Imura

AVERTISSEMENT

MALIGNITÉ

L'immunosuppression chronique avec Imuran A Purine Antimétabolite augmente le risque de malignité chez l'homme. Les rapports de malignité comprennent le lymphome post-transplantation et le lymphome hépatosplénique à cellules T (HSTCL) chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin. Les médecins utilisant ce médicament devraient être très familiers avec ce risque ainsi qu'avec le potentiel mutagène pour les hommes et les femmes et avec d'éventuelles toxicités hématologiques. Les médecins devraient informer les patients du risque de malignité avec Imuran. Voir AVERTISSEMENTS .

Description d'Imuran

Imuran (azathioprine) Un antimétabolite immunosuppresseur est disponible sous forme de comprimé pour l'administration orale. Chaque comprimé score contient 50 mg de l'azathioprine et les ingrédients inactifs du stéarate de magnésium lactose povidone et de l'acide stéarique.

L'azathioprine est chimiquement 6 - [(1-méthyl-4-nitro-1h-imidazol-5-yl) thio] -1H-purine. La formule structurelle de l'azathioprine est:

Il s'agit d'un dérivé imidazolyl de la 6-mercaptopurine et bon nombre de ses effets biologiques sont similaires à ceux du composé parent.

L'azathioprine est insoluble dans l'eau mais peut être dissoute avec l'ajout d'un équivalent molaire d'alcali. L'azathioprine est stable en solution au pH neutre ou acide, mais l'hydrolyse à la mercaptopurine se produit en excès d'hydroxyde de sodium (NULL,1 n), en particulier sur le réchauffement. La conversion en mercaptopurine se produit également en présence de composés sulfhydryle tels que la cystéine glutathion et le sulfure d'hydrogène.

Les relaxants musculaires peuvent-ils provoquer des spasmes musculaires

Utilisations pour Imuran

Imuran est indiqué comme un complément de la prévention du rejet dans l'homotransplantation rénale. Il est également indiqué que la gestion de la polyarthrite rhumatoïde active réduit les signes et les symptômes.

Homotransplantation rénale

Imuran est indiqué comme un complément de la prévention du rejet dans l'homotransplantation rénale. L'expérience avec plus de 16 000 transplantations montre une survie à 5 ans de patient de 35% à 55%, mais cela dépend de la correspondance des donneurs pour l'anticorps alloantigène des antigènes HLA ou d'autres variables. L'effet d'Imuran sur ces variables n'a pas été testé dans des essais contrôlés.

Polyarthrite rhumatoïde

L'Imuran est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (PR) pour réduire les signes et symptômes. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens de l'aspirine et / ou des glucocorticoïdes à faible dose peuvent être poursuivis pendant le traitement avec Imuran. L'utilisation combinée d'Imuran avec la maladie modifiant les médicaments anti-rhumatismaux (DMARD) n'a pas été étudié pour un avantage supplémentaire ou des effets indésirables inattendus. L'utilisation d'Imuran avec ces agents ne peut être recommandée.

Dosage pour Imuran

Homotransplantation rénale

La dose d'Imuran requise pour prévenir le rejet et minimiser la toxicité variera avec les patients individuels; Cela nécessite une gestion minutieuse. La dose initiale est généralement de 3 à 5 mg / kg par jour à partir du moment de la transplantation. Imuran est généralement donné en une seule dose quotidienne le jour de et dans une minorité de cas 1 à 3 jours avant la transplantation. La réduction de la dose aux niveaux de maintenance de 1 à 3 mg / kg par jour est généralement possible. La dose d'Imuran ne doit pas être augmentée aux niveaux toxiques en raison d'un rejet menacé. L'arrêt peut être nécessaire pour une toxicité hématologique ou autre sévère, même si le rejet de l'homogreffe peut être une conséquence du retrait du médicament.

Polyarthrite rhumatoïde

Imuran est généralement donné quotidiennement. La dose initiale doit être d'environ 1,0 mg / kg (50 à 100 mg) donnée en tant que dose unique ou sur un horaire deux fois par jour. La dose peut être augmentée à partir de 6 à 8 semaines et par la suite par des pas à des intervalles de 4 semaines s'il n'y a pas de toxicités graves et si la réponse initiale n'est pas satisfaisante. Les incréments de dose doivent être de 0,5 mg / kg par jour jusqu'à une dose maximale de 2,5 mg / kg par jour. La réponse thérapeutique se produit après plusieurs semaines de traitement généralement de 6 à 8; Un essai adéquat devrait être un minimum de 12 semaines. Les patients non améliorés après 12 semaines peuvent être considérés comme réfractaires. L'Imuran peut être poursuivi à long terme chez les patients présentant une réponse clinique, mais les patients doivent être surveillés avec soin et la réduction de la dose progressive devrait être tenté de réduire le risque de toxicités.

Le traitement d'entretien doit être à la dose efficace la plus faible et la dose donnée peut être abaissée de manière décrémentale avec des changements de 0,5 mg / kg ou environ 25 mg par jour toutes les 4 semaines tandis que d'autres thérapies sont maintenues constantes. La durée optimale de maintenance Imuran n'a pas été déterminée. Imuran peut être interrompu brusquement mais des effets retardés sont possibles.

Patients atteints de TPMT et / ou de carence NUDT15

Envisagez de tester la carence en TPMT et NUDT15 chez les patients qui subissent des toxicités de moelle osseuse sévères. L'arrêt précoce du médicament peut être pris en compte chez les patients présentant des résultats anormaux de CBC qui ne répondent pas à la réduction de la dose (voir Pharmacologie clinique AVERTISSEMENTS : Cytopénies et PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire ).

Carence homozygote dans TPMT ou NUDT15

En raison du risque de toxicité accrue, considérez les thérapies alternatives pour les patients qui sont connus pour avoir une carence en TPMT ou NUDT15 (voir Pharmacologie clinique AVERTISSEMENTS : Cytopénies et PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire ).

Carence hétérozygote en TPMT et / ou nudt15

En raison du risque d'augmentation de la réduction de la dose de toxicité, des patients connus pour avoir une carence hétérozygote de TPMT ou NUDT15. Les patients hétérozygotes pour la carence TPMT et NUDT15 peuvent nécessiter des réductions de dosage plus substantielles (voir Pharmacologie clinique AVERTISSEMENTS : Cytopénies et PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire ).

Utilisation dans la dysfonction rénale

Les patients relativement oliguriques, en particulier ceux avec une nécrose tubulaire, dans la période de transplantation postcadavée immédiate, peuvent avoir retardé la clairance de l'imuran ou de ses métabolites peuvent être particulièrement sensibles à ce médicament et reçoivent généralement des doses plus faibles.

Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées de ce médicament antimétabolite immunosuppresseur doivent être prises en compte. Plusieurs lignes directrices sur ce sujet ont été publiées. ^15-21 Il n'y a aucun accord général que toutes les procédures recommandées dans les directives sont nécessaires ou appropriées.

Comment fourni

50 mg chevauchant des comprimés de jaune en forme de cercle à blanc cassé imprimé avec Imuran et 50 sur chaque tablette; bouteille de 100 ( NDC 54766-590-10).

Conserver à 20-25 ° C (température ambiante contrôlée par USP) (68 ° à 77 ° F) dans un endroit sec et protéger de la lumière.

Références:

15. Recommandations pour la manipulation sûre des médicaments antinéoplasiques parentéraux. Washington DC: Division de la sécurité; Département de pharmacie du centre clinique et services infirmiers du cancer Institut national de santé; 1992. Département américain de la santé et des services sociaux. Publication du service de santé publique NIH 92-2621.

16. Conseil de l'AMA sur les affaires scientifiques. Lignes directrices pour la gestion des antinéoplastiques parentéraux. PERSONNES . 1985; 253: 1590-1592.

17. Commission nationale de l'étude sur l'exposition cytotoxique. Recommandations pour la manipulation des agents cytotoxiques. 1987. Disponible auprès de Louis P. Jeffrey Président de la Commission nationale de l'étude sur l'exposition cytotoxique. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

18. Clinical Oncological Society of Australia. Lignes directrices et recommandations pour la manipulation sûre des agents antinéoplasiques. Avec J Aust . 1983; 1: 426-428.

19. Jones RB Frank R Mass T. Manipulation sûre des agents chimiothérapeutiques: un rapport du Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J pour les cliniciens . 1983; 33: 258-263.

20. Société américaine des pharmaciens hospitaliers. Bulletin d'assistance technique ASHP sur la gestion des médicaments cytotoxiques et dangereux. Am J Hosp Pharm . 1990; 47: 1033-1049.

21. Yodaiken Re Bennett D. Lignes directrices sur les pratiques de travail de l'OSHA pour le personnel traitant des médicaments cytotoxiques (antinéoplasiques). Am J Hosp Pharm 1996; 43: 1193-1204.

Distribué par Sebela Pharmaceuticals Inc. 645 Hembree Parkway Suite I Roswell GA 30076. Révisé: juil 2024

Effets secondaires fou Imuran

Les effets toxiques principaux et potentiellement graves de l'imuran sont hématologiques et gastro-intestinaux. Les risques d'infection secondaire et de malignité sont également importants (voir AVERTISSEMENTS ). The frequency et severity of adverse reactions depend on the dose et duration of IMURAN as well as on the patient's underlying disease ou concomitant therapies. The incidence of hematologic toxicities et neoplasia encountered in groups of renal homograft recipients is significantly higher than that in studies employing IMURAN fou rheumatoid arthrite. The relative incidences in clinical studies are summarized below:

Hématologique

La leucopénie et / ou la thrombocytopénie dépend de la dose et peuvent se produire à la fin du traitement avec Imuran. La réduction de la dose ou le retrait temporaire peut entraîner une inversion de ces toxicités. L'infection peut se produire comme une manifestation secondaire de la suppression de la moelle osseuse ou de la leucopénie, mais l'incidence de l'infection dans l'homotransplantation rénale est de 30 à 60 fois dans la polyarthrite rhumatoïde. Des anémies comprenant une anémie macrocytaire et / ou des saignements ont été signalées.

Les patients présentant une activité TPMT ou NUDT15 faible ou absent sont à risque accru de myélosuppression sévère potentiellement mortelle d'Imuran (voir Pharmacologie clinique AVERTISSEMENTS : Cytopénies et PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire Posologie et administration ).

Gastro-intestinal

Des nausées et des vomissements peuvent survenir dans les premiers mois de traitement avec Imuran et se sont produits chez environ 12% des 676 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La fréquence des perturbations gastriques peut souvent être réduite par l'administration du médicament en doses divisées et / ou après les repas. Cependant, chez certains patients, les nausées et les vomissements peuvent être graves et peuvent être accompagnés de symptômes tels que le malaise de diarrhée fièvre et les myalgies (voir PRÉCAUTIONS ). Vomiting with abdominal pain may occur rarely with a hypersensitivity pancreatitis. Hepatotoxicity manifest by elevation of serum alkaline phosphatase bilirubin et/ou serum transaminases is known to occur following azathioprine use primarily in allograft recipients. Hepatotoxicity has been uncommon (less than 1%) in rheumatoid arthrite patients. Hepatotoxicity following transplantation most often occurs within 6 months of transplantation et is generally reversible after interruption of IMURAN. A rare but life-threatening hepatic veno-occlusive disease associated with chronic administration of azathioprine has been described in transplant patients et in one patient receiving IMURAN fou panuveitis. ^{11 12 13} Une mesure périodique des transaminases sériques phosphatase et de la bilirubine est indiquée pour une détection précoce de l'hépatotoxicité. Si une maladie hépatique veine occlusive est cliniquement suspectée, Imuran doit être retiré en permanence.

Autres

Des effets secondaires supplémentaires de basse fréquence ont été signalés. Il s'agit notamment d'éruptions cutanées Alopecia Fever Arthralgias Diarrhée stéatorrhée négative Balance d'azote Pneumonite interstitielle réversible lymphome à cellules T hépatospléniques (voir (voir AVERTISSEMENTS – Malignité ) et le syndrome de Sweet (dermatose neutrophile fébrile aiguë).

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Imuran. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation occasionnelle avec l'exposition aux médicaments.

• cholestase intrahépatique de la grossesse (voir AVERTISSEMENTS Grossesse ).

Interactions médicamenteuses fou Imuran

Utiliser avec les inhibiteurs de xanthine oxydase (XO)

L'une des voies d'inactivation de l'azathioprine est inhibée par les inhibiteurs XO (allopurinol ou fébuxostat). Les patients recevant de l'imuran et de l'allopurinol concomitante devraient avoir une réduction de dose d'Imuran à environ 1/3 à 1/4 la dose habituelle. L'utilisation concomitante d'Imuran avec Febuxostat n'est pas recommandée. L'inhibition de XO peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques d'Azathioprine ou de son métabolite 6-MP conduisant à une toxicité. Il est recommandé qu'une autre réduction de dose ou des thérapies alternatives soit envisagée pour les patients présentant une activité TPMT faible ou absente recevant des inhibiteurs d'imuran et de xanthine oxydase car les voies d'inactivation TPMT et XO sont affectées (voir (voir Pharmacologie clinique AVERTISSEMENTS PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire et Effets indésirables sections).

Utiliser avec les aminosalicylates

Il y a in vitro La preuve que les dérivés d'aminosalicylate (par exemple la sulfasalazine mésalazine ou l'olsalazine) inhibent l'enzyme TPMT. L'utilisation concomitante de ces agents avec Imuran doit être fait avec prudence.

Utiliser avec d'autres agents affectant la myélopoesis

Les médicaments qui peuvent affecter la production de leucocytes, y compris le co-trimoxazole, peuvent conduire à une leucopénie exagérée, en particulier chez les receveurs de transplantation rénale.

Utiliser avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

L'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour contrôler l'hypertension chez les patients sous azathioprine provoquerait une anémie et une leucopénie sévère.

Utiliser avec la warfarine

Imuran peut inhiber l'effet anticoagulant de la warfarine.

Utiliser avec la ribavirine

L'utilisation de la ribavirine pour l'hépatite C chez les patients recevant de l'azathioprine induit une pancytopénie sévère et peut augmenter le risque de myélotoxicité liée à l'azathioprine. L'inosine monophosphate déshydrogénase (IMDH) est nécessaire pour l'une des voies métaboliques de l'azathioprine. La ribavirine est connue pour inhiber IMDH, conduisant ainsi à l'accumulation d'une métabolite azathioprine 6-méthylthioionosine monophosphate (6-MTITP) qui est associée à la myélotoxicité ( neutropénie thrombocytopénie et anémie). Les patients recevant de l'azathioprine avec de la ribavirine devraient avoir une numération sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes surveillé chaque semaine pendant le premier mois deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis mensuellement ou plus fréquemment en cas de dosage ou d'autres changements de thérapie.

Références:

11. Lire Ae Wiesner Rh Labrecque Dr et al. Maladie hépatique veino-occlusive associée à la transplantation rénale et à la thérapie azathioprine. Ann interne avec . 1986; 104: 651-655.

12. Katzka da Saul Sh Jorkasky D et al. Azathioprine et maladie hépatique Veno-occlusive chez les patients transplantés rénaux. Gastro-entérologie . 1986; 90: 446-454.

Effets secondaires d'Amitiza 8 MCG

13. Weitz H Gokel JM Loeshke K et al. Maladie veino-occlusive du foie chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Les virchows viennent une pathol anat histol . 1982; 395: 245-256.

Avertissements fou Imuran

Malignité

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris Imuran, courent un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau. Les médecins devraient informer les patients du risque de malignité avec Imuran. Comme d'habitude pour les patients présentant un risque accru d'exposition au cancer de la peau à la lumière du soleil et à la lumière ultraviolette devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Post-transplantation

Les patients transplantés rénaux sont connus pour avoir un risque accru de malignité principalement le cancer de la peau et les tumeurs de cellules du réticulum ou de lymphomate. Le risque de lymphomes post-transplantation peut être augmenté chez les patients qui reçoivent un traitement agressif avec des médicaments immunosuppresseurs, notamment Imuran. Par conséquent, le traitement médicamenteux immunosuppresseur doit être maintenu aux niveaux efficaces les plus bas.

Polyarthrite rhumatoïde

Des informations sont disponibles sur le risque de malignité avec l'utilisation d'Imuran dans la polyarthrite rhumatoïde (voir Effets indésirables ). It has not been possible to define the precise risk of malignancy due to IMURAN. The data suggest the risk may be elevated in patients with rheumatoid arthrite though lower than fou renal transplant patients. However acute myelogenous leukemia as well as solid tumous have been repouted in patients with rheumatoid arthrite who have received IMURAN.

Maladie inflammatoire de l'intestin

Cas post-commercialisation de lymphome à cellules T hépatospléniques (HSTCL) Un type rare de lymphome à cellules T a été signalé chez les patients traités par Imuran. Ces cas ont eu une évolution de la maladie très agressive et ont été mortels. La majorité des cas signalés se sont produits chez des patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la majorité se trouvait chez les adolescents et les jeunes adultes. Certains des patients ont été traités avec Imuran comme une monothérapie et certains avaient reçu un traitement concomitant avec un bloqueur TNFα à ou avant le diagnostic. L'innocuité et l'efficacité d'Imuran pour le traitement de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse n'ont pas été établies.

Cytopénies

Des anémies de thrombocytopénie sévères de leucopénie, y compris une anémie macrocytaire et / ou une pancytopénie, peuvent survenir chez les patients traités par Imuran. Une sévère suppression de la moelle osseuse peut également se produire. Les toxicités hématologiques sont liées à la dose et peuvent être plus graves chez les patients transplantés rénaux dont l'homogreffe est en rejet. Il est suggéré que les patients sous Imuran ont une numération sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes chaque semaine au cours du premier mois deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis mensuellement ou plus fréquemment si des modifications de dosage ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires. Une suppression hématologique retardée peut se produire. Une réduction rapide de la dose ou du retrait temporaire du médicament peut être nécessaire s'il y a une baisse rapide ou un nombre de leucocytes constamment faibles ou d'autres preuves de dépression de la moelle osseuse. La leucopénie n'est pas en corrélation avec l'effet thérapeutique; par conséquent, la dose ne doit pas être augmentée intentionnellement pour abaisser Nombre de globules blancs .

Carence en TPMT ou NUDT15

Les patients atteints de thiopurine S-méthyl transférase (TPMT) ou de déficience nucléotidique diphosphatase (NUDT15) peuvent être à un risque accru de myélotoxicité sévère et potentiellement mortelle si vous recevez des doses conventionnelles d'Imuran (voir Pharmacologie clinique ). Death associated with pancytopenia has been repouted in patients with absent TPMT activity receiving azathioprine. In patients with severe myelosuppression consider evaluation fou TPMT et NUDT15 deficiency (voir PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire ). Consider alternative therapy in patients with homozygous TPMT ou NUDT15 deficiency et reduced dosages in patients with heterozygous deficiency (voir Posologie et administration ).

Infections graves

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris Imuran, présentent un risque accru de protozoal fongique viral bactérien et d'infections opportunistes, notamment la réactivation des infections latentes. Ces infections peuvent conduire à des résultats mortels graves.

Leucoencéphalopathie progressive

Des cas d'infection associée au virus JC résultant en une leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) parfois mortelle ont été rapportées chez les patients traités par immunosuppresseurs, y compris l'imuran. Les facteurs de risque de PML comprennent le traitement avec les thérapies immunosuppresseurs et la déficience de la fonction immunitaire. Considérez le diagnostic de PML chez tout patient présentant des manifestations neurologiques de la nouvelle apparition et envisagez de consultation avec un neurologue comme indiqué cliniquement. Envisagez de réduire la quantité d'immunosuppression chez les patients qui développent un LMP. Chez les patients transplantés, les patients titulaires considèrent que l'immunosuppression réduite représente pour la greffe.

Effet sur les spermatozoïdes

Il a été rapporté que l'iMuran provoquerait une dépression temporaire de la spermatogenèse et une réduction de la viabilité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes chez la souris à des doses 10 fois la dose thérapeutique humaine; ¹ Un pourcentage réduit d'accouplements fertiles s'est produit lorsque les animaux ont reçu 5 mg / kg. ²

Grossesse

Imuran peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Imuran ne doit pas être donné pendant la grossesse sans peser soigneusement du risque par rapport aux avantages. Dans la mesure du possible, l'utilisation d'Imuran chez les patients enceintes doit être évitée. Ce médicament ne doit pas être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez les femmes enceintes. ³

L'Imuran est tératogène chez les lapins et les souris lorsqu'il est donné à des doses équivalentes à la dose humaine (5 mg / kg par jour). Les anomalies comprenaient des malformations squelettiques et des anomalies viscérales. ²

Des cas post-commercialisation de cholestase intrahépatique de la grossesse (ICP) ont été signalés chez les femmes traitées par azathioprine pendant la grossesse. Symptômes ICP et évalué même Les niveaux d'acide se sont améliorés après l'arrêt de l'azathioprine. Arrêtez Imuran si ICP se développe chez une femme enceinte.

Des anomalies immunologiques et d'autres anomalies se sont produites chez quelques nourrissons nés de bénéficiaires d'allogreffe rénale sur Imuran. Dans un rapport de cas détaillé ⁴ La lymphopénie documentée a diminué les niveaux d'IgG et les niveaux d'IgM CMV et une diminution de l'ombre thymique a été notée chez un nourrisson né à une mère recevant 150 mg d'azathioprine et 30 mg de prednisone par jour tout au long de la grossesse. À 10 semaines, la plupart des caractéristiques ont été normalisées. Dewitte et al ont signalé une pancytopénie et une sévère carence immunitaire chez un nourrisson prématuré dont la mère a reçu 125 mg d'azathioprine et 12,5 mg de prednisone par jour. ⁵ Il y a eu deux rapports publiés sur des résultats physiques anormaux. Williamson et Karp ont décrit un nourrisson né avec une polydactyly préacyale dont la mère a reçu de l'azathioprine 200 mg par jour et de la prednisone 20 mg tous les deux jours pendant la grossesse. ⁶ Tallent et al ont décrit un nourrisson avec une grande myéloméningocèle dans la région lombaire supérieure des hanches luxueuses bilatérales et des talipes bilatéraux equinovarus. Le père était sous traitement à long terme azathioprine. ⁷

Le bénéfice par rapport au risque doit être soigneusement pesé avant l'utilisation d'Imuran chez les patients en potentiel reproducteur. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter de devenir enceintes.

Précautions fou Imuran

Général

Une réaction d'hypersensibilité gastro-intestinale caractérisée par des nausées et des vomissements graves a été signalé. Ces symptômes peuvent également s'accompagner d'une diarrhée éruption hypotension . Les symptômes de la toxicité gastro-intestinale se développent le plus souvent au cours des premières semaines de traitement avec Imuran et sont réversibles lors de l'arrêt du médicament. La réaction peut se reproduire en quelques heures après avoir réprimandé une seule dose d'Imuran.

Effets secondaires du quinapril 20 mg

Tests de laboratoire

Surveillance complète de la numérotation sanguine (CBC)

Les patients sous Imuran devraient avoir une numération sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes chaque semaine au cours du premier mois deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis mensuellement ou plus fréquemment si des modifications de dosage ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires.

Test TPMT et NUDT15

Considérez le génotypage ou le phénotypage des patients pour une carence en TPMT et un génotypage pour une carence en NUDT15 chez les patients atteints de myélosuppression sévère. Les tests TPMT et NUDT15 ne peuvent pas substituer à Nombre de sang complet ( CBC ) Surveillance chez les patients recevant Imuran. Les résultats de phénotypage précis (activité TPMT des globules rouges) ne sont pas possibles chez les patients qui ont reçu des transfusions sanguines récentes (voir Pharmacologie clinique AVERTISSEMENTS : Cytopénies Effets indésirables et Posologie et administration sections).

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

voir AVERTISSEMENTS section.

Grossesse

Effets tératogènes

voir AVERTISSEMENTS section.

Mères qui allaitent

L'utilisation d'Imuran chez les mères allaitées n'est pas recommandée. L'azathioprine ou ses métabolites sont transférés à de faibles niveaux à la fois transplaçant et dans le lait maternel. ^{8 9 10} En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour l'azathioprine, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'azathioprine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Références:

1. Clark JM. La mutagénicité de l'azathioprine chez la souris Drosophila melanogaster et Neurospora crassa. Déplacé . 1975; 28: 87-99.

2. Données sur Fichier Ireland Ltd.

3. Tagatz GE Simmons Rl. Grossesse après transplantation rénale. Ann interne avec . 1975; 82: 113-114. Notes éditoriales.

4. COTE 'CJ Meuwissen HJ Pickering RJ. Effets sur le nouveau-né de la prednisone et de l'azathioprine administrés à la mère pendant la grossesse. J Pediatr . 1974; 85: 324-328.

5. Dewitte DB Buick Mk Cyran Se et al. La pancytopénie néonatale et l'immunodéficience combinée sévère associée à l'administration prénatale de l'azathioprine et de la prednisone. J Pediatr . 1984; 105: 625-628.

6. Williamson Ra Karp le. Tératogénicité de l'azathioprine: revue de la littérature et du rapport de cas. Obstet Gynecol . 1981; 58: 247-250.

7. MB TALLENT SIMMONS RL NAJARIAN JS. Mélangeliers conjugaux chez l'enfant de mâles récipiendaires de la transplantation rénale. PERSONNES . 1970; 211: 18541855.

8. Données sur Fichier Ireland Ltd.

9. SAARIKOSKI S Seppälä M. Immunosuppression pendant la grossesse: transmission de l'azathioprine et ses métabolites de la mère au fœtus. Suis J Obstet Gynecol . 1973; 115: 1100-1106.

10. Coulam CB Moyer TP Jiang NS et al. Allaitement après transplantation rénale. Transplantation proc . 1982; 14: 605-609.

Informations sur la surdose pour Imuran

Le LD oral ₅₀ S pour les doses uniques d'Imuran chez la souris et les rats est respectivement de 2500 mg / kg et 400 mg / kg. De très grandes doses de cet antimétabolite peuvent entraîner une infection de saignement de l'hypoplasie de la moelle et la mort. Environ 30% d'Imuran est lié aux protéines sériques, mais environ 45% sont éliminés lors d'une hémodialyse de 8 heures. ¹⁴ Un seul cas a été signalé auprès d'un patient de transplantation rénale qui a ingéré une seule dose de 7500 mg d'imuran. Les réactions toxiques immédiates étaient des nausées vomissements et de la diarrhée suivie d'une légère leucopénie et d'une légère anomalie dans la fonction hépatique. Le nombre de globules blancs SGOT et la bilirubine sont revenus à la normale 6 jours après la surdose.

Contre-indications pour Imuran

Imuran ne doit pas être remis aux patients qui ont montré une hypersensibilité au médicament. L'Imuran ne doit pas être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez les femmes enceintes. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précédemment traités avec des agents alkylants (cyclophosphamide chlorambucil melphalan ou autres) peuvent avoir un risque prohibitif de tumeur maligne s'il était traité avec Imuran.

Références:

14. Schwusizara V Zei Curbur V Shirt R et al. Pharmacookinetics of Azathipoprine Under's's HeoModialysis. Int J Clin Pharmacol Biopharm . 1976; 14: 298-302.

Pharmacologie clinique fou Imuran

L'azathioprine est bien absorbée après l'administration orale. La radioactivité sérique maximale se produit à 1 à 2 heures après oral ³⁵ Sazathioprine et se désintègre avec une demi-vie de 5 heures. Ce n'est pas une estimation de la demi-vie de l'azathioprine elle-même, mais c'est le taux de désintégration pour tous ³⁵ Métabolites contenant S du médicament. En raison d'un métabolisme étendu, seule une fraction de la radioactivité est présente comme l'azathioprine. Les doses habituelles produisent des taux sanguins d'azathioprine et de mercaptopurine dérivés de celui-ci qui sont faibles ( <1 mcg/mL). Blood levels are of little predictive value fou therapy since the magnitude et duration of clinical effects courelate with thiopurine nucleotide levels in tissues rather than with plasma drug levels. Azathioprine et mercaptopurine are moderately bound to serum proteins (30%) et are partially dialyzable. See Surdosage .

L'azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine (6-MP). Les deux composés sont rapidement éliminés du sang et sont oxydés ou méthylés dans les érythrocytes et le foie; Aucune azathioprine ou mercaptopurine n'est détectable dans l'urine après 8 heures. L'activation de la 6mercaptopurine se produit via l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) et une série de processus multi-enzymatiques impliquant des kinases pour former des nucléotides de 6-thioguanine (6-TGN) comme métabolites majeurs. La cytotoxicité de l'azathioprine est due en partie à l'incorporation de 6-TGN dans l'ADN.

Le 6-MP subit deux routes d'inactivation majeures. L'une est la méthylation thiol qui est catalysée par l'enzyme thiopurine smethyltransférase (TPMT) pour former le métabolite inactif méthyl-6-MP (6 mmp). Une autre voie d'inactivation est l'oxydation qui est catalysée par la xanthine oxydase (XO) pour former l'acide 6-thiourique. L'enzyme nucléotidique diphosphatase (NUDT15) est impliquée dans la conversion des 6-TGN en monophosphates 6-TG inactifs. L'activité TPMT est en corrélation inversement avec les niveaux de 6-TGN dans les érythrocytes et probablement d'autres tissus hématopoïétiques, car ces cellules ont des activités négligeables de la xanthine oxydase (impliquée dans les autres voies d'inactivation).

Les polymorphismes génétiques influencent l'activité TPMT et NUDT15. Plusieurs études publiées indiquent que les patients présentant une activité TPMT ou NUDT15 réduite recevant des doses habituelles de 6-MP ou de l'azathioprine accumulent des concentrations cellulaires excessives de 6-TGN actifs et courent un risque plus élevé de myélosuppression sévère. En raison du risque de toxicité, les patients atteints de TPMT ou NUDT15 nécessitent une thérapie alternative ou une modification de la dose (voir Posologie et administration ).

Environ 0,3% (1: 300) des patients d'ascendance européenne ou africaine ont deux allèles de perte de fonction du gène TPMT et ont peu ou pas d'activité TPMT (homozygotes déficients ou de métaboliseurs pauvres) et environ 10% des patients ont un allèle TPMT de perte de perte) menant à une activité TPMT intermédiaire (Hétérozygous ou intermédiaire). Les allèles TPMT * 2 TPMT * 3A et TPMT * 3C représentent environ 95% des individus avec des niveaux réduits d'activité TPMT. La carence NudT15 est détectée dans <1% of patients of European ou African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene et approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 et *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

L'inhibition de la xanthine oxydase (XO) peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques d'azathioprine ou de ses métabolites conduisant à la toxicité (voir Interactions médicamenteuses ). Propoutions of metabolites are different in individual patients et this presumably accounts fou variable magnitude et duration of drug effects. Renal clearance is probably not impoutant in predicting biological effectiveness ou toxicities although dose reduction is practiced in patients with poou renal function.

Survie des homogreffes

L'utilisation de l'azathioprine pour l'inhibition du rejet de l'homogreffe rénale est bien établie, les mécanismes pour cette action sont quelque peu obscurs. Le médicament supprime les hypersensibilités du type à médiation cellulaire et provoque des altérations variables de la production d'anticorps. La suppression des effets des lymphocytes T, y compris l'ablation de la suppression des cellules T, dépend de la relation temporelle avec le stimulus antigénique ou la greffe. Cet agent a peu d'effet sur les refus de greffe établies ou les réponses secondaires.

Les altérations des réponses immunitaires spécifiques ou des fonctions immunologiques chez les receveurs de transplantation sont difficiles à relier spécifiquement à l'immunosuppression par l'azathioprine. Ces patients ont des réponses sous-normales aux vaccins, un faible nombre de cellules T et une phagocytose anormale par les cellules sanguines périphériques, mais leurs réponses mitogènes immunoglobulines sériques et les réponses des anticorps secondaires sont généralement normales.

Réponse immunoinflammatoire

L'azathioprine supprime les manifestations des maladies ainsi que la pathologie sous-jacente dans les modèles animaux de maladies auto-immunes. Par exemple, la gravité de l'arthrite adjuvante est réduite par l'azathioprine.

Les mécanismes par lesquels l'azathioprine affecte les maladies auto-immunes ne sont pas connus. L'azathioprine est une hypersensibilité retardée immunosuppressive et des tests de cytotoxicité cellulaire étant supprimés à un degré plus élevé que les réponses des anticorps. Il a été démontré que le modèle de rat de l'arthrite adjuvante azathioprine inhibe l'hyperplasie des ganglions lymphatiques qui précède le début des signes de la maladie. Les effets immunosuppresseurs et thérapeutiques sur les modèles animaux sont liés à la dose. L'azathioprine est considérée comme un médicament à action lente et les effets peuvent persister après l'arrêt du médicament.

Patient Information for Imuran

Les patients ayant commencé sur Imuran doivent être informés de la nécessité d'un nombre sanguin périodique pendant qu'ils reçoivent le médicament et doivent être encouragés à signaler tout saignement ou ecchymose inhabituel à leur médecin. Ils doivent être informés du danger d'infection lors de la réception d'Imuran et ont demandé de signaler des signes et symptômes d'infection à leur médecin. Des instructions de dosage soigneuses doivent être données au patient, en particulier lorsque Imuran est administré en présence d'une fonction rénale altérée ou concomitante avec l'allopurinol (voir Interactions médicamenteuses sous-section et Posologie et administration ). Patients should be advised of the potential risks of the use of IMURAN during pregnancy et during the nursing period. The increased risk of malignancy following therapy with IMURAN should be explained to the patient.