Ammita

Description d'Amitiza

Amitiza (Lubiprostone) est un activateur de canal de chlorure pour une utilisation orale.

Le nom chimique de la lubiprostone est (-) - 7 - [(2R4AR5R7AR) -2- (11-difluoropentyl) -2-hydroxy6-oxooctahydrocyclopenta [b] pyran-5-yl] heptanoïque. La formule moléculaire de la lubiprostone est c ₂₀ H ₃₂ F ₂ O ₅ avec un poids moléculaire de 390,46 et une structure chimique comme suit:

La substance médicamenteuse de lubiprostone se produit sous forme de cristaux inodores blancs ou de poudre cristalline est très soluble dans l'éther et l'éthanol et est pratiquement insoluble dans l'hexane et l'eau. Amitiza est disponible sous forme de capsule de gélatine molle ovale imprimée en deux forces. Les capsules roses contiennent 8 mcg de lubiprostone et les ingrédients inactifs suivants: Triglycérides de la gélatine à l'oxyde ferrique Ferric Triglycérides Purifiés Sorbitol et dioxyde de titane. Les capsules orange contiennent 24 mcg de lubiprostone et les ingrédients inactifs suivants: D

• • nausée
  • douleurs à l'estomac
  • diarrhée
  • gaz
  • ballonnements et
  • mal de tête

Utilisations pour Amitiza

Constipation chronique idiopathe chez les adultes

Ammita ^® est indiqué pour le traitement de la constipation chronique idiopathique (CIC) chez l'adulte.

Constipation induite par les opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleur chronique non cancéreuse

Ammita is indicated fou the treatment of opioid-induced constipation (OIC) in adult patients with chronic non-cancer pain including patients with chronic pain related to priou cancer ou its treatment who do not require frequent (e.g. weekly) opioid dosage escalation.

Limitations d'utilisation

L'efficacité de l'amitiza dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients prenant des opioïdes diphénylheptane (par exemple la méthadone) n'a pas été établie. [voir Études cliniques ]

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Ammita is indicated fou the treatment of syndrome du côlon irritable with constipation (IBS-C) in women at least 18 years old.

Dosage fou Ammita

Dosage recommandé

La dose orale recommandée d'Amitiza par indication et ajustements pour les patients atteints de troubles hépatiques modérés (Child Pugh Class B) et sévères (classe Pugh de Child Pugh) sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé

Instructions d'administration

• Prenez Amitiza oralement avec de la nourriture et de l'eau.
• Avalez des capsules entières et ne se séparez pas ou ne mâchez pas.
• Les médecins et les patients doivent évaluer périodiquement la nécessité d'une thérapie continue.

Comment fourni

Dosage Foums And Strengths

Ammita is available as an oval gelatin capsule containing 8 mcg ou 24 mcg of lubiprostone.

• 8 capsules MCG sont roses et sont imprimées avec «SPI» d'un côté
• 24 capsules MCG sont orange et sont imprimées avec «SPI» d'un côté

Stockage et manipulation

Ammita est disponible en tant que capsule de gélatine molle ovale contenant 8 mcg ou 24 mcg de lubiprostone avec «SPI» imprimé d'un côté. Amitiza est disponible comme suit:

8 mcg capsule rose

• Bouteilles de 60 ( NDC 64764-080-60)

Capsule orange 24 MCG

• Bouteilles de 60 ( NDC 64764-240-60)

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Protéger des températures légères et extrêmes.

Commercialisé par: Sucampo Pharma Americas LLC Bedminster NJ 07921. Révisé: novembre 2020
et
Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 0242. Révisé: novembre 2020

Effets secondaires pour Amitiza

Les effets indésirables suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Nausée [voir Avertissements et précautions ]
• Diarrhée [voir Avertissements et précautions ]
• Syncope et hypotension [voir Avertissements et précautions ]
• Dyspnée [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au cours du développement clinique d'Amitiza pour le CIC OIC et de l'IBS-C 1648, les patients ont été traités par Amitiza pendant 6 mois et 710 patients ont été traités pendant 1 an (pas mutuellement exclusif).

Constipation chronique idiopathe

Réactions indésirables dans l'efficacité de recherche de dose adulte et les études cliniques à long terme

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Amitiza 24 MCG deux fois par jour chez 1113 patients atteints de CIC sur des périodes de traitement de 3 ou 4 semaines de 6 mois et 12 mois; et à partir de 316 patients recevant un placebo sur une exposition à court terme (≤ 4 semaines). La population placebo (n = 316) avait un âge moyen de 48 ans (intervalle de 21 à 81) ans; était 87% de femmes; 81% caucasien 10% afro-américain 7% hispanique 1% asiatique et 12% de personnes âgées (≥ 65 ans). Parmi les patients traités avec Amiza 24 MCG deux fois par jour (n = 1113), l'âge moyen était de 50 (extrêmes 19-86); 87% étaient des femmes; 86% Caucasien 8% afro-américain 5% hispanique 1% asiatique et 17% âgé (≥ 65 ans).

Les effets indésirables les plus courants (> 4%) dans le CIC étaient les nausées diarrhée maux de tête Douleur abdominale distension et flatulence.

Le tableau 2 présente des données pour les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 1% des patients et qui se sont produits plus fréquemment avec l'amitiza que le placebo.

Tableau 2. Réactions indésirables * Dans les essais cliniques des adultes atteints de CIC

Nausée

Environ 29% des patients qui ont reçu Amiza ont souffert de nausées; 4% des patients avaient des nausées sévères et 9% des patients ont interrompu le traitement en raison de nausées. Le taux de nausées était plus faible chez les patients mâles (8%) et âgés (19%). Aucun patient dans les études cliniques n'a été hospitalisé en raison de nausées.

Diarrhée

Environ 12% des patients qui ont reçu Amiza ont souffert de diarrhée; 2% des patients avaient une diarrhée sévère et 2% des patients ont interrompu le traitement en raison de la diarrhée.

Électrolytes

Aucune réaction indésirable grave de déséquilibre électrolytique n'a été signalée dans des études cliniques et aucun changement cliniquement significatif n'a été observé dans les taux d'électrolytes sériques chez les patients recevant de l'amitiza.

Moins de réactions indésirables courantes ( <1%):

Incontinence fécale Muscle Cramp Défécation Urgence Frécient Intestin Frequeur Moupes Hyperhidrose Pharyngolaryngèle Douleur intestinale Trouble fonctionnel Axiété Constipation Centipation Cough Dysgeusia Éructation Fondeuse de l'influenza Myalgie Myalgie Pain Syncope Pain Tremor Dumit Tremor Dustite.

Constipation induite par les opioïdes

Réactions indésirables dans l'efficacité des adultes et les études cliniques à long terme

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Amitiza 24 MCG deux fois par jour chez 860 patients atteints de l'OIC pouvant aller jusqu'à 12 mois et à partir de 632 patients recevant un placebo deux fois par jour jusqu'à 12 semaines. La population totale (n = 1492) avait un âge moyen de 50 ans (extrêmes 20–89); était 63% de femmes; 83% Caucasien 14% afro-américain 1% Américain Indien / Alaska Native Asie Asie; 5% étaient d'ethnicité hispanique et 9% étaient âgés (≥ 65 ans).

Les effets indésirables les plus courants (> 4%) dans l'OIC étaient les nausées et la diarrhée.

Le tableau 3 présente des données pour les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 1% des patients et qui se sont produits plus fréquemment avec un médicament d'étude que le placebo.

Tableau 3. Réactions indésirables * Dans les essais cliniques des adultes atteints de l'OIC

Nausée

Environ 11% des patients qui ont reçu Amiza ont souffert de nausées; 1% des patients avaient des nausées sévères et 2% des patients ont interrompu le traitement en raison de nausées.

Diarrhée

Environ 8% des patients qui ont reçu Amiza ont souffert de diarrhée; 2% des patients avaient une diarrhée sévère et 1% des patients ont arrêté un traitement en raison de la diarrhée.

Moins de réactions indésirables courantes ( <1%)

L'incontinence fécale, le potassium sanguin a diminué.

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Réactions indésirables dans l'efficacité de recherche de dose adulte et les études cliniques à long terme:

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Amitiza 8 MCG deux fois par jour chez 1011 patients atteints d'IBS-C jusqu'à 12 mois et de 435 patients recevant un placebo deux fois par jour jusqu'à 16 semaines. La population totale (n = 1267) avait un âge moyen de 47 ans (intervalle de 18 à 85) ans; était à 92% de femmes; 78% Caucasien 13% afro-américain 9% Hispanique 0,4% asiatique et 8% âgé (≥ 65 ans).

Les effets indésirables les plus courants (> 4%) dans l'IBS-C étaient la diarrhée des nausées et les douleurs abdominales.

Le tableau 4 présente des données pour les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 1% des patients et qui se sont produits plus fréquemment avec un médicament d'étude que le placebo.

Tableau 4. Réactions indésirables * Dans les essais cliniques des adultes atteints d'IBS-C b>

Nausée

Environ 8% des patients qui ont reçu Amiza 8 MCG deux fois par jour ont subi des nausées; 1% des patients avaient des nausées sévères et 1% des patients ont arrêté un traitement en raison de nausées.

Diarrhée

Environ 7% des patients qui ont reçu Amiza 8 MCG deux fois par jour ont souffert de diarrhée; <1% of patients had diarrhée sévère et <1% of patients discontinued treatment due to diarrhée.

Moins de réactions indésirables courantes ( <1%)

Dyspepsie selles en vrac vomissant la fatigue œdème de la bouche sèche augmentée de l'alanine aminotransférase augmente la maladie de reflux de l'aspartate aminotransférase Pollakiurie.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'amiza. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Cardiovasculaire: Syncope et / ou hypotension [voir Avertissements et précautions ] tachycardie

Gastro-intestinal: colite ischémique

Général: Asthénie

Système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris le gonflement des éruptions, le malaise

Muscosquelette: Crampes musculaires ou spasmes musculaires.

Interactions médicamenteuses pour Amiza

Méthadone

Les opioïdes de diphénylheptane (par exemple la méthadone) ont été démontré que les études non cliniques réduisent la dose en fonction de l'activation de la CLC-2 par la lubiprostone dans le tractus gastro-intestinal. Il existe une possibilité d'une diminution dose-dépendante de l'efficacité de l'amiza chez les patients utilisant des opioïdes diphénylheptanes. Non en vain Des études d'interaction ont été menées.

L'efficacité de l'amitiza dans le traitement de l'OCI chez les patients prenant des opioïdes diphénylhépatane (par exemple la méthadone) n'a pas été établie [voir Indications ].

Avertissements pour Amitiza

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Amitiza

Nausée

Les patients prenant Amitiza peuvent ressentir des nausées. L'administration concomitante de nourriture avec Amitiza peut réduire les symptômes de nausées [voir Effets indésirables ].

Diarrhée

Évitez l'utilisation d'Amitiza chez les patients atteints de diarrhée sévère. Les patients doivent être conscients de la possibilité de diarrhée pendant le traitement. Demandez aux patients de cesser d'amitiza et de contacter leur fournisseur de soins de santé en cas de diarrhée sévère [voir Effets indésirables ].

Syncope et hypotension

La syncope et l'hypotension ont été signalées avec Amitiza dans le cadre du marché postal et quelques-unes de ces effets indésirables ont entraîné une hospitalisation. La plupart des cas se sont produits chez des patients prenant 24 mcg deux fois par jour et certains se sont produits dans une heure après avoir pris la première dose ou des doses ultérieures d'amiza. Certains patients avaient une diarrhée ou des vomissements concomitants avant de développer les effets indésirables. La syncope et l'hypotension se sont généralement résolues après l'arrêt d'Amitiza ou avant la dose suivante, mais une récidive a été signalée avec des doses ultérieures. Plusieurs cas ont signalé une utilisation concomitante de médicaments connus pour abaisser la pression artérielle, ce qui peut augmenter le risque de développement de la syncope ou de l'hypotension.

Les patients doivent être conscients du risque de syncope et d'hypotension pendant le traitement et que d'autres effets indésirables peuvent augmenter ce risque tel que la diarrhée ou les vomissements.

Dyspnée

Dans les essais cliniques, la dyspnée a été signalée par 3% 1% et <1% of the treated CIC OIC et IBS-C populations receiving Ammita respectively compared to 0% 1% et < 1% of placebo-treated patients. There have been postmarketing repouts of dyspnea when using Ammita 24 mcg deux fois par jour. Some patients have discontinued treatment because of dyspnea. These events have usually been described as a sensation of chest tightness et difficulty taking in a breath et generally have an acute onset within 30 to 60 minutes after taking the first dose. They generally resolve within a few hours after taking the dose but recurrence has been frequently repouted with subsequent doses. Instruct patients to contact their healthcare provider if dyspnea occurs.

Obstruction intestinale

Chez les patients présentant des symptômes suggérant une obstruction gastro-intestinale mécanique, effectuez une évaluation approfondie pour confirmer l'absence d'obstruction avant de commencer le traitement avec Amitiza [voir Contre-indications ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Deux études de cancérogénicité orale de 2 ans (gavage) (une chez les souris CRL: B6C3F1 et une chez les rats Sprague-Dawley) ont été réalisées avec Lubiprostone. Dans l'étude de cancérogénicité de 2 ans chez des doses de lubiprostone de souris de 25 75 200 et 500 mcg / kg / jour (environ 2 6 17 et 42 fois la dose humaine maximale recommandée respectivement sur la base de la surface corporelle (mg / m / m ² )) ont été utilisés. Dans l'étude de cancérogénicité de rat de 2 ans, des doses de lubiprostone de 20 100 et 400 mcg / kg / jour (environ 3 17 et 68 fois la dose humaine maximale recommandée respectivement en fonction de la surface du corps (mg / m / m ² )) ont été utilisés. Dans l'étude de la cancérogénicité de la souris, il n'y a eu aucune augmentation significative des incidences tumorales. Il y a eu une augmentation significative de l'incidence de l'adénome des cellules interstitielles des testicules chez les rats mâles à la dose de 400 mcg / kg / jour. Chez les rats femelles, le traitement avec du lubiprostone a produit un adénome hépatocellulaire à la dose de 400 mcg / kg / jour.

Mutagenèse

Lubiprostone n'était pas génotoxique dans le in vitro AMES Mutation inverse dosage in vitro lymphome de souris (L5178Y TK ^{/ -} ) test de mutation vers l'avant le in vitro Assai d'aberration chromosomique chinois chinois (CHL / IU) et le en vain Dosage de micronucleus de moelle osseuse de souris.

Altération de la fertilité

La lubiprostone à des doses orales allant jusqu'à 1000 mcg / kg / jour n'a eu aucun effet sur la fertilité et la fonction de reproduction des rats mâles et femelles. Cependant, le nombre de sites d'implantation et d'embryons vivants a été significativement réduit chez le rat à la dose de 1000 mcg / kg / jour par rapport au contrôle. Le nombre d'embryons morts ou résorbés dans le groupe 1000 mcg / kg / jour était plus élevé par rapport au groupe témoin mais n'était pas statistiquement significatif. La dose de 1000 mcg / kg / jour chez le rat est d'environ 169 fois la dose humaine maximale recommandée de 48 mcg / jour sur la base de la surface corporelle (mg / m).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les concentrations d'administration orale suivantes de lubiprostone dans le plasma sont inférieures au niveau de quantification; Cependant, l'un des métabolites M3 a des concentrations systémiques mesurables [voir Pharmacologie clinique ]. Limited available data with lubiprostone use in pregnant women are insufficient to infoum a drug associated risk of adverse developmental outcomes. Animal reproduction studies did not show an increase in structural malfoumations. Although a dose dependent increase in fetal loss was observed in pregnant guinea pigs that received lubiprostone (doses equivalent to 0.2 to 6 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (mg/m ² )) Ces effets étaient probablement secondaires à la toxicité maternelle et se sont produits après la période d'organogenèse (voir Données ).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans la toxicité du développement, les études de rats et de lapins enceintes ont reçu de la lubiprostone orale pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à environ 338 fois (rats) et environ 34 fois (lapins), la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basée sur la surface corporelle (mg / m ² ). Maximal animal doses were 2000 mcg/kg/day (rats) et 100 mcg/kg/day (rabbits). In rats there were increased incidences of early resouptions et soft tissue malfoumations ( sites inverser Cléft Palate) à la dose de 2000 MCG / kg / jour; Cependant, ces effets étaient probablement secondaires à la toxicité maternelle. Une augmentation dose-dépendante de la perte fœtale s'est produite lorsque les cobayes ont reçu du lubiprostone après la période d'organogenèse les jours 40 à 53 de gestation à des doses orales quotidiennes de 1 10 et 25 mcg / kg / jour (environ 0,2 2 et 6 fois le MRHD à base de surface corporelle (mg / m / m ² )); Cependant, ces effets étaient probablement secondaires à la toxicité maternelle. Le potentiel de la lubiprostone à provoquer une perte fœtale a également été examiné chez les singes rhésus enceintes. Les singes ont reçu du lubiprostone post-organisogenèse les jours de gestation 110 à 130 à des doses orales quotidiennes de 10 et 30 mcg / kg / jour (environ 3 et 10 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m / m ² )). Une perte fœtale a été notée chez un singe du groupe de dose de 10 mcg / kg qui est dans les taux historiques normaux pour cette espèce. Il n'y a eu aucun effet indésirable lié au médicament observé chez les singes.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur la présence de lubiprostone dans le lait maternel ou l'effet de la lubiprostone sur la production de lait. Il existe des données limitées disponibles sur l'effet de la lubiprostone sur le nourrisson allaité. Ni la lubiprostone ni son métabolite actif (M3) n'étaient présents dans le lait de rats allaitants. Lorsqu'un médicament n'est pas présent dans le lait animal, il est probable que le médicament ne soit pas présent dans le lait maternel. Si la lubiprostone actuelle peut provoquer une diarrhée chez le nourrisson allaité (voir Considérations cliniques ). The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need fou Ammita et any potential adverse effects on the breastfed infant from Ammita ou from the underlying maternal condition.

Considérations cliniques

Les nourrissons de mères allaitants soignés avec Amitiza doivent être surveillés pour la diarrhée.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de constipation fonctionnelle pédiatrique IBS-C (PFC) et OCI.

L'efficacité n'a pas été démontrée pour le traitement du PFC chez les patients de 6 ans et plus dans un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 12 semaines mené chez 606 patients 6 à 17 ans avec du PFC comparant Amiza au placebo. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été une réponse globale basée sur la fréquence spontanée des selles pendant la durée de l'essai; La différence de traitement par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative. Dans ce groupe d'âge, les effets indésirables à l'amitiza étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes. Dans un essai d'extension de sécurité à long terme de 36 semaines après environ 9 mois de traitement avec Amitiza, un seul cas d'élévation réversible de l'ALT (17 fois la limite supérieure de la normale [ULN]) AST (13 fois ULN) et GGT (9 fois [uln]) a été observée chez un enfant avec des valeurs élevées de base (moins ou égales à 2,5 fois ULN).

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Dans une étude de toxicité orale de 13 semaines chez les rats juvéniles, une diminution significative de la densité minérale osseuse totale a été observée chez les chiots femelles à 0,5 mg / kg / jour; Chez les chiots mâles, une épaisseur corticale significativement plus faible à la diaphyse tibiale a été observée à 0,5 mg / kg. La dose de 0,5 mg / kg / jour est d'environ 101 fois la dose adulte maximale recommandée de 48 mcg / jour sur la base de la surface corporelle (mg / m ² ).

Utilisation gériatrique

Constipation chronique idiopathe

L'efficacité de l'Amitiza 24 MCG deux fois par jour dans la sous-population âgée (au moins 65 ans) avec le CIC était cohérente avec l'efficacité de la population d'étude globale. Sur le nombre total de patients traités dans l'efficacité de recherche de dose et les études à long terme d'Amitiza 16% étaient âgées d'au moins 65 ans et 4% avaient au moins 75 ans. Les patients âgés prenant Amitiza ont connu un taux plus faible de nausées associées par rapport à la population globale de l'étude prenant Amiza (19% contre 29% respectivement).

Constipation induite par les opioïdes

Le profil de sécurité d'Amitiza dans la sous-population âgée (au moins 65 ans) avec l'OCI (9% était âgé d'au moins 65 ans et 2% étaient âgés d'au moins 75 ans) était conforme au profil de sécurité dans la population d'étude globale. Les études cliniques d'Amitiza n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Le profil de sécurité d'Amitiza dans la sous-population âgée (au moins 65 ans) avec IBS-C (8% avait au moins 65 ans et 2% étaient âgés d'au moins 75 ans) était conforme au profil de sécurité dans la population étudiée globale. Les études cliniques d'Amitiza n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Trouble hépatique

Les patients présentant une déficience hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et une déficience hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ont connu une exposition systémique nettement plus élevée du métabolite actif du lubiprostone M3 par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale [voir Pharmacologie clinique ]. Clinical safety results demonstrated an increased incidence et severity of adverse events in subjects with greater severity of hepatic impairment.

Ajustez la dose d'amiza chez les patients présentant une déficience hépatique sévère pour toutes les indications. Un ajustement posologique est également nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique modérée traitée pour le CIC et l'OIC [voir Posologie et administration ]. No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A).

Informations sur la surdose pour Amitiza

Il y a eu six rapports de surdosage avec Amitiza pendant le développement clinique. Sur ces six cas, seuls deux sujets ont signalé des événements indésirables: l'un a signalé que la diarrhée et les maux d'estomac ont signalé après avoir pris 168 à 192 mcg d'amiza et un autre a signalé une diarrhée et une blessure conjointe le jour de la surdose après avoir pris 36 mcg d'amiza. Les réactions indésirables qui se sont produites chez au moins 1% des sujets sains étant donné une dose orale unique de 144 mcg d'amiza (6 fois la dose la plus élevée recommandée) dans une étude de repolarisation cardiaque (27%) Dizzineux (14%) Diagrhée (35%) Vomition (27%) Dizzineux (14%) Foullon abdominal (8%) Flux / Flushing / Hot) Dyspnée (4%) Palel (4%) Inconfort d'estomac (4%) Anorexie (2%) Asthénie (2%) Inconfort thoracique (2%) Bouche sèche (2%) Hyperhidrose (2%) et syncope (2%).

Contre-indications pour Amitiza

Ammita is contraindicated in patients with known ou suspected mechanical gaztrointestinal obstruction [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique fou Ammita

Mécanisme d'action

Lubiprostone est un activateur de canal de chlorure à action locale qui améliore une sécrétion de liquide intestinal riche en chlorure sans altérer les concentrations de sodium et de potassium dans le sérum. Lubiprostone agit en activant spécifiquement CLC-2 qui est un constituant normal de la membrane apicale de l'intestin humain d'une manière indépendante de la protéine kinase A.

En augmentant la sécrétion de liquide intestinal, la lubiprostone augmente la motilité de l'intestin facilitant ainsi le passage des selles et atténuant les symptômes associés à la constipation idiopathique chronique. Des études sur les cellules de la pince patch sur les lignées cellulaires humaines ont indiqué que la majorité de l'activité biologique bénéfique de la lubiprostone et de ses métabolites n'est observée que sur la partie apicale (luminale) de l'épithélium gastro-intestinal.

La lubiprostone via l'activation des canaux CLC-2 apicaux dans les cellules épithéliales intestinales contourne l'action antisecrétoire des opiacés qui résulte de la suppression de l'excitabilité des neurones secrètes.

Il a été démontré que l'activation de la CLC-2 par la lubiprostone stimule la récupération de la fonction de barrière muqueuse et réduit la perméabilité intestinale via la restauration des complexes de protéines de jonction serrée dans ex vivant Études de l'intestin porcin ischémique.

Pharmacodynamique

Bien que les effets pharmacologiques de la lubiprostone chez l'homme n'ait pas été entièrement évalué des études animales a montré que l'administration orale de lubiprostone augmente le transport d'ions chlorure dans la lumière intestinale améliore la sécrétion de liquide dans les intestins et améliore le transit fécal.

Pharmacocinétique

Les concentrations d'administration orale suivantes de lubiprostone dans le plasma sont inférieures au niveau de quantification (10 pg / ml). Par conséquent, des paramètres pharmacocinétiques standard tels que la zone sous la concentration maximale de courbe (AUC) (CMAX) et la demi-vie (t _1/2 ) ne peut pas être calculé de manière fiable. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques de M3 (seul le métabolite actif mesurable de la lubiprostone) ont été caractérisés.

Absorption

Des concentrations plasmatiques maximales de M3 après une seule dose orale de 24 mcg de lubiprostone se sont produites à environ 1,1 heures. Le CMAX était de 41,5 pg / ml et l'AUC0-T moyen était de 57,1 pg · h / ml. L'AUC0-T de M3 augmente la dose proportionnellement après une seule dose de 24 mcg et 144 mcg de lubiprostone (6 fois la dose maximale recommandée par 24 mcg).

Effet alimentaire

Une étude a été menée avec une seule dose de 72 mcg de ³ Lubiprostone marqué en H (3 fois la dose maximale recommandée par 24 mcg) pour évaluer le potentiel d'un effet alimentaire sur le métabolisme et l'excrétion d'absorption du lubiprostone. Les paramètres pharmacocinétiques de la radioactivité totale ont démontré que le CMAX avait diminué de 55% tandis que l'AUC0 - ∞ était inchangé lorsque la lubiprostone a été administrée avec un repas riche en graisses. La pertinence clinique de l'effet des aliments sur la pharmacocinétique de la lubiprostone n'est pas claire. Cependant, la lubiprostone a été administrée avec de la nourriture et de l'eau dans la majorité des essais cliniques.

Distribution

In vitro Les études de liaison aux protéines indiquent que la lubiprostone est d'environ 94% liée aux protéines plasmatiques humaines.

Élimination

Métabolisme

La lubiprostone est métabolisée rapidement et largement par réduction de la β-oxydation de la chaîne α et ω-oxydation de la chaîne ω. In vitro Des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que les isoenzymes du cytochrome P450 ne sont pas impliquées dans le métabolisme de la lubiprostone. Plus loin in vitro Des études indiquent que le métabolite M3 de la lubiprostone est formé par la réduction de la fraction 15-carbonyle à une fraction hydroxy par la carbonyle réductase microsomale. M3 représente moins de 10% de la dose de lubiprostone radiomarqué. Des études animales ont montré que le métabolisme de la lubiprostone se produit rapidement dans l'estomac et le jéjunum très probablement en l'absence d'absorption systémique.

Excrétion

Lubiprostone n'a pas pu être détecté dans le plasma; Cependant, M3 a un T allant de 0,9 à 1,4 heures. Après une seule dose orale de 72 mcg de lubiprostone marqué en H, 60% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans l'urine dans les 24 heures et 30% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans les excréments de 168 heures. Lubiprostone et M3 ne sont détectés que dans des traces dans les excréments humains.

Populations spécifiques

Patients masculins et féminins

La pharmacocinétique de M3 était similaire entre les sujets masculins et féminins.

Patients souffrant de troubles rénaux

Seize sujets de 34 à 47 ans (8 sujets sévères à maladresse rénale [clairance de la créatinine (CRCL) moins de 20 ml / min] qui ont nécessité une hémodialyse et 8 sujets témoins avec une fonction rénale normale [CRCL au-dessus de 80 ml / min]) ont reçu une seule dose orale de 24-MCG d'amitiza. Après l'administration, les concentrations plasmatiques de lubiprostone étaient inférieures à la limite de quantification (10 pg / ml). Les concentrations plasmatiques de M3 se trouvaient dans la gamme d'exposition par rapport à l'expérience clinique précédente avec Amitiza.

Patients souffrant de déficience hépatique

Vingt-cinq sujets de 38 à 78 ans (9 avec une déficience hépatique sévère [Child-Pugh classe C] 8 avec une déficience modérée [Child-Pugh classe B] et 8 avec une fonction hépatique normale) ont reçu 12 mcg ou 24 mcg d'amiza dans des conditions de jeûne. Après l'administration, les concentrations plasmatiques de lubiprostone étaient inférieures à la limite de quantification (10 pg / ml) à l'exception de deux sujets. Chez les sujets modérément et gravement altérés, le CMAX et l'AUC0-T du métabolite de lubiprostone actif M3 ont été augmentés comme indiqué dans le tableau 5.

Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques du métabolite M3 pour les sujets ayant une fonction hépatique normale ou altérée après le dosage avec Amiza

Ces résultats démontrent qu'il existe une corrélation entre une exposition accrue de M3 et la gravité des troubles hépatiques. [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]

Études d'interaction médicamenteuse

Basé sur les résultats de in vitro Études de microsomes humaines Il existe une faible probabilité d'interactions pharmacocinétiques médicamenteuses-médicaments avec la lubiprostone. En plus in vitro Des études sur les microsomes hépatiques humains démontrent que la lubiprostone n'inhibe pas les isoformes du cytochrome P450 3A4 2D6 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 ou 2E1 et in vitro Les études de cultures primaires des hépatocytes humains ne montrent aucune induction des isoformes du cytochrome P450 1A2 2B6 2C9 et 3A4 par la lubiprostone. Sur la base des informations disponibles, aucune interaction médicamenteuse médiée par la liaison aux protéines de signification clinique n'est prévue.

Études cliniques

Constipation chronique idiopathe chez les adultes

Deux études à double aveugle contrôlées par placebo sur la conception identique ont été menées chez des patients atteints de CIC. Le CIC a été défini comme en moyenne moins de 3 SBM par semaine (un SBM est un sein se produisant en l'absence d'une utilisation laxative) ainsi qu'un ou plusieurs des symptômes suivants de constipation pendant au moins 6 mois avant la randomisation: 1) des selles très dures pendant au moins un quart de tous les mouvements intestinaux; 2) sensation d'évacuation incomplète après au moins un quart de tous les selles; et 3) les effectifs avec défécation au moins un quart du temps.

Après une période de base / lavage de base de 2 semaines, un total de 479 patients (âge moyen de 47 ans [intervalle de 20 à 81] ans; 89% de femmes; 81% de randonnée au randonnée à 10% afro-américaine 7% hispanique 2% Asie au moins 65 ans) ont été randomisés et ont reçu l'amiza 24 mcg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour pendant 4 semaines. Le critère d'évaluation principal des études était la fréquence SBM. Les études ont démontré que les patients traités par Amitiza avaient une fréquence plus élevée de SBM pendant la semaine 1 que les patients placebo. Dans les deux études, des résultats similaires à ceux de la semaine 1 ont également été observés dans les semaines 2 3 et 4 de la thérapie (tableau 6).

Tableau 6. Taux de fréquence des selles spontanées adultes * (études d'efficacité)

Dans les deux études, Amiza a démontré une augmentation du pourcentage de patients qui ont connu des SBM dans les 24 premières heures suivant l'administration par rapport au placebo (57% contre 37% dans l'étude 1 et 63% contre 32% dans l'étude 2 respectivement). De même, le délai de premier SBM était plus court pour les patients recevant Amiza que pour ceux qui recevaient un placebo.

Résultats attendus des gouttes oculaires de l'atropine

Les signes et symptômes liés à la constipation, y compris la cohérence des selles abdominales de ballonnements abdominaux, les cotes de la gravité de la constipation ont également été améliorées avec Amitiza par rapport au placebo. Les résultats étaient cohérents dans les analyses de sous-population pour la race entre les sexes et les patients âgés d'au moins 65 ans.

Au cours d'une étude de sevrage randomisée de 7 semaines, les patients qui ont reçu Amitiza au cours d'une période de traitement de 4 semaines ont ensuite été randomisés pour recevoir soit un placebo ou pour poursuivre le traitement avec Amitiza. Chez les patients traités par Amitiza, randomisés en taux de fréquence SBM placebo, revenu vers la ligne de base dans une semaine et n'ont pas entraîné une aggravation par rapport à la ligne de base. Les patients qui ont continué sur Amitiza ont maintenu leur réponse au traitement au cours des 3 semaines supplémentaires de traitement.

Constipation induite par les opioïdes In Adults With Chronic Non-Cancer Pain

L'efficacité de l'amitiza dans le traitement de l'OCI chez les patients recevant un traitement opioïde pour une douleur chronique non liée au cancer a été évaluée dans trois études randomisées à double aveugle contrôlées par placebo. Dans l'étude 1, l'âge médian était de 52 ans (intervalle de 20 à 82) et 63% étaient des femmes. Dans l'étude 2, l'âge médian était de 50 ans (extrêmes 21 à 77) et 64% étaient des femmes. Dans l'étude 3, l'âge médian était de 50 ans (extrêmes 21 à 89) et 60% étaient des femmes. Les patients recevaient un traitement opioïde stable depuis au moins 30 jours avant le dépistage qui devait se poursuivre tout au long de la période de traitement de 12 semaines. Au départ, les doses quotidiennes équivalentes par morphine moyenne (MEDD) étaient de 99 mg et 130 mg pour les patients traités par placebo et traités par Amiza respectivement dans l'étude 1. Médds moyen de base étaient respectivement de 237 mg et 265 mg pour les MED moyens tracés et 330 mg et 373 mg pour le pace-treu Patients traités à Amitiza respectivement. Le bref questionnaire sur la forme de l'inventaire de la douleur (BPI-SF) a été administré aux patients au départ et mensuellement pendant la période de traitement pour évaluer le contrôle de la douleur. Les patients avaient documenté la constipation induite par les opioïdes au départ défini comme ayant moins de 3 selles spontanées (SBM) par semaine avec au moins 25% des SBM associés à une ou plusieurs des conditions suivantes: (1) la consistance des selles difficiles à très dures; (2) une contrainte modérée à très sévère; et / ou (3) avoir une sensation d'évacuation incomplète. L'utilisation laxative a été interrompue au début de la période de dépistage et tout au long de l'étude. À l'exception de la période de 48 heures avant la première dose et pendant au moins 72 heures (étude 1) ou 1 semaine (étude 2 et étude 3) après la première utilisation à la dose de médicaments de sauvetage n'a été autorisée dans les cas où aucun sein ne s'était produit au cours d'une période de 3 jours. Les fréquences hebdomadaires médianes SBM au départ étaient de 1,5 pour les patients placebo et 1,0 pour les patients Amiza dans l'étude 1 et pour les fréquences SBM hebdomadaires médianes de l'étude 2 et 3 au départ étaient de 1,5 pour les deux groupes de traitement.

Dans l'étude 1, les patients recevant des opioïdes non-diphénylheptane (par exemple non-méthadone) (n = 431) ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 217) ou une amitiza 24 mcg deux fois par jour (n = 214) pendant 12 semaines. La principale analyse d'efficacité était une comparaison de la proportion de «répondeurs globaux» dans chaque bras de traitement. Un patient a été considéré comme un «répondeur global» si ≥ 1 amélioration SBM par rapport à la ligne de base était signalée pour toutes les semaines de traitement pour lesquelles des données étaient disponibles et ≥3 SBM / semaine ont été signalés pendant au moins 9 des 12 semaines de traitement. La proportion de patients de l'étude 1 se qualifiant en tant que «répondeur global» était de 27,1% dans le groupe recevant Amiza 24 MCG deux fois par jour, contre 18,9% des patients recevant un placebo deux fois par jour (différence de traitement = 8,2%; valeur de p = 0,03). L'examen des sous-groupes de genre et de race n'a pas identifié de différences de réponse à l'amitiza parmi ces sous-groupes. Il y avait trop peu de patients âgés (≥ 65 ans) pour évaluer adéquatement les différences d'effets dans cette population.

Dans l'étude, 2 patients recevant des opioïdes (n = 418) ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 208) ou une amitiza 24 mcg deux fois par jour (n = 210) pendant 12 semaines. L'étude 2 n'a pas exclu les patients recevant des opioïdes de diphénylheptane (par exemple la méthadone). Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était le changement moyen par rapport à la base de la fréquence SBM à la semaine 8; 3.3 vs 2,4 pour les patients traités par Amitiza et placebo respectivement; différence de traitement = 0,9; valeur p = 0,004. La proportion de patients de l'étude 2 se qualifiant en tant que «répondeur global» comme préspécifié dans l'étude 1 était de 24% dans le groupe recevant Amiza, contre 15% des patients recevant un placebo. Dans le sous-groupe de patients de l'étude 2, prenant respectivement les MG moyens [médiane] de 691 [403] Mg et 672 [450] MG pour les patients placebo et d'amiza), la proportion de patients admissibles comme un `` répondant global '' était de 20,5% (8/39) dans le groupe qui a reçu l'amiza par rapport à 6,3% (2/32). L'examen des sous-groupes de genre et de race n'a pas identifié de différences de réponse à l'amitiza parmi ces sous-groupes. Il y avait trop peu de patients âgés (≥ 65 ans) pour évaluer adéquatement les différences d'effets dans cette population.

Dans l'étude, 3 patients recevant des opioïdes (n = 451) ont été randomisés en placebo (n = 216) ou en amitiza 24 mcg deux fois par jour (n = 235) pendant 12 semaines. L'étude 3 n'a pas exclu les patients recevant des opioïdes de diphénylheptane (par exemple la méthadone). Le critère d'évaluation de l'efficacité primaire était le changement par rapport à la base de base de la fréquence SBM à la semaine 8. L'étude n'a pas démontré une amélioration statistiquement significative des taux de fréquence SBM à la semaine 8 (changement moyen par rapport à la ligne de base de 2,7 contre 2,5 pour les patients Amitiza et le placebo respectivement; la différence de traitement = 0,2; valeur P = 0,76). La proportion de patients de l'étude 3 se qualifiant en tant que «répondeur global» comme préspécifié dans l'étude 1 était de 15% chez les patients recevant Amiza, contre 13% des patients recevant un placebo. Dans le sous-groupe de patients de l'étude 3, la prise d'opioïdes de diphénylheptane (moyenne [médiane] MEDD de 730 [518] MG et 992 [480] MG pour les patients placebo et d'amiza respectivement) La proportion de patients qualifiés en tant que `` répondant global '' était de 2% (1/47) dans le groupe recevant l'amiza par rapport à 12% (5/41).

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Deux études à double aveugle contrôlées par placebo sur une conception similaire ont été menées chez des patients adultes atteints d'IBS-C. Le SCI a été défini comme une douleur abdominale ou une inconfort survenant sur au moins 6 mois avec deux ou plusieurs des éléments suivants: 1) soulagés avec la défécation; 2) début associé à un changement de fréquence des selles; et 3) début associé à un changement de forme de selles. Les patients étaient sous-typés comme ayant IBS-C s'ils ont également connu deux des trois des éléments suivants: 1) <3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week 2)> 25% de selles dures et 3)> 25% SBMS associées à la tension.

Après une période de base / lavage de base de 4 semaines, un total de 1154 patients (âge moyen de 47 ans [intervalle de 18 à 85] ans; 92% de femmes; 77% de Caucasien 13% afro-américain 9% HISPANIQUE 0,4% asiatique; 8% au moins 65 ans) ont été randomisés et ont reçu l'amitiza 8 mcg deux fois par jour (16 MCG / jour) ou le twice placebo par jour pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation de l'efficacité primaire a été évalué chaque semaine en utilisant la réponse du patient à une question globale de soulagement des symptômes basée sur une échelle équilibrée en 7 points (`` nettement pire '' à `` significativement soulagé ''): `` Comment évalueriez-vous votre relief des symptômes de l'IBS (inconvénient abdominal / douleur intestinale et autres symptômes du SCI) au cours de la semaine dernière par rapport à votre avis avant de participer à l'étude? ''

La principale analyse d'efficacité était une comparaison de la proportion de «répondeurs globaux» dans chaque bras. Un patient a été considéré comme un «répondeur global» si les critères pour être désignés par un «répondeur mensuel» ont été remplis dans au moins 2 des 3 mois en matière d'étude. Un «répondeur mensuel» a été défini comme un patient qui avait déclaré «significativement soulagé» pendant au moins 2 semaines du mois ou du moins «modérément soulagé» au cours des 4 semaines de ce mois. Au cours de chaque période d'évaluation mensuelle, les patients signalant un soulagement «modérément pire» ou «considérablement pire», une augmentation de l'utilisation des médicaments de sauvetage ou ceux qui ont interrompu en raison du manque d'efficacité ont été considérés comme des non-répondeurs.

Le pourcentage de patients de l'étude 1 se qualifiant en tant que «répondeur global» était de 14% dans le groupe recevant Amiziza 8 MCG deux fois par jour, contre 8% des patients recevant un placebo deux fois par jour. Dans l'étude 2, 12% des patients du groupe Amitiza 8 MCG étaient des «répondeurs globaux» contre 6% des patients du groupe placebo. Dans les deux études, les différences de traitement entre les groupes placebo et d'amiza étaient statistiquement significatives.

Résultats chez les hommes: Les deux études en double aveugle contrôlées par placebo randomisées comprenaient 97 (8%) patients masculins, ce qui est insuffisant pour déterminer si les hommes atteints d'IBS-C réagissent différemment à l'amitiza des femmes.

Au cours d'une période de retrait randomisée de 4 semaines suivant l'étude 1, les patients qui ont reçu Amiza au cours de la période de traitement de 12 semaines ont été re-randomisés pour recevoir soit un placebo, soit pour poursuivre un traitement avec Amiza. Chez les patients traités par Amitiza qui étaient des «répondeurs globaux» pendant l'étude 1 et qui ont été re-randomisés aux taux de fréquence du placebo SBM n'ont pas entraîné de l'aggravation par rapport à la base de référence.

Informations sur les patients pour Amitiza

Instructions d'administration

• Demandez aux patients de prendre Amiza oralement avec de la nourriture et de l'eau pour réduire la survenue de nausées [voir Avertissements et précautions ].
• Avalez des capsules entières et ne se séparez pas ou ne mâchez pas.
• Les médecins et les patients doivent évaluer périodiquement la nécessité d'une thérapie continue.

Diarrhée

Informer les patients qu'ils peuvent éprouver de la diarrhée pendant le traitement par Amitiza. Demandez aux patients de cesser d'amitiza et de contacter leur fournisseur de soins de santé en cas de diarrhée sévère [voir Avertissements et précautions ].

Syncope et hypotension

Informer les patients qu'ils peuvent ressentir une syncope et hypotension Après avoir pris la première dose ou les doses subséquentes d'Amitiza. UN Avertissements et précautions ]. Infoum patients that other adverse reactions may increase the risk of syncope et hypotension such as diarrhée ou vomissement.

Dyspnée

Informer les patients qu'ils peuvent ressentir de la dyspnée dans l'heure suivant la première dose. La dyspnée se résout généralement en 3 heures, mais peut se reproduire avec un dosage répété. Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé en cas de dyspnée [voir Avertissements et précautions ].

Lactation

Conseiller les femmes alternées pour surveiller leurs nourrissons nourris au lait maternel pour la diarrhée tout en prenant Amitiza [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].