Hycamtine

AVERTISSEMENT

La myélosuppression Hycamtine peut provoquer une myélosuppression sévère. Administrer le premier cycle uniquement aux patients avec des nombres de neutrophiles de base de plus ou égaux à 1500 / mm³ et les comptages plaquettaires supérieurs ou égaux à 100000 / mm³. Surveiller le nombre de cellules sanguines [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Hycamtin

Le topotécan est un inhibiteur de la topoisomérase. Le nom chimique du chlorhydrate topotécan est (S) -10 [(diméthylamino) méthyl] -4-éthyl-49-dihydroxy-1h-pyrano [3’4 ’: 67] monohydrohlorure de quinoline-314 (4H12H) -dione. La formule moléculaire est C ₂₃ H ₂₃ N ₃ O ₅ • Le HCL et le poids moléculaire sont de 457,9 g / mol. Il est soluble dans l'eau et fond avec décomposition à 213 ° C à 218 ° C. Le chlorhydrate topotécan a la formule structurelle suivante:

Hycamtine (topotécan) pour injection pour une utilisation intraveineuse est fournie comme une poudre de jaune clair tamponnée lyophilisé stérile disponible dans des flacons à dose unique. Chaque flacon de 4 mg contient 4 mg de chlorhydrate topotécan comme base libre. La solution reconstituée varie en couleur du jaune au jaune-vert.

Les ingrédients inactifs sont le mannitol 48 mg et l'acide tartrique 20 mg. L'acide chlorhydrique et l'hydroxyde de sodium peuvent être utilisés pour ajuster le pH. Le pH de la solution varie de 2,5 à 3,5.

Utilisations pour Hycamtin

Cancer de l'ovaire

Hycamtine® pour l'injection en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de l'ovaire métastatique après progression de la maladie sur ou après la chimiothérapie initiale ou subséquente.

Cancer du poumon à petites cellules

L'hycamtine pour l'injection en tant qu'agent unique est indiquée pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) atteints d'une maladie sensible au platine qui a progressé au moins 60 jours après le début de la chimiothérapie de première ligne.

Cancer du col de l'utérus

L'hycamtine pour l'injection en combinaison avec le cisplatine est indiquée pour le traitement des patients atteints de cancer du stade IV-B de stade IV-B ou persistant non prête à un traitement curatif.

Dosage pour Hycamtin

Informations sur la sécurité importantes

Vérifiez le dosage en utilisant la surface du corps. Ne dépassez pas une seule dose de 4 mg par voie intraveineuse.

Dosage recommandé pour le cancer de l'ovaire

La dose recommandée de l'hycamtine pour l'injection est de 1,5 mg / m² par perfusion intraveineuse sur 30 minutes par jour pendant 5 jours consécutifs à partir du jour 1 d'un cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Dosage recommandé pour le cancer du poumon à petites cellules (SCLC)

La dose recommandée de Hycamtine pour l'injection est de 1,5 mg / m² par perfusion intraveineuse sur 30 minutes par jour pendant 5 jours consécutifs à partir du jour 1 d'un cycle de 21 jours.

Dosage recommandé pour le cancer du col de l'utérus

La dose recommandée de l'hycamtine pour l'injection est de 0,75 mg / m² par perfusion intraveineuse sur 30 minutes par jour les jours 1 2 et 3 en combinaison avec du cisplatine 50 mg / m² le jour 1 d'un cycle de 21 jours.

Modifications de dose pour les effets indésirables

Hématologique

N'administrez pas les cycles ultérieurs de l'hycamtine pour l'injection jusqu'à ce que les neutrophiles se remettent à plus de 1000 / mm³ les plaquettes se remettent à plus de 100000 / mm³ et les niveaux d'hémoglobine se récupèrent à supérieur ou égal à 9 g / dL (avec transfusion si nécessaire).

Pour Hycamtine pour l'injection en tant qu'agent unique, réduisez la dose à 1,25 mg / m² / jour pour:

• Des nombres de neutrophiles inférieurs à 500 / mm³ ou administrer le facteur de stimulation des colonies granulocytaires (G-CSF) à partir de plus tôt 24 heures après la dernière dose
• Le nombre de plaquettes inférieur à 25000 / mm³ pendant le cycle précédent

Pour l'hycamtine pour l'injection en combinaison avec le cisplatine, réduisez la dose à 0,6 mg / m² / jour (et plus à 0,45 mg / m² si nécessaire) pour:

• La neutropénie fébrile (définie comme des neutrophiles compte inférieure à 1000 / mm³ avec une température supérieure ou égale à 38,0 ° C (NULL,4 ° F) ou administrer le G-CSF à partir de plus tôt 24 heures après la dernière dose
• Le nombre de plaquettes inférieur à 25000 / mm³ pendant le cycle précédent

Modification du dosage pour les troubles rénaux

Pour l'hycamtine pour l'injection en tant qu'agent unique, réduisez la dose à 0,75 mg / m² / jour pour les patients atteints de dégagement de créatinine (CLCR) de 20 à 39 ml / min (calculé avec la méthode Cockcroft-Gault en utilisant un poids corporel idéal) [voir Pharmacologie clinique ].

Comment administrer l'injection de Depo Medrol

Préparation et administration intraveineuse

• Inspectez visuellement les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Préparation

• Reconstituer chaque flacon de 4 mg de Hycamtine pour l'injection avec 4 ml d'eau stérile pour l'injection USP.
• Diluer le volume approprié de la solution reconstituée dans un chlorure de sodium à 0,9% USP de perfusion intraveineuse ou à 5% de dextrose dans l'injection d'eau USP.

Stabilité

• Car les flacons ne contiennent aucun contenu d'utilisation de conservateur immédiatement après la reconstitution. Jeter toute partie inutilisée.
• Conserver le produit reconstitué dilué pour perfusion à environ 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) protégé de la lumière pendant pas plus de 24 heures. Jeter après 24 heures.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour l'injection: 4 mg (base libre) de topotécan comme une poudre lyophilisée verdâtre à jaune clair à verdâtre dans un flacon à dose unique pour la reconstitution.

Stockage et manipulation

Hycamtine car l'injection est fournie comme un jaune clair tamponné stérile en poudre verdâtre pour reconstitution dans des flacons à dose unique de 4 mg (base libre).

NDC 0078-0674-61 (paquet de 1)

Stocker entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ] dans Carton d'origine. Protéger de la lumière.

Hycamtine for injection is a cytotoxic drug. Follow applicable handling and disposal procedures.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: sept. 2018

Effets secondaires pour Hycamtin

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Myélosuppression [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladie pulmonaire interstitielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Extravasation et lésions tissulaires [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données dans les avertissements et les précautions reflètent l'exposition à l'hycamtine pour l'injection à partir de huit essais dans lesquels 879 patients atteints d'un cancer de l'ovaire ou d'un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) ont reçu quotidiennement de l'hycamtine pour l'injection de 1,5 mg / m² par une perfusion intraveineuse pendant 5 jours consécutifs) dans lequel un cycle de 21 jours a reçu un essai de Cervic Injection 0,75 mg / m² par perfusion intraveineuse quotidiennement les jours 1 2 et 3 avec du cisplatine 50 mg / m² par perfusion intraveineuse au jour 1 d'un cycle de 21 jours.

Cancer de l'ovaire

La sécurité de l'hycamtine pour l'injection a été évaluée dans un essai randomisé mené chez 226 patients atteints d'un cancer de l'ovaire métastatique (étude 039) [voir Études cliniques ]. Table 1 shows the incidence of Grade 3 and 4 hematologic and non-hematologic adverse reactions that occurred in patients receiving Hycamtine for injection.

Tableau 1: Réactions indésirables se produisant dans une plus grande ou égale à 5% des patients atteints d'un cancer de l'ovaire dans l'étude 039

Cancer du poumon à petites cellules (SCLC)

La sécurité de l'hycamtine pour l'injection a été évaluée dans un essai comparatif randomisé chez les patients atteints de SCLC récurrent ou progressif (étude 090) [voir Études cliniques ]. Table 2 shows the Grade 3 or 4 hematologic and non-hematologic adverse reactions in patients with SCLC.

Tableau 2: Réactions indésirables survenant dans une plus grande ou égale à 5% des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules dans l'étude 090

Troubles hépatobiliaires dans le cancer du poumon ovarien et à petites cellules

Sur la base de l'expérience combinée de 453 patients atteints d'un cancer de l'ovaire métastatique et de 426 patients atteints de SCLC traités avec de l'hycamtine pour l'injection de grade 3 ou 4, augmente l'aspartate transaminase (AST) ou l'alanine transaminase (ALT) s'est produite dans 4% et le grade 3 ou 4 bilibine élevées se sont produites en moins de 2%.

Cancer du col de l'utérus

La sécurité de l'hycamtine pour l'injection a été évaluée dans un essai comparatif de l'hycamtine avec du cisplatine contre le cisplatine en tant qu'agent unique chez les patients atteints d'un cancer du col de l'utérus (étude GOG 0179). Le tableau 3 montre les effets indésirables hématologiques et non hématologiques chez les patients atteints d'un cancer du col de l'utérus.

Tableau 3: Les réactions indésirables se produisant dans une plus grande ou égale à 5% des patients atteints de cancer du col de l'utérus (différence entre les bras ≥ 2%) ^a dans l'étude GOG 0179

Expérience de commercialisation de la poste

Les réactions suivantes ont été identifiées lors de l'utilisation post-approbation de l'hycamtine. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Système sanguin et lymphatique : Saignement sévère (en association avec la thrombocytopénie)

Hypersensibilité : manifestations allergiques réactions anaphylactoïdes

Gastro-intestinal : douleurs abdominales potentiellement associées à l'entérocolite neutropénique perforation gastro-intestinale

Pulmonaire : maladie pulmonaire interstitielle

Peau et tissu sous-cutané : Dermatite sévère

Conditions générales et du site d'administration : Inflammation muqueuse d'extravasation

Interactions médicamenteuses pour Hycamtin

Aucune information fournie

Avertissements pour Hycamtin

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Hycamtin

Myélosuppression

Hycamtine can cause severe myelosuppression.

Agent unique

La neutropénie de grade 4 s'est produite chez 78% des 879 patients avec une durée médiane de 7 jours et était la plus fréquente au cours du cycle 1 (58% des patients). La neutropénie de grade 4 associée à une infection s'est produite dans 13% et une neutropénie fébrile s'est produite dans 5%. La septicémie s'est produite chez 4% des patients et était mortelle dans 1%. Une thrombocytopénie de grade 4 s'est produite dans 27% avec une durée médiane de 5 jours. Une anémie de grade 3 ou 4 s'est produite chez 37% des patients.

Combinaison avec le cisplatine

La neutropénie de grade 4 s'est produite dans 48% et une thrombocytopénie de grade 4 s'est produite chez 7% des 147 patients. Une anémie de grade 3 ou 4 s'est produite chez 40% des patients.

Le topotécan peut provoquer une typhlite mortelle (entérocolite neutropénique). Considérez la possibilité de typhlite chez les patients présentant une neutropénie de fièvre et des douleurs abdominales.

Administrer le premier cycle de Hycamtine pour l'injection uniquement aux patients avec un nombre de neutrophiles de base supérieur ou égal à 1500 / mm³ et un nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100000 / mm³. Surveillez fréquemment les numéros sanguins pendant le traitement. Retenir et réduire la dose d'hycamtine pour l'injection sur la base du nombre de neutrophiles, le nombre de plaquettes et les niveaux d'hémoglobine [voir Posologie et administration ].

Maladie pulmonaire interstitielle

La maladie pulmonaire interstitielle (ILD), y compris les décès, peut survenir avec de l'hycamtine. Les facteurs de risque sous-jacents comprennent les antécédents de rayonnement thoracique du cancer du poumon pulmonaire ILD et l'utilisation de médicaments pneumotoxiques ou de facteurs de stimulation des colonies. Surveiller les symptômes pulmonaires indicatifs de l'ILD. Arrêter en permanence Hycamtine pour l'injection si ILD est confirmé.

Extravasation et lésions tissulaires

Une extravasation, y compris des cas graves, peut survenir avec de l'hycamtine pour l'injection. Si des signes ou des symptômes d'extravasation se produisent, arrêtez immédiatement l'administration de l'hycamtine pour l'injection et l'institut des procédures de gestion recommandées [voir Effets indésirables ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des données animales, l'hycamtine peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le topotécan a provoqué une fétotoxicité et une tératogénicité de l'embryolethalité chez les rats et les lapins lorsqu'ils sont administrés pendant l'organogenèse. Conseiller les femmes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Hycamtine pour l'injection. Conseiller les hommes avec une partenaire féminine en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec de l'hycamtine pour l'injection et pendant 3 mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les tests de cancérogénicité du topotécan n'ont pas été effectués. Le topotécan est connu pour être génotoxique des cellules des mammifères et est un cancérogène probable. Le topotécan était mutagène à des cellules de lymphome de souris L5178Y et des lymphocytes humains clastogènes à cultivés avec et sans activation métabolique. Il était également classique à la moelle osseuse de souris. Le topotécan n'a pas provoqué de mutations dans les cellules bactériennes.

Le topotécan donné aux rats femelles avant de s'accoupler à une dose intraveineuse de 1,4 mg / m² [à peu près égal à la dose clinique basée sur la surface corporelle (BSA)] a provoqué une superovulation éventuellement liée à l'inhibition de l'atrésie folliculaire. Cette dose donnée aux rats femelles enceintes a également provoqué une perte de pré-implantation accrue. Des études chez les chiens données à une dose intraveineuse de 0,4 mg / m² (environ 0,25 fois la dose clinique basée sur la BSA) du topotécan quotidiennement pendant un mois suggèrent que le traitement peut entraîner une augmentation de l'incidence des cellules géantes spermatogoniales multinucléées dans les testicules.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des données animales et de son mécanisme d'action, l'hycamtine peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'hycamtine pendant la grossesse. Le topotécan a provoqué une fétotoxicité et une tératogénicité de l'embryoléthalité chez les rats et les lapins lorsqu'ils sont administrés pendant l'organogenèse à des doses similaires à la dose clinique (voir Données ). Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Aux États-Unis, la population générale, le risque de fond des principaux malformations congénitales est de 2% à 4% et de fausse couche est de 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données sur les animaux

Chez les lapins, une dose intraveineuse de 0,10 mg / kg / jour [à peu près égal à la dose clinique de 1,5 mg / m² basée sur la surface corporelle (BSA)] donnée les jours 6 à 20 de la gestation a provoqué une embryolalité de toxicité maternelle et une réduction du poids corporel fœtal. Chez le rat, une dose intraveineuse de 0,23 mg / kg / jour (à peu près égal à la dose clinique de 1,5 mg / m² basée sur la BSA) donnée pendant 14 jours avant de s'accoupler par le jour 6 de la gestation a provoqué une perte de microphtalmie fœtale de la microphtalmie pré-implantaire et une légère toxicité maternelle. L'administration d'une dose intraveineuse de 0,10 mg / kg / jour (environ la moitié de la dose clinique de 1,5 mg / m² basée sur la BSA) donnée aux rats aux jours 6 à 17 de la gestation a provoqué une augmentation de la mortalité post-implantation. Cette dose a également provoqué une augmentation des malformations fœtales totales. Les malformations les plus fréquentes étaient de la formation de la rosette oculaire (microphtalmie anophtalmique du colobome de rétine du cerveau de la rétine ectopique) (latérale dilatée et troisième ventricules) du crâne et des vertèbres.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de topotécan ou de ses métabolites dans le lait maternel ou leurs effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Les rats allaitants excrètent des concentrations élevées de topotécan dans le lait (voir Données ).

En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités conseille aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par de l'hycamtine pour l'injection et pendant 1 semaine après la dernière dose.

Données

Après l'administration intraveineuse de topotécan à des rats allatateurs à une dose de 4,72 mg / m² (environ deux fois la dose clinique de 1,5 mg / m² basée sur la BSA) à des rats allatateurs topotécan a été excrété dans du lait à des concentrations allant jusqu'à 48 fois plus élevés que ceux du plasma.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Grossesse Testing

Vérifiez l'état de la grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Hycamtine pour l'injection [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Contraception

Hycamtine can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec de l'hycamtine pour l'injection et pendant 6 mois après la dernière dose.

Hommes

Hycamtine may damage spermatozoa resulting in possible genetic and fetal abnormalities. Advise males with a female partner of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Hycamtine for injection and for 3 months after the last dose [see Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Femelles

Hycamtine can have both acute and long-term effects on fertility [see Toxicologie non clinique ].

Hommes

Des effets sur la spermatogenèse se sont produits chez les animaux administrés au topotécan [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur les 879 patients atteints d'un cancer de l'ovaire métastatique ou d'un cancer du poumon à petites cellules dans des essais cliniques d'hycamtine pour l'injection, 32% étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 3,8% étaient âgés de 75 ans et plus. Sur les 140 patients atteints de cancer du stade IV-B en rechute ou réfractaire dans des essais cliniques d'hycamtine pour injection qui ont reçu de l'hycamtine avec du cisplatine dans l'essai clinique randomisé, 6% étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 3% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et les autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Trouble rénal

Réduisez la dose de Hycamtine pour l'injection chez les patients avec un CLCR de 20 à 39 ml / min [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ]. No dosage adjustment is recommended for patients with CLcr greater than or equal to 40 mL/min. Insufficient data are available in patients with CLcr less than 20 mL/min to provide a dosage recommendation for Hycamtine for injection.

Informations sur la surdose pour Hycamtin

Des surdoses (jusqu'à 10 fois de la dose recommandée) se sont produites chez les patients recevant un topotécan par voie intraveineuse. La principale complication du surdosage est la myélosuppression. Des enzymes hépatiques élevées en la mucite de la mucite et de la toxicité gastro-intestinale et de la toxicité cutanée se sont produites avec des surdosages. Si une surdose est suspectée, surveillez attentivement le patient pour la myélosuppression et l'institut des mesures de soins de soutien, le cas échéant.

Contre-indications pour l'hycamtine

Hycamtine is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions to topotecan. Reactions have included anaphylactoid reactions [see Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Hycamtin

Mécanisme d'action

La topoisomérase I soulage la souche de torsion dans l'ADN en induisant des ruptures réversibles réversibles. Le topotécan se lie au complexe topoisomérase I-ADN et empêche la ré-ligature de ces ruptures de brin unique. On pense que la cytotoxicité du topotécan est due à des dommages à l'ADN à double brin produit pendant la synthèse de l'ADN lorsque les enzymes de réplication interagissent avec le complexe ternaire formé par la topotécan topoisomérase I et l'ADN. Les cellules de mammifères ne peuvent pas réparer efficacement ces ruptures de double brin.

Pharmacocinétique

Après l'administration d'Hycamtine pour l'injection à des doses de 0,5 à 1,5 mg / m² (NULL,1 à 0,3 fois, la dose d'agent unique recommandée) administrée sous forme de zone de perfusion de 30 minutes sous la courbe (AUC) augmente proportionnellement à la dose.

Distribution

La liaison aux protéines du topotécan est d'environ 35%.

Élimination

La demi-vie terminale du topotécan est de 2 à 3 heures après l'administration intraveineuse.

Métabolisme

Le topotécan subit une hydrolyse réversible pH-dépendant de sa fraction lactone pharmacologiquement active. À pH inférieur ou égal à 4, la lactone est exclusivement présente tandis que la forme hydroxy-acide ouverte de l'anneau prédomine au pH physiologique. Le topotécan est métabolisé en un métabolite de N déméthylé in vitro. Le rapport métabolite moyen: AUC parent était d'environ 3% pour le topotécan total et la lactone topotécan après l'administration intraveineuse.

Excrétion

La récupération globale du topotécan total et de son métabolite N-déméthyle dans l'urine et les excréments sur 9 jours était en moyenne de 73% ± 2% après une dose intraveineuse. Des valeurs moyennes de 51% ± 3% en tant que topotécan total et 3% ± 1% en tant que topotécan Ndesméthyl ont été excrétées dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan total représentait 18% ± 4% tandis que l'élimination fécale du n-déméthyl topotécan était de 1,7% ± 0,6%. Un métabolite O-glucuronidation du topotécan et du topotécan N-déméthyle a été identifié dans l'urine.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du topotécan n'a été observée en fonction du sexe d'âge ou de la déficience hépatique après l'administration intraveineuse.

Patients souffrant de troubles rénaux

Par rapport aux patients atteints de CLCR (calculé par la méthode Cockcroft-Gault en utilisant un poids corporel idéal) supérieur à 60 ml / min La clairance du plasma de la lactone topotécan a diminué de 33% chez les patients atteints de CLCR 40-60 ml / min et a diminué 65% chez les patients atteints de CLCR 20-39 ml / min. L'effet sur la pharmacocinétique topotécan chez les patients atteints de CLCR moins de 20 ml / min est inconnu [voir Posologie et administration ].

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucun changement cliniquement significatif dans la pharmacocinétique topotécan n'a été observé lors du cisplatine co-administrée.

Aucun changement cliniquement significatif dans la pharmacocinétique du platine libre n'a été observé chez les patients cisplatine co-administrée avec topotécan.

Études in vitro

Le topotécan n'inhibe pas le CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8 / 9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E CYP3A ou CYP4A ou Dihydropyrimidine déshydrogénase.

Coreg 12,5 mg deux fois par jour

Études cliniques

Cancer de l'ovaire

L'efficacité de l'hycamtine pour l'injection a été évaluée dans deux essais cliniques de 223 patients atteints d'un cancer de l'ovaire métastatique. Tous les patients avaient une maladie qui s'était réapparue sur ou ne répondait pas à un régime contenant du platine. Les patients de ces essais ont reçu une dose initiale de 1,5 mg / m² comme perfusion intraveineuse pendant 5 jours consécutifs à partir du jour 1 d'un cycle de 21 jours.

Un essai (étude 039) était un essai randomisé de 112 patients qui ont reçu de l'hycamtine pour injection et de 114 patients qui ont reçu du paclitaxel (175 mg / m² par voie intraveineuse sur 3 heures le jour 1 d'un cycle de 21 jours). Tous les patients avaient un cancer de l'ovaire récurrent après un régime contenant du platine ou n'avaient pas répondu à au moins 1 schéma antérieur contenant du platine. Les patients qui n'ont pas répondu à la thérapie d'essai ou qui ont progressé pourraient recevoir le traitement alternatif. Les mesures des résultats de l'efficacité étaient le temps de réponse du taux de réponse global du temps à la progression et à la survie globale (OS).

Les résultats de l'essai n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives des taux de réponse Durée du temps de réponse à la progression et à la SG, comme le montre le tableau 4.

Tableau 4: L'efficacité entraîne un cancer de l'ovaire dans l'étude 039

Le délai médian de réponse était de 7,6 semaines (NULL,1 semaines à 5 mois) avec de l'hycamtine pour l'injection contre 6 semaines (NULL,4 semaines à 4,1 mois) avec le paclitaxel. Dans la phase croisée, 13% des 61 patients qui ont reçu de la hycamtine après le paclitaxel ont eu une réponse partielle et 10% des 49 patients qui ont reçu le paclitaxel après l'hycamtine ont eu une réponse (2 réponses complètes).

Hycamtine for injection was active in ovarian cancer patients who had developed resistance to platinum-containing therapy defined as tumor progression while on or tumor relapse within 6 months after completion of a platinum-containing regimen. One complete and 6 partial responses were seen in 60 patients for a response rate of 12%. In the same trial there were no complete responders and 4 partial responders on the paclitaxel arm for a response rate of 7%.

Hycamtine for injection was also studied in an open-label non-comparative trial in 111 patients with recurrent ovarian cancer after treatment with a platinum-containing regimen or who had not responded to 1 prior platinum-containing regimen. The response rate was 14% (95% CI: 7% 20%). The median duration of response was 5 months (4.6 weeks to 9.6 months). The time to progression was 2.6 months (5 days to 1.4 years). The median survival was 1.3 years (1.4 weeks to 2.2 years).

Cancer du poumon à petites cellules

L'efficacité de l'hycamtine pour l'injection a été évaluée chez 426 patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules récurrent ou progressif (SCLC) dans un essai comparatif randomisé et dans 3 essais à bras unique.

Essai comparatif randomisé

Dans un essai comparatif randomisé, 211 patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir de l'hycamtine pour l'injection (NULL,5 mg / m² une fois par jour par voie intraveineuse pendant 5 jours à partir du jour 1 d'un cycle de 21 jours) ou du CAV (cyclophosphamide 1000 mg / m² doxorubicine 45 mg / m² de vincristine 2 mg administré séquential le jour 1 d'un jour de 21 jours). Tous les patients étaient considérés comme sensibles à la chimiothérapie de première intention (les intervenants qui ont ensuite progressé plus ou égal à 60 jours après la fin du traitement de première ligne). Au total, 77% des patients traités par de l'hycamtine pour injection et 79% des patients traités par CAV ont reçu du platine / étoposide avec ou sans d'autres agents comme chimiothérapie de première intention. Les mesures des résultats de l'efficacité étaient le temps de réponse du taux de réponse global du temps à la progression ou à la SG.

Les résultats de l'essai n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives du taux de réponse du taux de réponse à la progression ou à la SG comme indiqué dans le tableau 5.

Tableau 5: L'efficacité entraîne des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules sensibles à la chimiothérapie de première intention dans l'étude 090

Le délai médian de réponse était similaire dans les deux bras: Hycamtine 6 semaines (NULL,4 semaines à 3,6 mois) contre Cav 6 semaines (NULL,1 semaines à 4,2 mois).

Les changements sur une échelle de symptômes liés à la maladie sont présentés dans le tableau 6. Il convient de noter que tous les patients n'ont pas eu tous les symptômes et tous les patients n'ont pas répondu à toutes les questions. Chaque symptôme a été évalué sur une échelle à 4 catégories avec une amélioration définie comme un changement dans 1 catégorie à partir de la ligne de base a subi sur 2 cours. Les limites d'interprétation de l'échelle de notation et des réponses empêchent l'analyse statistique formelle.

Tableau 6: Amélioration des symptômes ^a chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules dans l'étude 090

Essais à bras unique

Hycamtine for injection was also studied in three open-label non-comparative trials (Studies 014 092 and 053) in a total of 319 patients with recurrent or progressive SCLC after treatment with first-line chemotherapy. In all three trials patients were stratified as either sensitive (responders who then subsequently progressed greater than or equal to 90 days after completion of first-line therapy) or refractory (no response to first-line chemotherapy or who responded to first-line therapy and then progressed within 90 days of completing first-line therapy). Response rates ranged from 11% to 31% for sensitive patients and 2% to 7% for refractory patients. Median time to progression and median survival were similar in all three trials and the comparative trial.

Cancer du col de l'utérus

L'efficacité de l'hycamtine pour l'injection a été évaluée dans une étude ouverte randomisée multicentrique (1: 1) (étude GOG 0179) réalisée chez 147 patients présentant un cancer cervical de stade IV-B confirmé sur le stade IV-B ou persistant considéré comme non curatif avec une intervention chirurgicale et / ou des radiations. Les patients ont été randomisés en hycamtine pour injection (NULL,75 mg / m² une fois par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours consécutifs à partir du jour 1 d'un cycle de 21 jours) avec du cisplatine (50 mg / m² par voie intraveineuse au jour 1) ou du cisplatine en tant qu'agent unique. Cinquante-six pour cent des patients traités par de l'hycamtine avec du cisplatine et 56% des patients traités par du cisplatine avaient reçu du cisplatine antérieur avec ou sans autres agents comme chimiothérapie de première ligne. La mesure des résultats de l'efficacité était le système d'exploitation.

La SG médiane des patients éligibles recevant de l'hycamtine avec du cisplatine était de 9,4 mois (IC à 95%: 7,9 11,9) contre 6,5 mois (IC à 95%: 5,8 8,8) chez les patients randomisés au cisplatine seul avec une analyse P-Rank P de 0,033 (le niveau de signification était de 0,044 après l'adaptation pour l'analyse intermontaire). Le rapport de risque non ajusté pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,59 0,98).

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans le cancer du col de l'utérus dans l'étude GOG 0179

Références

1. Médicaments dangereux de l'OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html.

Informations sur les patients pour Hycamtin

Myélosuppression

Inform patients that HYCAMTIN decreases blood cell counts such as white blood cells platelets and red blood cells. Conseiller aux patients de notifier rapidement leur fournisseur de soins de santé pour la fièvre d'autres signes d'infection ou de saignement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)

Informer les patients des risques de l'ILD sévère. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour signaler des symptômes respiratoires nouveaux ou aggravés [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur et les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou si la grossesse est suspectée pendant le traitement avec Hycamtine pour injection [ AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Hycamtine pour l'injection [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les hommes avec une partenaire féminine en potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'hycamtine pour l'injection [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Lactation

Conseiller aux femmes de cesser l'allaitement maternel pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose d'hycamtine pour l'injection [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Conseiller les patients masculins et féminins du risque potentiel de fertilité altérée [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Asthénie And Fatigue

Informez les patients que l'hycamtine pour l'injection peut provoquer l'asthénie ou la fatigue. Ces symptômes peuvent nuire à la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines en toute sécurité.