Intron a

AVERTISSEMENT

Interférons alpha, y compris Intron® A Cause ou aggravant des troubles ischémiques et infectieux auto-immunes mortels ou mortels ou mortels. Les patients doivent être surveillés étroitement avec des évaluations cliniques et de laboratoire périodiques. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'aggravation constante ou aggravés de ces conditions doivent être retirés du traitement. Dans de nombreux cas, mais pas tous, ces troubles résolvent après l'arrêt de l'intron une thérapie. Voir AVERTISSEMENTS et Effets indésirables .

Description de l'intron A

Intron® A (interféron alfa-2b) pour l'injection intraliseuse ou intraveineuse intramusculaire sous-cutanée est un produit d'interféron recombinant stérile purifié.

mucinex d et l'hypertension artérielle

L'intron un recombinant pour l'injection a été classé comme un interféron alpha et est une protéine soluble dans l'eau avec un poids moléculaire des daltons 19271 produits par des techniques d'ADN recombinantes. Il est obtenu à partir de la fermentation bactérienne d'une souche d'Escherichia coli portant un plasmide génétiquement modifié contenant un gène interféron alfa2b de leucocytes humains. La fermentation est réalisée dans un milieu nutritif défini contenant le chlorhydrate de tétracycline antibiotique à une concentration de 5 à 10 mg / L; La présence de cet antibiotique n'est pas détectable dans le produit final. L'activité spécifique du recombinant interféron alfa-2b est d'environ 2,6 x 10 ⁸ Protéine IU / mg mesurée par le test HPLC.

Poudre pour injection

Avant l'administration, l'intron, une poudre pour l'injection doit être reconstituée avec le diluant fourni pour l'intron A (eau stérile pour l'injection USP) (voir Posologie et administration ). Intron une poudre pour l'injection est une poudre blanche à couleur crème.

Flacons de solution pour l'injection

Ces packages ne nécessitent pas de reconstitution avant l'administration (voir Posologie et administration ). Intron Une solution pour l'injection est une solution claire incolore.

Utilisations pour intron a

Leucémie à cellules poilues

Intron® A est indiqué pour le traitement des patients âgés de 18 ans ou plus avec une leucémie à cellules poilues.

Mélanome malin

L'intron A est indiqué comme adjuvant au traitement chirurgical chez les patients âgés de 18 ans ou plus atteints de mélanome malin qui sont exempts de maladie mais à haut risque de récidive systémique dans les 56 jours suivant la chirurgie.

Lymphome folliculaire

L'intron A est indiqué pour le traitement initial de cliniquement agressif (voir Pharmacologie clinique )) lymphome folliculaire non hodgkinien en conjonction avec la chimiothérapie combinée contenant de l'anthracycline chez les patients âgés de 18 ans ou plus. L'efficacité de la thérapie intron A chez les patients atteints de lymphome folliculaire non hodgkinien folliculaire à faible niveau de grade n'a pas été démontré.

Condylomate acuminata

L'intron A est indiqué pour le traitement intralésional des patients sélectionnés âgés de 18 ans ou plus avec des condylomates acuminata impliquant des surfaces externes des zones génitales et périanales (voir Posologie et administration ).

L'utilisation de ce produit chez les adolescents n'a pas été étudiée.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

L'intron A est indiqué pour le traitement des patients sélectionnés âgés de 18 ans ou plus avec le sarcome de Kaposi lié au SIDA. La probabilité de réponse au traitement par intron A est plus élevée chez les patients qui sont sans symptômes systémiques qui ont une lymphadénopathie limitée et qui ont un système immunitaire relativement intact comme indiqué par le nombre total de CD4.

Hépatite C chronique

L'intron A est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'une maladie hépatique compensée qui ont des antécédents d'exposition sanguine ou de produit sanguin et / ou sont des anticorps HCV positifs. Des études de ces patients ont démontré que le traitement par intron A peut produire des effets cliniquement significatifs sur cette maladie se manifestant par la normalisation de l'alanine sérique aminotransférase (ALT) et la réduction de la nécrose hépatique et de la dégénérescence.

Une biopsie hépatique doit être effectuée pour établir le diagnostic de l'hépatite chronique. Les patients doivent être testés pour la présence d'anticorps contre le VHC. Les patients présentant d'autres causes d'hépatite chronique, y compris l'hépatite auto-immune, doivent être exclus. Avant l'initiation de l'intron A thérapie, le médecin doit établir que le patient a compensé la maladie hépatique. Les critères d'entrée des patients suivants pour une maladie hépatique compensés ont été utilisés dans les études cliniques et doivent être considérés avant l'intron un traitement des patients atteints d'hépatite C chronique:

• Aucune histoire de l'encéphalopathie hépatique ascite de saignement variqueuse ou d'autres signes cliniques de décompensation
• Bilirubine inférieure ou égale à 2 mg / dl
• Albumine stable et dans les limites normales
• Temps de prothrombine moins de 3 secondes prolongé
• WBC supérieur ou égal à 3000 / mm³
• Plaquettes supérieures ou égales à 70000 / mm³

La créatinine sérique doit être normale ou près de la normale.

Avant l'initiation de l'intron, une thérapie CBC et le nombre de plaquettes doivent être évaluées afin d'établir des lignes de base pour surveiller la toxicité potentielle. Ces tests devraient être répétés aux semaines 1 et 2 après le début de l'intron A thérapie et mensuellement par la suite. L'ALT sérique doit être évalué à des intervalles d'environ 3 mois pour évaluer la réponse au traitement (voir Posologie et administration ).

Les patients présentant des anomalies thyroïdiennes préexistantes peuvent être traités si les niveaux d'hormones thyroïdiens (TSH) peuvent être maintenus dans la plage normale par médicament. Les niveaux de TSH doivent être dans les limites normales lors de l'initiation de l'intron A et que les tests TSH doivent être répétés à 3 et 6 mois (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

L'intron A en combinaison avec Rebetol® est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients âgés de 3 ans et plus avec une maladie hépatique compensée non traitée avec un traitement par interféron alpha et chez les patients âgés de 18 ans et plus qui ont rechuté après une thérapie par interféron alpha. Voir Rebetol Prescripting Informations pour plus d'informations .

Hépatite chronique B

L'intron A est indiqué pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients d'un an ou plus atteints d'une maladie hépatique compensée. Les patients qui ont été sériques HBSAg positifs depuis au moins 6 mois et qui ont des preuves de réplication du VHB (sérum HBEAG positif) avec un ALT sérique élevé sont des candidats au traitement. Des études de ces patients ont démontré que le traitement par intron A peut produire une rémission virologique de cette maladie (perte de sérum HBEAG) et une normalisation des aminotransférases sériques. Une thérapie par intron a entraîné la perte de HBsAg sérique chez certains patients répondants.

Avant l'initiation de l'intron A thérapie, il est recommandé qu'une biopsie hépatique soit effectuée pour établir la présence d'une hépatite chronique et l'étendue des lésions hépatiques. Le médecin doit établir que le patient a compensé la maladie du foie. Les critères d'entrée des patients suivants pour une maladie hépatique compensés ont été utilisés dans les études cliniques et doivent être pris en compte avant l'intron A Traitement des patients atteints d'hépatite chronique B:

• Aucune histoire d'ascite de saignement variqueté hépatique ou d'autres signes de décompensation clinique
• Bilirubine normale
• Albumine stable et dans les limites normales
• Temps de prothrombine Adultes Moins de 3 secondes prolongées Pédiatrie moins de ou égal à 2 secondes prolongées
• WBC supérieur ou égal à 4000 / mm³
• Plaquettes Adultes supérieur ou égal à 100000 / mm³ Pédiatrie supérieur ou égal à 150000 / mm³

Les patients présentant des causes d'hépatite chronique autres que l'hépatite B chronique ou l'hépatite C chronique ne doivent pas être traités avec l'intron A. CBC et le nombre de plaquettes doivent être évalués avant le début de l'intron A afin d'établir des lignes de base pour surveiller la toxicité potentielle. Ces tests doivent être répétés aux semaines de traitement 1 2 4 8 12 et 16. Les tests de fonction hépatique, y compris l'albumine sérique alt et la bilirubine, doivent être évalués à des semaines de traitement 1 2 4 8 12 et 16. HBSAG et ALT doivent être évalués à la fin de la thérapie ainsi qu'à 3 et 6 mois après le traitement des patients. Dans les études cliniques chez les adultes, 39% (15/38) des patients répondants ont perdu HBEAG 1 à 6 mois après la fin du traitement par intron A. De réponse des patients qui ont perdu HBSAG 58% (7/12) l'ont fait 1 à 6 mois après le traitement.

Une augmentation transitoire de l'ALT supérieure ou égale à 2 fois la valeur de référence (fusée) peut se produire pendant l'intron une thérapie pour l'hépatite chronique B. Dans les essais cliniques adultes et pédiatrie this flare generally occurred 8 to 12 weeks after initiation of therapy et was more frequent in responders ( adultes 63% 24/38; pédiatrie 59% 10/17) que chez les non-répondeurs ( adultes 27% 13/48; pédiatrie 35% 19/55). Cependant dans adultes et pédiatrie elevations in bilirubin greater than or equal to 3 mg/dL (greater than or equal to 2 times ULN) occurred infrequently ( adultes 2% 2/86; pédiatrie 3% 2/72) pendant la thérapie. Lorsque la fusée ALT se produit en général, une thérapie doit être poursuivie à moins que des signes et symptômes d'insuffisance hépatique ne soient observés. Pendant les tests de symptomatologie clinique et de fonction hépatique de la fusée ALT, y compris l'albumine alcaline de la prothrombine altrombine, l'albumine de phosphatase alcaline et la bilirubine doivent être surveillées à des intervalles d'environ 2 semaines (voir (voir AVERTISSEMENTS ).

Dosage pour l'intron A

Général

IMPORTANT: Intron® A est fourni comme 1) de la poudre pour l'injection / reconstitution; 2) Solution pour l'injection dans les flacons. Toutes les formes et forces posologiques ne sont pas appropriés pour certaines indications. Il est important que vous lisiez soigneusement les instructions ci-dessous pour l'indication que vous traitez pour vous assurer que vous utilisez un dosage et une force appropriés.

Pour améliorer la tolérabilité des injections d'intron A, il faut l'administrer le soir lorsque cela est possible.

Pour réduire l'incidence de certaines réactions indésirables, l'acétaminophène peut être administré au moment de l'injection.

La solution doit être autorisée à atteindre la température ambiante avant de l'utiliser.

Leucémie à cellules poilues

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée pour le traitement de la leucémie à cellules poilues est de 2 millions d'IU / m² administrée par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée 3 fois par semaine pendant jusqu'à 6 mois. Les patients présentant des comptes plaquettes inférieurs à 50000 / mm³ ne doivent pas être administrés par intramusculaire mais plutôt par administration sous-cutanée. Les patients qui répondent au traitement peuvent bénéficier d'un traitement continu.

Dosage Forms For This Indication

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Dose Adjustment

• Si les effets indésirables graves se développent, le dosage doit être modifié (réduction à 50%) ou que le traitement doit être temporairement retenu jusqu'à ce que les effets indésirables s'atteignent puis reprennent à 50% (1 miu / m² TIW).
• Si des effets indésirables graves persistent ou se réalisent après l'ajustement de la dose, l'intron A doit être interrompu en permanence.
• L'intron A doit être interrompu pour la maladie progressive ou le non-respect après six mois de traitement.

Mélanome malin

(voir Posologie et administration Général )

Un traitement adjuvant intron un mélanome malin est donné en deux phases induction et entretien.

Dose recommandée par induction

La dose quotidienne recommandée de l'intron A en induction est de 20 millions UI / m² comme perfusion intraveineuse sur 20 minutes 5 jours consécutifs par semaine pendant 4 semaines (voir Dose Adjustment below ).

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une solution pour l'injection dans les flacons n'est pas recommandée pour l'administration intraveineuse et ne doit pas être utilisée pour la phase d'induction du mélanome malin.

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Dose Adjustment

Remarque: Des tests réguliers de laboratoire doivent être effectués pour surveiller les anomalies de laboratoire aux fins des modifications de la dose (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

• L'intron A doit être retenu pour les effets indésirables graves, y compris les dénombrements de granulocytes supérieurs à 250 / mm³, mais moins de 500 / mm³ ou SGPT / SGOT supérieur à 5 à 10x limite supérieure de la normale jusqu'à ce que les réactions indésirables abatent. L'intron A doit être redémarré à 50% de la dose précédente.
• L'intron A devrait être interrompu en permanence pour:
  • Toxicité qui ne s'abaisse pas après avoir retenu l'intron
  • Réactions indésirables sévères qui se reproduisent chez les patients recevant des doses réduites d'intron A
  • Le nombre de granulocytes inférieur à 250 / mm³ ou SGPT / SGOT de plus de 10x limite supérieure de la normale

Dose de maintenance recommandée

La dose recommandée de l'intron A pour l'entretien est de 10 millions UI / m² en tant qu'injection sous-cutanée trois fois par semaine pendant 48 semaines (voir Dose Adjustment below ).

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Dose Adjustment

Remarque: Des tests réguliers de laboratoire doivent être effectués pour surveiller les anomalies de laboratoire aux fins des modifications de la dose (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

• L'intron A doit être retenu pour les effets indésirables graves, y compris les dénombrements de granulocytes supérieurs à 250 / mm³, mais moins de 500 / mm³ ou SGPT / SGOT supérieur à 5 à 10x limite supérieure de la normale jusqu'à ce que les réactions indésirables abatent. L'intron A doit être redémarré à 50% de la dose précédente.
• L'intron A devrait être interrompu en permanence pour:
  • Toxicité qui ne s'abaisse pas après avoir retenu l'intron
  • Réactions indésirables sévères qui se reproduisent chez les patients recevant des doses réduites d'intron A
  • Le nombre de granulocytes inférieur à 250 / mm³ ou SGPT / SGOT de plus de 10x limite supérieure de la normale

Lymphome folliculaire

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée de l'intron A pour le traitement du lymphome folliculaire est de 5 millions UI par voie sous-cutanée trois fois par semaine pendant jusqu'à 18 mois en conjonction avec l'anthracycline contenant l'anthracycline chimiothérapie régime et suivant la fin du régime de chimiothérapie.

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Dose Adjustment

• Doses of myelosuppressive drugs were reduced by 25% from a full-dose CHOP regimen et cycle length increased by 33% (e.g. from 21 to 28 days) when alpha interferon was added to the regimen.
• Le cycle de chimiothérapie de retard si le nombre de neutrophiles était inférieur à 1500 / mm³ ou le nombre de plaquettes était inférieur à 75000 / mm³.
• L'intron A doit être interrompu en permanence si SGOT dépasse plus de 5 fois la limite supérieure de la créatinine normale ou sérique supérieure à 2,0 mg / dl (voir AVERTISSEMENTS ).
• L'administration d'un traitement par intron A doit être retenue pour un nombre de neutrophiles inférieure à 1000 / mm³ ou un nombre de plaquettes inférieur à 50000 / mm³.
• La dose de l'intron A doit être réduite de 50% (NULL,5 miu TIW) pour un nombre de neutrophiles supérieur à 1000 / mm³ mais moins de 1500 / mm³. La dose d'intron A peut être réescalade à la dose de départ (5 millions d'IU TIW) après résolution de la toxicité hématologique (ANC supérieure à 1500 / mm³).

Condylomate acuminata

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée est de 1,0 million de UI par lésion dans un maximum de 5 lésions en un seul cours. Les lésions doivent être injectées trois fois par semaine les jours alternatifs pendant 3 semaines. Un cours supplémentaire peut être administré à 12 à 16 semaines.

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Remarque: N'utilisez pas les formulations suivantes pour cette indication:

• les 18 millions ou 50 millions de bidons de poudre pour l'injection
• L'intron multidose de 18 millions d'IU une solution pour l'injection

Dose Adjustment

Aucun

Technique d'injection

L'injection doit être administrée par voie intraénétique à l'aide d'une tuberculine ou d'une seringue similaire et d'une aiguille de calibre 25 à 30. L'aiguille doit être dirigée au centre de la base de la verrue et à un angle presque parallèle au plan de la peau (approximativement celle du test PPD couramment utilisé). Cela donnera l'interféron au noyau cutané de la lésion infiltrant la lésion et provoquant une petite foule. Il faut veiller à ne pas aller trop profondément sous la lésion; L'injection sous-cutanée doit être évitée car cette zone est en dessous de la base de la lésion. Ne vous injectez pas trop superficiellement car cela entraînera une éventuelle fuite qui ne s'infiltre que la couche kératinisée et non le noyau dermique.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée de l'intron A pour le sarcome de Kaposi est de 30 millions UI / m² / dose administrée par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire trois fois par semaine jusqu'à ce que la progression de la maladie ou la réponse maximale ait été obtenue après 16 semaines de traitement. Une réduction de la dose est fréquemment requise (voir Dose Adjustment below ).

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une solution pour l'injection dans les flacons ne doit pas être utilisée pour le sarcome de Kaposi.

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Combien d'ibuprofène en une journée

Dose Adjustment

• La dose de l'intron A doit être réduite de 50% ou retenue pour des effets indésirables graves.
• L'intron A peut être reprise à une dose réduite si des réactions indésirables graves s'abattent avec l'interruption du dosage.
• L'intron A doit être interrompu en permanence si des effets indésirables graves persistent ou s'ils se reproduisent chez les patients recevant une dose réduite.

Hépatite C chronique

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée de l'intron A pour le traitement de l'hépatite C chronique est de 3 millions d'IU trois fois par semaine (TIW) administrée par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire. Chez les patients, tolérant le traitement avec la normalisation de l'ALT à 16 semaines d'intron de traitement, une thérapie doit être étendue à 18 à 24 mois (72 à 96 semaines) à 3 millions d'IU TIW pour améliorer le taux de réponse soutenu (voir (voir Pharmacologie clinique Hépatite C chronique ). Patients who do not normalize their ALTs or have persistently high levels of HCV RN / A after 16 weeks of therapy rarely achieve a sustained response with extension of treatment. Consideration should be given to discontinuing these patients from therapy.

Lorsque l'intron A est administré en combinaison avec les patients Rebetol® avec une fonction rénale altérée et / ou ceux de plus de 50 ans doivent être soigneusement surveillés en ce qui concerne le développement de l'anémie. Voir Rebetol Prescripting Informations pour le dosage lorsqu'il est utilisé en combinaison avec Rebetol pour les adultes et les patients pédiatriques .

Dosage Forms for This Indication

Dose Adjustment

Si des effets indésirables graves se développent pendant l'intron A un traitement, la dose doit être modifiée (réduction à 50%) ou le thérapie doit être temporairement interrompue jusqu'à ce que les effets indésirables s'atteignent. Si l'intolérance persiste après l'intron d'adaptation de la dose, une thérapie doit être interrompue.

Hépatite chronique B

Adultes

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée de l'intron A pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 30 à 35 millions UI par semaine administrée par voie par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire soit 5 millions UI par jour (QD), soit 10 millions d'IU trois fois par semaine (TIW) pendant 16 semaines.

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Adultes †HCV/HBV co-infection

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A seule ou en combinaison avec le boceprevir ou la ribavirine pour le traitement de l'infection chronique du génotype 1 de l'hépatite C chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (HBV) et le VHC n'ont pas été étudiés.

Hépatite chronique B

Pédiatrie

(voir Posologie et administration Général )

Dose

La dose recommandée de l'intron A pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 3 millions UI / m² trois fois par semaine (TIW) pour la première semaine de thérapie suivie d'une escalade de dose à 6 millions UI / m² TIW (maximum de 10 millions de TIW) administrée par voie subcutanée pendant une durée totale de 16 à 24 semaines.

Dosage Forms for This Indication

Remarque: Intron Une poudre pour l'injection ne contient pas de conservateur. Le flacon doit être jeté après reconstitution et retrait d'une seule dose.

Dose Adjustment

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies de laboratoire se développent pendant l'intron une thérapie, la dose doit être modifiée (réduction à 50%) ou interrompue si appropriée jusqu'à ce que les effets indésirables soient. Si l'intolérance persiste après l'intron d'adaptation de la dose, une thérapie doit être interrompue.

Pour les patients présentant une diminution du granulocyte des globules blancs ou des dénombrements plaquettaires, les directives suivantes pour la modification de la dose doivent être suivies:

La thérapie par intron A a été reprise jusqu'à 100% de la dose initiale lorsque le granulocyte des globules blancs et / ou le nombre de plaquettes est revenu à des valeurs normales ou de base.

Préparation et administration Reconstitution d'Intron® une poudre pour l'injection

Reconstituer l'intron en poudre pour l'injection avec 1 ml d'eau stérile pour l'injection USP. L'eau stérile pour l'injection fournie contient 5 ml et est destinée à une seule dose. Jeter la partie inutilisée. La solution reconstituée est claire et incolore à jaune clair. L'intron une poudre reconstituée avec de l'eau stérile pour l'injection USP est un flacon à dose unique et ne contient pas de conservateur. Ne rentrez pas à la flacon après avoir retiré la dose. Jetez la partie inutilisée (voir Posologie et administration ). Once the dose from the single-dose vial has been withdrawn the sterility of any remaining product can no longer be guaranteed. Pooling of unused portions of some medications has been linked to bacterial contamination et morbidity.

Administration intramusculaire sous-cutanée ou intralésionnelle

Injecter 1 ml de diluant (eau stérile pour l'injection USP) pour l'intron A dans l'intron A flacon. Tourbillonnez doucement pour accélérer la dissolution complète de la poudre. La dose d'intron appropriée doit ensuite être retirée et injectée intramusculaire par voie sous-cutanée ou intralésiale (voir Guide des médicaments et Instructions pour une utilisation pour des instructions détaillées ).

Veuillez vous référer au guide de médicaments et aux instructions pour une utilisation pour des instructions détaillées étape par étape sur la façon d'injecter l'intron une dose. Après la préparation et l'administration de l'intron A injection, il est essentiel de suivre la procédure d'élimination appropriée des seringues et des aiguilles (voir Guide des médicaments et Instructions pour une utilisation pour des instructions détaillées ).

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration.

Perfusion intraveineuse

La solution de perfusion doit être préparée immédiatement avant l'utilisation. Sur la base de la dose souhaitée, la ou les résistances du flacon appropriées de l'intron A doivent être reconstituées avec le diluant fourni. Injecter 1 ml de diluant (eau stérile pour l'injection USP) pour l'intron A dans l'intron A flacon. Tourbillonnez doucement pour accélérer la dissolution complète de la poudre. La dose d'intron appropriée doit ensuite être retirée et injectée dans un sac de 100 ml d'usp d'injection de chlorure de sodium à 0,9%. La concentration finale de l'intron A ne devrait pas être inférieure à 10 millions UI / 100 ml.

Intron une solution pour l'injection dans les flacons

Intron Une solution pour l'injection est fournie dans deux flacons multidose. Les solutions d'injection ne nécessitent pas de reconstitution avant l'administration; La solution est claire et incolore.

La dose appropriée doit être retirée du flacon et injecté par voie intramusculaire par voie sous-cutanée ou par voie intralésion.

Une solution d'intron pour l'injection n'est pas recommandée pour l'administration intraveineuse.

Veuillez vous référer au guide de médicaments et aux instructions pour une utilisation pour des instructions détaillées étape par étape sur la façon d'injecter l'intron une dose. Après la préparation et l'administration de l'intron A, il est essentiel de suivre la procédure d'élimination appropriée des seringues et des aiguilles.

Comment fourni

Intron® une poudre pour l'injection

Intron une poudre pour injection 10 millions d'IU par flacon et diluant pour l'intron A (eau stérile pour injection USP) 5 ml par flacon; boîtes contenant 1 flacon intron A et 1 flacon d'intron A diluant ( NDC 0085-4350-01).

Intron une poudre pour injection 18 millions d'IU par flacon et diluant pour l'intron A (eau stérile pour injection USP) 5 ml par flacon; boîtes contenant 1 flacon d'intron A et 1 flacon d'intron A diluant ( NDC 0085-4351-01).

Intron une poudre pour injection 50 millions d'IU par flacon et diluant pour intron A (eau stérile pour injection USP) 5 ml par flacon; boîtes contenant 1 flacon intron A et 1 flacon d'intron A diluant ( NDC 0085-4352-01).

Intron une solution pour l'injection dans les flacons

Intron une solution pour l'injection 18 millions de vial multidose UI (NULL,8 millions UI par 3,8 ml par flacon); boîtes contenant 1 flacon d'intron A solution pour l'injection ( NDC 0085-1168-01).

Intron une solution pour l'injection 25 millions de vial multidose UI (32 millions UI par 3,2 ml par flacon); boîtes contenant 1 flacon d'intron A solution pour l'injection ( NDC 0085-1133-01).

Stockage

Intron une poudre pour l'injection / reconstitution

Intron A Powder for Injection doit être stocké dans le réfrigérateur à 2 ° à 8 ° C (36 ° - 46 ° F). Après reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement mais peut être stockée jusqu'à 24 heures à 2 ° à 8 ° C (36 ° -46 ° F). Jetez tous les médicaments laissés dans le flacon après avoir retiré 1 dose.

Intron une solution pour l'injection dans les flacons

Une solution d'intron une solution pour l'injection dans les flacons doit être stockée dans le réfrigérateur à 2 ° à 8 ° C (36 ° -46 ° F).

Intron Une solution pour l'injection ne doit pas être gelée et doit être tenue à l'écart de la chaleur. Jetez tout intron inutilisé une solution pour l'injection restant dans le flacon après un mois.

Références

4. Schiller J et al. J Biol Response Mod. 1989; 8: 252-261.

11. Kauppila A et al. Int J Cancer. 1982;29:291-294.

Fabriqué par: Merck Sharp

Effets secondaires pour l'intron A

Général

Les expériences indésirables énumérées ci-dessous étaient éventuellement ou probablement liées à l'intron® A thérapie au cours des essais cliniques. La plupart de ces effets indésirables étaient légers à modérés en gravité et étaient gérables. Certains étaient transitoires et les plus diminués avec une thérapie continue.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les symptômes pseudo-grippaux, en particulier les maux de tête de la fièvre, les refroidissements de maux de tête et de fatigue. Des toxicités plus graves sont observées généralement à des doses plus élevées et peuvent être difficiles à tolérer pour les patients.

Expériences indésirables liées au traitement par indication

Leucémie à cellules poilues

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques chez 145 patients atteints de leucémie à cellules poilues étaient les symptômes pseudo-grippaux de la fièvre (68%) de la fatigue (61%) et des frissons (46%).

Mélanome malin

La dose d'intron A a été modifiée en raison d'événements indésirables dans 65% (n = 93) des patients. Le traitement par intron A a été interrompu en raison d'événements indésirables chez 8% des patients pendant l'induction et 18% des patients pendant l'entretien. La réaction indésirable la plus fréquemment signalée était la fatigue qui a été observée chez 96% des patients. D'autres réactions indésirables enregistrées chez plus de 20% des patients traitées par A intron comprenaient une fièvre (92%) de la fièvre (81%) de la myalgie (75%) anorexie (69%) Vomit / Nausées (66%) ont augmenté la SGOT (63%), les maux de tête (62%) (54%) Dépression (40%) Diable (35%) ALOPICE (%) Dépression (40%) Divie Sensation gustative altérée (24%) vertiges / vertiges (23%) et anémie (22%).

Les effets indésirables classés comme sévères ou mortels (critères de toxicité ECOG de grade 3 ou 4) ont été enregistrés respectivement chez 66% et 14% des patients traités par Intron A. Les effets indésirables sévères enregistrés chez plus de 10% des patients assorties par intron comprenaient une neutropénie / leukopénie (26%) de la fatigue (23%) de la fièvre (18%) des maux de tête de myalgie (17%) (17%) (16%) et une augmentation de la SGOT (14%). La fatigue de grade 4 a été enregistrée dans 4% et la dépression de grade 4 a été enregistrée chez 2% des patients atteints d'intron. Aucun autre AE de grade 4 n'a été signalé chez plus de 2 patients traités par intron A. L'hépatotoxicité létale s'est produite chez 2 patients traités par Intron au début de l'essai clinique. Aucune hépatotoxicité létale ultérieure n'a été observée avec une surveillance adéquate des tests de fonction hépatique (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

Lymphome folliculaire

Quatre-vingt-seize pour cent des patients traités par CHVP plus un traitement par intron A et 91% des patients traités par CHVP ont signalé à lui seul un événement indésirable de toute gravité. La neutropénie de la fièvre de l'asthénie a augmenté les enzymes hépatiques alopécies maltaies anorexie symptômes de type grippe myalgie dyspnée thrombocytopénie patesthésie et polyurie s'est produite plus fréquemment chez le CHVP plus des patients traités par l'intron A que chez les patients traités par CHVP seul. Les effets indésirables classés comme grave ou mortel (Organisation mondiale de la santé de grade 3 ou 4) enregistrés dans plus de 5% des patients traités par Intron A intron comprenaient une neutropénie (34%) asthénie (10%) et des vomissements (10%). L'incidence de l'infection neutropénique était de 6% dans le CHVP plus l'intron A contre 2% dans le CHVP seul. Un patient de chaque groupe de traitement a nécessité une hospitalisation.

Vingt-huit pour cent des patients traités par CHVP Plus Intron A avaient une modification / interruption temporaire de leur traitement par intron A mais seulement 13 patients (10%) ont arrêté de façon permanente un traitement par intron en raison de la toxicité. Il y a eu quatre décès à l'étude; Deux patients se sont suicidés dans le bras CHVP Plus Intron A et deux patients dans le bras CHVP ont eu une mort subite. Trois patients atteints d'hépatite B (dont l'un ont également eu une cirrhose alcoolique) ont développé une hépatotoxicité conduisant à l'arrêt de l'intron A. D'autres raisons de l'arrêt comprenaient des symptômes de grippe sévères intolérables (5/135) (2/135) et un patient avec une exacerbation d'exacerbation de la spondylite ankyllate et une fraction d'éjection diminuée.

Condylomate acuminata

Quatre-vingt-huit pour cent (311/352) des patients traités par intron A pour les condylomates acuminata qui étaient évaluables pour la sécurité ont signalé une réaction indésirable pendant le traitement. L'incidence des effets indésirables rapportées a augmenté lorsque le nombre de lésions traitées est passée de un à cinq. Les 40 patients qui ont eu cinq verrues traités ont signalé un certain type de réaction indésirable pendant le traitement.

Les effets indésirables et les valeurs anormales des tests de laboratoire rapportées par les patients qui ont été traitées étaient qualitativement et quantitativement similaires à ceux rapportés pendant la période de traitement initiale de l'intron A.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Chez les patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA, un certain type de réaction indésirable s'est produit chez 100% des 74 patients traités avec 30 millions UI / m² trois fois par semaine et chez 97% des 29 patients traités avec 35 millions UI par jour.

Parmi ces effets indésirables, ceux qui sont classés comme graves (Organisation mondiale de la santé de grade 3 ou 4) ont été signalés chez 27% à 55% des patients. Les effets indésirables graves dans l'étude TIW de 30 millions de UI / m² comprenaient: la fatigue (20%) des symptômes de type grippe (15%) anorexie (12%) buccale sèche (4%) mal de tête (4%) Fièvre (3%) (3%) Myalgie (3%) et nausée et vomissement (1% chacun). Les réactions indésirables sévères pour les patients qui ont reçu les 35 millions de UI QD comprenaient: la fièvre (24%) de fatigue (17%) des symptômes de type grippe (14%) Dyspnée (14%) Maux de tête (10%) Pharyngite (7%) et l'ataxie Confusion Dysphagie Gi Hemorragie Fonction de la lobage analgy Tentative de suicide tentative de douleur thoracique et de toux (1 patient chacun). Dans l'ensemble, l'incidence de la toxicité sévère était plus élevée chez les patients qui ont reçu la dose de 35 millions UI par jour.

Hépatite C chronique

Adultes

Deux études sur un traitement prolongé (18-24 mois) avec l'intron A montrent qu'environ 95% de tous les patients traités connaissent un certain type d'événement indésirable et que les patients traités pendant une durée prolongée continuent de subir des événements indésirables tout au long du traitement. La plupart des événements indésirables signalés sont légers à modérés en gravité. Cependant, 29/152 (19%) des patients traités pendant 18 à 24 mois ont connu un événement indésirable grave contre 11/163 (7%) de ceux traités pendant 6 mois. Les événements indésirables qui se produisent ou persistent pendant le traitement prolongé sont de type similaire et de gravité à ceux qui se produisent pendant le traitement à court terme.

Parmi les patients qui obtiennent une réponse complète après 6 mois de traitement 12/79 (15%) ont par la suite interrompu l'intron A un traitement pendant le traitement étendu en raison d'événements indésirables et 23/79 (29%) ont connu des événements indésirables sévères (OMS 3 ou 4) pendant un traitement étendu.

pouvez-vous surdoser sur de l'acétaminophène hydrocodone

Chez les patients utilisant un traitement combiné avec l'intron A et le Rebetol, la toxicité primaire observée était l'anémie hémolytique. Réduction de hémoglobine Les niveaux se sont produits au cours des 1 à 2 premières semaines de traitement. Des événements cardiaques et pulmonaires associés à l'anémie se sont produits chez environ 10% des patients traités par un traitement par intron A / Rebetol. Voir Rebetol Prescripting Informations pour plus d'informations .

Hépatite C chronique

Pédiatrie

Chez les patients pédiatriques atteints de l'hépatite C chronique traitée avec l'intron A 3 miu / m² trois fois par semaine et le Rebetol 15 mg / kg par jour, tous les sujets (n = 118) ont eu au moins un événement indésirable pendant 24 à 48 semaines de traitement dont 80% étaient considérés comme légers ou modérés en gravité. Six pour cent ont interrompu le traitement en raison des effets indésirables et des modifications de la dose ont été nécessaires chez 30% des sujets le plus souvent pour l'anémie et la neutropénie. Les événements indésirables survenant chez plus de 50% des sujets comprenaient la fatigue des maux de tête et l'anorexie. Les événements indésirables survenant chez 20 à 50% des sujets comprenaient des symptômes de type grippe aux douleurs abdominales vomissements nausées nausées myalgie pharyngite diarrhée Les rigueurs infections virales diminuent l'alopécie de la douleur musculo-squelettique et les étourdissements. Les anomalies des tests de laboratoire les plus courantes étaient la neutropénie (34%) et l'anémie (27%). La dépression a été signalée dans 13% (n = 15) des enfants. Trois de ces sujets avaient des idées suicidaires et une tentative de suicide. La perte de poids et la croissance ralentie sont courantes chez les patients pédiatriques pendant la thérapie combinée avec l'intron A et le Rebetol. Après le traitement, la croissance du rebond et la prise de poids se sont produites chez la plupart des sujets. Les données de suivi à long terme chez les sujets pédiatriques indiquent cependant que l'intron A en combinaison avec le Rebetol peut induire une inhibition de croissance qui entraîne une réduction de la hauteur des adultes chez certains patients (voir PRÉCAUTIONS Usage pédiatrique ).

Hépatite chronique B

Adultes

Chez les patients atteints d'hépatite chronique B, un certain type de réaction indésirable s'est produit chez 98% des 101 patients traités à 5 millions UI QD et 90% des 78 patients traités à 10 millions UI TIW. La plupart de ces effets indésirables étaient légers à modérés en gravité étaient gérables et étaient réversibles après la fin du traitement.

Des réactions indésirables classées comme sévères (provoquant une interférence significative avec les activités quotidiennes normales ou l'état clinique) ont été signalées chez 21% à 44% des patients. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent étaient les symptômes pseudo-grippaux de la fièvre (28%) de la fatigue (15%) de maux de tête (5%) de la myalgie (4%) de rigueurs (4%) et d'autres symptômes de flulike sévères qui se sont produits chez 1% à 3% des patients. D'autres effets indésirables sévères survenant chez plus d'un patient étaient des nausées d'alopécie (8%) (6%) de dépression (3%) (3%) et de vomissements (2%).

Pour gérer les effets secondaires, la dose a été réduite ou l'intron, une thérapie a été interrompue chez 25% à 38% des patients. Cinq pour cent des patients ont interrompu le traitement en raison d'expériences défavorables.

Hépatite chronique B

Pédiatrie

Chez les patients pédiatriques atteints d'hépatite B chronique (n = 72) pendant 16-24 semaines de traitement, les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient ceux couramment associés au traitement par interféron: symptômes pseudo-grippaux (100%) troubles du système gastro-intestinal (46%) et nausées et vomissements (40%). La neutropénie (13%) et la thrombocytopénie (3%) ont également été signalées. Aucun des événements indésirables n'était mortel et la plupart étaient modérés à sévères et résolus lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du médicament.

Valeurs anormales de test de laboratoire par indication

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'intron A seul ou en combinaison avec le Rebetol. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique

pancytopénie (anémie concomitante leukopénie thrombocytopénie) anémie aplasique Aplasie pure Aplasie thrombocytopénique purpura purpura thrombocytopénique thrombocytopénique

Troubles cardiaques

péricardite

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

perte

Troubles endocriniens

Hypoptarisme

Troubles oculaires

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

Gastro-intestinal Disorders

pancréatite pigmentation de la langue

Général Disorders And Administration Site Conditions

Conditions asthéniques (y compris la fatigue du malaise d'Asthénie)

Troubles du système immunitaire

Cas de réactions d'hypersensibilité aiguë, y compris l'anaphylaxie et le lupus érythémateux érythémateux ou l'exacerbation du lupus érythémateux ou l'exacerbation de la sarcoïdose

Infections et infestations

Réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VHC / HBV

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif

myosite

Troubles du système nerveux

neuropathie périphérique

Troubles psychiatriques

psychose de l'idéation homicide, y compris les hallucinations

Troubles rénaux et urinaires

insuffisance rénale insuffisance syndrome néphrotique

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires

Fibrose pulmonaire de l'hypertension pulmonaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Nécrose du site d'injection Syndrome de Stevens-Johnson

Interactions médicamenteuses pour l'intron A

Les interactions entre l'intron A et d'autres médicaments n'ont pas été entièrement évaluées. La prudence doit être exercée lors de l'administration de thérapie par intron en combinaison avec d'autres agents potentiellement myélosuppresseurs tels que la zidovudine. L'utilisation concomitante de l'interféron alpha et de la théophylline diminue la clairance de la théophylline entraînant une augmentation de 100% des taux sériques de théophylline.

Avertissements for Intron A

Général

Des expériences indésirables modérées à sévères peuvent nécessiter une modification du schéma posologique du patient ou dans certains cas la résiliation du traitement Intron® A. En raison de la fièvre et d'autres symptômes pseudo-grippaux associés à l'intron A administration, il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies médicales débilitantes telles que celles atteints d'histoires de maladie pulmonaire (par exemple, une maladie pulmonaire obstructive chronique) ou diabète sucré sujette à la cétoacidose. Il faut également observer la prudence chez les patients atteints de troubles de la coagulation (par exemple, l'embolie pulmonaire thrombophlébittis) ou la myélosuppression sévère.

Troubles cardiovasculaires

Le traitement par intron A doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et / ou un trouble arythmique antérieur ou actuel qui nécessitent un traitement intron, une thérapie doit être étroitement surveillée (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ). Cardiovascular adverse experiences which include hypotension arrhythmia or tachycardia of 150 beats per minute or greater et rarely cardiomyopathy et myocardial infarction have been observed in some INTRON A-treated patients. Some patients with these adverse events had no history of cardiovascular disease. Transient cardiomyopathy was reported in approximately 2% of the Sarcome de Kaposi lié au SIDA patients treated with INTRON A. Hypotension may occur during INTRON A administration or up to 2 days post-therapy et may require supportive therapy including fluid replacement to maintain intravascular volume.

Les arythmies supraventriculaires se sont produites rarement et semblaient être corrélées avec les conditions préexistantes et la thérapie antérieure avec les agents cardiotoxiques. Ces expériences défavorables ont été contrôlées en modifiant la dose ou en cessant le traitement, mais peuvent nécessiter une thérapie supplémentaire spécifique.

Troubles cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été observés chez les patients traités par des thérapies à base d'alpha d'interféron, notamment l'intron A. Les événements se sont produits chez des patients atteints de peu ou de facteurs de risque signalés ou non d'AVC, y compris des patients de moins de 45 ans. Parce que ce sont des rapports spontanés, des estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites et une relation causale entre les thérapies basées sur l'interféron alpha et ces événements sont difficiles à établir.

Troubles neuropsychiatriques

La dépression et le comportement suicidaire, y compris les tentatives suicidaires suicidaires et les suicides, les suicides homicides et les comportements agressifs ont parfois été signalés en association avec un traitement avec des interférons alpha, notamment une thérapie par intron A. Si les patients développent des problèmes psychiatriques, y compris la dépression clinique, il est recommandé que les patients soient soigneusement surveillés pendant le traitement et pendant la période de suivi de 6 mois.

L'intron A doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une thérapie par intron A doit être interrompue pour tout patient développant un trouble psychiatrique sévère pendant le traitement. L'obtudation et le coma ont également été observés chez certains patients généralement traités à des personnes âgées à des doses plus élevées. Bien que ces effets soient généralement rapidement réversibles lors de l'arrêt de la thérapie, la pleine résolution des symptômes a pris jusqu'à 3 semaines dans quelques épisodes graves. Si les symptômes psychiatriques persistent ou aggravent ou des idées suicidaires ou homicides ou un comportement agressif envers les autres sont identifiés, arrêtez le traitement avec l'intron A et suivez étroitement le patient avec une intervention psychiatrique, le cas échéant. Les hypnotiques ou sédatifs de stupéfiants peuvent être utilisés simultanément avec la prudence et les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que les effets indésirables soient résolus. Les idées ou les tentatives suicidaires se sont produites plus fréquemment chez les patients pédiatriques principalement des adolescents par rapport aux patients adultes (NULL,4% contre 1%) pendant le traitement et le suivi hors thérapie. Des cas d'encéphalopathie ont également été observés chez certains patients généralement traités avec des doses plus élevées d'intron A.

Le traitement avec des interférons peut être associé à des symptômes exacerbés de troubles psychiatriques chez les patients atteints de troubles psychiatriques et de toxicomanie concomitants. Si le traitement avec des interférons est initié chez des patients ayant des antécédents ou l'existence d'une condition psychiatrique ou avec des antécédents de traitement des troubles de la consommation de substances devrait inclure la nécessité d'un dépistage de médicaments et d'une évaluation périodique de la santé, notamment la surveillance des symptômes psychiatriques. Une intervention précoce pour la réémergence ou le développement de symptômes neuropsychiatriques et de consommation de substances est recommandée.

Toxicité de la moelle osseuse

Une thérapie intron une supprime la fonction de moelle osseuse et peut entraîner des cytopénies sévères, y compris l'anémie aplasique. Il est conseillé que les numéros sanguins complets (CBC) soient obtenus au prétraitement et surveillés régulièrement pendant la thérapie (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ). INTRON A therapy should be discontinued in patients who develop severe decreases in neutrophil (less than 0.5 x 10 ⁹ / L) or platelet counts (less than 25 x 10 ⁹ / L) (voir Posologie et administration Lignes directrices pour la modification de la dose).

Troubles ophtalmologiques

Diminution ou perte de rétinopathie visuelle, y compris l'œdème maculaire de l'œdème rétinien ou la thrombose veine des hémorragies rétiniennes et les taches de coton; La névrite optique papilleuse et le détachement rétinien séreux peuvent être induits ou aggravés par un traitement par interféron alfa-2b ou autres interférons alpha. Tous les patients doivent recevoir un examen de la vue au départ. Les patients atteints de troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple la rétinopathie diabétique ou hypertensive) devraient recevoir des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement alpha interféron. Tout patient qui développe des symptômes oculaires devrait recevoir un examen oculaire rapide et complet. Le traitement à l'interféron ALFA-2B doit être interrompu chez les patients qui développent des troubles ophtalmologiques nouveaux ou aggravés.

Troubles endocriniens

Les patients rarement reçus intron, une thérapie a développé des anomalies thyroïdiennes, soit hypothyroïdiennes, soit hyperthyroïdiens. Le mécanisme par lequel l'intron A peut modifier le statut thyroïdien est inconnu. Les patients présentant des anomalies thyroïdiennes préexistantes dont la fonction thyroïdienne ne peut pas être maintenue dans la plage normale par médicament ne doit pas être traitée avec l'intron A. avant le début de la TSH du sérum thérapeutique intron une thérapie. Les patients développant des symptômes cohérents avec une éventuelle dysfonction thyroïdienne au cours de l'intron une thérapie devraient faire évaluer leur fonction thyroïdienne et un traitement approprié institué. La thérapie doit être interrompue pour les patients développant des anomalies thyroïdiennes pendant le traitement dont la fonction thyroïdienne ne peut pas être normalisée par médicament. L'arrêt de la thérapie par intron A n'a pas toujours inversé le dysfonctionnement thyroïdien qui se produit pendant le traitement. Le diabète sucré a été observé chez les patients traités avec des interférons alpha. Les patients atteints de ces conditions qui ne peuvent pas être traités efficacement par médicament ne doivent pas commencer l'intron d'une thérapie. UN

Gastro-intestinal Disorders

L'hépatotoxicité, y compris la mortnalité, a été observée chez les patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par intron A. intron A augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients atteints de cirrhose. Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement doit être surveillé de près et, le cas échéant, un traitement approprié doit être interrompu.

Troubles pulmonaires

Dyspnée Infiltrats pulmonaires Pneumonie Bronchiolite oblitérants Oblilétans Pneumonite interstitielle L'hypertension pulmonaire et la sarcoïdose, certains entraînant une insuffisance respiratoire et / ou des décès des patients peuvent être induits ou aggravés par l'intron A ou d'autres interférons alpha. Une récidive de l'insuffisance respiratoire a été observée avec une recharge d'interféron. L'explication étiologique de ces résultats pulmonaires n'a pas encore été établie. Tout patient développant de la fièvre contre la dyspnée ou d'autres symptômes respiratoires devrait avoir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie thoracique montre des infiltrats pulmonaires ou il existe des preuves de déficience de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé et, le cas échéant, le traitement alpha approprié doit être interrompu. Bien que cela ait été signalé plus souvent chez les patients atteints d'hépatite C chronique traitée par interféron alpha, elle a également été rapportée chez les patients atteints de maladies oncologiques traitées avec l'interféron alpha.

Troubles auto-immunes

Des cas rares de maladies auto-immunes, notamment le phénomène de la vasculate de la vasculate de Raynaud, la polythrite rhumatoïde lupus érythémateux et la rhabdomyolyse ont été observées chez les patients traités par des interférons alpha, notamment les patients traités par intron A. dans des cas très rares, le cas a été de mutalité. Le mécanisme par lequel ces événements se sont développés et leur relation avec la thérapie alpha à l'interféron n'est pas claire. Tout patient développant un trouble auto-immune pendant le traitement doit être étroitement surveillé et, le cas échéant, un traitement approprié doit être interrompu.

Album

Les formulations de poudre de ce produit contiennent l'albumine un dérivé du sang humain. Sur la base des processus efficaces de dépistage des donneurs et de fabrication de produits, il comporte un risque extrêmement à distance de transmission des maladies virales. Un risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD) est également considéré comme extrêmement éloigné. Aucun cas de transmission de maladies virales ou de CJD n'a jamais été identifié pour l'albumine.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Une thérapie par intron A ne doit pas être utilisée pour les patients atteints d'une maladie viscérale rapidement progressive (voir Pharmacologie clinique ). Also of note there may be synergistic adverse effects between INTRON A et zidovudine. Patients receiving concomitant zidovudine have had a higher incidence of neutropenia than that expected with zidovudine alone. Careful monitoring of the WBC count is indicated in all patients who are myelosuppressed et in all patients receiving other myelosuppressive medications. The effects of INTRON A when combined with other drugs used in the treatment of AIDS-related disease are unknown.

Hépatite C chronique And Hépatite chronique B

Les patients atteints d'une hépatite auto-immune décompensée ou des antécédents de maladie auto-immune et les patients qui sont immunodéprimés transplantés ne doivent pas être traités avec l'intron A. Il y a des rapports d'aggravation de la maladie hépatique, y compris de la jaunisse, de l'encéphalopathie hépatique et du décès après une thérapie intron. La thérapie doit être interrompue pour tout patient développant des signes et symptômes d'insuffisance hépatique.

Les patients atteints d'hépatite B chronique avec des preuves de diminution des fonctions synthétiques hépatiques telles que la diminution des niveaux d'albumine ou la prolongation du temps de prothrombine qui répondent néanmoins aux critères d'entrée pour démarrer le traitement peuvent être à risque accru de décompensation clinique si une poussée d'aminotransférases se produit pendant l'intron A. Chez ces patients, si des augmentations de l'ALT se produisent pendant l'intron A thérapie pour l'hépatite B chronique, ils doivent être suivis soigneusement, y compris une surveillance étroite de la symptomatologie clinique et des tests de fonction hépatique, notamment l'albumine de la phosphatase alcosphatase du temps de prothrombine ALT. Lors de l'examen de ces patients pour l'intron une thérapie, les risques potentiels doivent être évalués par rapport aux avantages potentiels du traitement.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique a été signalée lorsque des interférons alpha ont été donnés en combinaison avec la télbivudine. Dans un essai clinique, un risque accru et la gravité de la neuropathie périphérique ont été observés avec l'utilisation combinée de la télbivudine et de l'interféron alfa-2a pégylées par rapport à la télbivudine seule. L'innocuité et l'efficacité de la télbivudine en combinaison avec des interférons pour le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été démontrées.

Utiliser avec Ribavirin (voir également Rebetol® Prescripture Informations)

Le Rebetol peut provoquer des malformations congénitales et / ou la mort de l'enfant à naître. La thérapie par le Rebetol ne doit pas être démarrée tant qu'un rapport d'un test de grossesse négatif a été obtenu immédiatement avant le début prévu du traitement. Les patients doivent utiliser au moins deux formes de contraception et subir des tests de grossesse mensuels (voir Contre-indications et PRÉCAUTIONS Informations pour les patients ).

Le traitement combiné avec l'intron A et le Rebetol a été associé à une anémie hémolytique. L'hémoglobine de moins de 10 g / dL a été observée chez environ 10% des patients adultes et pédiatriques dans les essais cliniques. L'anémie s'est produite dans les 1 à 2 semaines suivant l'initiation du traitement de la ribavirine. Le traitement combiné avec l'intron A et le Rebetol ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatine inférieure à 50 ml / min. Voir les informations de prescription de Rebetol pour plus d'informations.

Précautions for Intron A

Général

Des réactions d'hypersensibilité graves aiguës (par exemple anaphylaxie de bronchoconstriction de l'œdème angio-œdème urticaire) ont été observées rarement chez les patients traités par Intron® A; Si une telle réaction aiguë se développe, le médicament doit être interrompu immédiatement et une thérapie médicale appropriée instituée. Des éruptions cutanées transitoires se sont produites chez certains patients après l'injection mais n'ont pas nécessité d'interruption de traitement.

Bien que la fièvre puisse être liée au syndrome pseudo-grippal signalé généralement chez les patients traités par interféron, d'autres causes de fièvre persistante doivent être exclues.

Il y a eu des rapports d'interféron, notamment l'intron A exacerbant le psoriasis préexistant et la sarcoïdose ainsi que le développement d'une nouvelle sarcoïdose.

trucs à faire à Bogota

Par conséquent, un traitement par intron A ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Les variations des voies posologiques de l'administration et des effets indésirables existent parmi les différentes marques d'interféron. Par conséquent, n'utilisez pas différentes marques d'interféron dans un seul régime de traitement.

Triglycérides

Des niveaux élevés de triglycérides ont été observés chez les patients traités avec des interférons, notamment un traitement par intron A. Des niveaux élevés de triglycérides doivent être gérés comme cliniquement appropriés. L'hypertriglycéridémie peut entraîner une pancréatite.

L'arrêt de l'intron A doit être pris en compte pour les patients atteints de triglycérides persistants élevés (par exemple, des triglycérides supérieurs à 1000 mg / dL) associés à des symptômes de pancréatite potentielle telles que les nausées ou les vomissements de douleurs abdominales.

Informations pour les patients

Les patients recevant l'intron A seul ou en combinaison avec Rebetol® doivent être informés des risques et des avantages associés au traitement et doivent être informés sur une utilisation appropriée du produit. Pour compléter votre discussion avec un patient, vous souhaiterez peut-être fournir aux patients une copie du Guide des médicaments .

Les patients doivent être informés et conseillé de consulter des soins médicaux pour des symptômes indiquant de graves effets indésirables associés à ce produit. Ces effets indésirables peuvent inclure la dépression (idéation suicidaire) cardiovasculaire (douleur thoracique) toxicité ophtalmologique (diminution de / ou perte de vision) ou colite (douleur abdominale sévère) et cytopénies (fièvres persistantes élevées meurtrières dyspnea). Les patients doivent être informés que certains effets secondaires tels que la fatigue et une concentration diminuée pourraient interférer avec la capacité d'effectuer certaines tâches. Les patients qui prennent l'intron A en combinaison avec Rebetol doivent être soigneusement informés des risques d'un fœtus. Les patientes et les partenaires féminines de patients masculins doivent être invitées à utiliser deux formes de contrôle des naissances pendant le traitement et pendant six mois après l'arrêt du traitement (voir Guide des médicaments ).

Il convient de devoir rester bien hydraté pendant les stades initiaux du traitement et que l'utilisation d'un antipyrétique peut améliorer certains des symptômes pseudo-grippaux.

Si une décision est prise pour permettre à un patient d'auto-administrer l'intron A, il doit être instruit en fonction de son traitement s'il doit injecter une dose d'intron® A par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire. S'il leur est trop difficile de s'injecter, ils devraient être invités à demander à quelqu'un qui a été formé pour leur donner l'injection. Les patients doivent être instruits sur l'importance de la sélection du site pour l'auto-administration de l'injection ainsi que sur l'importance de la rotation des sites d'injection. Un récipient résistant à la crevaison pour l'élimination des aiguilles et des seringues doit être fourni. Les patients auto-administrés par l'intron A doivent être instruits sur l'élimination appropriée des aiguilles et des seringues et mis en garde contre la réutilisation.

Les patients doivent être informés que l'eau stérile pour le flacon d'injection fournie avec une poudre d'intron pour l'injection contient une quantité excessive de diluant (5 ml) et seulement 1 ml doit être retiré pour reconstituer l'intron A Powder pour l'injection. Le flacon de l'eau stérile pour l'injection est destiné à une seule dose. Jeter la partie inutilisée de l'eau stérile. Ne sauvegardez ni ne réutilisez pas.

Troubles dentaires et parodontaux

Des troubles dentaires et parodontaux ont été signalés chez les patients recevant une ribavirine et une thérapie combinée par interféron. De plus, la bouche sèche pourrait avoir un effet préjudiciable sur les dents et les muqueuses de la bouche pendant le traitement à long terme avec la combinaison de Rebetol et d'interféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des examens dentaires réguliers. De plus, certains patients peuvent subir des vomissements. Si cette réaction se produit, il faut conseiller à rincer complètement la bouche par la suite.

Tests de laboratoire

En plus des tests normalement nécessaires pour surveiller les patients, les tests de laboratoire suivants sont recommandés pour tous les patients sous traitement par intron A avant de commencer le traitement, puis périodiquement par la suite.

• Tests hématologiques standard - y compris l'hémoglobine complète et différentielle le nombre de globules blancs et le nombre de plaquettes.
• CHIMISTRIES DU BOIS - Tests de fonction hépatique électrolytes et TSH.
• Monitor hepatic function with serum bilirubin ALT (alanine transaminase) AST (aspartate aminotransferase) alkaline phosphatase and LDH (lactate dehydrogenase) at 2 8 and 12 weeks following initiation of INTRON A then every 6 months while receiving INTRON A. Permanently discontinue INTRON A for evidence of severe (Grade 3) hepatic injury or hepatic decompensation (Child-Pugh score > 6 [class B and C]).

Les patients qui ont des anomalies cardiaques préexistants et / ou sont à des stades avancés du cancer devraient faire prendre des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement.

Leukopénie légère à modérée et les niveaux élevés d'enzyme hépatique (SGOT) ont été signalés avec l'administration intralésionale de l'intron A (voir Effets indésirables )); Par conséquent, la surveillance de ces paramètres de laboratoire doit être envisagée.

Des radiographies thoraciques de base sont suggérées et doivent être répétées si elles sont cliniquement indiquées.

Pour les patients atteints de mélanome malin, le nombre de WBC et les tests de la fonction du foie devraient être surveillés chaque semaine pendant la phase d'induction du traitement et mensuellement pendant la phase d'entretien du traitement.

Pour des recommandations spécifiques dans l'hépatite C chronique et l'hépatite B chronique, voir Indications et utilisation .

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études avec intron A n'ont pas été réalisées pour déterminer la cancérogénicité.

L'interféron peut nuire à la fertilité. Dans des études sur l'administration d'interféron dans les primates non humains, des anomalies du cycle menstruel ont été observées. Des diminutions des concentrations sériques d'estradiol et de progestérone ont été rapportées chez les femmes traitées avec l'interféron de leucocytes humaines.12 Par conséquent, les femmes fertiles ne devraient pas recevoir de traitement par intron à moins qu'elles n'utilisent une contraception efficace pendant la période de thérapie. Une thérapie par intron A doit être utilisée avec prudence chez les hommes fertiles.

Des études de mutagénicité ont démontré que l'intron A n'est pas mutagène.

Des études sur des souris (NULL,1 1,0 million d'UI / jour) des rats (4 20 100 millions UI / kg / jour) et des singes Cynomolgus (NULL,1 million UI / kg / jour; 0,25 0,75 2,5 millions UI / kg / jour) injecté avec l'intron A pendant jusqu'à 9 jours 3 mois et 1 mois respectivement ont révélé une preuve de la toxicité. Cependant, dans les singes de Cynomolgus (4 20 100 millions d'UI / kg / jour) injectés quotidiennement pendant 3 mois avec une toxicité intron, a été observé au milieu et des doses élevées et une mortalité a été observée à la dose élevée.

Cependant, en raison de la spécificité des espèces connue de l'interféron, il est peu probable que les effets chez les animaux soient prédictifs de ceux de l'homme.

L'intron A en combinaison avec le Rebetol doit être utilisé avec prudence chez les hommes fertiles. Voir Les informations de prescription de Rebetol pour plus d'informations .

Grossesse

Il a été démontré que l'intron A a des effets abortifs dans Macaca Mulatta (singes rhésus) à 15 et 30 millions UI / kg (équivalent humain estimé de 5 et 10 millions UI / kg en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour un adulte de 60 kg). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Une thérapie par intron, une thérapie ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Voir les informations de prescription de Rebetol pour plus d'informations. Des effets tératogènes et / ou embryocidaires significatifs ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. La thérapie par Rebetol est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes. Voir Contre-indications et the REBETOL prescribing information.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Cependant, des études sur des souris ont montré que les interférons de souris sont excrétés dans le lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves du médicament chez les nourrissons en soins infirmiers, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou de cesser une thérapie intron en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Général

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies pour des indications autres que l'hépatite B chronique et l'hépatite chronique C. La sécurité et l'efficacité chroniques de l'hépatite B chez les patients pédiatriques allant de 1 à 17 ans ont été établis sur la base d'un essai clinique contrôlé (voir (voir Pharmacologie clinique Indications et utilisation et Posologie et administration Hépatite chronique B Pédiatrie ).

Hépatite C chronique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques âgés de 3 à 16 ans ont été établis sur la base d'études cliniques chez 118 patients. Voir les informations de prescription de Rebetol pour plus d'informations. Les idées ou les tentatives suicidaires se sont produites plus fréquemment chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes (NULL,4% contre 1%) pendant le traitement et le suivi hors thérapie (voir AVERTISSEMENTS Troubles neuropsychiatriques ). During a 48-week course of therapy there was a decrease in the rate of linear growth (mean percentile assignment decrease of 7%) et a decrease in the rate of weight gain (mean percentile assignment decrease of 9%). A general reversal of these trends was noted during the 24-week post-treatment period.

Les données à long terme dans un nombre limité de patients suggèrent que une thérapie combinée peut induire une inhibition de la croissance qui entraîne une réduction de la hauteur finale de l'adulte chez certains patients (voir Effets indésirables Hépatite C chronique Pédiatrie ).

Utilisation gériatrique

Dans toutes les études cliniques de l'intron A, y compris des études de monothérapie et en combinaison avec les capsules Rebetol (Ribavirine USP), seul un petit pourcentage des sujets était âgé de 65 ans et plus. Ces chiffres étaient trop peu nombreux pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes, à l'exception des essais cliniques de l'intron A en combinaison avec le Rebetol où les sujets âgés avaient une fréquence d'anémie plus élevée (67%) que les patients plus jeunes (28%).

Dans une base de données composée d'étude clinique et de rapports de commercialisation pour diverses indications, des événements indésirables cardiovasculaires et une confusion ont été signalés plus fréquemment chez les patients âgés recevant un traitement par intron A par rapport aux patients plus jeunes.

En général, un traitement par intron, une thérapie doit être administrée aux patients âgés reflétant avec prudence la plus grande fréquence de la baisse de la moelle osseuse rénale hépatique et / ou de la fonction cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse. L'intron A est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque d'effets indésirables à l'intron A peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Parce que les patients âgés ont souvent une diminution des fonctions rénales, les patients doivent être soigneusement surveillés pendant le traitement et les ajustements de dose effectués sur la base des symptômes et / ou des anomalies de laboratoire (voir Pharmacologie clinique et Posologie et administration ).

Informations sur la surdose pour l'intron A

Il y a une expérience limitée avec un surdosage. La surveillance de la post-commercialisation comprend des rapports sur les patients recevant une dose unique aussi grande que 10 fois la dose recommandée. En général, les effets primaires d'une surdose sont cohérents avec les effets observés avec des doses thérapeutiques d'interféron alfa-2b. Anomalies enzymatiques hépatiques L'hémorragie d'insuffisance rénale et l'infarctus du myocarde ont été signalés avec des surdoses d'administration unique et / ou avec des durées de traitement plus longues que celles prescrites (voir Effets indésirables ). Toxic effects after ingestion of interferon alfa-2b are not expected because interferons are poorly absorbed orally. Consultation with a poison center is recommended.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour l'interféron alfa-2b. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas considérées comme efficaces pour le traitement de la surdose.

Contre-indications pour l'intron A

Intron® A est contre-indiqué chez les patients avec:

• Hypersensibilité à l'interféron alpha ou à tout composant du produit
• Hépatite auto-immune
• Maladie du foie décompensée

La thérapie combinée Intron A et Rebetol® est en outre contre-indiquée dans:

• Patients atteints d'hypersensibilité à la ribavirine ou à tout autre composant du produit
• Les femmes enceintes
• Des hommes dont les partenaires féminins sont enceintes
• Les patients atteints d'hémoglobinopathies (par exemple, la thalassémie majeure anémie falciforme)
• Les patients atteints de clairance de la créatinine moins de 50 ml / min.

Voir Rebetol Prescripting Informations pour plus d'informations.

Pharmacologie clinique for Intron A

Général

Les interférons sont une famille de petites protéines et glycoprotéines naturelles avec des poids moléculaires d'environ 15 000 à 27600 daltons produits et sécrétés par les cellules en réponse aux infections virales et à des inducteurs synthétiques ou biologiques.

Pharmacologie préclinique

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se liant à des récepteurs membranaires spécifiques à la surface cellulaire. Une fois lié aux interférons de membrane cellulaire initie une séquence complexe d'événements intracellulaires. Des études in vitro ont démontré que celles-ci incluent l'induction de certaines enzymes de suppression des activités immunomodulations de prolifération cellulaire telles que l'amélioration de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles et l'inhibition de la réplication des virus dans les cellules infectées par virus.

Dans une étude utilisant la lignée cellulaire de l'hépatoblastome humain HB 611 le in vitro antiviral L'activité de l'interféron alpha a été démontrée par son inhibition de la réplication du virus de l'hépatite B (HBV).

La corrélation entre ces données in vitro et les résultats cliniques est inconnue. Toute de ces activités pourrait contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d'Intron® A a été étudiée chez 12 volontaires masculins en bonne santé après des doses uniques de 5 millions UI / m² administrées par voie intramusculaire par voie sous-cutanée et en perfusion intraveineuse de 30 minutes dans une conception croisée.

Les concentrations moyennes d'intron A sérique après des injections intramusculaires et sous-cutanées étaient comparables. Les concentrations sériques maximales obtenues par ces voies étaient d'environ 18 à 116 UI / ml et se sont produites 3 à 12 heures après l'administration. La demi-vie d'élimination de l'intron A suivant les injections intramusculaires et sous-cutanées était d'environ 2 à 3 heures. Les concentrations sériques étaient indétectables de 16 heures après les injections.

Après l'administration intraveineuse, les concentrations d'intron A sérum ont culminé (135-273 UI / ml) à la fin de la perfusion de 30 minutes, puis a diminué à un rythme légèrement plus rapide qu'après l'administration de médicament intramusculaire ou sous-cutanée devenant indétectable 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ 2 heures.

Les concentrations d'urine intron A après une seule dose (5 millions UI / m²) n'ont été détectables après aucune des voies parentérales de l'administration. Ce résultat était attendu car des études préliminaires avec des reins de lapin isolés et perfusés ont montré que le rein peut être le principal site du catabolisme d'interféron.

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles pour la voie d'administration intraéréale.

Anticorps neutralisants sériques

Chez les patients traités par A intron, testés pour l'activité des anticorps dans les essais cliniques, des anticorps sériques de neutralisation de l'anti-interféron ont été détectés dans 0% (0/90) de patients atteints de leucémie à cellules poilues à 0,8% (2/260) des patients traités par intralésion pour la condylomate acuminata et 4% (1/24) de patients atteints de KAPOSI-SARCOOSI-AIDS avec des airs avec des airs avec AIDS. Des anticorps neutralisants sériques ont été détectés chez moins de 3% des patients traités avec des doses d'intron A plus élevées dans des tumeurs malignes autres que la leucémie à cellules poilues ou le sarcome de Kaposi lié au SIDA. La signification clinique de l'apparition de l'activité sérique de neutralisation de l'anti-interféron dans ces indications n'est pas connue.

Des anticorps de neutralisation de l'anti-interféron sérique ont été détectés dans 7% (12/168) des patients soit pendant le traitement, soit après avoir terminé 12 à 48 semaines de traitement avec 3 millions d'IU TIW d'intron A. 10 millions iu tiw. Des anticorps de neutralisation de l'anti-interféron sérique ont été détectés dans 9% (5/53) des patients pédiatriques qui ont reçu un traitement intron A pour l'hépatite chronique B à 6 millions UI / m² TIW. Parmi tous les patients chroniques de l'hépatite B ou C pédiatrie et adultes Avec des anticorps neutralisants sériques détectables, les titres détectés étaient faibles (22/24 avec des titres inférieurs ou égaux à 1:40 et 2/24 avec des titres inférieurs ou égaux à 1: 160). L'apparition d'une activité sérique de neutralisation de l'anti-interféron ne semble pas affecter la sécurité ou l'efficacité.

Leucémie à cellules poilues

Dans les essais cliniques chez les patients atteints de leucémie à cellules poilues, il y a eu une dépression de l'hématopoïèse au cours des 1 à 2 premiers mois de traitement par intron A entraînant un nombre réduit de globules rouges et blancs circulants et de plaquettes. Par la suite, les patients splénectomisés et non plénectomisés ont obtenu des améliorations substantielles et soutenues des plaquettes de granulocytes et des niveaux d'hémoglobine chez 75% des patients traités et au moins une amélioration (réponses mineures) s'est produite dans 90%. Un traitement par intron a entraîné une diminution de l'hypercellularité de la moelle osseuse et des infiltrats de cellules poilues. L'indice de cellules poilues (HCI) qui représente le pourcentage de la cellularité de la moelle osseuse fois, le pourcentage d'infiltrat de cellules poilues était supérieure ou égale à 50% au début de l'étude chez 87% des patients. Le pourcentage de patients avec un tel HCI a diminué à 25% après 6 mois et à 14% après 1 an. Ces résultats indiquent que même si une amélioration hématologique s'était produite plus tôt, un traitement par intron prolongé peut être nécessaire pour obtenir une réduction maximale des infiltrats de cellules tumorales dans la moelle osseuse.

Le pourcentage de patients atteints de leucémie à cellules poilues qui nécessitait des globules rouges ou des transfusions plaquettaires a diminué de manière significative pendant le traitement et le pourcentage de patients présentant des infections confirmées et graves a diminué à mesure que le nombre de granulocytes s'est amélioré. L'inversion de la splénomégalie et de l'hypersplénisme cliniquement significatif a été démontrée chez certains patients.

Une étude a été menée pour évaluer les effets du traitement étendu de l'intron A sur la durée de la réponse pour les patients qui ont répondu au traitement initial. Dans cette étude, 126 patients répondants ont été randomisés pour recevoir un traitement supplémentaire A intron A pendant 6 mois ou observation pendant une période comparable après 12 mois de traitement initial de l'intron A. Au cours de cette période de 6 mois, 3% (2/66) de patients traités par A intron ont rechuté par rapport à 18% (11/60) qui n'ont pas été traités. Cela représente une différence significative de temps pour rechuter en faveur d'un traitement continu d'intron A (p = 0,006 / 0,01 log / wilcoxon). Étant donné qu'une petite proportion de la population totale avait rechuté le délai médian de rechuter n'a pas pu être estimé dans les deux groupes. Un schéma similaire dans les rechutes a été observé lorsque tous les traitements randomisés, y compris, au-delà de 6 mois et des données de suivi disponibles, ont été évalués. Les rechutes de 15% (10/66) chez les patients intron A se sont produites sur une période de temps significativement plus longue que les 40% (24/60) avec observation (p = 0,0002 / 0,0001 log / wilcoxon). Le délai médian de rechute a été estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier à 6,8 mois dans le groupe d'observation mais n'a pas pu être estimé dans le groupe intron A.

Le suivi ultérieur avec un temps médian d'environ 40 mois a démontré une survie globale de 87,8%. Dans un groupe témoin historique comparable, suivi pendant 24 mois, la survie médiane globale était d'environ 40%.

Mélanome malin

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A ont été évaluées comme adjuvantes au traitement chirurgical chez les patients atteints de mélanome qui étaient exempts de maladie (après la chirurgie) mais à haut risque de récidive systémique. Ceux-ci comprenaient des patients avec des lésions d'épaisseur de Breslow supérieures à 4 mm ou des patients présentant des lésions de toute épaisseur de Breslow avec une atteinte nodale primaire ou récurrente. Dans un essai contrôlé randomisé chez 280 patients 143 patients ont reçu un traitement intron A à 20 millions d'UI / m² par voie intraveineuse cinq fois par semaine pendant 4 semaines (phase d'induction) suivi de 10 millions UI / m² par voie sous-cutanée trois fois par semaine pendant 48 semaines (phase d'entretien). Dans l'essai clinique, l'intron quotidien médian, une dose administrée aux patients était de 19,1 millions UI / m² pendant la phase d'induction et de 9,1 millions UI / m² pendant la phase d'entretien. Une thérapie par intron A a commencé moins ou égal à 56 jours après la résection chirurgicale. Les 137 patients restants ont été observés.

Une thérapie par intron a produit une augmentation significative de la survie sans rechute et globale. Le délai médian de rechute pour les patients traités par l'intron A par rapport aux patients d'observation était de 1,72 ans contre 0,98 ans (P <0.01 stratified Log Rank). The estimated 5-year relapse-free survival rate using the Kaplan-Meier method was 37% for INTRON A-treated patients versus 26% for observation patients. Median overall survival time for INTRON A-treated patients versus observation patients was 3.82 years versus 2.78 years (P=0.047 stratified Log Rank). The estimated 5-year overall survival rate using the Kaplan-Meier method was 46% for INTRON A-treated patients versus 37% for observation patients.

Dans une deuxième étude sur 642 patients atteints de mélanomes à haut risque réséqués ont été randomisés également à l'un des trois groupes: thérapie par intron à forte dose pendant 1 an (même horaire que ci-dessus) un traitement par intron à faible dose A pendant 2 ans (3 mU / j TIW SC) et observation. Conformément à l'essai antérieur, une thérapie par intron à forte dose a démontré une amélioration de la survie sans rechute (RFS estimé à 3 ans 48% contre 41%; RFS médian 2,4 contre 1,6 ans p = non significatif). La survie sans rechute dans l'intron à faible dose A a été similaire à celle observée dans le bras d'observation. Ni une thérapie à haute dose ni à faible dose, A n'a montré un avantage de la survie globale par rapport à l'observation dans cette étude.

Lymphome folliculaire The safety et efficacy of INTRON A in conjunction with CHVP a combination chimiothérapie regimen was evaluated as initial treatment in patients with clinically aggressive large tumor burden Stage III/Iv follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma. Large tumor burden was defined by the presence of any one of the following: a nodal or extranodal tumor mass with a diameter of greater than 7 cm; involvement of at least three nodal sites (each with a diameter of greater than 3 cm); systemic symptoms; splenomegaly; serous effusion orbital or epidural involvement; ureteral compression; or leukemia.

Dans un essai contrôlé randomisé, 130 patients ont reçu un traitement CHVP et 135 patients ont reçu une thérapie CHVP plus un traitement par intron à 5 millions d'IU par voie sous-cutanée trois fois par semaine pendant 18 mois. La chimiothérapie du CHVP était composée de cyclophosphamide 600 mg / m² de doxorubicine 25 mg / m² et de teniposide (VM- 26) 60 mg / m² administré par voie intraveineuse le jour 1 et de prednisone à une dose quotidienne de 40 mg / m² administrée par voie orale les jours 1 à 5. Traitement consistant à six cycles CHVP année. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu un total de 12 cycles CHVP sur 18 mois.

Le groupe recevant la combinaison de la thérapie intron A plus CHVP a eu une survie sans progression significativement plus longue (NULL,9 ans contre 1,5 ans P = 0,0001 test de rang logarithmique). Après un suivi médian de 6,1 ans, la survie médiane pour les patients traitées par CHVP était à elle seule de 5,5 ans tandis que la survie médiane pour les patients traitées par CHVP plus intron, une thérapie n'a pas été atteinte (p = 0,004 test de classement logarithmique). Dans trois études contrôlées randomisées publiées supplémentaires sur l'ajout de l'interféron alpha aux régimes combinés de chimiothérapie contenant de l'anthracycline ^1-3 L'ajout d'alpha d'interféron a été associé à une survie sans progression significativement prolongée. Les différences de survie globale n'ont pas été constamment observées.

Condylomate acuminata

Les condylomates acuminata (verrues vénériennes ou génitales) sont associées à des infections du virus du papillome humain (HPV). L'innocuité et l'efficacité de l'intron A dans le traitement des condylomates acuminata ont été évaluées dans trois essais cliniques contrôlés en double aveugle. Dans ces études, des doses de 1 million de UI par lésion ont été administrées par voie intralinétiquement trois fois par semaine (TIW) dans moins de 5 lésions par patient pendant 3 semaines. Les patients ont été observés jusqu'à 16 semaines après la fin du cours de traitement complet.

L'intron A Le traitement des condylomates était significativement plus efficace que le placebo, mesuré par la disparition des lésions, la diminue de la taille des lésions et par un changement global de l'état de la maladie. Sur 192 patients traités par A intron et 206 patients traités par placebo qui ont été évaluables pour l'efficacité au moment de la meilleure réponse au cours de l'étude 42% des patients intron A contre 17% des patients placebo ont connu une compensation de toutes les lésions traitées. De même, 24% des patients intron A contre 8% des patients placebo ont subi une réduction marquée (75% à moins de 100%) de la taille des lésions 18% contre 9% ont connu une légère réduction (50% à 75%) de la taille des lésions 5% contre 42% de la taille des lésions et 0% de Versus 1% (Perbation PAS n'a pas changé de taille de lésion et 0% versus 1% Exacebation (PAS AUCUN CHANGEM <0.001).

Dans l'une de ces études, 43% (54/125) des patients chez qui multiples (moins ou égaux à 3) ont été traités ont été connues de compensation complète de toutes les lésions traitées au cours de l'étude. Parmi ces patients, 81% sont restés éliminés 16 semaines après le début du traitement.

Les patients qui n'ont pas atteint la compensation totale de toutes leurs lésions traitées ont subi ces mêmes lésions traitées avec un deuxième cours de traitement. Au cours de ce deuxième cours de traitement, 38% à 67% des patients avaient un nettoyage de toutes les lésions traitées. Le pourcentage global de patients qui avaient effacé toutes leurs lésions traitées après deux cours de traitement variaient de 57% à 85%.

Les lésions traitées par intron A ont montré une amélioration dans les 2 à 4 semaines après le début du traitement dans l'étude ci-dessus; Une réponse maximale à l'intron A a été notée 4 à 8 semaines après le début du traitement.

La réponse au traitement par intron A était meilleure chez les patients qui avaient des condylomates pour des durées plus courtes que chez les patients atteints de lésions pendant une durée plus longue.

Une autre étude a impliqué 97 patients chez lesquels trois lésions ont été traitées avec une injection intralésionnelle de 1,5 million d'IU d'intron A par lésion suivie d'une application topique de 25% de podophylline ou d'une application topique de 25% de podophylline seule. Le traitement a été administré une fois par semaine pendant 3 semaines. Le traitement combiné de l'intron A et de la podophylline s'est avéré être significativement plus efficace que la podophylline seule telle que déterminée par le nombre de patients dont les lésions se sont dégagées. Cette différence significative en réponse était évidente après le deuxième traitement (semaine 3) et s'est poursuivie pendant 8 semaines après le traitement. Au moment de la meilleure réponse du patient, 67% (33/49) des patients traités par l'intron A et Podophylline avaient les trois lésions traitées clairs tandis que 42% (20/48) des patients traités à la podophylline avaient les trois clairs (p = 0,003).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A dans le traitement du sarcome de Kaposi (KS) Une manifestation commune du syndrome de la carence immunitaire acquise (SIDA) ont été évaluées dans des essais cliniques chez 144 patients.

Dans une étude, des doses de 30 millions d'IU / m² ont été administrées par voie sous-cutanée trois fois par semaine (TIW) aux patients atteints de KS lié au SIDA. Les doses ont été ajustées pour la tolérance au patient. La dose hebdomadaire moyenne délivrée au cours des 4 premières semaines était de 150 millions de UI; Au bout de 12 semaines, cela a été en moyenne de 110 millions de UI / semaine; et de 24 semaines, en moyenne 75 millions de UI / semaine.

Quarante-quatre pour cent des patients asymptomatiques ont répondu contre 7% des patients symptomatiques. Le délai médian de réponse était respectivement d'environ 2 mois et 1 mois pour les patients asymptomatiques et symptomatiques. La durée médiane de la réponse était respectivement d'environ 3 mois et 1 mois pour les patients asymptomatiques et symptomatiques. Les rapports T4 / T8 de base étaient de 0,46 pour les répondeurs contre 0,33 pour les non-répondants.

Dans une autre étude, des doses de 35 millions d'IU ont été administrées par voie sous-cutanée quotidiennement (QD) pendant 12 semaines. Le traitement d'entretien avec tous les deux jours de dosage (QOD) a été poursuivi jusqu'à 1 an chez les patients atteignant des réponses antitumorales et antivirales. Le délai médian de réponse était de 2 mois et la durée médiane de la réponse était de 5 mois chez les patients asymptomatiques.

Dans toutes les études, la probabilité de réponse a été la plus grande chez les patients avec un système immunitaire relativement intact, comme évalué par le nombre de CD4 de base (interchangeable avec le nombre de T4). Les résultats à des doses de 30 millions UI / m² TIW et 35 millions UI / QD ont été par voie sous-cutanée et sont fournis dans le tableau 1. Ce tableau démontre la relation de réponse au nombre de CD4 de base dans les patients asymptomatiques et symptomatiques dans les 30 millions de TIW UI / m² et les 35 millions de groupes de traitement UI / QD.

Dans le groupe d'étude de 30 millions d'études UI, 7% (5/72) des patients étaient des répondeurs complets et 22% (16/72) des patients étaient des répondeurs partiels. L'étude de 35 millions UI comptait 13% (3/23 patients) et 17% (4/23) répondants partiels.

Pour les patients qui ont reçu 30 millions d'IU TIW, le temps de survie médian était plus long chez les patients atteints de CD4 supérieur à 200 (NULL,7 mois) que chez les patients atteints de CD4 inférieur ou égal à 200 (NULL,9 mois). Parmi les intervenants, le délai de survie médian était de 22,6 mois contre 9,7 mois dans les non-répondeurs.

Hépatite C chronique

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A dans le traitement de l'hépatite C chronique ont été évaluées dans 5 études cliniques randomisées dans lesquelles une dose d'intron A de 3 millions UI trois fois par semaine (TIW) a été évaluée. Les trois premières études étaient des essais contrôlés par placebo qui ont évalué un traitement de 6 mois (24 semaines). Dans chacune des trois études, une thérapie, une thérapie a entraîné une réduction de l'alanine sérique aminotransférase (ALT) chez une plus grande proportion de patients par rapport aux patients témoins au bout de 6 mois de dosage. Au cours des 6 mois de suivi, environ 50% des patients qui ont répondu ont maintenu leur réponse ALT. Une analyse combinée comparant les biopsies hépatiques de prétraitement et de post-traitement a révélé une amélioration histologique d'une proportion statistiquement significativement plus importante de patients traités par A intron par rapport aux témoins.

Deux études supplémentaires ont étudié les durées de traitement plus longues (jusqu'à 24 mois). ⁵⁶ Les patients des deux études pour évaluer la durée plus longue du traitement avaient une hépatite avec ou sans cirrhose en l'absence d'une maladie hépatique décompensée. La réponse complète au traitement a été définie comme une normalisation des deux derniers taux d'ALT sérique pendant la période de traitement. Une réponse soutenue a été définie comme une réponse complète à la fin de la période de traitement avec des valeurs d'ALT normales soutenues dure au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Dans l'étude 1, tous les patients ont été initialement traités avec l'intron A 3 millions d'IU TIW par voie sous-cutanée pendant 24 semaines (exécution en période). Les patients qui ont terminé la période de traitement initiale de 24 semaines ont ensuite été assignés au hasard pour ne recevoir aucun traitement supplémentaire ou pour recevoir 3 millions d'IU TIW pendant 48 semaines supplémentaires. Dans l'étude 2, les patients qui répondaient aux critères d'entrée ont été assignés au hasard pour recevoir l'intron un 3 millions d'Iu Tiw par voie sous-cutanée pendant 24 semaines ou pour recevoir un intron à 3 millions d'Iu Tiw par voie sous-cutanée pendant 96 semaines. Dans les deux études, le suivi des patients était variable et une certaine collecte de données était rétrospective.

Les résultats montrent que des durées plus longues de thérapie par intron A ont amélioré le taux de réponse soutenu (voir le tableau 2). Chez les patients présentant des réponses complets (CR) à l'intron d'une thérapie après 6 mois de traitement (149/352 [42%]) étaient moins souvent soutenues si le médicament était interrompu (21/70 [30%]) que s'il a été poursuivi pendant 18 à 24 mois (44/79 [56%]). De tous les patients randomisés, le taux de réponse soutenu chez les patients recevant 18 ou 24 mois de traitement était respectivement de 22% et 26% dans les deux essais. Chez les patients qui n'avaient pas de CR de 6 mois, le traitement supplémentaire n'a pas entraîné de réponses significativement plus, car presque tous les patients qui ont répondu au traitement l'ont fait au cours des 16 premières semaines de traitement.

Un sous-ensemble (moins de 50%) des patients des études de dosage étendues combinées avait des biopsies hépatiques effectuées avant et après un traitement par intron. L'amélioration de l'activité nécroinflammatoire telle qu'elle a été évaluée rétrospectivement par les indices d'activité d'histologie de Knodell (étude 1) et de Scheuer (étude 2) a été observée dans les deux études. Un nombre plus élevé de patients (58% 45/78) s'est amélioré avec un traitement étendu qu'avec un traitement plus court (6 mois) (38% 34/89) dans ce sous-ensemble.

Le traitement combiné avec l'intron A et Rebetol® (Ribavirine USP) a fourni une réduction significative de la charge virologique et une réponse histologique améliorée chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée qui était traitement-naã¯ve ou qui avait rechuté après un traitement avec interféron alpha seul; Les patients pédiatriques non traités avec l'interféron alpha ont connu une réponse virologique soutenue. Voir les informations de prescription de Rebetol pour plus d'informations.

Hépatite chronique B

Adultes

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A dans le traitement de l'hépatite B chronique ont été évaluées dans trois essais cliniques dans lesquels des doses d'intron A de 30 à 35 millions d'IU par semaine ont été administrées par voie sous-cutanée (SC) en tant que 5 millions d'IU par jour (QD) ou 10 millions d'IU trois fois par semaine (TIW) pendant 16 semaines contre sans traitement. Tous les patients étaient âgés de 18 ans ou plus atteints d'une maladie hépatique compensée et avaient une infection chronique du virus de l'hépatite B (VHB) (Hbsag sérique positif pendant au moins 6 mois) et une réplication du VHB (HBeag positif sérique). Les patients étaient également sériques du VHB-ADN positif Un indicateur supplémentaire de la réplication du VHB tel que mesuré par un test de recherche. ⁷⁸ Tous les patients avaient une aminotransférase sérique élevée (ALT) et des résultats de biopsie hépatique compatibles avec le diagnostic de l'hépatite chronique. Les patients présentant une présence d'anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (anti-VIH) ou l'anticorps contre le virus de l'hépatite delta (anti-HDV) dans le sérum ont été exclus des études.

La réponse virologique au traitement a été définie dans ces études comme une perte de marqueurs sériques de la réplication du VHB (ADN HBEAG et HBV). Les paramètres secondaires de la réponse comprenaient la perte de hBsAg sérique diminution de l'ALT sérique et l'amélioration de l'histologie hépatique.

Dans chacune des deux études contrôlées randomisées, une proportion significativement plus élevée de patients traités par A intron a présenté une réponse virologique par rapport aux patients témoins non traités (voir tableau 3). Dans une troisième étude sans groupe témoin simultané, un taux de réponse similaire à l'intron, une thérapie a été observé. Le prétraitement avec la prednisone évalué dans deux des études n'a pas amélioré le taux de réponse et n'a fourni aucun avantage supplémentaire.

La réponse à l'intron A thérapie était durable. Aucun patient ne répondant à l'intron une thérapie à une dose de 5 millions d'IU QD ou 10 millions d'IU Tiw a rechuté pendant la période de suivi qui variait de 2 à 6 mois après la fin du traitement. La perte de l'ADN sérique HBEAG et HBV a été maintenue chez 100% de 19 patients répondants suivis pendant 3,5 à 36 mois après la fin du traitement.

Dans une proportion de patients répondants, la perte de HBEAG a été suivie de la perte de HBSAG. Le HBSAG a été perdu dans 27% (4/15) des patients qui ont répondu à l'intron une thérapie à une dose de 5 millions UI QD et 35% (8/23) des patients qui ont répondu à 10 millions UI TIW. Aucun patient témoin non traité n'a perdu Hbsag dans ces études.

Dans une étude en cours pour évaluer la durabilité à long terme de la réponse virologique, 64 patients répondant à l'intron A a été suivi pendant 1,1 à 6,6 ans après le traitement; 95% (61/64) restent du sérum HBEAG négatif et 49% (30/61) ont perdu du hbsag sérique.

L'intron A a entraîné une normalisation de l'ALT sérique dans une proportion significativement plus élevée de patients traités par rapport aux patients non traités dans chacune des deux études contrôlées (voir tableau 4). Dans une troisième étude sans un groupe témoin simultané, une normalisation du groupe de l'ALT sérique a été observée dans 50% (12/24) des patients recevant un traitement par intron A.

La réponse virologique a été associée à une réduction de l'ALT sérique à la normale ou proche de la normale (inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale) chez 87% (13/15) des patients répondant à l'intron une thérapie à 5 millions UI QD et à 100% (23/23) des patients répondant à 10 millions UI TIW.

L'amélioration de l'histologie du foie a été évaluée dans les études 1 et 3 par comparaison du prétraitement et des biopsies hépatiques post-traitement de 6 mois en utilisant l'indice de l'activité d'histologie de Knodell semi-quantitative. ⁹ Aucune différence statistiquement significative dans l'histologie du foie n'a été observée chez les patients traités par rapport aux patients témoins de l'étude 1. Bien que l'amélioration histologique statistiquement significative de la ligne de base ait été observée chez les patients traités dans l'étude 3 (p≤0,01), il n'y avait pas de groupe témoin pour comparaison. Parmi les patients présentant une réponse virologique après un traitement avec 5 millions d'IU QD ou 10 millions d'améliorations histologiques IU TIW ont été observées chez 85% (17/20) contre 36% (9/25) des patients qui n'étaient pas des répondeurs virologiques. L'amélioration histologique était principalement due à une diminution de la gravité de la dégénérescence et de l'inflammation de la nécrose dans les régions lobulaires et portales périportales du foie (KNODELL Catégories I III III). Une amélioration histologique continue a été observée chez quatre patients répondants qui ont perdu du HBSAG sérique et ont été suivis 2 à 4 ans après la fin de l'intron A thérapie. ¹⁰

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A dans le traitement de l'hépatite B chronique ont été évaluées dans un essai contrôlé randomisé de 149 patients âgés de 1 an à 17 ans. Soixante-douze patients ont été traités avec 3 millions de UI / m² de thérapie par intron A administré par voie sous-cutanée trois fois par semaine (TIW) pendant 1 semaine; La dose a ensuite été dégénérée à 6 millions UI / m² TIW pendant un minimum de 16 semaines jusqu'à 24 semaines. La posologie hebdomadaire maximale était de 10 millions d'IU Tiw. Soixante-dix-sept patients étaient des témoins non traités. Les critères d'entrée et de réponse de l'étude étaient identiques à ceux décrits dans la population de patients adultes.

Les patients traités par intron A ont eu une meilleure réponse (perte d'ADN du VHB et HBEAG à 24 semaines de suivi) par rapport aux témoins non traités (24% [17/72] contre 10% [8/77] p = 0,05). Seize des 17 répondants traités par un traitement par intron A sont restés ADN HBV et HBEAG négatifs et avaient un sérum normal de 12 à 24 mois après la fin du traitement. Le HBSAg sérique est devenu négatif chez 7 des 17 patients qui ont répondu à l'intron A Thérapie. Aucun des patients témoins qui avait une réponse ADN et HBEAG du VHB n'est devenu négatif HBSAG. À 24 semaines de normalisation de suivi de l'ALT sérique, était similaire chez les patients traités par un traitement par intron A (17% 12/72) et chez les patients témoins non traités (16% 12/77). Les patients avec un ADN de base du VHB inférieur à 100 pg / ml étaient plus susceptibles de répondre au traitement par intron A que les patients avec un ADN de base de base du VHB supérieur à 100 pg / ml (35% contre 9% respectivement). Les patients qui ont contracté l'hépatite B par transmission verticale maternelle avaient des taux de réponse plus faibles que ceux qui ont contracté la maladie par d'autres moyens (5% contre 31% respectivement). Il n'y avait aucune preuve que les effets sur l'ADN du VHB et le HBEAG étaient limités à des sous-populations spécifiques en fonction du sexe ou de la race pour l'âge.

Tableau 1: Réponse par nombre de CD4 de base * chez les patients KS liés au sida

Tableau 2: Taux de réponse ALT soutenu en fonction de la durée du traitement chez les patients chroniques de l'hépatite C intron un 3 millions d'Iu tiw

Tableau 3: Réponse virologique * chez les patients atteints d'hépatite B chronique

Tableau 4: Réponses ALT * chez les patients chroniques de l'hépatite B

Références

1. Smalley R et al. N Engl J Med. 1992; 327: 1336-1341.

itinéraire paris 5 jours

2. Aviles A et al. Leucémie et lymphome. 1996; 20: 495-499.

3. Unterhalt M et al. Sang. 1996; 88 (10 Suppl 1): 1744a.

5. Poynard T et al. N Engl J avec. 1995; 332 (22) 1457-1462.

6. Lin R et al. J Hepatol. 1995; 23: 487-496.

7. Perrillo R et al. N Engl J Med. 1990; 323: 295-301.

8. Perez V et al. J Hepatol. 1990; 11: S113-S117.

9. Knodell R et al. Hépatologie. 1981; 1: 431-435.

10. Perrillo R et al. Ann interne avec. 1991; 115: 113-115.

Informations sur les patients pour l'intron A

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