Difficile

Description de Dificid

Dificid (fidaxomicine) est un médicament antibactérien macrolide pour l'administration orale. Son nom chimique CAS est oxacyclooctadeca-3591315-pentaen-2-one 3 - [[[6-désoxy-4-o- (35-dichloro-2-éthyl-46-dihydroxybenzoyl) -2-ométhyl-β-d- mannopyranosyl] oxy] méthyl] -12 - [[6-désoxy-5-c-méthyl-4-o- (2-méthyl-1-oxopropyl) -β-d-lyxohexopyranosyl] oxy] -11-éthyl-8 -hydroxy-18 - [(1r) -1-hydroxyéthyl] -91315-triméthyl- (3E5E8S9E11S12R13E15E18S) -. La formule structurelle de la fidaxomicine est illustrée à la figure 1.

Figure 1: Formule structurelle de la fidaxomicine

Les comprimés de Dificid (200 mg) sont enduits de film et contiennent les ingrédients inactifs suivants: la cellulose microcristalline de cellulose hydroxytoluène amidon hydroxypropyl-cellulose butylose hydroxytoluène fécule de sodium glycolate de magnésium stearate alcool dioxyde de titane (soy).

Utilisations pour Dificid

Diarrhée associée à la difficile

Dificid® est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 6 mois et plus pour le traitement de C. difficile Diarrhée associée (CDAD).

Usage

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité des médicaments dificides et autres antibactériens que Dificid doit être utilisé uniquement pour traiter les infections qui sont prouvées ou fortement soupçonnées d'être causées par C. difficile . Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification de la thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, les modèles d'épidémiologie et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Dosage pour Dificid

Instructions d'administration importantes

Dificid est disponible pour l'administration orale sous forme de 200 mg de comprimés et sous forme de granules pour la suspension orale (40 mg / ml (200 mg / 5 ml) lorsqu'il est reconstitué). Dificid est administré par voie orale avec ou sans nourriture.

Patients adultes

La dose recommandée pour les adultes est un comprimé de dificide de 200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours.

Patients pédiatriques (6 mois à moins de 18 ans)

Comprimés

La posologie recommandée pour les patients pédiatriques pesant au moins 12,5 kg et capable d'avaler des comprimés est un comprimé de dificide de 200 mg administré par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours. S'il est incapable d'avaler des comprimés, les patients pédiatriques peuvent être dosés avec une suspension orale dificique comme recommandé dans le tableau 1 ci-dessous.

Suspension orale

La dose recommandée pour les patients pédiatriques en fonction du poids est indiquée dans le tableau 1. Administrer une suspension orale dificique oralement deux fois par jour pendant 10 jours à l'aide d'une seringue occasionnelle buccale [voir Posologie et administration ].

Tableau 1: Dosage recommandé de la suspension buccale dificique chez les patients pédiatriques en fonction du poids

Préparation et administration de la suspension buccale Dificid

Préparation

1. Secouez la bouteille en verre pour vous assurer que les granules se déplacent librement et aucune prise de boue ne s'est produite.
2. Mesurez 130 ml d'eau purifiée Ajouter à la bouteille en verre et à le bouchon.
3. Tenez la bouteille dans une position horizontale et secouez vigoureusement la bouteille dans cette position pendant au moins 2 minutes.
4. Vérifiez qu'une suspension homogène est obtenue. Sinon, répétez l'étape de tremblement.
5. Une fois qu'une suspension homogène est confirmée visuellement, agitez 30 secondes supplémentaires.
6. Laissez la bouteille se tenir pendant 1 minute.
7. Vérifiez que la suspension est toujours homogène. Sinon, répétez les étapes 3 à 6.
8. Une fois que la suspension orale Dificid reconstituée est de couleur blanche à jaunâtre.
9. Écrire la date de défausse (date actuelle plus 12 jours) sur la bouteille [voir Comment fourni / Stockage et manipulation ].

Stockage de la suspension orale reconstituée

• Conservez la suspension orale reconstituée dans un réfrigérateur [entre 36 ° F-46 ° F (2 ° C-8 ° C)] jusqu'à 12 jours. Jeter après 12 jours.

Administration

1. Retirer la bouteille du réfrigérateur 15 minutes avant chaque administration.
2. Secouez vigoureusement jusqu'à ce que la suspension ait une consistance uniforme.
3. Retirez le plafond puis administrez par voie orale avec ou sans nourriture en utilisant une seringue postérieure à la dose orale.
4. Entre les doses, remplacez le capuchon et stockez dans un réfrigérateur.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés de Dificid

200 mg white to off-white film-coated oblong tablets; each tablet is debossed with FDX on one side and 200 on the other side.

Dificid pour la suspension orale

Granules blancs blancs à jaunâtre; Après la reconstitution, chaque ml de suspension orale blanche blanc à jaunâtre contient 40 mg de fidaxomicine (200 mg de fidaxomicine par 5 ml).

Stockage et manipulation

Comprimés

Comprimés de Dificid sont des comprimés oblongs blancs blancs à blanc cassé contenant 200 mg de fidaxomicine par tablette; Chaque tablette est débossée avec FDX d'un côté et 200 de l'autre côté.

Comprimés de Dificid sont fournis comme bouteilles de 20 comprimés ( NDC 52015-080-01).

Granules pour la suspension orale

Granules Diffid Pour la suspension orale, il y a des blancs blancs à jaunâtre.

Granules Diffid pour la suspension orale ( NDC 52015-700-22) est fourni comme 150 ml de bouteilles en verre ambre de 9,53 g de granules qui contiennent 5,45 g de fidaxomicine. Chaque bouteille en verre a un capuchon résistant aux enfants et est scellée dans une pochette en aluminium laminé. Après reconstitution, le volume total de suspension orale est de 136 ml. Jetez une suspension inutilisée après 12 jours. La concentration de fidaxomicine est de 40 mg / ml (200 mg par 5 ml) dans la suspension orale reconstituée.

Stockage et manipulation

Comprimés

Stocker des comprimés de dificides à 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F). Voir Température ambiante contrôlée par l'USP . Stocker dans la bouteille d'origine.

Granules pour la suspension orale

Stocker des granules dificides pour une suspension orale à 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C-30 ° C (59 ° F- 86 ° F). Stocker dans le forfait d'origine. Ne pas ouvrir la pochette avant l'heure d'utilisation.

Une fois reconstitué, stocker la suspension orale dificique réfrigérée à 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) jusqu'à 12 jours. Conserver plafonné dans la bouteille d'origine.

Fabriqué pour: Merck Sharp

Effets secondaires pour Dificid

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adultes

La sécurité des comprimés Dificid 200 mg prises deux fois par jour pendant 10 jours a été évaluée chez 564 patients adultes atteints de CDAD dans deux essais à commande active avec 86,7% des patients recevant un traitement complet.

Trente-trois patients adultes recevant de la Dificid (NULL,9%) se sont retirés des essais en raison de réactions indésirables (AR). Les types de RA entraînant un retrait de l'étude variaient considérablement. Les vomissements étaient la principale réaction indésirable conduisant à l'arrêt du dosage; Cela s'est produit à une incidence de 0,5% chez les patients Dificid et Vancomycine dans les essais de phase 3. Les réactions indésirables sélectionnées les plus courantes survenant chez ≥ 2% des patients adultes traités par Dificid sont répertoriés dans le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables sélectionnées avec une incidence ≥ 2% rapportée chez les patients adultes traités par Dificid dans des essais contrôlés

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans <2% of adult patients taking Comprimés de Dificid in controlled trials:

Troubles gastro-intestinaux: distension abdominale sensibilité abdominale dyspepsie dysphagie flatulence obstruction intestinale mégacolon

Investigations: Une augmentation de la phosphatase alcaline du sang a diminué le bicarbonate de sang augmenté

Métabolisme et troubles nutritionnels: hyperglycémie acidose métabolique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption éruption de drogue éruption cutanée

Pédiatrie

La sécurité de Dificid chez les patients pédiatriques de 6 mois à moins de 18 ans a été évaluée dans un essai de phase 2 à bras unique chez 38 patients et un essai randomisé à commande active chez 98 patients traités par Dificid et 44 patients traités par vancomycine [voir Études cliniques )]. Dans les deux études, les patients ont reçu de la dificide deux fois par jour pendant 10 jours. Patients <2 years of age or weighing <12.5 kg or unable to swallow tablets received weight-based doses of Difficile oral suspension. Patients weighing at least 12.5 kg and able to swallow tablets received the 200 mg Difficile tablet. The age range in the Phase 2 trial was 11 months to 17 years and in the Phase 3 trial was 1 month to 17 years (one patient was less than 6 months of age).

Un décès s'est produit dans le procès à bras unique de phase 2. Dans l'essai de phase 3, il y a eu 3 décès chez les patients traités en dificide et aucun décès chez les patients traités par la vancomycine pendant la période d'étude (40 jours). Tous les décès sont survenus chez les patients de moins de 2 ans et semblaient être liés à des comorbidités sous-jacentes [voir Études cliniques ].

L'arrêt du traitement dus à des effets indésirables s'est produit dans 7,9% (3/38) des patients de l'essai de phase 2 et dans 1% (1/98) et 2,3% (1/44) des patients traités par Dificid et Vancomycine respectivement dans l'essai de phase 3. Les réactions indésirables sélectionnées les plus courantes survenant chez ≥ 5% des patients pédiatriques traités par Dificid dans l'essai de phase 3 sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables sélectionnées avec une incidence ≥ 5% rapportée chez les patients pédiatriques traités par Dificid dans l'essai contrôlé

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans <5% of pediatric patients taking Difficile in clinical trials:

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: urticaire

Expérience post-marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Dificid. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Réactions d'hypersensibilité (dyspnée à éruption cutanée de l'œdème angio-œdème)

Interactions médicamenteuses pour Dificid

La fidaxomicine et son métabolite principal OP-1118 sont des substrats du transporteur d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) qui est exprimé dans le tractus gastro-intestinal.

Cyclosporine

Cyclosporine is an inhibitor of multiple transporters including P-gp. When cyclosporine was co-administered with Difficile plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 were significantly increased but remained in the ng/mL range [see Pharmacologie clinique ]. Concentrations of fidaxomicin and OP-118 may also be decreased at the site of action (i.e. gaztrointestinal tract) via P-gp inhibition; however concomitant P-gp inhibitor use had no attributable effect on safety or treatment outcome of fidaxomicin-treated adult patients in controlled clinical trials. Based on these results fidaxomicin may be co-administered with P-gp inhibitors and no dose adjustment is recommended.

Qu'est-ce que le céfuroxime 500 mg utilisé pour

Avertissements pour Dificid

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Dificid

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aiguës, notamment des éruptions cutanées de dyspnée et un œdème angio-œdème de la gorge de la bouche et du visage, ont été signalés avec Dificid. Si une réaction d'hypersensibilité sévère se produit, la Dificid doit être interrompue et un traitement approprié doit être institué.

Certains patients présentant des réactions d'hypersensibilité à Dificid ont également signalé des antécédents allergie à d'autres macrolides. Les médecins prescrivant Dificid aux patients atteints d'une allergie au macrolide connu devraient être conscients de la possibilité de réactions d'hypersensibilité.

Pas pour une utilisation dans des infections autres que C. difficile - Diarrhée associée

Difficile is not expected to be effective for the treatment of other types of infections due to minimal systemic absorption of fidaxomicin [see Pharmacologie clinique ]. Difficile has not been studied for the treatment of infections other than CDAD. Difficile should only be used for the treatment of CDAD.

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire Dificid en l'absence de prouvé ou fortement soupçonné C. difficile Il est peu probable que l'infection profite au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Suspension orale

Retirez la bouteille du réfrigérateur 15 minutes avant chaque administration.

Demandez aux patients ou aux soignants d'utiliser une seringue de dosage orale pour mesurer correctement la quantité prescrite de médicaments. Informer les patients ou les soignants que les seringues postérieures à la dose orale peuvent être obtenues à partir de leur pharmacie.

Informez les patients ou les soignants que la suspension orale Dificid doit être préparée par un professionnel de la santé. Conseillez-leur de contacter un professionnel de la santé pour toute question concernant l'administration de la suspension orale Dificid.

Administration With Food

Informer les patients et les soignants selon lesquels des comprimés de dificid et une suspension buccale peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Résistance antibactérienne

Les patients doivent être informés que les médicaments antibactériens, notamment Dificid, ne doivent être utilisés que pour traiter les infections bactériennes. Ils ne traitent pas les infections virales (par exemple le rhume). Lorsque Dificid est prescrit pour traiter un C. difficile Les patients infections doivent être informés que, bien qu'il soit courant de se sentir mieux au début du traitement, le médicament doit être pris exactement comme indiqué. Sauter les doses ou ne pas terminer le cours complet du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne seront pas traitées par des médicaments dificides ou d'autres médicaments antibactériens à l'avenir.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité à long terme n'ont pas été menées pour évaluer le potentiel cancérigène de la fidaxomicine.

Ni la fidaxomicine ni l'OP-1118 n'étaient mutagènes dans le test Ames. La fidaxomicine était également négative dans le test de micronucléus de rat. Cependant, la fidaxomicine était clastogène dans les cellules ovaires du hamster chinois.

La fidaxomicine n'a pas affecté la fertilité des rats mâles et femelles à des doses intraveineuses de 6,3 mg / kg. L'exposition (AUC0-T) était environ 100 fois chez l'homme.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées disponibles sur l'utilisation de Dificid chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour éclairer tout risque associé aux médicaments de malformations congénitales majeures ou les résultats défavorables maternels ou fœtaux. Des études de reproduction embryo-foetal chez le rat et les lapins dosés par voie intraveineuse pendant l'organogenèse n'ont révélé aucune preuve de dommage au fœtus à la fidaxomicine et à l'OP-1118 (son métabolite principal) exposés 65 fois ou plus que l'exposition clinique à la dose recommandée par Dificid [ Données ].

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Chez les rats enceintes, la fidaxomicine a été administrée par voie intraveineuse à des doses de 4 8 et 15 mg / kg / jour du jour 6 à 17 à 17 (pendant la période d'organogenèse). Aucun effet d'embryon / fœtal n'a été noté dans cette étude à l'exposition (AUC) 193 fois plus élevée pour la fidaxomicine et 65 fois plus élevée pour OP-1118 que l'exposition clinique à la dose recommandée par Dificid.

Chez les lapins enceintes, la fidaxomicine a été administrée par voie intraveineuse à des doses de 2 4 et 7,5 mg / kg / jour du jour 6 à 18 à 18 (pendant la période d'organogenèse). Aucun effet d'embryon / fœtal n'a été noté dans cette étude à des expositions 66 fois plus élevées pour la fidaxomicine et 245 fois plus élevées pour l'OP-1118 que l'exposition clinique à la dose recommandée par Dificid.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de la fidaxomicine ou de son métabolite principal OP-1118 dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Dificid et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Dificid ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Dificid pour le traitement de la CDAD ont été établies chez les patients pédiatriques de 6 mois à moins de 18 ans. L'utilisation de Dificid dans ces groupes d'âge est étayée par des preuves d'essais adéquats et bien contrôlés de Dificid chez les adultes atteints de CDAD et de données de sécurité et d'efficacité pharmacocinétique des essais pédiatriques [voir Pharmacologie clinique Études cliniques ]. No new safety signals associated with the use of Difficile in pediatric patients were identified in the pediatric trials [see Effets indésirables ].

La sécurité et l'efficacité de Dificid n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 mois.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans des essais contrôlés de Dificid, 50% étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 31% étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité de la dificide par rapport à la vancomycine n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.

Dans les essais contrôlés, les patients âgés (≥ 65 ans) avaient des concentrations plasmatiques plus élevées de fidaxomicine et de son principal métabolite OP-1118 par rapport aux patients non âgés ( <65 years of age) [see Pharmacologie clinique ]. However greater exposures in elderly patients were not considered to be clinically significant. No dose adjustment is recommended for elderly patients.

Informations sur la surdose pour Dificid

Aucun cas de surdose aiguë n'a été signalé chez l'homme. Aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé chez les chiens dosés avec des comprimés de fidaxomicine à 9600 mg / jour (plus de 100 fois la dose humaine mise à l'échelle de poids) pendant 3 mois.

Contre-indications pour Dificid

Difficile is contraindicated in patients who have known hypersensitivity to fidaxomicin or any other ingredient in Difficile [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Dificid

Mécanisme d'action

La fidaxomicine est un médicament antibactérien [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

La fidaxomicine agit localement dans le tractus gastro-intestinal sur C. difficile . Dans un essai à dose (n = 48) de la fidaxomicine en utilisant 50 mg 100 mg et 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours, une relation dose-réponse a été observée pour l'efficacité.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la fidaxomicine et son métabolite principal OP-1118 après une seule dose de 200 mg chez les hommes adultes en bonne santé (n = 14) sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart-type) de la fidaxomicine 200 mg chez des hommes adultes en bonne santé

Paramètre	Fidaxomicine	OP-118
N	Valeur	N	Valeur
Cmax (ng / ml)	14	5,20 ± 2,81	14	12,0 ± 6,06
Tmax (h) *	14	2,00 (NULL,00-5,00)	14	1,02 (NULL,00-5,00)
AUC0-T (OF-H / ML)	14	48,3 ± 18,4	14	103 ± 39,4
AUC0 -∞ (OF-H / ML)	9	62,9 ± 19,5	10	118 ± 43,3
t½ (h)	9	11,7 ± 4,80	10	11,2 ± 3,01
* Tmax rapporté comme médian (plage). CMAX Concentration observée maximale; TMAX Temps à la concentration observée maximale; Zone AUC0-T sous la courbe de concentration de concentration du temps 0 à la dernière concentration mesurée; Zone AUC0-∞ sous la courbe de concentration de concentration du temps 0 à l'infini; T½ d'élimination demi-vie

Absorption

Fidaxomicine has minimal systemic absorption following oral administration with plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 in the ng/mL range at the therapeutic dose. In fidaxomicin-treated patients from controlled trials plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within the Tmax window (1-5 hours) were approximately 2- to 6-fold higher than Cmax values in healthy adults. Following administration of Difficile 200 mg twice daily for 10 days OP-118 plasma concentrations within the Tmax window were approximately 50%-80% higher than on Day 1 while concentrations of fidaxomicin were similar on Days 1 and 10.

Dans une étude d'effets alimentaires impliquant l'administration d'adultes dificides à des adultes en bonne santé (n = 28) avec un repas riche en graisses par rapport à des conditions à jeun, la CMAX de la fidaxomicine et de l'OP-1118 a diminué de 21,5% et 33,4% respectivement tandis que l'AUC0-T est restée inchangée. Cette diminution du CMAX n'est pas considérée comme cliniquement significative et donc Dificid peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Fidaxomicine is mainly confined to the gaztrointestinal tract following oral administration. In selected patients (N=8) treated with Difficile 200 mg twice daily for 10 days from controlled trials fecal concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within 24 hours of the last dose ranged from 639-2710 μg /g and 213-1210 μg /g respectively. In contrast plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 within the Tmax window (1-5 hours) ranged 2-179 ng/mL and 10-829 ng/mL respectively.

Élimination

Métabolisme

Fidaxomicine is primarily transformed by hydrolysis at the isobutyryl ester to form its main and microbiologically active metabolite OP-118. Métabolisme of fidaxomicin and formation of OP-118 are not dependent on cytochrome P450 (CYP) enzymes.

À la dose thérapeutique OP-1118 se trouvait le composé circulant prédominant chez des adultes en bonne santé suivis de la fidaxomicine.

Excrétion

Fidaxomicine is mainly excreted in feces. In one trial of healthy adults (N=11) more than 92% of the dose was recovered in the stool as fidaxomicin and OP-118 following single doses of 200 mg and 300 mg. In another trial of healthy adults (N=6) 0.59% of the dose was recovered in urine as OP-118 only following a single dose of 200 mg.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Dans les essais contrôlés de patients traités avec 200 mg de dificide deux fois par jour pendant 10 jours, les valeurs moyennes et médianes de la fidaxomicine et des concentrations plasmatiques d'OP-1118 dans la fenêtre TMAX (1 à 5 heures) étaient environ 2 à 4 fois plus élevées chez les patients âgés (≥ 65 ans) par rapport aux patients non plus ultramodernes (les patients non plus coiffés ( <65 years of age). Despite greater exposures in elderly patients fidaxomicin and OP-118 plasma concentrations remained in the ng/mL range [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients pédiatriques

Semblable aux adultes que la fidaxomicine a une absorption systémique minimale après l'administration orale dans tous les groupes d'âge chez les patients pédiatriques. Les concentrations plasmatiques sont restées dans la gamme NG / ML à la dose thérapeutique chez les patients pédiatriques avec des concentrations plasmatiques moyennes (écart-type) de 39,41 (NULL,15) Ng / ml de fidaxomicine et 116,64 (259.10) NG / ml de l'OP-1118 à 1 à 5 heures après la dose.

Patients masculins et féminins

Les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 dans la fenêtre TMAX (1 à 5 heures) ne variaient pas selon le sexe chez les patients traités avec 200 mg dificides deux fois par jour pendant 10 jours à partir d'essais contrôlés. Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction du sexe.

Patients souffrant de troubles rénaux

Dans les essais contrôlés de patients traités avec Dificid 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 dans la fenêtre TMAX (1-5 heures) n'ont pas varié selon la gravité de la déficience rénale (basée sur la créatine de créatine) entre les catégories modérées légères (51-79 ml / min) (31-50 ml / min) et sévère (≤ 30 ml / min). Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction de la fonction rénale.

Patients souffrant de déficience hépatique

L'impact de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de la fidaxomicine n'a pas été évalué. Parce que la fidaxomicine et l'OP-1118 ne semblent pas subir une élimination significative du métabolisme hépatique de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ne devrait pas être significativement affectée par les troubles hépatiques.

Études d'interaction médicamenteuse

Des études in vivo ont été menées pour évaluer les interactions médicamenteuses intestinales de la fidaxomicine en tant qu'inhibiteur de p-gp du substrat P-GP et inhibiteur des principales enzymes CYP exprimées dans le tractus gastro-intestinal (CYP3A4 CYP2C9 et CYP2C19).

Le tableau 5 résume l'impact d'un médicament co-administré (inhibiteur de la P-gp) sur la pharmacocinétique de la fidaxomicine [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 en présence d'un médicament co-administré

Paramètre	Cyclosporine 200 mg + Fidaxomicine 200 mg* (N = 14)	Fidaxomicine 200 mg Alone (N = 14)	Rapport moyen des paramètres avec / sans médicament co-administré (90% IC †) Aucun effet = 1,00
N	Signifier	N	Signifier
Fidaxomicine
Cmax (ng / ml)	14	19.4	14	4.67	4.15 (3.23-5.32)
AUC0 -∞ (OF-H / ML)	8	114	9	59.5	1.92 (1.39-2.64)
OP-118
Cmax (ng / ml)	14	100	14	10.6	9.51 (6.93-13.05)
AUC0 -∞ (OF-H / ML)	12	438	10	106	4.11 (3.06-5.53)
* La cyclosporine a été administrée 1 heure avant la fidaxomicine. † CI - Intervalle de confiance

Fidaxomicine had no significant impact on the pharmacokinetics of the following co-administered drugs: digoxin (P-gp substrate) midazolam (CYP3A4 substrate) warfarin (CYP2C9 substrate) and omeprazole (CYP2C19 substrate). No dose adjustment is warranted when fidaxomicin is co-administered with substrates of P-gp or CYP enzymes.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Fidaxomicine is a fermentation product obtained from the Actinomycete Dactylosporangium aurantiacum. Fidaxomicine is a macrolide antibactérien drug that inhibits RNA synthesis by binding to RNA polymerases. Fidaxomicine is bactericidal against C. difficile in vitro et démontre un effet post-antibiotique vs. C. difficile de 6 à 10 heures.

Résistance

Fidaxomicine demonstrates no in vitro cross-resistance with other classes of antibactérien drugs. In vitro studies indicate a low frequency of spontaneous resistance to fidaxomicin in C. difficile (allant de <1.4 × 10 ^-9 à 12.8 ã - 10 ^-9 ). A specific mutation (Val-ll43-Gly) in the beta subunit of RNA polymerase is associated with reduced susceptibility to fidaxomicin. This mutation was created in the laboratory and seen during clinical trials in a C. difficile isolat obtenu à partir d'un sujet adulte traité avec Dificid qui a eu la récidive de la CDAD. La concentration inhibitrice minimale de la fidaxomicine (MIC) du C. difficile L'isolat de ce sujet a augmenté d'une ligne de base de 0,06 μg / ml à 16 μg / ml au moment de la récidive de la CDAD.

Interaction avec d'autres antimicrobiens

Fidaxomicine and its main metabolite OP-118 do not exhibit any antagonistic interaction with other classes of antibactérien drugs. Synergistic interactions of fidaxomicin and OP-118 have been observed in vitro with rifampin and rifaximin against C. difficile .

Activité antimicrobienne

Fidaxomicine has been shown to be active against most isolates of Clostridioides (formerly Clostridium) difficile both in vitro and in clinical infections [see Indications et utilisation ].

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Études cliniques

Études cliniques Of Difficile In Patients adultes With CDAD

Dans deux essais randomisés en double aveugle, une conception de non-infériorité a été utilisée pour démontrer l'efficacité de Dificid (200 mg comprimés deux fois par jour pendant 10 jours) par rapport à la vancomycine (125 mg quatre fois par jour pendant 10 jours) chez les adultes atteints de CDAD.

Les patients inscrits étaient âgés de 18 ans ou plus et n'ont reçu pas plus de 24 heures de prétraitement avec de la vancomycine ou du métronidazole. La CDAD a été définie par> 3 selles non formées (ou> 200 ml de selles non formées pour les sujets ayant des dispositifs de collecte rectaux) dans les 24 heures précédant la randomisation et la présence de l'un ou l'autre C.difficile toxine A ou B dans les selles dans les 48 heures suivant la randomisation. Les patients inscrits n'avaient ni antécédents antécédents de la CDAD ou un seul épisode antérieur de la CDAD au cours des trois derniers mois. Les sujets souffrant d'infection mortelle / fulminante hypotension des signes péritonéaux de choc septique de déshydratation significative ou mégacolon toxique ont été exclus.

Le profil démographique et les caractéristiques de base des CDAD des sujets inscrits étaient similaires dans les deux essais. Les patients avaient un âge médian de 64 ans étaient principalement des femmes blanches (90%) (58%) et des patients hospitalisés (63%). Le nombre médian de selles par jour était de 6 et 37% des sujets avaient une CDAD sévère (définie comme 10 selles ou plus non formées par jour ou WBC ≥15000 / mm³). La diarrhée à elle seule a été signalée chez 45% des patients et 84% des sujets n'avaient pas d'épisode de CDAD antérieur.

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était le taux de réponse clinique à la fin du traitement en fonction de l'amélioration de la diarrhée ou d'autres symptômes de telle sorte que, dans le jugement de l'investigateur, un traitement CDAD n'était pas nécessaire. Un critère d'évaluation d'efficacité supplémentaire a été soutenu par une réponse clinique 25 jours après la fin du traitement. La réponse soutenue a été évaluée uniquement pour les patients qui ont connu des succès cliniques à la fin du traitement. La réponse soutenue a été définie comme une réponse clinique à la fin du traitement et de la survie sans récidive prouvée ou suspectée de CDAD à travers 25 jours au-delà de la fin du traitement.

Les résultats de la réponse clinique à la fin du traitement dans les deux essais présentés dans le tableau 6 indiquent que Dificid n'est pas inférieur à la vancomycine en fonction de l'intervalle de confiance (IC) inférieur à 95% étant supérieur à la marge de non-inférieure de -10%.

Les résultats de la réponse clinique soutenue à la fin de la période de suivi ont également été présentés dans le tableau 6 indiquent que Dificid est supérieur à la vancomycine sur ce point final. Étant donné que le succès clinique à la fin du traitement et les taux de mortalité était similaire à travers les bras de traitement (environ 6% dans chaque groupe), les différences de réponse clinique soutenue étaient dues à des taux de CDAD éprouvés ou suspects pendant la période de suivi chez les patients dificides.

Tableau 6: Taux de réponse clinique à la fin du traitement et réponse soutenue à 25 jours après le traitement chez les patients adultes

	Réponse clinique à la fin du traitement	Réponse soutenue à 25 jours après le traitement
Difficile % (N)	Vancomycine % (N)	Différence (IC à 95%) *	Difficile % (N)	Vancomycine % (N)	Différence (IC à 95%) *
Procès 1	88%	86%	2,6%	70%	57%	12,7%
(N = 289)	(N = 307)	(-2,9% 8,0%)	(N = 289)	(N = 307)	(NULL,4% 20,9%)
Procès 2	88%	87%	1,0%	72%	57%	14,6%
(N = 253)	(N = 256)	(-4,8% 6,8%)	(N = 253)	(N = 256)	(NULL,8% 23,3%)
* L'intervalle de confiance (CI) a été dérivé en utilisant la méthode de score de Wilson. Environ 5% à 9% des données de chaque essai et du bras de traitement manquaient d'informations de réponse soutenue et ont été imputées en utilisant une méthode d'imputation multiple.

L'analyse de l'endonucléase de restriction (REA) a été utilisée pour identifier C. difficile Les isolats de base dans les isolats du groupe BI associés à l'augmentation des taux et à la gravité de la CDAD aux États-Unis dans les années précédant les essais cliniques. Des taux de réponse clinique similaires à la fin du traitement et une CDAD éprouvée ou suspectée pendant la période de suivi ont été observés chez les patients traités par la fidaxomicine et traités par la vancomycine infectés par un isolat BI. Cependant, Dificid n'a pas démontré de supériorité dans la réponse clinique soutenue par rapport à la vancomycine (tableau 7).

Tableau 7: Réponse clinique soutenue à 25 jours après le traitement par C. difficile Groupe Rea au départ chez les patients adultes

Procès 1
Initial C. difficile Groupe	Difficile n / n (%)	Vancomycine n / n (%)	Différence (IC à 95%) *
Isolats BI	44/76 (58%)	52/82 (63%)	-5,5% (-20,3% 9,5%)
Isolats non BI	105/126 (83%)	87/131 (66%)	16,9% (NULL,3% 27,0%)
Procès 2
Initial C. difficile Groupe	Difficile n / n (%)	Vancomycine n / n (%)	Différence (IC à 95%) *
Isolats BI	42/65 (65%)	31/60 (52%)	12,9% (-4,2% 29,2%)
Isolats non BI	109/131 (83%)	77/121 (64%)	19,6% (NULL,7% 30,0%)
* Test d'interaction entre l'effet sur le taux de réponse prolongé et les isolats BI par rapport aux non-BI en utilisant la régression logistique (valeurs de p: essai 1: 0,009; essai 2: 0,29). Environ 25% de la population MITT manquait des données pour le groupe REA. Les intervalles de confiance (IC) ont été dérivés en utilisant la méthode de score de Wilson.

Études cliniques Of Difficile In Patients pédiatriques With CDAD

L'innocuité et l'efficacité de Dificid chez les patients pédiatriques de 6 mois à moins de 18 ans ont été étudiés dans un essai comparatif randomisé à aveugle multicentrique de phase 3 (NCT02218372). Dans cet essai, 148 patients ont été randomisés dont 142 ont reçu la dificide ou la vancomycine dans un rapport 2: 1. Les patients randomisés ont été stratifiés par groupe d'âge comme suit: 30 ans à 6 mois pour <2 years 49 aged 2 to <6 years 40 aged 6 to <12 years and 29 aged 12 to <18 years (one patient <6 months of age was enrolled in the trial). Treatment arms were balanced regarding demographics and other baseline characteristics.

Réponse clinique pour les patients <2 years of age was defined as the absence of watery stools for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Réponse clinique pour les patients ≥2 à <18 years of age was defined as <3 unformed bowel movements for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Sustained clinical response was defined as the proportion of treated patients with confirmed clinical response and no CDAD recurrence through 30 days after end of treatment. The clinical response and sustained clinical response overall and by age groups are presented in Table 8.

Tableau 8: Réponse clinique et réponse soutenue dans l'ensemble et par groupe d'âge chez les patients pédiatriques

	Réponse clinique	Réponse soutenue à 30 jours après le traitement
Difficile n / n (%)	Vancomycine n / n (%)	Différence (IC à 95%)	Difficile n / n (%)	Vancomycine n / n (%)	Différence (IC à 95%)
Dans l'ensemble	76/98 (NULL,6)	31/44 (NULL,5)	7.5 (-7.423.9)	67/98 (NULL,4)	22/44 (NULL,0)	18.4 (NULL,5 35,3)
<2 years	13/20 (65.0)	9/10 (NULL,0)		11/20 (NULL,0)	7/10 (70.0)
≥2 à <6 years	25/32 (78.1)	12/16 (NULL,0)	21/32 (NULL,6)	8/16 (NULL,0)
≥6 à <12 years	23/26 (NULL,5)	5/10 (NULL,0)	22/26 (NULL,6)	4/10 (40.0)
≥12 à <18 years	15/20 (75.0)	5/8 (NULL,5)	13/20 (65.0)	3/8 (NULL,5)

Informations sur les patients pour Dificid

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.