niveaux de TSH chez ces patients.

Toxicité embryo-fœtale

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Imatinib mesylate was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses approximately equal to the maximum human dose of 800 mg/day based on body surface area (BSA). Significant post-implantation loss was seen in female rats administered imatinib mesylate at doses approximately one-half the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise sexually active female patients of reproductive potential to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) when using Gleevec and for 14 days after stopping Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to a fetus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Retard de croissance chez les enfants et les adolescents

Un retard de croissance a été signalé chez les enfants et les pré-adolescents recevant Gleevec. Les effets à long terme du traitement prolongé avec Gleevec sur la croissance des enfants sont inconnus. Surveillez donc la croissance des enfants sous traitement Gleevec [voir Effets indésirables ].

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (TLS), y compris des cas mortels, ont été signalés chez des patients atteints de leucémie CML GIST et de leucémie éosinophile recevant Gleevec. Les patients à risque de TLS sont ceux atteints de tumeurs ayant un taux de prolifération élevé ou une charge tumorale élevée avant le traitement. Surveillez ces patients étroitement et prenez des précautions appropriées. En raison de la présence possible de la TLS, une déshydratation cliniquement significative correcte et traite des niveaux élevés d'acide urique avant le début de Gleevec.

Déficiences liées à la conduite et à l'utilisation des machines

Des accidents de véhicules à moteur ont été signalés chez les patients recevant Gleevec. Informer les patients qu'ils peuvent ressentir des effets secondaires tels que les étourdissements visionnaires floues ou somnolence pendant le traitement avec Gleevec. Recommander la prudence lors de la conduite d'une voiture ou d'une machinerie d'exploitation.

Toxicité rénale

Une baisse de la fonction rénale peut se produire chez les patients recevant Gleevec. Les valeurs de taux de filtration glomérulaire estimée médiane (EGFR) chez les patients sous Gleevec 400 mg par jour pour un CML nouvellement diagnostiqué (quatre essais randomisés) et un GIST malin (un essai à bras unique) ont diminué de une valeur de base de 85 ml / min / 1,73 m² (n = 1190) à 75 ml / min / 1,73 m² ml / min / 1,73 m² à 60 mois (n = 549). Évaluer la fonction rénale avant de lancer Gleevec et de surveiller pendant la thérapie avec une attention aux facteurs de risque de dysfonctionnement rénal tels que l'hypertension préexistante du diabète sucré et l'insuffisance cardiaque congestive.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Au cours de l'étude de la cancérogénicité du rat à 2 ans, l'administration de l'imatinib à 15 30 et 60 mg / kg / jour a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des hommes à 60 mg / kg / jour et des femmes à plus ou égale à 30 mg / kg / jour. Les organes cibles pour les changements néoplasiques étaient les reins (tubule rénal et bassin rénal) urétron urinaire de la vessie urinaire glandes parathyroïdes de glande à petits intestins et glandes surrénales et l'estomac non glandais. Les lésions néoplasiques n'ont pas été observées à: 30 mg / kg / jour pour les reins de la vessie uréraire des glandes parathyroïdes de l'intestin petit intestin et l'estomac non glandais et 15 mg / kg / jour pour le glands préputiels et clitoraux. Le papillome / carcinome de la glande préputiel / clitorale a été noté à 30 et 60 mg / kg / jour représentant environ 0,5 à 4 ou 0,3 à 2,4 fois l'exposition quotidienne humaine (basée sur l'AUC) à 400 mg / jour ou 800 mg / jour respectivement et 0,4 à 3,0 fois l'exposition quotidienne chez les enfants (basée sur l'AUC) à 340 mg / m². Les néoplasmes de cellules transitionnelles du bassin rénal du bassin dinénome / carcinome sont les papillômes de cellules transitionnelles de la vessie et de l'urètre les adénomes de la vessie intestin Mg / kg / jour. La pertinence de ces résultats dans l'étude de cancérogénicité du rat pour l'homme n'est pas connue.

Des effets génotoxiques positifs ont été obtenus pour l'imatinib dans un essai de cellules de mammifères in vitro (ovaire de hamster chinois) pour la clastogénicité (aberrations chromosomiques) en présence d'une activation métabolique. Deux intermédiaires du processus de fabrication qui sont également présents dans le produit final sont positifs pour la mutagenèse dans le test Ames. L'un de ces intermédiaires était également positif dans le test de lymphome de souris. L'imatinib n'était pas génotoxique lorsqu'il était testé dans un essai de cellules bactériennes in vitro (test d'Ames) un test de cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et un test de micronucléus de rat in vivo.

Dans une étude de la fertilité, les rats mâles ont été dosés pendant 70 jours avant l'accouplement et les rats femelles ont été dosés 14 jours avant l'accouplement et jusqu'à la journée 6. Les poids testiculaires et épididymaires et le pourcentage de sperme mobile ont diminué à 60 mg / kg d'environ trois quarts, la dose clinique maximale de 800 mg / jour basée sur le BSA. Cela n'a pas été observé à des doses inférieures ou égales à 20 mg / kg (un quart de la dose humaine maximale de 800 mg). La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée.

La fertilité n'a pas été affectée dans la fertilité préclinique et l'étude de développement embryonnaire précoce, bien que des testicules plus faibles et des poids épididymaires ainsi qu'un nombre réduit de spermatozoïdes mobiles aient été observés chez les rats mâles à forte dose. Dans l'étude pré et postnatale préclinique chez le rat, la fertilité dans la progéniture de première génération n'a pas non plus été affectée par le mésylate d'imatinib.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on human and animal data. There are no clinical studies regarding use of Gleevec in pregnant women. There have been postmarket reports of spontaneous abortions and congenital anomalies from women who have been exposed to Gleevec during pregnancy. Reproductive studies in rats have demonstrated that imatinib mesylate induced teratogenicity and increased incidence of congenital abnormalities following prenatal exposure to imatinib mesylate at doses equal to the highest recommended human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise women to avoid pregnancy when taking Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to the fetus.

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée n'est pas connue; Cependant, dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures des grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et la fausse couche est de 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement des embryons-foetal chez les rats et les lapins, les animaux enceintes ont reçu des doses orales de mésylate d'imatinib jusqu'à 100 mg / kg / jour et 60 mg / kg / jour respectivement pendant la période d'organogenèse.

Chez le rat, le mésylate d'imatinib était tératogène à 100 mg / kg / jour (approximativement égal à la dose humaine maximale de 800 mg / jour basée sur la BSA), le nombre de fœtus avec de l'écéphalocoéle et de l'exiscéphalie était plus élevé que les valeurs de contrôle historiques et ces résultats ont été associés à des baisses crâniennes manquantes ou sous-développées. Des poids corporels fœtaux moyens inférieurs étaient associés à des ossifications squelettiques retardées.

Chez les lapins à des doses 1,5 fois plus élevés que la dose humaine maximale de 800 mg / jour sur la base des effets de BSA sur les paramètres de reproduction en ce qui concerne les sites d'implantation, le nombre de fœtus vivants ou le poids fœtal des fœtus vivants a été observé. Les examens des fœtus n'ont révélé aucun changement morphologique lié au médicament.

Dans une étude de développement pré et postnatal chez des rats, des rats enceintes ont reçu des doses orales de mésylate d'imatinib pendant la gestation (organogenèse) et de lactation jusqu'à 45 mg / kg / jour. Cinq animaux ont développé une sortie vaginale rouge dans le groupe de 45 mg / kg / jour aux jours 14 ou 15 de la gestation dont la signification est inconnue car toutes les femmes ont produit des portées viables et aucune n'avait augmenté la perte post-implantation. D'autres effets maternels notés uniquement à la dose de 45 mg / kg / jour (environ la moitié de la dose humaine maximale de 800 mg / jour basée sur la BSA) comprenaient un nombre accru de chiots et de chiots morts morts entre les jours post-partum 0 et 4. Dans le Sacrifice F1 et le même niveau de dose, la réduction de la naissance a été réduite à la naissance jusqu'à La séparation préputiale a été légèrement diminuée. Il n'y a eu aucun autre effet significatif dans les paramètres de développement ou les tests comportementaux. La fertilité F1 n'a pas été affectée mais les effets de reproduction ont été notés à 45 mg / kg / jour, y compris un nombre accru de résorption et un nombre diminué de fœtus viables. Le niveau d'effets non observés (NOEL) pour les animaux maternels et la génération F1 était de 15 mg / kg / jour.

Lactation

Résumé des risques

L'imatinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités de Gleevec conseillent à une femme allaitante de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.

Données humaines

Sur la base des données de 3 femmes allaitées prenant Gleevec, le rapport lait: plasma est d'environ 0,5 pour l'imatinib et environ 0,9 pour le métabolite actif. Compte tenu de la concentration combinée d'imatinib et de métabolite actif, un nourrisson allaité pourrait recevoir jusqu'à 10% de la dose thérapeutique maternelle en fonction du poids corporel.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Les rapports de commercialisation humaine et les études animales ont montré que Gleevec était nocif pour le fœtus en développement [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Testez l'état de la grossesse chez les femmes avec un potentiel de reproduction avant l'initiation du traitement avec Gleevec.

Contraception

Femelles

Conseiller les patientes féminines de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace (méthodes qui entraînent moins de 1% de taux de grossesse) lors de l'utilisation de Gleevec pendant le traitement et pendant quatorze jours après l'arrêt du traitement avec Gleevec [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Le risque d'infertilité chez les femmes ou les hommes de potentiel de reproduction n'a pas été étudié chez l'homme. Dans une étude de rat, la fertilité chez les hommes et les femmes n'a pas été affectée [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Gleevec ont été démontrées chez les patients pédiatriques atteints de phase chronique de pH nouvellement diagnostiquée et de PH [voir tous [voir Études cliniques ]. There are no data in children under 1 year of age.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques du LMC, environ 20% des patients avaient plus de 65 ans. Dans l'étude des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 6% des patients avaient plus de 65 ans. La fréquence de l'œdème était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes; Aucune autre différence dans le profil de sécurité n'a été observée [voir Avertissements et précautions ]. The efficacy of Gleevec was similar in older and younger patients.

Dans l'étude GIST non résécable ou métastatique, 16% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence évidente dans le profil de sécurité ou d'efficacité n'a été notée chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes, mais le petit nombre de patients ne permet pas une analyse formelle.

Dans l'étude GIST adjuvante, 221 patients (31%) étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence n'a été observée dans le profil de sécurité chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes à l'exception d'une fréquence d'œdème plus élevée. L'efficacité de Gleevec était similaire chez les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de l'imatinib et de ses principaux métabolites CGP74588 a été évalué chez 84 patients atteints de cancer avec divers degrés de déficience hépatique à des doses d'imatinib allant de 100 mg à 800 mg.

Les troubles hépatiques légers et modérés n'influencent pas l'exposition à l'imatinib et au CGP74588. Chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère, l'imatinib CMAX et la superficie sous courbe (AUC) ont augmenté de 63% et 45% et le CGP74588 CMAX et l'AUC ont augmenté de 56% et 55% par rapport aux patients atteints de fonction hépatique normale [voir Pharmacologie clinique ]. Reduce the dose by 25% for patients with severe hepatic impairment [voir Posologie et administration ].

Tableau 16: Classification des fonctions du foie

Test de la fonction du foie	Normale (n = 14)	Bénin (n = 30)	Modéré (n = 20)	Grave (n = 20)
Bilirubine totale	moins ou égal à Uln	supérieur à 1,0 à 1,5 fois l'uln	supérieur à 1,5 à 3 fois l'uln	supérieur à 3 à 10 fois l'uln
SGOT	moins ou égal à Uln	supérieur à l'uln (peut être normal si la bilirubine totale est supérieure à l'uln)	N'importe lequel	N'importe lequel
Abréviation: la transaminase glutamique-oxaloacétique sérique SGOT est maintenant appelée aspartate aminotransférase (AST); Uln Limite supérieure de la normale pour l'institution.

Trouble rénal

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique de l'imatinib a été évalué chez 59 patients atteints de cancer et variant

Degrés de déficience rénale à des doses d'imatinib à état unique et à l'état d'équilibre allant de 100 à 800 mg / jour. L'exposition moyenne à l'imatinib (Dose normalisée AUC) chez les patients présentant une altération rénale légère et modérée a augmenté de 1,5 à 2 fois par rapport aux patients atteints de fonction rénale normale. Il n'y a pas suffisamment de données chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave [voir Pharmacologie clinique ]. Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [voir Posologie et administration ].

Tableau 17: Classification des fonctions rénales

Dysfonctionnement rénal	Tests de la fonction rénale
Bénin	Crcl = 40-59 ml / min
Modéré	Crcl = 20-39 ml / min
Grave	Crcl = moins de 20 ml / min
Abréviation: CRCL Créatinine Clearance.

Informations sur la surdose pour Gleevec

L'expérience avec des doses supérieures à 800 mg est limitée. Des cas isolés de surdose de gleevec ont été signalés. En cas de surdosage, observez le patient et offrez un traitement de soutien approprié.

Surdose adulte

1200 à 1600 mg (durée variant entre 1 et 10 jours): Nausée vomissement diarrhée rash erythema edema gonflement fatigue muscle spasms thrombocytopenia pancytopenia abdominal pain mal de tête decreased appetite.

1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): Faiblesse La myalgie a augmenté le CPK a augmenté la douleur de la bilirubine gi.

Morphine Sulfate IR 30 mg

6400 mg (dose unique): Un cas dans la littérature a rapporté qu'un patient qui a subi des nausées vomissements de la douleur abdominale pyrexie pyrexie gonflante du nombre de neutrophiles a diminué l'augmentation des transaminases.

8 à 10 g (dose unique): Vomissement and GI pain have been reported.

Un patient atteint de crise de l'explosion myéloïde a connu des élévations de grade 1 de la créatinine sérique de grade 2 et des niveaux élevés de transaminase hépatique et des élévations de bilirubine de grade 3 après avoir pris par inadvertance 1200 mg de gleevec par jour pendant 6 jours. La thérapie a été temporairement interrompue et l'inversion complète de toutes les anomalies s'est produite dans une semaine. Le traitement a été repris à une dose de 400 mg par jour sans récidive des effets indésirables. Un autre patient a développé des crampes musculaires graves après avoir pris 1600 mg de Gleevec par jour pendant 6 jours. Une résolution complète des crampes musculaires s'est produite après l'interruption du traitement et du traitement a par la suite repris. Un autre patient qui a été prescrit 400 mg par jour a pris 800 mg de Gleevec au jour 1 et 1200 mg le jour 2. La thérapie n'a été interrompue qu'aucune réaction indésirable ne s'est produite et le patient a repris le traitement.

Surdose pédiatrique

Un homme de 3 ans exposé à une seule dose de 400 mg a connu des vomissements de vomissements et d'anorexie; et un autre homme de 3 ans exposé à une seule dose de 980 mg a connu une diminution du nombre de globules blancs (WBC) et de diarrhée.

Contre-indications pour Gleevec

Aucun.

Pharmacologie clinique for Gleevec

Mécanisme d'action

Le mésylate d'imatinib est un inhibiteur de la protéine-tyrosine kinase qui inhibe la tyrosine kinase BCR-ABL La tyrosine kinase anormale constitutive créée par l'anomalie chromosomique de Philadelphie dans le CML. L'imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose dans les lignées cellulaires positives BCR-ABL ainsi que les cellules leucémiques fraîches de la leucémie myéloïde chronique positive de Philadelphie. L'imatinib inhibe la formation de colonies dans des tests utilisant des échantillons de sang périphérique et de moelle osseux ex vivo de patients atteints de LMC.

L'imatinib in vivo inhibe la croissance tumorale des cellules myéloïdes murines transfectées BCR-ABL ainsi que les lignées de leucémie positive BCR-ABL dérivées de patients atteints de LMC en crise de souffle.

L'imatinib est également un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinases pour le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le facteur de cellules souches (SCF) C-KIT et inhibe les événements cellulaires médiés par PDGF et SCF. L'imatinib in vitro inhibe la prolifération et induit l'apoptose dans les cellules GIST qui expriment une mutation C-Kit activatrice.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Gleevec a été évaluée dans des études chez des sujets sains et dans des études pharmacocinétiques de population chez plus de 900 patients. La pharmacocinétique de Gleevec est similaire chez les patients CML et GIST.

Absorption et distribution

L'imatinib est bien absorbé après l'administration orale avec CMAX réalisé dans les 2 à 4 heures après la dose. La biodisponibilité absolue moyenne est de 98%. L'imatinib moyen L'AUC augmente proportionnellement à l'augmentation des doses allant de 25 mg à 1000 mg. Il n'y a pas de changement significatif dans la pharmacocinétique de l'imatinib sur le dosage et l'accumulation répétés de 1,5 à 2,5 fois à l'état d'équilibre lorsque Gleevec est dosé une fois par jour. Aux concentrations cliniquement pertinentes de liaison de l'imatinib aux protéines plasmatiques dans des expériences in vitro, est d'environ 95% principalement à l'albumine et à la glycoprotéine à 1 acide.

Élimination

Métabolisme

Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de l'imatinib. D'autres enzymes du cytochrome P450 telles que CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 et CYP2C19 jouent un rôle mineur dans son métabolisme. Le principal métabolite actif circulant chez l'homme est le dérivé de pipérazine à N déméthylé formé principalement par le CYP3A4. Il montre une puissance in vitro similaire à l'imatinib parent. L'AUC plasmatique pour ce métabolite représente environ 15% de l'ASC pour l'imatinib. La liaison à la protéine plasmatique du métabolite de N déméthylé CGP74588 est similaire à celle du composé parent. Des études de microsomes hépatiques humaines ont démontré que Gleevec est un puissant inhibiteur concurrentiel de CYP2C9 CYP2D6 et CYP3A4 / 5 avec des valeurs Ki de 27 7,5 et 8 μm respectivement.

Excrétion

L'élimination de l'imatinib est principalement dans les excréments principalement sous forme de métabolites. Basé sur la récupération des composés après un oral ¹⁴ La dose marquée en C d'imatinib environ 81% de la dose a été éliminée dans les 7 jours des excréments (68% de la dose) et de l'urine (13% de la dose). L'imatinib inchangé représentait 25% de la dose (5% d'urine 20% des excréments), le reste étant des métabolites.

Après l'administration orale dans des volontaires sains, les demi-vies de l'imatinib et son métabolite actif majeur, le dérivé de N-déméthyle (CGP74588) est respectivement environ 18 et 40 heures respectivement.

Le dégagement généralement de l'imatinib chez un patient de 50 ans pesant 50 kg devrait être de 8 L / h tandis qu'un patient de 50 ans pesant 100 kg, la dégagement augmentera à 14 L / h. La variabilité inter-patient de 40% en clairance ne justifie pas un ajustement de dose initial en fonction du poids corporel et / ou de l'âge, mais indique la nécessité d'une surveillance étroite de la toxicité liée au traitement.

Populations spécifiques

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de l'imatinib et de son métabolite majeur CGP74588 a été évalué chez 84 patients atteints de cancer et divers degrés de déficience hépatique [voir [voir Utiliser dans des populations spécifiques ] Aux doses d'imatinib allant de 100 mg à 800 mg. L'exposition à la fois à l'imatinib et au CGP74588 a été comparable entre chacun des groupes légèrement et modérément altérés hépatique et le groupe normal. Les patients présentant une déficience hépatique sévère ont tendance à avoir une exposition plus élevée à la fois à l'imatinib et à son métabolite que les patients atteints de fonction hépatique normale. À l'état d'équilibre, le CMAX / dose moyen et la dose / dose pour l'imatinib ont augmenté respectivement d'environ 63% et 45% chez les patients présentant une déficience hépatique sévère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La CMAX / dose moyenne et AUC / dose pour CGP74588 ont augmenté respectivement d'environ 56% et 55% chez les patients présentant une déficience hépatique sévère par rapport aux patients atteints de fonction hépatique normale. Des réductions de dose sont nécessaires pour les patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Posologie et administration ].

Trouble rénal

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique de l'imatinib a été évalué chez 59 patients cancéreux ayant différents degrés de troubles rénaux [voir Utiliser dans des populations spécifiques ] Aux doses d'imatinib à état unique et à l'état d'équilibre allant de 100 à 800 mg / jour. L'exposition moyenne à l'imatinib (Dose normalisée AUC) chez les patients présentant une altération rénale légère et modérée a augmenté de 1,5 à 2 fois par rapport aux patients atteints de fonction rénale normale. Les AUC n'ont pas augmenté pour des doses supérieures à 600 mg chez les patients présentant une légère altération rénale. Les AUC n'ont pas augmenté pour des doses supérieures à 400 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Deux patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été dosés avec 100 mg / jour et leurs expositions étaient similaires à celles observées chez les patients présentant une fonction rénale normale recevant 400 mg / jour. Des réductions de dose sont nécessaires pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère [voir Posologie et administration ].

Usage pédiatrique

Comme chez les patients adultes, l'imatinib a été rapidement absorbé après l'administration orale chez les patients pédiatriques avec un CMAX de 2 à 4 heures. La clairance orale apparente était similaire aux valeurs adultes (NULL,0 l / h / m² chez les enfants contre 10,0 l / h / m² chez les adultes) comme la demi-vie (NULL,8 heures chez les enfants vs 17,1 heures chez l'adulte). Le dosage chez les enfants à la fois 260 mg / m² et 340 mg / m² a atteint un ASC similaire à la dose de 400 mg chez les adultes. La comparaison de l'ASC le jour 8 vs le jour 1 à 260 mg / m² et 340 mg / m² de dose a révélé une accumulation de médicament de 1,5 et 2,2 fois respectivement après une possibilité répétée une fois par jour. L'AUC d'imatinib moyenne n'a pas augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose.

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population regroupée chez les patients pédiatriques atteints de troubles hématologiques (pH du LMC tout ou d'autres troubles hématologiques traités avec l'imatinib), l'adhésion de l'imatinib augmente avec l'augmentation de la BSA. Après avoir corrigé l'effet BSA, d'autres données démographiques telles que le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition de l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition de l'imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg / m² une fois par jour (ne dépassant pas 400 mg une fois par jour) ou 340 mg / m² une fois par jour (ne dépassant pas 600 mg une fois par jour.

Interactions médicamenteuses

Des agents induisant le métabolisme du CYP3A

Le prétraitement de volontaires sains avec de multiples doses de rifampine suivi d'une dose unique de Gleevec a augmenté la clairance de la dose orale de Gleevec de 3,8 fois, ce qui a diminué de manière significative (P inférieur à 0,05) diminution de la moyenne CMAX et AUC.

Des résultats similaires ont été observés chez les patients recevant 400 à 1200 mg / jour Gleevec en concomitance avec des médicaments anti-épileptiques induisant les enzymes (EIAED) (par exemple, la carbamazépine oxcarbamazépine phénytoïne fosphénytoïne phénobarbitale et primidone). La dose moyenne a normalisé l'ASC pour l'imatinib chez les patients recevant des EIED a diminué de 73% par rapport aux patients qui ne recevaient pas d'EIEED.

L'administration concomitante de Gleevec et de Saint-Jean a entraîné une réduction de 30% de l'ASUC de l'imatinib.

Considérons des agents thérapeutiques alternatifs avec moins de potentiel d'induction enzymatique chez les patients lorsque la rifampine ou d'autres inducteurs CYP3A4 sont indiqués. Des doses de gleevec allant jusqu'à 1200 mg / jour (600 mg deux fois par jour) ont été remises aux patients recevant des inducteurs concomitants de CYP3A4 [voir Posologie et administration ].

Agents inhibant le métabolisme du CYP3A

Il y a eu une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib (CMAX et AUC moyennes ont augmenté respectivement de 26% et 40%) chez des sujets sains lorsque Gleevec a été co-administré avec une seule dose de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est recommandée lors de l'administration de Gleevec avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole itraconazole clarithromycine atazanavir indinavir néfazodone nelfinavir ritonavir saquinavir tellithromycine et voriconazole). Le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib et doit être évitée.

Interactions avec les médicaments métabolisés par CYP3A4

Gleevec increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold respectively suggesting an inhibition of the CYP3A4 by Gleevec. Particular caution is recommended when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window (e.g. alfentanil cyclosporine diergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus or tacrolimus).

Gleevec will increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.).

Parce que la warfarine est métabolisée par les patients CYP2C9 et CYP3A4 qui ont besoin d'anticoagulation devraient recevoir un poids moléculaire ou une héparine standard au lieu de la warfarine.

Interactions avec les médicaments métabolisés par CYP2D6

Gleevec increased the mean Cmax and AUC of metoprolol by approximately 23% suggesting that Gleevec has a weak inhibitory effect on CYP2D6-mediated metabolism. No dose adjustment is necessary however caution is recommended when administering Gleevec with CYP2D6 substrates that have a narrow therapeutic window.

Interactions avec l'acétaminophène

Gleevec in vitro inhibe la voie de l'acétaminophène O-glucuronidate (Ki 58,5 μm). La co-administration de Gleevec (400 mg / jour pendant 8 jours) avec de l'acétaminophène (1000 mg de dose unique au jour 8) chez les patients atteints de LMC n'a entraîné aucun changement dans la pharmacocinétique de l'acétaminophène. La pharmacocinétique Gleevec n'a pas été modifiée en présence d'acétaminophène en simple. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques ou de sécurité sur l'utilisation concomitante de Gleevec à des doses supérieures à 400 mg / jour ou l'utilisation chronique d'acétaminophène concomitante et de Gleevec.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Toxicités d'une utilisation à long terme

Il est important de considérer les toxicités potentielles suggérées par les études animales spécifiquement des reins hépatiques et la toxicité cardiaque et l'immunosuppression. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez les chiens traités pendant 2 semaines avec des enzymes hépatiques élevées nécrose hépatocellulaire même Nécrose des conduits et hyperplasie des canaux biliaires. La toxicité rénale a été observée chez les singes traités pendant 2 semaines avec une minéralisation focale et une dilatation des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une augmentation de l'azote de l'urée sanguine (BUN) et de la créatinine ont été observées chez plusieurs de ces animaux. Un taux accru d'infections opportunistes a été observé avec un traitement chronique à l'imatinib dans les études animales de laboratoire. Dans une étude de singe de 39 semaines avec l'imatinib, il a entraîné une aggravation d'infections du paludisme normalement supprimées chez ces animaux. La lymphopénie a été observée chez les animaux (comme chez l'homme). Des toxicités supplémentaires à long terme ont été identifiées dans une étude de rat à 2 ans. L'examen histopathologique des rats traités qui est décédé lors de l'étude a révélé une cardiomyopathie (les deux sexes) néphropathie progressive chronique (femelles) et papillome du glande préputial comme principales causes de décès ou des raisons de sacrifice. Les lésions non néoplasiques observées dans cette étude de 2 ans qui n'ont pas été identifiées dans des études précliniques antérieures étaient les organes et les dents du système cardiovasculaire. Les changements les plus importants comprenaient l'hypertrophie cardiaque et la dilatation conduisant à des signes d'insuffisance cardiaque chez certains animaux.

Études cliniques

Leucémie myéloïde chronique

Phase chronique nouvellement diagnostiquée

Une étude randomisée internationale multicentrique ouverte (Gleevec contre IFN ARA-C) a été menée chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique chromosomique de Philadelphie nouvellement diagnostiquée (PH) (LMC) en phase chronique. Cette étude a comparé le traitement avec un gleevec à agent unique ou une combinaison d'interféron-alpha (IFN) plus de cytarabine (ARA-C). Les patients ont été autorisés à traverser le bras de traitement alternatif s'ils ne montraient pas de réponse hématologique complète (CHR) à 6 mois une réponse cytogénétique majeure (MCYR) à 12 mois ou s'ils ont perdu un chr ou un MCYR. Les patients atteints de WBC croissante ou d'intolérance sévère au traitement ont également été autorisés à traverser le bras de traitement alternatif avec l'autorisation du comité de surveillance de l'étude (SMC). Dans le bras Gleevec, les patients ont été traités initialement avec 400 mg par jour. Les escalades de dose ont été autorisées de 400 mg par jour à 600 mg par jour, puis de 600 mg par jour à 800 mg par jour. Dans le bras IFN, les patients ont été traités avec une dose cible d'IFN de 5 MIU / m² / jour par voie sous-cutanée en combinaison avec Ara-C sous-cutanée 20 mg / m² / jour pendant 10 jours / mois.

Au total, 1106 patients ont été randomisés de 177 centres dans 16 pays 553 à chaque bras. Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 51 ans (de 18 à 70 ans) avec 21,9% des patients supérieurs ou égaux à 60 ans. Il y avait 59% d'hommes et 41% de femmes; 89,9% de caucasien et 4,7% de patients noirs. Lors de la coupure de cette analyse (7 ans après le recrutement du dernier patient), la durée médiane du traitement de première ligne était respectivement de 82 et 8 mois dans le bras Gleevec et IFN. La durée médiane du traitement de deuxième ligne avec Gleevec était de 64 mois. Soixante pour cent des patients randomisés pour Gleevec reçoivent toujours un traitement de première ligne. Chez ces patients, la dose moyenne de Gleevec était de 403 mg ± 57 mg. Dans l'ensemble, chez les patients recevant une gleevec de première ligne, la dose quotidienne moyenne délivrée était de 406 mg ± 76 mg. En raison des arrêts et des cross-overs, seuls 2% des patients randomisés pour l'IFN étaient toujours sous traitement de première ligne. Dans le bras IFN, le retrait du consentement (14%) était la raison la plus fréquente de l'arrêt de la thérapie de première ligne et la raison la plus fréquente de se croiser au bras Gleevec était une intolérance sévère au traitement (26%) et à la progression (14%).

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale de l'étude était la survie sans progression (PFS). La progression a été définie comme l'un des événements suivants: Progression vers la mort de la mort en phase ou en phase accélérée (AP / BC) de la mort de CHR ou MCYR ou chez les patients n'atteignant pas un WBC croissant malgré une gestion thérapeutique appropriée. Le protocole a spécifié que l'analyse de progression comparerait l'intention de traiter la population (ITT): les patients randomisés pour recevoir Gleevec ont été comparés aux patients randomisés pour recevoir l'IFN. Les patients qui ont traversé avant la progression n'ont pas été censurés au moment du croisement et les événements qui se sont produits chez ces patients après croisement ont été attribués au traitement randomisé d'origine. Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois dans la population ITT était de 81,2% [IC à 95%: 78 85] dans le bras Gleevec et 60,6% [56 65] dans le bras IFN (P inférieur à 0,0001 test log-rank) (figure 1). Avec un suivi de 7 ans, il y avait 93 (NULL,8%) événements de progression dans le bras Gleevec: 37 (NULL,7%) progression vers AP / BC 31 (NULL,6%) Perte de MCYR 15 (NULL,7%) Perte de CHR ou augmentation du WBC et 10 (NULL,8%) CML sans lien. En revanche, il y avait 165 (NULL,8%) événements dans le bras IFN ARA-C dont 130 se sont produits lors d'un traitement de première ligne avec IFN-ARA-C. Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée (AP) ou une crise de souffle (BC) à 84 mois était de 92,5% [90 95] dans le bras Gleevec par rapport au 85,1% [82 89] (P inférieur ou égal à 0,001) dans le bras IFN (figure 2). Les taux annuels de tout événement de progression ont diminué avec le temps de thérapie. La probabilité de progression restante sans progression à 60 mois était de 95% pour les patients qui étaient en réponse cytogénétique complète (CCYR) avec une réponse moléculaire (supérieure à une réaction en chaîne en chaîne de BCR-ABL mesurée par rapport à 89% par rapport aux patients dans le CCYR, mais sans une réponse moléculaire majeure et à 70% chez les patients en cas de CCY 0,001).

Figure 1: Survie libre de la progression (principe ITT)

Figure 2: Temps de progression vers AP ou BC (principe ITT)

Un total de 71 (NULL,8%) et 85 (NULL,4%) patients sont décédés respectivement dans le groupe Gleevec et IFN ARA-C. À 84 mois, la survie globale estimée est de 86,4% (83 90) vs 83,3% (80 87) dans le groupe Gleevec randomisé et IFN ARA-C respectivement (p = 0,073 test log-rank). Le rapport de risque est de 0,750 avec un IC à 95% 0,547-1,028. Ce critère d'évaluation du délai peut être affecté par le taux de croisement élevé de l'IFN ARA-C à Gleevec. Réponse cytogénétique majeure Évaluation de la réponse hématologique de la maladie résiduelle minimale (réponse moléculaire) du temps à accélérer la crise de la phase ou de l'explosion et la survie étaient les principaux critères d'évaluation secondaires. Les données de réponse sont présentées dans le tableau 18. Réponse hématologique complète La réponse cytogénétique majeure et le CCYR ont également été statistiquement significativement plus élevés dans le bras Gleevec par rapport au bras IFN Ara- C (aucune données croisée considérée pour l'évaluation des réponses). Le délai médian pour CCYR chez les 454 répondants était de 6 mois (intervalle 2 à 64 mois 25e à 75e centiles = 3 à 11 mois) avec 10% des réponses observées qu'après 22 mois de thérapie.

Tableau 18: Réponse dans l'étude CML nouvellement diagnostiquée (données de 84 mois)

La réponse moléculaire a été définie comme suit: dans le sang périphérique après 12 mois de réduction du thérapie de plus ou égal à 3 logarithmes dans la quantité de transcrits BCR-ABL (mesurés par le test de PCR de transcriptase inverse quantitatif en temps réel) sur une ligne de base standardisée. La réponse moléculaire n'a été évaluée que dans un sous-ensemble de patients qui avaient un CCYR de 12 mois ou plus tard (n = 333). Le taux de réponse moléculaire chez les patients qui avait un CCYR dans le bras Gleevec était de 59% à 12 mois et 72% à 24 mois.

Les échelles de modificateur de réponse biologique fonctionnelles et spécifiques au traitement à partir de l'instrument de faits-BRM (évaluation fonctionnelle de l'instrument de traitement du cancer - réponse biologique) ont été utilisés pour évaluer les effets généraux déclarés par le patient de la toxicité de l'interféron chez 1067 patients atteints de LMC en phase chronique. Après un mois de thérapie à 6 mois de traitement, il y a eu une diminution de 13% à 21% de l'indice médian par rapport aux patients traités par IFN compatibles avec des symptômes accrus de la toxicité de l'IFN. Il n'y a eu aucun changement apparent par rapport à la base de l'indice médian pour les patients traités par Gleevec.

Un essai randomisé multicentrique ouvert (Gleevec versus nilotinib) a été mené pour déterminer l'efficacité de Gleevec versus nilotinib chez les patients adultes atteints de PH CML CML-CP nouvellement diagnostiqué confirmé par cytogénétiquement. Les patients étaient dans les 6 mois suivant le diagnostic et étaient auparavant non traités pour le CML-CP, à l'exception de l'hydroxyurée et / ou de l'anagrélide. L'efficacité était basée sur un total de 846 patients: 283 patients dans le Gleevec 400 mg une fois le groupe quotidien 282 patients dans le nilotinib 300 mg deux fois par jour le groupe 281 patients dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour.

L'âge médian était de 46 ans dans le groupe Gleevec et de 47 ans dans les deux groupes de nilotinib avec 12% 13% et 10% des patients supérieurs ou égaux à 65 ans dans Gleevec 400 mg une fois par jour au nilotib 300 mg de twice par jour et au nilotinib 400 mg de deux groupes de traitement par jour. Il y avait un peu plus de hommes que de femmes dans tous les groupes (56% 56% et 62% dans Gleevec 400 mg une fois par jour nilotib 300 mg deux fois par jour et nilotinib 400 mg de groupes de traitement deux fois par jour respectivement). Plus de 60% de tous les patients étaient du race blanche et 25% étaient asiatiques.

L'analyse des données primaires a été réalisée lorsque les 846 patients ont terminé 12 mois de traitement ou interrompu plus tôt. Des analyses ultérieures ont été effectuées lorsque les patients ont terminé 24 36 48 et 60 mois de traitement ou interrompu plus tôt. Le temps médian sur le traitement était d'environ 61 mois dans les trois groupes de traitement.

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été une réponse moléculaire majeure (MMR) à 12 mois après le début de l'étude. Le MMR a été défini comme inférieur ou égal à 0,1% BCR-ABL / ABL% par échelle internationale mesurée par RQ-PCR qui correspond à une réduction de logarithme supérieure ou égale à 3 log de la transcription BCR-ABL à partir de la ligne de base standardisée. Les critères de terminaison de l'efficacité sont résumés dans le tableau 19.

Douze patients du bras Gleevec ont progressé vers des crises en phase accélérée ou en phase (7 patients dans les 6 premiers mois 2 patients dans les 6 à 12 mois 2 patients dans les 12 à 18 mois et 1 patient dans les 18 à 24 mois), tandis que deux patients sur le bras de nilotib ont progressé en phase accélérée ou en crise de l'explosion (deux au cours des 6 premiers mois de traitement).

Tableau 19: Efficacité (MMR et CCYR) de Gleevec par rapport au nilotinib dans le pH CML-CP nouvellement diagnostiqué

À 60 mois, le MMR a été obtenu par 60% des patients sous Gleevec et 77% des patients en nilotinib.

La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux bras. Au moment de l'analyse finale de 60 mois, le taux de survie estimé était de 91,7% pour les patients sous Gleevec et de 93,7% pour les patients en nilotinib.

CML de phase chronique tardive et stade avancé CML

Trois études internationales de phase 2 à bras unique en ouvert ont été menées pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de Gleevec chez les patients atteints de pH CML: 1) dans la phase chronique après échec de la thérapie IFN 2) dans la maladie de phase accélérée ou 3) dans la crise de l'explosion myéloïde. Environ 45% des patients étaient des femmes et 6% étaient noirs. Dans les études cliniques, 38% à 40% des patients étaient supérieurs ou égaux à 60 ans et 10% à 12% des patients étaient supérieurs ou égaux à 70 ans.

Phase chronique au traitement interféron-alpha

532 patients ont été traités à une dose de départ de 400 mg; L'escalade de dose à 600 mg a été autorisée. Les patients ont été distribués dans trois catégories principales en fonction de leur réponse à l'interféron préalable: incapacité à atteindre (dans les 6 mois) ou la perte d'une réponse hématologique complète (29%) incapacité à atteindre (dans un délai d'un an) ou à la perte d'une réponse cytogénétique majeure (35%) ou à l'intolérance à l'interféron (36%). Les patients avaient reçu une médiane de 14 mois de traitement préalable à l'IFN à des doses supérieures ou égales à 25 unités x 106 / semaine et étaient toutes en phase chronique tardive avec un temps médian par diagnostic de 32 mois. L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse hématologique et des examens de moelle osseuse pour évaluer le taux de réponse cytogénétique majeure (jusqu'à 35% de métaphases pH) ou CCYR (0% de métaphases pH). La durée médiane du traitement était de 29 mois avec 81% des patients traités pour plus ou égal à 24 mois (maximum = 31,5 mois). Les résultats de l'efficacité sont rapportés dans le tableau 20. Les taux de réponse cytogénétique principaux confirmés étaient plus élevés chez les patients atteints d'intolérance IFN (66%) et d'échec cytogénétique (64%) que chez les patients atteints d'insuffisance hématologique (47%). La réponse hématologique a été obtenue chez 98% des patients atteints d'échec cytogénétique 94% des patients atteints d'insuffisance hématologique et 92% des patients intolérants à l'IFN.

Phase accélérée

235 patients atteints d'une maladie accélérée en phase ont été recueillis. Ces patients ont répondu à un ou plusieurs des critères suivants: supérieur ou égal à 15% - moins de 30% de souffles dans PB ou BM; Plus ou égal à 30% de souffle les promyélocytes dans PB ou BM; supérieur ou égal à 20% de basophiles dans PB; et moins de 100 x 10 ⁹ / L platelets. The first 77 patients were started at 400 mg with the remaining 158 patients starting at 600 mg.

L'efficacité a été évaluée principalement sur la base du taux de réponse hématologique rapportée soit soit une réponse hématologique complète, aucune preuve de leucémie (c'est-à-dire la clairance des explosions de la moelle et du sang mais sans récupération de sang périphérique complète comme pour les réponses complètes) ou de retour au CML de phase chronique. Les réponses cytogénétiques ont également été évaluées. La durée médiane du traitement était de 18 mois avec 45% des patients traités pour plus ou égal à 24 mois (maximum = 35 mois). Les résultats de l'efficacité sont rapportés dans le tableau 20. Les taux de réponse dans la phase accélérée CML étaient plus élevés pour le groupe de dose de 600 mg que pour le groupe de 400 mg: une réponse hématologique (75% vs 64%) a confirmé et non confirmé une réponse cytogénétique majeure (31% vs 19%).

Crise de l'explosion myéloïde

260 patients atteints de crise de l'explosion myéloïde ont été inscrits. Ces patients avaient plus ou égal à 30% d'explosions dans PB ou BM et / ou atteinte extramédullaire autre que la rate ou le foie; 95 (37%) avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour le traitement de la phase accélérée ou de la crise de l'explosion (patients prétraités) tandis que 165 (63%) n'avaient pas (patients non traités). Les 37 premiers patients ont commencé à 400 mg; Les 223 patients restants ont commencé à 600 mg. L'efficacité a été évaluée principalement sur la base du taux de réponse hématologique signalée soit une réponse hématologique complète, aucune preuve de leucémie ou de retour à la phase chronique CML en utilisant les mêmes critères que pour l'étude en phase accélérée. Les réponses cytogénétiques ont également été évaluées. La durée médiane du traitement était de 4 mois avec 21% des patients traités pour plus ou égal à 12 mois et 10% pour plus ou égal à 24 mois (maximum = 35 mois). Les résultats de l'efficacité sont rapportés dans le tableau 20. Le taux de réponse hématologique était plus élevé chez les patients non traités que chez les patients traités (36% vs 22% respectivement) et dans le groupe recevant une dose initiale de 600 mg plutôt que 400 mg (33% vs 16%). Le taux de réponse cytogénétique majeur confirmé et non confirmé était également plus élevé pour le groupe de dose de 600 mg que pour le groupe de dose de 400 mg (17% vs 8%).

Tableau 20: Réponse dans les études de leucémie myéloïde chronique

Le délai médian de la réponse hématologique était de 1 mois. Dans la phase chronique tardive, la LMC avec un temps médian par diagnostic de 32 mois, estimé à 87,8% des patients qui ont obtenu le MCYR, ont maintenu leur réponse 2 ans après avoir obtenu leur réponse initiale. Après 2 ans de traitement, environ 85,4% des patients étaient exempts de progression vers AP ou BC et la survie globale estimée était de 90,8% [88,3 93,2]. En phase accélérée, la durée médiane de la réponse hématologique était de 28,8 mois pour les patients présentant une dose initiale de 600 mg (NULL,5 mois pour 400 mg). On estime que 63,8% des patients qui ont obtenu le MCYR étaient toujours en réponse 2 ans après avoir obtenu une réponse initiale. La survie médiane était de 20,9 [13,1 34,4] mois pour le groupe 400 mg et n'a pas encore été atteinte pour le groupe de 600 mg (P = 0,0097). Environ 46,2% [34,7 57,7] contre 65,8% [58,4 73,3] des patients étaient encore en vie après 2 ans de traitement dans les groupes de dose de 400 mg contre 600 mg respectivement. Dans la crise de l'explosion, la durée médiane estimée de la réponse hématologique est de 10 mois. On estime à 27,2% [16,8 37,7] des répondeurs hématologiques ont maintenu leur réponse 2 ans après avoir obtenu leur réponse initiale. La survie médiane était de 6,9 ​​[5,8 8,6] mois et environ 18,3% [13,4 23,3] de tous les patients atteints de crise de l'explosion étaient vivants 2 ans après le début de l'étude.

Les résultats de l'efficacité étaient similaires chez les hommes et les femmes et chez les patients plus jeunes et plus âgés de 65 ans. Des réponses ont été observées chez les patients noirs, mais il y avait trop peu de patients noirs pour permettre une comparaison quantitative.

CML pédiatrique

Au total, 51 patients pédiatriques atteints de LMC récemment diagnostiqués et non traités en phase chronique ont été inscrits à un essai de phase 2 à bras unique en plein air. Les patients ont été traités avec Gleevec 340 mg / m² / jour sans interruption en l'absence de toxicité limitant la dose. Une réponse hématologique complète (CHR) a été observée chez 78% des patients après 8 semaines de traitement. Le taux de réponse cytogénétique complet (CCYR) était comparable à 65% aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle (PCYR) a été observée dans 16%. La majorité des patients qui ont obtenu un CCYR ont développé le CCYR entre les mois 3 et 10 avec un délai médian de réponse basé sur l'estimation de Kaplan-Meier de 6,74 mois. Les patients ont été autorisés à être retirés du traitement du protocole pour subir une thérapie alternative, y compris la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Trente et un enfants ont reçu une transplantation de cellules souches. Sur les 31 enfants, 5 ont été transplantés après la progression de la maladie lors de l'étude et 1 s'est retiré de l'étude au cours du traitement de la première semaine et a reçu une transplantation environ 4 mois après le retrait. Vingt-cinq enfants se sont retirés de la thérapie de protocole pour subir une greffe de cellules souches après avoir reçu une médiane de 9 cours de vingt-huit jours (plage de 4 à 24). Sur les 25 patients, 13 (52%) avaient du CCYR et 5 (20%) avaient un PCYR à la fin du traitement au protocole.

Une étude unique à bras unique a inscrit 14 patients pédiatriques avec un pH de phase chronique CML récurrente après une transplantation de cellules souches ou résistante au traitement par interféron alpha. Ces patients n'avaient pas reçu de gleevec et variaient en âge de 3 à 20 ans; 3 avaient 3 à 11 ans 9 avaient 12 à 18 ans et 2 avaient plus de 18 ans. Les patients ont été traités à des doses de 260 mg / m² / jour (n = 3) 340 mg / m² / jour (n = 4) 440 mg / m² / jour (n = 5) et 570 mg / m² / jour (n = 2). Chez les 13 patients pour lesquels les données cytogénétiques sont disponibles, 4 ont obtenu une réponse cytogénétique majeure 7 a obtenu un CCYR et 2 avait une réponse cytogénétique minimale.

Dans une deuxième étude, 2 sur 3 patients atteints de phase chronique de pH résistante au traitement par interféron alpha ont obtenu un CCYR à des doses de 242 et 257 mg / m² / jour.

Leucémie lymphoblastique aiguë

Au total, 48 patients de la leucémie lymphoblastique aiguë positive à la leucémie lymphoblastique aiguë positive (pH) atteints d'une maladie rechute / réfractaire ont été étudiés 43, dont la dose de Gleevec recommandée de 600 mg / jour. En outre, 2 patients atteints de pH rechuté / réfractaire ont tous reçu Gleevec 600 mg / jour dans une étude de phase 1.

Les taux de réponse hématologique et cytogénétiques confirmés et non confirmés pour le pH rechuté / réfractaire tous les patients de la phase 2 de la phase 2 et pour les 2 patients de la phase 1 sont présentés dans le tableau 21. La durée médiane de la réponse hématologique était de 3,4 mois et la durée médiane du MCYR était de 2,3 mois.

Tableau 21: Effet de Gleevec sur le pH en rechute / réfractaire

	Étude de phase 2 (N = 43) n (%)	Étude de phase 1 (N = 2) n (%)
Chrousser	8 (19)	2 (100)
DANS LE	5 (12)
RTC / PHR	11 (26)
MCYR	15 (35)
CCYR	9 (21)
PC	6 (14)
Abréviations: CCYR Réponse cytogénétique complète; Réponse hématologique complète de CHR; MCYR Major Major Cytogénétique Réponse; Nel Aucune preuve de leucémie; Réponse cytogène partielle du PCYR; PH toutes les leucémie lymphoblastique aiguë positive de Philadelphie. PHR Response hématologique partielle; RTC retourne à la phase chronique.

Pediatric All

Des patients atteints de pédiatrie et de jeunes adultes présentant un risque très élevé, tous définis comme ceux qui ont une survie sans événement (EFS) à 5 ans prévu, moins de 45% ont été inscrits après un traitement par induction sur un protocole pilote de groupe coopératif non randomisé multicentrique.

La sécurité et l'efficacité de Gleevec (340 mg / m² / jour) en combinaison avec une chimiothérapie intensive ont été évaluées dans un sous-groupe de patients atteints de pH tous. Le protocole comprenait une chimiothérapie intensive et une greffe de cellules souches hématopoïétiques après 2 cours de chimiothérapie pour les patients avec un donneur de famille correspondant à HLA approprié. Il y avait 92 patients éligibles atteints de pH inscrits. L'âge médian était de 9,5 ans (1 à 21 ans: 2,2% entre 1 et moins de 2 ans 56,5% entre 2 et moins de 12 ans 34,8% entre 12 et moins de 18 ans et 6,5% entre 18 et 21 ans). Soixante-quatre pour cent étaient des mâles 75% étaient blancs 9% étaient asiatiques / insulaires du Pacifique et 5% étaient noirs. Dans 5 cohortes successives de patients, l'exposition à la gleevec a été systématiquement augmentée par l'introduction antérieure et la durée prolongée. La cohorte 1 a reçu l'intensité la plus faible et la cohorte 5 a reçu l'intensité la plus élevée de l'exposition à Gleevec.

Il y avait 50 patients atteints de pH affectés à la cohorte 5 qui ont tous reçu la chimiothérapie Gleevec plus; 30 ont été traités exclusivement avec une chimiothérapie et Gleevec et 20 ont reçu une chimiothérapie plus Gleevec, puis ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques suivie d'un traitement GLEevec. Les patients de la cohorte 5 traités par chimiothérapie ont reçu une exposition quotidienne continue à Gleevec à partir du premier cours de la chimiothérapie post-induction se poursuivant par la chimiothérapie des cycles d'entretien 1 à 4. Pendant les cycles de maintenance 5 à 12, Gleevec a été administré 28 jours sur le cycle de 56 jours. Les patients qui ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques ont reçu 42 jours de Gleevec avant la HSCT et 28 semaines (196 jours) de Gleevec après la période post-transplantation immédiate. Les EFS estimés à 4 ans des patients de la cohorte 5 étaient de 70% (IC à 95%: 54 81). Le temps de suivi médian des EFS lors des coupures de données dans la cohorte 5 était de 40,5 mois.

Maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives

Un essai clinique de phase 2 en Open Babel a été mené en testant Gleevec dans diverses populations de patients souffrant de maladies potentiellement mortelles associées au kit ABL ou à la protéine tyrosine kinases PDGFR. Cette étude comprenait 7 patients atteints de MDS / MPD. Ces patients ont été traités avec Gleevec 400 mg par jour. L'âge des patients inscrits variait de 20 à 86 ans. 24 autres patients atteints de MDS / MPD âgés de 2 à 79 ans ont été signalés dans 12 rapports de cas publiés et une étude clinique. Ces patients ont également reçu Gleevec à une dose de 400 mg par jour, à l'exception de trois patients qui ont reçu des doses plus faibles. Sur la population totale de 31 patients traités pour le MDS / MPD 14 (45%) ont obtenu une réponse hématologique complète et 12 (39%) une réponse cytogénétique majeure (y compris 10 avec un CCYR). Seize patients avaient une translocation impliquant le chromosome 5q33 ou 4q12 entraînant un réarrangement du gène PDGFR. Tous ces patients ont répondu hématologiquement (13 complètement). La réponse cytogénétique a été évaluée chez 12 des 14 patients qui ont tous répondu (10 patients complètement). Seulement 1 (7%) sur les 14 patients sans translocation associés à la réarrangement du gène PDGFR a obtenu une réponse hématologique complète et aucune n'a obtenu une réponse cytogénétique majeure. Un autre patient avec un réarrangement du gène PDGFR dans la rechute moléculaire après la transplantation de la moelle osseuse a répondu moléculairement. La durée médiane du traitement était de 12,9 mois (NULL,8 à 26,7) chez les 7 patients traités dans l'étude de la phase 2 et variait entre 1 semaine et plus de 18 mois chez les patients répondants dans la littérature publiée. Les résultats sont fournis dans le tableau 22. Les durées de réponse des patients de la phase 2 ont varié de 141 jours à 457 jours.

Tableau 22: Réponse dans MDS / MPD

	Nombre de patients n	Réponse hématologique complète n (%)	Réponse cytogénétique majeure N (%)
Population globale	31	14 (45)	12 (39)
Chromosome 5 Translocation	14	11 (79)	11 (79)
Chromosome 4 Translocation	2	2 (100)	1 (50)
Autres / pas de translocation	14	1 (7)	0
Rechute moléculaire	1	Ne	Ne
Abréviations: NE pas évaluable; Maladie MDS / MPD Myelodysplasique / myéloproliférative.

Mastocytose systémique agressive

Une étude de phase 2 multicentrique ouverte a été menée en testant Gleevec dans diverses populations de patients atteints de maladies mortelles associées à un kit ABL ou à la protéine tyrosine kinases PDGFR. Cette étude comprenait 5 patients atteints d'ASM traités avec 100 mg à 400 mg de Gleevec par jour. Ces 5 patients variaient de 49 à 74 ans. En plus de ces 5 patients, 10 rapports de cas et des séries de cas publiés décrivent l'utilisation de Gleevec chez 23 patients supplémentaires atteints de 26 ans ASM à l'âge de 26 à 85 ans qui ont également reçu 100 mg à 400 mg de Gleevec par jour.

Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 20 des 28 patients ASM traités par Gleevec des rapports publiés et dans l'étude de phase 2. Sept de ces 20 patients avaient le FIP1L1-PDGFRα; Fusion kinase (ou délétion de Chic2). Les patients atteints de cette anomalie cytogénétique étaient principalement des hommes et avaient éosinophilie associé à leur maladie systémique des mastocytes. Deux patients avaient une mutation de kit dans la région de la juxtamembrane (un Phe522Cys et un K509i) et quatre patients avaient une mutation D816V C-KIT (non considérée comme sensible à Gleevec) avec un LMC concomitant.

Sur les 28 patients traités pour ASM 8 (29%) ont obtenu une réponse hématologique complète et 9 (32%) une réponse hématologique partielle (PHR) (taux de réponse global de 61%). La durée médiane du traitement Gleevec pour les 5 patients ASM dans l'étude de phase 2 était de 13 mois (extrêmes de 1,4 à 22,3 mois) et entre 1 mois et plus de 30 mois chez les patients répondants décrits dans la littérature médicale publiée. Un résumé des taux de réponse à Gleevec dans l'ASM est fourni dans le tableau 23. Les durées de réponse des patients atteints de littérature variaient de 1 à 30 mois.

Tableau 23: Réponse dans ASM

Anomalie cytogénétique	Nombre de patients n	Réponse hématologique complète n (%)	Réponse hématologique partielle n (%)
FIP1L1-PDGFRA Fusion Kinase (ou Chic2 Deletion)	7	7 (100)	0
Mutation de la juxtamembrane	2	0	2 (100)
Inconnu ou aucune anomalie cytogénétique détectée	15	0	7 (44)
Mutation d816v	4	1 * (25)	0
Total	28	8 (29)	9 (32)
Abréviations: Mastocytose systémique agressive de l'ASM; Récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGFR. * Le patient avait un LMC de leucémie myéloïde chronique concomitante et ASM.

Gleevec has not been shown to be effective in patients with less aggressive forms of systemic mastocytosis (SM). Gleevec is therefore not recommended for use in patients with cutaneous mastocytosis indolent systemic mastocytosis (smoldering SM or isolated bone marrow mastocytosis) SM with an associated clonal hematological non-mast cell lineage disease mast cell leukemia mast cell sarcoma or extracutaneous mastocytoma. Patients that harbor the Mutation d816v of c-Kit are not sensitive to Gleevec and should not receive Gleevec.

Syndrome hyperéosinophile / leucémie éosinophile chronique

Une étude de phase 2 multicentrique ouverte a été réalisée en testant Gleevec dans diverses populations de patients atteints de maladies de réhabitation associées au kit ABL ou à la protéine tyrosine kinases de la protéine PDGFR. Cette étude comprenait 14 patients atteints de syndrome hypereosinophile / leucémie éosinophile chronique (HES / CEL). Les patients HES ont été traités avec 100 mg à 1000 mg de gleevec par jour. L'âge de ces patients variait de 16 à 64 ans. 162 autres patients atteints de HES / CEL âgés de 11 à 78 ans ont été signalés dans 35 rapports de cas et séries de cas publiés. Ces patients ont reçu du gleevec à des doses de 75 mg à 800 mg par jour. Les taux de réponse hématologique sont résumés dans le tableau 24. Les durées de réponse pour les patients documentaires variaient de 6 semaines à 44 mois.

Tableau 24: Réponse dans Hes / Cel

Anomalie cytogénétique	Nombre de patients	Réponse hématologique complète n (%)	Réponse hématologique partielle n (%)
FIP1L1-PDGFRA Fusion Kinase	61	61 (100)	0
FIP1L1-PDGFRA Fusion Kinase	56	12 (21)	9 (16)
Anomalie cytogénétique inconnue	59	34 (58)	7 (12)
Total	176	107 (61)	23 (13)
Abréviations: leucémie éosinophile chronique CEL; Hes syndrome hyperéosinophile; Récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGFR.

Dermatofibrosarcome Protuberans

Dermatofibrosarcome Protuberans (DFSP) is a cutaneous soft tissue sarcoma. It is characterized by a translocation of chromosomes 17 and 22 that results in the fusion of the collagen type 1 alpha 1 gene and the PDGF B gene.

Une étude de phase 2 multicentrique ouverte a été réalisée en testant Gleevec dans une population diversifiée de patients atteints de maladies de réalisation associées à un kit ABL ou à la protéine tyrosine kinases PDGFR. Cette étude comprenait 12 patients atteints de DFSP qui ont été traités avec Gleevec 800 mg par jour (tranche d'âge de 23 à 75 ans). Le DFSP était métastatique localement récurrent après une résection chirurgicale initiale et n'était pas considéré comme une chirurgie supplémentaire au moment de la saisie de l'étude. 6 autres patients DFSP traités par Gleevec sont signalés dans 5 cas publiés rapportent leur âge allant de 18 mois à 49 ans. La population totale traitée pour le DFSP comprend donc 18 patients dont 8 avec une maladie métastatique. Les patients adultes signalés dans la littérature publiée ont été traités avec 400 mg (4 cas) ou 800 mg (1 cas) gleevec par jour. Un seul patient pédiatrique a reçu 400 mg / m² / par jour a ensuite augmenté à 520 mg / m² / quotidien. Dix patients avaient le réarrangement du gène PDGF B 5 n'avait pas de cytogénétique disponible et 3 présentaient des anomalies cytogénétiques complexes. Les réponses au traitement sont décrites dans le tableau 25.

Tableau 25: Réponse dans DFSP

combien a vu Palmetto pour la prostate

	Nombre de patients (n = 18)	%
Réponse complète	7	39
Réponse partielle *	8	44
Total responders	15	83
* 5 patients ont fait des maladies sans chirurgie.

Douze de ces 18 patients ont obtenu une réponse complète (7 patients) ou ont été libérés sans maladie par chirurgie après une réponse partielle (5 patients dont un enfant) pour un taux de réponse complet total de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle pour un taux de réponse global de 83%. Sur les 8 patients atteints de maladie métastatique, cinq ont répondu (62%) trois d'entre eux complètement (37%). Pour les 10 patients de l'étude avec le réarrangement du gène PDGF B, il y avait 4 réponses complètes et 6 réponses partielles. La durée médiane de la réponse dans l'étude de la phase 2 était de 6,2 mois avec une durée maximale de 24,3 mois tandis que dans la littérature publiée, elle variait entre 4 semaines et plus de 20 mois.

Tumeurs stromales gastro-intestinales

GIST métastatique non résécable et / ou maligne

Deux études multinationales de phase 3 randomisées en ouvert ont été menées chez des patients atteints d'essentiels malignes non résécables ou métastatiques. Les deux conceptions d'étude étaient similaires permettant une analyse combinée prédéfinie de la sécurité et de l'efficacité. Au total, 1640 patients ont été inscrits dans les deux études et randomisés 1: 1 pour recevoir 400 mg ou 800 mg par voie orale par jour en continu jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients du groupe de traitement quotidien de 400 mg qui ont subi une progression de la maladie ont été autorisés à croiser pour recevoir un traitement avec 800 mg par jour. Les études ont été conçues pour comparer les taux de réponse à la survie sans progression et la survie globale entre les groupes de dose. L'âge médian à l'entrée des patients était de 60 ans. Les hommes représentaient 58% des patients inscrits. Tous les patients ont eu un diagnostic pathologique de CD117 positif non résécable et / ou métastatique malin Gist.

L'objectif principal des deux études était d'évaluer la survie sans progression (PFS) avec un objectif secondaire de survie globale (OS) dans une étude ou une survie globale avec un objectif secondaire de PFS dans l'autre étude. Une analyse planifiée de la SG et de la PFS à partir des ensembles de données combinés à partir de ces deux études a été menée. Les résultats de cette analyse combinée sont présentés dans le tableau 26.

Tableau 26: Taux de survie sans progression globale et de réponse tumorale dans les essais GIST de phase 3

Médian follow up for the combined studies was 37.5 months. There were no observed differences in overall survival between the treatment groups (p = 0.98). Patients who crossed over following disease progression from the 400 mg/day treatment group to the 800 mg/day treatment group (n = 347) had a 3.4 month median and a 7.7 month mean exposure to Gleevec following crossover.

Une étude multinationale de phase 2 ouverte a été réalisée chez des patients atteints de KIT (CD117) GIST malin non résécable ou métastatique positif. Dans cette étude, 147 patients ont été inscrits et randomisés pour recevoir 400 mg ou 600 mg par voie orale chaque jour jusqu'à 36 mois. Le principal résultat de l'étude était un taux de réponse objectif. Les tumeurs devaient être mesurables à l'entrée dans au moins un site de maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Il n'y avait aucune différence dans les taux de réponse entre les 2 groupes de dose. Le taux de réponse était de 68,5% pour le groupe 400 mg et de 67,6% pour le groupe 600 mg. Le délai médian de réponse était de 12 semaines (la plage était de 3 à 98 semaines) et la durée médiane estimée de la réponse est de 118 semaines (IC à 95%: 86 non atteint).

Traitement adjuvant de l'essentiel

Dans le cadre adjuvant, Gleevec a été étudié dans un essai randomisé à double aveugle multicentrique à double aveugle impliquant 713 patients (étude 1). Les patients ont été randomisés un à un à Gleevec à 400 mg / jour ou un placebo correspondant pendant 12 mois. L'âge de ces patients variait de 18 à 91 ans. Les patients ont été inclus qui avaient un diagnostic histologique de la protéine du kit exprimant GIST primaire par immunochimie et une taille de tumeur supérieure ou égale à 3 cm de dimension maximale avec une résection brute complète de l'essentiel primaire dans les 14 à 70 jours avant l'enregistrement.

La survie sans récidive (RFS) a été définie comme l'heure de la date de randomisation à la date de récidive ou de décès de toute cause. Dans une analyse provisoire prévue, le suivi médian était de 15 mois chez les patients sans événement RFS; Il y avait 30 événements RFS dans le bras Gleevec de 12 mois par rapport à 70 événements RFS dans le bras placebo avec un rapport de risque de 0,398 (IC à 95%: 0,259 0,610) P inférieur à 0,0001. Après l'analyse intermédiaire de RFS 79 des 354 patients initialement randomisés au bras placebo, il a été éligible pour traverser le bras Gleevec de 12 mois. Soixante-douze de ces 79 patients ont ensuite traversé la thérapie Gleevec. Dans une analyse mise à jour, le suivi médian des patients sans événement RFS était de 50 mois. Il y avait 74 (21%) événements RFS dans le bras Gleevec de 12 mois par rapport à 98 (28%) événements dans le bras placebo avec un rapport de risque de 0,718 (IC à 95%: 0,531-0,971) (figure 3). Le suivi médian de la SG chez les patients vivant toujours de 61 mois. Il y a eu 26 (7%) et 33 (9%) décès dans les bras Gleevec et placebo de 12 mois respectivement avec un rapport de risque de 0,816 (IC à 95%: 0,488-1,365).

Figure 3: Étude 1 survie sans récidive (population ITT)

Un deuxième essai de phase 3 en ouvert multicentrique randomisé en milieu adjuvant (étude 2) a comparé 12 mois de traitement Gleevec à 36 mois de traitement Gleevec à 400 mg / jour chez des patients adultes avec kit (CD117) GIST positif après résection chirurgicale avec l'un des éléments suivants: diamètre tumoral supérieur à 5 cm et diado-diaMeter plus élevé que 5/50 FIELS POWER FIELDS (HPF) ou diapor le nombre de mitotiques ou la tumeur de toute taille avec un nombre mitotique supérieur à 10/50 hpf ou des tumeurs se sont rompues dans la cavité péritonéale. Il y avait un total de 397 patients randomisés dans l'essai avec 199 patients sur le bras de traitement de 12 mois et 198 patients sur le bras de traitement de 36 mois. L'âge médian était de 61 ans (intervalle de 22 à 84 ans).

RFS a été défini comme l'heure de la date de randomisation à la date de récidive ou de décès de toute cause. Le suivi médian des patients sans événement RFS était de 42 mois. Il y avait 84 (42%) événements RFS dans le bras de traitement à 12 mois et 50 (25%) événements RFS dans le bras de traitement de 36 mois. Trente-six mois de traitement Gleevec a considérablement prolongé les RF par rapport à 12 mois de traitement Gleevec avec un rapport de risque de 0,46 (IC à 95%: 0,32 0,65) P inférieur à 0,0001 (figure 4).

Le suivi médian de la survie globale (OS) chez les patients vivant toujours était de 48 mois. Il y a eu 25 (13%) décès dans le bras de traitement de 12 mois et 12 (6%) décès dans le bras de traitement de 36 mois. Trente-six mois de traitement Gleevec prolongé de manière significative prolongée par rapport à 12 mois de traitement Gleevec avec un rapport de risque de 0,45 (IC à 95%: 0,22 0,89) p = 0,0187 (figure 5).

Figure 4: Étude 2 survie sans récidive (population ITT)

Figure 5: Étude 2 survie globale (population ITT)

Références

Médicaments dangereux de l'OSHA. OSHA. [Consulté le 20 septembre 2013 de https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html]

Informations sur les patients pour Gleevec

Dosage et administration

Conseiller aux patients de prendre Gleevec exactement comme prescrit de ne pas changer leur dose ou de cesser de prendre Gleevec à moins qu'ils ne l'ont dit par leur médecin. Si le patient a manqué une dose de Gleevec, le patient doit prendre la prochaine dose prévue à son heure régulière. Le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps. Conseiller aux patients de prendre Gleevec avec un repas et un grand verre d'eau [voir Posologie et administration ].

Rétention des fluides et œdème

Informer les patients de la possibilité de développer un œdème et une rétention des fluides. Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé si un gain de poids rapide inattendu se produit [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité

Informer les patients de la possibilité de développer des anomalies de la fonction hépatique et une grave toxicité hépatique. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé si des signes d'insuffisance hépatique se produisent, y compris les saignements ou les ecchymoses de l'anorexie de la jaunisse [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse And Breastfeeding

Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils sont ou pensent qu'ils peuvent être enceintes. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour éviter de devenir enceinte tout en prenant Gleevec. Les patientes de potentiel de reproduction prenant Gleevec devraient utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et pendant quatorze jours après l'arrêt du traitement avec Gleevec [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Avoid breastfeeding during treatment and for 1 month after the last dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Gleevec and certain other medicines such as warfarin erythromycin and phenytoin including over-the-counter medications such as herbal products can interact with each other. Advise patients to tell their doctor if they are taking or plan to take iron supplements. Avoid grapefruit juice and other foods known to inhibit CYP3A4 while taking Gleevec [voir Interactions médicamenteuses ].

Pédiatrique

Informez les patients que le retard de croissance a été signalé chez les enfants et les pré-adolescents recevant Gleevec. Les effets à long terme du traitement prolongé avec Gleevec sur la croissance des enfants sont inconnus. Surveille donc étroitement la croissance des enfants sous traitement de Gleevec [voir Avertissements et précautions ].

Conduire et utiliser des machines

Informer les patients qu'ils peuvent ressentir des effets secondaires tels que les étourdissements visionnaires floues ou somnolence pendant le traitement avec Gleevec. Par conséquent, averter les patients à propos de la conduite d'une voiture ou d'une machinerie d'exploitation [voir Avertissements et précautions ].