Isendress

Description pour iSendress

ISENSRESS contient un inhibiteur de transfert de transfert d'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine Raltegravir. Le nom chimique du potassium de Raltegravir est n - [(4-fluorophényl) méthyl] -16-dihydro-5hydroxy-1-méthyl-2- [1-méthyl-1 - [(5-méthyl-134-oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino] éthyl] -6-oxo-4pyrimidinecarboxamide monopotassium.

La formule empirique est C ₂₀ H ₂₀ Exemple ₆ O ₅ et le poids moléculaire est de 482,51. La formule structurelle est:

Le potassium Raltegravir est une poudre blanche à blanc cassé. Il est soluble dans l'eau légèrement soluble dans le méthanol très légèrement soluble dans l'éthanol et l'acétonitrile et insoluble dans l'isopropanol.

Chaque comprimé à revêtement de film de 400 mg pour l'administration orale contient 434,4 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 400 mg de phénol libre de raltégravir et les ingrédients inactifs suivants: Phosphate de calcium dibasique anhydroïque Microcystalose mampiles de magnémose mono-ractose mono-ractose 407 (contient 0,01% d'hydroxytoluène butylé comme antioxydant) stéaryl fumarate de sodium. De plus, le revêtement de film contient les ingrédients inactifs suivants: Oxyde de fer noir Polyéthylène glycol 3350 alcool polyvinylique Talc en fer rouge rouge et dioxyde de titane.

Chaque comprimé à couvert de 600 mg de HD ISentress pour l'administration orale contient 651,6 mg de raltegravir (comme sel de potassium) équivalent à 600 mg de phénol libre de Raltegravir et les ingrédients inactifs suivants: Croscarmellose sodium hypromellose 2910 Stéréditeurs de magnésium Microcrystalliline Cellose. Le revêtement de film contient les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose d'oxyde ferrosoferrique 2910 Oxyde de fer à oxyde de fer Lactose monohydrate de lactose et dioxyde de titane. La tablette peut également contenir une trace de cire de carnauba.

Chaque comprimé à crochet de 100 mg d'ISentress pour l'administration orale contient 108,6 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 100 mg de phénol libre de raltégraviir et les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium crospovidone éthylcellulose 2111 Triglycérides de chaîne moyenne de mannitol du mannitol Monoammonium Glycyrrhizinés Flavors naturels et artificiels (banane orange et masquage qui contient de l'aspartame) PEG acide oléique 400 Oxyde de fer rouge saccharine de sodium de sodium de sodium dihydrate de sodium sodium stearyle sucrautol sucralose et ironie jaune.

Chaque comprimé à crochet de 25 mg d'isèchement pour l'administration orale contient 27,16 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 25 mg de phénol sans raltégraviir et les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium crospovidone éthylcellulose 2111 Stéarate Triglycérides à chaîne moyenne mannitol Monoammonium Glycyrrhizinate Flavors naturels et artificiels (banane orange et masquage qui contient de l'aspartame) PEG acide oléique 400 saccharine sodium citrate de sodium dihydrate de sodium stéaryle de so-fumarate de sodium et d'oxyde de fer jaune.

Chaque paquet d'ISEntress pour une suspension buccale 100 mg contient 108,6 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 100 mg de phénol sans raltégravir et les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium avec d'autres flavors naturels carboxyméthylcellulos Cellulose hypromellose 2910 / 6cp Macrogol / PEG 400 Stéarate de magnésium maltodextrine mannitol triglycérides de chaîne moyenne microcristalline monoammonium monoammonium glycyrrhizinate à l'acide léique sucritol sucralose et sucrose.

Description pour iSendress

ISENSRESS contient un inhibiteur de transfert de transfert d'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine Raltegravir. Le nom chimique du potassium Raltegravir est N - ((4-fluorophényl) méthyl] -16-dihydro5- hydroxy-1-méthyl-2- [1-méthyl-1 - [[(5-méthyl-134-oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino] éthyl] -6-oxo-4pyrimidinenecboxamide du sel monopotassium.

La formule empirique est C ₂₀ H ₂₀ Exemple ₆ O ₅ et le poids moléculaire est de 482,51. La formule structurelle est:

Le potassium Raltegravir est une poudre blanche à blanc cassé. Il est soluble dans l'eau légèrement soluble dans le méthanol très légèrement soluble dans l'éthanol et l'acétonitrile et insoluble dans l'isopropanol.

Chaque comprimé à revêtement de film de 400 mg pour l'administration orale contient 434,4 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 400 mg de phénol libre de raltégravir et les ingrédients inactifs suivants: Phosphate de calcium dibasique anhydroïque Microcystalose mampiles de magnémose mono-ractose mono-ractose 407 (contient 0,01% d'hydroxytoluène butylé comme antioxydant) stéaryl fumarate de sodium. De plus, le revêtement de film contient les ingrédients inactifs suivants: Oxyde de fer noir Polyéthylène glycol 3350 alcool polyvinylique Talc en fer rouge rouge et dioxyde de titane.

Combien de ginseng dois-je prendre

Chaque comprimé à couvert de 600 mg de HD ISentress pour l'administration orale contient 651,6 mg de raltegravir (comme sel de potassium) équivalent à 600 mg de phénol libre de Raltegravir et les ingrédients inactifs suivants: Croscarmellose sodium hypromellose 2910 Stéréditeurs de magnésium Microcrystalliline Cellose. Le revêtement de film contient les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose d'oxyde ferrosoferrique 2910 Oxyde de fer à oxyde de fer Lactose monohydrate de lactose et dioxyde de titane. La tablette peut également contenir une trace de cire de carnauba.

Chaque comprimé à crochet de 100 mg d'ISentress pour l'administration orale contient 108,6 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 100 mg de phénol libre de raltégraviir et les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium crospovidone éthylcellulose 2111 Triglycérides de chaîne moyenne de mannitol du mannitol Monoammonium Glycyrrhizinés Flavors naturels et artificiels (banane orange et masquage qui contient de l'aspartame) PEG acide oléique 400 Oxyde de fer rouge saccharine de sodium de sodium de sodium dihydrate de sodium sodium stearyle sucrautol sucralose et ironie jaune.

Chaque comprimé à crochet de 25 mg d'isèchement pour l'administration orale contient 27,16 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 25 mg de phénol sans raltégraviir et les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium crospovidone éthylcellulose 2111 Stéarate Triglycérides à chaîne moyenne mannitol Monoammonium Glycyrrhizinate Flavors naturels et artificiels (banane orange et masquage qui contient de l'aspartame) PEG acide oléique 400 saccharine sodium citrate de sodium dihydrate de sodium stéaryle de so-fumarate de sodium et d'oxyde de fer jaune.

Chaque paquet d'ISEntress pour une suspension buccale 100 mg contient 108,6 mg de raltégravir (comme sel de potassium) équivalent à 100 mg de phénol sans raltégravir et les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium avec d'autres flavors naturels carboxyméthylcellulos Cellulose hypromellose 2910 / 6cp Macrogol / PEG 400 Stéarate de magnésium maltodextrine mannitol triglycérides de chaîne moyenne microcristalline monoammonium monoammonium glycyrrhizinate à l'acide léique sucritol sucralose et sucrose.

Utilisations pour iSendress

Patients adultes

Isendress ^® et iSendress ^® La HD est indiquée en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les patients adultes.

Patients pédiatriques

Isendress is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of VIH-1 infection in pediatric patients weighing at leaSt 2 kg.

Isendress HD is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of VIH-1 infection in pediatric patients weighing at leaSt 40 kg.

Dosage pour iSendress

Recommandations de dosage général

• Étant donné que les formulations ont des profils pharmacocinétiques différents ne remplacent pas les comprimés à croquer ISEntress ou l'entrès à la suspension orale pour la comprimée enrobée de film de 400 mg ou le comprimé enduit de film HD 600 mg ISentress. Voir des conseils de dosage spécifiques pour les comprimés à croquer et la formulation de la suspension orale.
• Parce que la mesure dans laquelle ISEntress peut être dialysable est inconnue avant une séance de dialyse doit être évitée [voir Pharmacologie clinique ].
• Isendress film-coated tablets muSt be swallowed whole.
• Isendress chewable tablets may be chewed or swallowed whole. Maximum daily dose is 300 mg taken by mouth deux fois par jour.
• Pour les enfants qui ont du mal à mâcher le comprimé à croquer de 25 mg, le comprimé peut être écrasé.
  • Préparation du comprimé à croquer de 25 mg écrasé:
    • Placer la ou les comprimés dans une petite tasse propre. Pour chaque comprimé, ajoutez une cuillère à café (~ 5 ml) de liquide (par exemple le jus d'eau ou le lait maternel).
    • En 2 minutes, le ou les comprimés absorberont le liquide et se désagrège.
    • À l'aide d'une cuillère, écrasez tous les morceaux restants du ou des comprimés. Administrer immédiatement la dose entière par voie orale.
    • Si une partie de la dose est laissée dans la tasse, ajoutez une autre cuillère à café (~ 5 ml) de tourbillon liquide et administrer immédiatement.
• Isendress for oral suspension:
  • Voir Instructions pour une utilisation Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de l'ISEntress pour la suspension orale.
  • À l'aide de la tasse de mélange fournie, mélanger 10 ml d'eau et le contenu entier d'un paquet d'ISEntress pour la suspension orale et le mélange. Chaque paquet à usage unique pour la suspension orale contient 100 mg de raltégravir qui est suspendu dans 10 ml d'eau donnant une concentration finale de 10 mg par ml. La dose quotidienne maximale est de 100 mg prise par la bouche deux fois par jour.
  • Tourbillonnant doucement la tasse de mélange pendant 45 secondes dans un mouvement circulaire pour mélanger la poudre dans une suspension uniforme. Ne secouez pas.
  • Une fois mélangé à mesurer le volume de suspension dose prescrit avec une seringue et administrer la dose par voie orale. La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant le mélange.
  • Jeter toute suspension restante dans la poubelle.

Adultes

La dose adulte recommandée de tablettes à revêtement de film ISENSRESS est affichée dans le tableau 1. ISENSRESS et ISENSRESS HD doivent être prises par la bouche et peuvent être prises avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Tableau 1: Dossing Recommandations pour ISENTRESS et ISENSRESS HD chez les patients adultes

Population	Dose recommandée
Patients ou patients naïfs de traitement qui sont virologiquement supprimés sur un régime initial de 400 mg d'ISEntress deux fois par jour	1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour ou 400 mg deux fois par jour
Expérimenté au traitement	400 mg deux fois par jour
Expérié de traitement du traitement ou du traitement lorsqu'il est co-administré avec de la rifampine [voir Interactions médicamenteuses ]	800 mg (2 x 400 mg) deux fois par jour

Pédiatrie

La dose pédiatrique recommandée d'Isentress est affichée dans le tableau 2. Comprimés à morsure enduits de film ISENSTRI Pharmacologie clinique ].

Tableau 2: Dossing Recommandations pour ISENSRESS et ISENSRESS HD chez les patients pédiatriques

	Dosage et formulation pédiatriques recommandés
Population/Weight	Comprimés en revêtement de film 400 mg	Comprimés en revêtement de film 600 mg	Comprimés à croquer 100 mg et 25 mg	Pour la suspension orale 100 mg
Si au moins 40 kg et soit: TraitementNais ou Virologiquement supprimé sur un régime initial de 400 mg de l'isachère deux fois par jour	400 mg deux fois par jour	1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour	300 mg deux fois par jour (voir tableau 3)	N / A
Si au moins 25 kg	400 mg deux fois par jour*	N / A	Dosage basé sur le poids deux fois par jour (voir tableau 3)	N / A
Si au moins 4 semaines et pesant 3 kg à moins de 25 kg	N / A	N / A	Dosage basé sur le poids deux fois par jour (voir tableau 4)	Dosage basé sur le poids deux fois par jour jusqu'à 20 kg (voir tableau 4)
De la naissance à 4 semaines (28 jours) pesant au moins 2 kg	N / A	N / A	N / A	Dosage basé sur le poids une fois par jour ou deux fois par jour (voir tableau 5)
* Si vous pouvez avaler une tablette

Tableau 3: Dosage alternatif * avec des comprimés à croquer ISENSRESS pour les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg

Poids corporel (kg)	Dose	Nombre de 100 mg de comprimés à croquer
25 à moins de 28	150 mg deux fois par jour	1,5 x 100 mg † deux fois par jour
28 à moins de 40	200 mg deux fois par jour	2 x 100 mg deux fois par jour
Au moins 40	300 mg deux fois par jour	3 x 100 mg deux fois par jour
* La recommandation de dosage basée sur le poids pour la tablette à croquer est basée sur environ 6 mg / kg / dose deux fois par jour [voir Pharmacologie clinique ]. † La tablette à croquer de 100 mg peut être divisée en moitiés égales.

Tableau 4: Dosage recommandé * pour ISentress pour la suspension orale et les comprimés à croquer chez les patients pédiatriques au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg et sans 25 kg

Poids corporel (kg)	Volume (dose) de suspension à administrer	Nombre de comprimés à croquer †
3 à moins de 4	2,5 ml (25 mg) deux fois par jour	1 x 25 mg deux fois par jour ‡
4 à moins de 6	3 ml (30 mg) deux fois par jour
6 à moins de 8	4 ml (40 mg) deux fois par jour	2 x 25 mg deux fois par jour ‡
8 à moins de 10	6 ml (60 mg) deux fois par jour
10 à moins de 14	8 ml (80 mg) deux fois par jour	3 x 25 mg deux fois par jour ‡
14 à moins de 20	10 ml (100 mg) deux fois par jour	1 x 100 mg deux fois par jour
20 à moins de 25	Non applicable	1,5 x 100 mg § deux fois par jour
* La recommandation de dosage basée sur le poids pour la tablette à croquer et la suspension orale est basée sur environ 6 mg / kg / dose deux fois par jour [voir Pharmacologie clinique ]. † Les comprimés à croquer sont disponibles sous forme de 25 mg et 100 mg de comprimés. ‡ Peut être administré sous forme de comprimés écrasés; voir Recommandations de dosage général pour des conseils. § La tablette à croquer de 100 mg peut être divisée en moitiés égales.

• Pour les nouveau-nés à terme (naissance à 4 semaines [28 jours] de l'âge): dosage basé sur le poids de la suspension orale comme spécifié dans le tableau 5.
• Aucune donnée n'est disponible chez les nouveau-nés pré-termes. L'utilisation de l'ISEntress n'est pas recommandée chez les nouveau-nés prématurés.

Tableau 5: Dose recommandée pour ISEntress pour la suspension buccale chez les nouveau-nés à terme (naissance à 4 semaines [28 jours] d'âge)
Note: Si la mère a pris ISEntress ou ISendress HD 2-24 heures avant l'accouchement, la première dose du nouveau-né doit être administrée entre 24 et 48 heures après la naissance. Poids corporel (kg)

Poids corporel (kg)	Volume (dose) de la suspension pour être administré
Naissance à 1 semaine -Unce dose quotidienne *
2 à moins de 3	0,4 ml (4 mg) une fois par jour
3 à moins de 4	0,5 ml (5 mg) une fois par jour
4 à moins de 5	0,7 ml (7 mg) une fois par jour
1 à 4 semaines - Dosage quotidien †
2 à moins de 3	0,8 ml (8 mg) deux fois par jour
3 à moins de 4	1 ml (10 mg) deux fois par jour
4 à moins de 5	1,5 ml (15 mg) deux fois par jour
* Les recommandations de dosage sont basées sur environ 1,5 mg / kg / dose. † Les recommandations de dosage sont basées sur environ 3 mg / kg / dose.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Comprimés en revêtement de film
  • 400 mg de comprimés de films ovales roses avec «227» d'un côté (iSendress).
  • 600 mg de tablettes enrobées de film ovales jaunes avec logo d'entreprise et 242 d'un côté et simple de l'autre côté (ISentress HD).
• Comprimés à croquer
  • 100 mg de comprimés à croquer à armature orange orange orange pâle en forme d'orange banane marqués des deux côtés et imprimés sur une face avec le logo d'entreprise et «477» sur les côtés opposés du score.
  • 25 mg de comprimés à croquer à la manche à aromatisation orange banane rond avec le logo d'entreprise d'un côté et «473» de l'autre côté.
• Pour la suspension orale
  • 100 mg de poudre granulaire blanche à la banane blanche à blanc cassé qui peut contenir du jaune ou du beige pour bronzer les particules dans un paquet de papier à usage unique résistant aux enfants.

Stockage et manipulation

Isendress tablets 400 mg sont des comprimés roses enrobés de films ovales avec 227 d'un côté. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0227-61 Bouteilles unitaires de 60.

Isendress HD tablets 600 mg sont des comprimés jaunes enrobés de films ovales avec logo d'entreprise et 242 d'un côté et simple de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-3080-01 Bouteilles unitaires de 60.

Isendress tablets 100 mg sont des comprimés à crochet à manche à aromatisation orange banane en forme d'orange orange pâles marqués des deux côtés et imprimés sur une face avec le logo d'entreprise et «477» sur les côtés opposés de la
score. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0477-61 Bouteilles unit-uptes de 60.

Isendress tablets 25 mg sont des comprimés à croquer à armature orange banane rond pâle avec le logo d'entreprise d'un côté et «473» de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0473-61 Bouteilles unitaires de 60.

Isendress for oral suspension 100 mg est une poudre granulaire blanche à blanc cassé qui peut contenir des particules de jaune ou beige pour bronzer dans des paquets de papier d'aluminium à usage unique résistant aux enfants emballés comme
Un kit avec deux seringues de 1 ml de deux seringues de 3 ml de deux seringues de 10 ml et deux tasses de mélange. Il est fourni comme suit:

NDC 0006-3603-61 Unité d'utilisation Carton avec 60 paquets.
NDC 0006-3603-01 Paquet individuel.

Stockage et manipulation

400 mg de comprimés en revêtement de film 600 mg de comprimés de films à crochet et pour suspension orale

Stocker à 20-25 ° C (68-77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F). Voir la température ambiante contrôlée par l'USP.

400 mg de comprimés en revêtement de film 600 mg de comprimés de film et de comprimés à croquer

Conservez dans le colis d'origine avec la bouteille bien fermée. Gardez le dessicant dans la bouteille pour protéger de l'humidité.

Pour la suspension orale

Stocker dans le conteneur d'origine. N'ouvrez pas le paquet d'aluminium avant l'emploi.

Distribué par: Merck Sharp

Effets secondaires for Isentress

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques

Adultes naïfs de traitement

La sécurité de l'ISENTRESSS a été évaluée chez les sujets naïfs de traitement infectés par le VIH dans 2 études de phase III: le startMRK a évalué ISEntress 400 mg deux fois par jour versus efavirenz tous deux en combinaison avec l'emtriCtabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) et oncemrk Évalué HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour. Deux fois par jour à la fois en combinaison avec l'emtricitabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate. Les données de sécurité de ces deux études sont présentées côte à côte dans les tableaux 6 et 7 pour simplifier la présentation; Les comparaisons directes entre les essais ne doivent pas être effectuées en raison de la durée différente du suivi et de la conception de l'étude.

StartMRK (ISENSRESS 400 mg deux fois par jour)

Dans les sujets startMRK, a reçu 400 mg de l'ISEntress deux fois par jour (n = 281) ou efavirenz (EFV) 600 mg au coucher (n = 282) tous deux en combinaison avec l'emtricitabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate (n = 282). Pendant le traitement en double aveugle, le suivi total pour les sujets recevant un iSentprime 400 mg deux fois par jour de l'emtriCriCabine () du ténofovir disoproxil fumarate était de 1104 années de patient et 1036 années de patient pour les sujets recevant un fumarate d'efavirenz 600 mg à l'heure du coucher.

Dans le startMRK, le taux d'arrêt du traitement due aux événements indésirables pendant la semaine 240 était de 5% chez les sujets recevant l'emtricitabine () du ténofovir disoproxil fumarate et 10% chez les sujets recevant un fummarate d'efavirenz émtriCiteabine () ténofovir disoproxil.

Oncemrk (iSendress HD 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)

Dans les sujets oncemrk, ont reçu ISEntress HD 1200 mg une fois par jour (n = 531) ou ISEntress 400 mg deux fois par jour (n = 266) tous deux en combinaison avec l'emtricitabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate. Pendant le traitement en double aveugle, le suivi total des sujets avec ISEntress HD 1200 mg une fois par jour était de 913 années de patient et pour ISEntress 400 mg deux fois par jour était de 450 patients-années.

Dans oncemrk, le taux d'arrêt du traitement en raison des événements indésirables à la semaine 96 était de 1% chez les sujets recevant ISEntress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et 2% chez les sujets recevant 400 mg de l'isachides deux fois par jour.

Les effets indésirables cliniques d'une intensité modérée à sévère se produisant chez ≥ 2% des sujets naïfs de traitement traités avec ISEntress 400 mg deux fois par jour ou efavirenz dans le startMRK pendant la semaine 240 ou l'ispendre HD 1200 mg une fois par jour ou ISENSSSSSS 400 mg deux fois par jour dans l'ONCEMRK à la semaine 96 sont présentés dans le tableau 6.

Dans le startmrk, les effets indésirables cliniques de toutes les intensités (légèrement modérés et sévères) se produisant chez ≥ 2% des sujets sur ISENTRESS 400 mg deux fois par jour pendant la semaine 240 comprennent également la diarrhée flatulence asthénie a diminué l'appétit de la dépression des rêves anormaux. Dans l'oncemrk, les effets indésirables cliniques de toutes les intensités (modérés et graves légers) se produisant chez ≥ 2% des sujets sur ISEntress HD ou ISEntress 400 mg deux fois par jour pendant la semaine 96 incluent également des vomissements de la diarrhée de la douleur abdominale et une diminution de l'appétit.

Tableau 6: Réactions indésirables ^* d'intensité modérée à sévère ^† Se produisant dans ≥ 2% des sujets adultes naïfs de traitement recevant ISEntress et ISEntress HD

Anomalies de laboratoire

Les pourcentages de sujets adultes avec des anomalies de laboratoire sélectionnées de grade 2 à 4 (qui représentent une aggravation de la ligne de base) qui ont été traitées avec ISENTRESS 400 mg deux fois par jour ou efavirenz dans StartMRK ou ISENSRESS HD 1200 mg une fois par jour ou ISENSRESSE 400 mg deux fois par jour dans oncemrk présentée dans le tableau 7.

Tableau 7: Anomalies de laboratoire sélectionnées de grade 2

Les lipides changent par rapport

Les changements par rapport à la base des lipides à jeun sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Les valeurs lipidiques signifient un changement par rapport à l'étude de base startmrk

Adultes expérimentés au traitement

L'évaluation de la sécurité de ISEntress chez les sujets expérimentés par le traitement est basée sur les données de sécurité regroupées des essais randomisés en double aveugle contre placebo BenchMRK 1 et Benchmrk 2 chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 expérimentés antirétroviraux. Au total, 462 sujets ont reçu la dose recommandée de 400 mg de l'ISEntress deux fois par jour en combinaison avec une thérapie de fond optimisée (OBT) par rapport à 237 sujets prenant un placebo en combinaison avec OBT. La durée médiane de la thérapie dans ces essais était de 96 semaines pour les sujets recevant ISEntress et 38 semaines pour les sujets recevant un placebo. L'exposition totale à ISENSRESS était de 708 années de patient contre 244 années de patient sur le placebo. Les taux d'arrêt dus à des événements indésirables étaient de 4% chez les sujets recevant ISEntress et 5% chez les sujets recevant un placebo.

Les ADR cliniques ont été considérés par les enquêteurs comme étant liés à la causalité à ISEntress OBT ou Placebo OBT. Les ADR cliniques d'une intensité modérée à sévère se produisant dans ≥ 2% des sujets traités par ISEntress et se produisant à un taux plus élevé par rapport au placebo sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9: Réactions indésirables ^* d'intensité modérée à sévère ^† Se produisant dans ≥ 2% des sujets adultes expérimentés par le traitement recevant Isentress et à un taux plus élevé par rapport au placebo (analyse de 96 semaines)

Réactions indésirables de la classe d'organes du système	Études randomisées Benchmrk 1 et Benchmrk 2
Isendress 400 mg Deux fois par jour Obter (n = 462)	Placebo obt (n = 237)
Troubles du système nerveux
Mal de tête	2%	` <1%
* Comprend les effets indésirables au moins probablement ou définitivement liés au médicament. † Les intensités sont définies comme suit: modérée (suffisamment malaise pour provoquer des interférences avec l'activité habituelle); Sévère (incapable avec incapacité à travailler ou à faire une activité habituelle). n = nombre total de sujets par groupe de traitement.

Anomalies de laboratoire

Les pourcentages de sujets adultes traités avec ISENTRESS 400 mg deux fois par jour ou placebo dans les études Benchmrk 1 et Benchmrk 2 avec des anomalies de laboratoire sélectionnées de 2e à 4 représentant une aggravation du grade de base sont présentées dans le tableau 10.

Tableau 10: Les anomalies de laboratoire sélectionnées de grade 2 à 4 ont été signalées par des sujets expérimentés dans des intestins (analyse de 96 semaines)

Réactions indésirables moins courantes observées dans les études naïves et expérimentées au traitement

Les ADR suivants se sont produits dans <2% of treatment-naive or treatment-experienced subjects receiving Isendress or Isendress HD in a combination regimen. These events have been included because of their seriousness increased frequency compared with Efavirenz or placebo or inveStigator's assessment of potential causal relationship.

Troubles gastro-intestinaux: Douleur abdominale Gaspette Dyspepsie Vomissements

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Asthénie

Troubles hépatobiliaires: hépatite

Troubles du système immunitaire: hypersensibilité

Infections et infestations: herpès génital zoster

Troubles psychiatriques: dépression (particularly in subjects with a pre-exiSting hiStory of psychiatric illness) including suicidal ideation et behaviors

Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale de néphrolithiase

Événements indésirables sélectionnés -adults

Dans des études sur les cancers de 400 mg de 400 mg par jour, ont été signalés chez des sujets expérimentés qui ont initié ISEntress ou un placebo à la fois avec OBT et chez des sujets naïfs de traitement qui ont initié ISentress ou efavirenz à la fois avec un fumarate de disoproxil de l'emtricitabine () du ténofovir; plusieurs étaient récurrents. Les types et les taux de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population très immunodéficiente (beaucoup avaient des dénombrements CD4 en dessous de 50 cellules / mm ³ et la plupart avaient des diagnostics de SIDA antérieurs). Le risque de développer un cancer dans ces études était similaire dans le groupe recevant ISEntress et le groupe recevant le comparateur.

Des anomalies de laboratoire de créatine kinase de grade 2-4 ont été observées chez les sujets traités avec ISEntress et ISEntress HD (voir tableaux 6 et 8). La myopathie et la rhabdomyolyse ont été signalées avec iSentress. Utilisation avec prudence chez les patients à risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse tels que les patients recevant des médicaments concomitants connus pour provoquer ces conditions et les patients ayant des antécédents de myopathie de rhabdomyolyse ou d'augmentation de la créatine sérique.

Les éruptions cutanées se sont produites plus souvent chez les sujets expérimentés par le traitement recevant des schémas contenant ISEntress Darunavir / Ritonavir par rapport aux sujets recevant l'iSendress sans Darunavir / Ritonavir ou Darunavir / Ritonavir sans i-isessress. Cependant, une éruption cutanée considérée comme liée au médicament s'est produite à des taux similaires pour les trois groupes. Ces éruptions cutanées étaient légères à modérées en gravité et ne limitaient pas la thérapie; Il n'y a eu aucune intervention en raison d'une éruption cutanée.

Les patients atteints de conditions coexistantes -adultes

Patients co-infectés avec l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C

Dans les études de phase III sur les patients atteints d'ISEntress atteints d'hépatite B active chronique (mais non aiguë) et / ou du virus de l'hépatite C, ont été autorisés à s'inscrire à condition que les tests de fonction hépatique de base ne dépassaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale (ULN). Dans les études expérimentées du traitement, le BenchMRK 1 et le benchmrk 2 16% de tous les patients (114/699) ont été co-infectés; Dans les études naïves de traitement, StartMRK et OnceMRK 6% (34/563) et 3% (23/797) ont été co-infectées. En général, le profil de sécurité de l'ISENTRESS dans les sujets atteints de co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou de l'hépatite C était similaire à celui des sujets sans hépatite B et / ou co-infection par le virus de l'hépatite C, bien que les taux d'anomalies AST et ALT étaient plus élevés dans le sous-groupe avec des groupes de traitement de l'hépatite B et / ou la co-infection du virus de l'hépatite C pour les groupes de traitement.

À 96 semaines chez les sujets expérimentés par le traitement, recevant des anomalies de laboratoire de 400 mg deux fois par jour ou supérieures qui représentent un grade d'aggravation de la ligne de base de l'AST ALT ou de la bilirubine totale se sont produites dans 29% 34% et 13% de tous les autres sujets co-infectés traités par ISENTRESS par rapport à 11% 10% et 9% de tous les autres sujets traités avec la SET. À 240 semaines chez des sujets de traitement, recevant des anomalies de laboratoire de 400 mg deux fois par jour ou plus de classement de grade 2 ou supérieures qui représentent une aggravation de la ligne de base de la bilirubine AST ALT ou totale se sont produites dans 22% 44% et 17% respectivement de sujets co-infectés traités avec ISENTRESS par rapport à 13% 13% et 5% de tous les autres sujets traités avec ISENDRESS.

At 96 weeks in treatment-naive subjects receiving ISENTRESS HD 1200 mg (2 x 600 mg) once daily Grade 2 or higher laboratory abnormalities that represent a worsening Grade from baseline of AST ALT or total bilirubin occurred in 27% 40% and 13% respectively of co-infected subjects treated with ISENTRESS HD 1200 mg once daily as compared to 7% 5% and 3% of all other subjects treated with ISENSRESS HD 1200 mg une fois par jour.

Pédiatrie

2 à 18 ans

Isendress has been Studied in 126 antiretroviral treatment-experienced VIH-1 infected children et adolescents 2 to 18 years of age in combination with other antiretroviral agents in Impaact P1066 [see Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ]. Of the 126 patients 96 received the recommended dose of Isendress.

Dans ces 96 enfants et adolescents, le type de fréquence et la gravité des effets indésirables liés au médicament au cours de la semaine 24 étaient comparables à ceux observés chez l'adulte.

Un patient a connu des effets indésirables cliniques liés au médicament de l'hyperactivité psychomotrice de grade 3 et de l'insomnie anormale; Un patient a connu une éruption allergique grave liée au médicament grave.

Un patient a connu des anomalies de laboratoire liées au médicament de grade 4 de grade 4 et de grade 3 ALT qui étaient considérées comme graves.

4 semaines à moins de 2 ans

Isendress has also been Studied in 26 VIH-1 infected infants et toddlers 4 weeks to less than 2 years of age in combination with other antiretroviral agents in Impaact P1066 [see Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Dans ces 26 nourrissons et tout-petits, le type de fréquence et la gravité des effets indésirables liés au médicament au cours de la semaine 48 étaient comparables à ceux observés chez l'adulte.

Un patient a connu une éruption allergique grave liée au médicament grave qui a entraîné l'arrêt du traitement.

VIH-1 Exposed Neonates

Quarante-deux nouveau-nés ont été traités avec ISentress jusqu'à 6 semaines de naissance et suivis pendant un total de 24 semaines dans Impaact P1110 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. There were no drug related clinical adverse reactions et three drug-related laboratory adverse reactions (one case of transient Grade 4 neutropenia in a subject receiving zidovudine-containing regimen for prevention of mother to child transmission (PMTCT) et two bilirubin elevations (one each Grade 1 et Grade 2) considered non-serious et not requiring specific therapy). The safety profile in neonates was generally similar to that observed in older patients treated with Isendress. No clinically meaningful differences in the adverse event profile of neonates were observed when compared to adults.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de ISEntress. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie

Troubles gastro-intestinaux: diarrhée

Troubles hépatobiliaires: insuffisance hépatique (avec et sans hypersensibilité associée) chez les patients atteints d'une maladie hépatique sous-jacente et / ou de médicaments concomitants

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux: ataxie cérébelleuse

Troubles psychiatriques: anxiété paranoia

Interactions médicamenteuses for Isentress

Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique de Raltegravir

Le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Basé sur en vain et in vitro Études Raltegravir est éliminée principalement par métabolisme via une voie de glucuronidation médiée par l'UGT1A1. La co-administration de l'ISentress avec des médicaments qui inhibent UGT1A1 peut augmenter les taux plasmatiques de raltégravir et la co-administration de l'isachère avec des médicaments qui induisent UGT1A1 comme la rifampine peuvent réduire les taux plasmatiques de raltégravir (voir tableau 11).

Les interactions médicamenteuses sélectionnées sont présentées dans le tableau 11 [voir Pharmacologie clinique ]. In some cases recommendations differ for Isendress versus Isendress HD.

Tableau 11: Interactions médicamenteuses sélectionnées chez les adultes

Classe de médicaments concomitants: nom de médicament	Effet sur la concentration de raltegravir	Commentaire clinique pour iSendress	Commentaire clinique pour iSendress HD
Antiacides contenant des métaux
Antiacides contenant de l'aluminium et / ou du magnésium	↓	La co-administration ou l'administration échelonnée n'est pas recommandée.
Carbonate de calcium antiacide	↓	Aucun ajustement de dose	La co-administration n'est pas recommandée
Autres agents
Rifampin	↓	La posologie recommandée est de 800 mg deux fois par jour pendant la co-administration avec rifampin. Il n'y a pas de données pour guider la co-administration de l'iSendress avec la rifampin chez les patients de moins de 18 ans [voir Posologie et administration ].	La co-administration n'est pas recommandée
Tipranavir / ritonavir		Aucun ajustement de dose	La co-administration n'est pas recommandée
Étravirine	↓	Aucun ajustement de dose	La co-administration n'est pas recommandée
Les forts inducteurs des enzymes de métabolisation des médicaments non mentionnés ci-dessus, par ex. Phénobarbital de carbamazépine phénytoïne	↓ ↔	L'impact d'autres inducteurs forts des enzymes de métabolisation des médicaments sur le raltégravir est inconnu. La co-administration n'est pas recommandée.

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec iSendress ou iSendress HD

Isendress

Dans les études d'interaction médicamenteuses réalisées en utilisant des comprimés enrobées de film ISEntress 400 mg de dose par jour deux fois par jour, Raltegravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des éléments suivants: l'éthinyl estradiol / norgestate Methadone Midazolam Lavivodine Tenofovir Disoproxil Fumarate Darunavir / Ritonavir Or Bocersorir. De plus, atazanavir atazanavir / ritonavir boceprevir carbonate de calcium antiacides darunavir / ritonavir efavirenz etravirine omeprazole ou tipranavir / ritonavir n'a pas eu un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de 400 mg twice quotidien Raltegravir. Aucun ajustement de dose n'est requis lorsque 400 mg de l'isèchement deux fois par jour est co-administré avec ces médicaments.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique prédite entre ISEntress et ténofovir alafénamide.

Isendress HD

Dans les études d'interaction médicamenteuse, Efavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'iSendress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour. Aucun ajustement de dose n'est recommandé lorsque ISENSRESS HD 1200 mg une fois par jour est co-administré avec des contraceptifs hormonaux atazanavir atazanavir / ritonavir fumarate darunavir / ritonavir bobeprevir efavirerenz et omeprazole.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique prédite entre ISentress HD et ténofovir alafénamide.

Avertissements pour iSendress

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour iSendress

Réactions de peau et d'hypersensibilité graves

Des réactions cutanées potentiellement potentiellement mortelles et mortelles ont été rapportées. Il s'agit notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également été rapportées et ont été caractérisées par des conclusions constitutionnelles des éruptions cutanées et parfois un dysfonctionnement des organes, y compris une insuffisance hépatique. Arrêtez immédiatement ISENTRESS ou ISENDRESSS HD et d'autres agents suspects si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité se développent (y compris mais sans s'y limiter, des éruptions cutanées sévères ou des éruptions cutanées accompagnées de fièvre Muscle de fatigue de la fatigue ou de la joint éosinophilie angio-œdème). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et le thérapie appropriée initiée. Le retard dans l'arrêt du traitement ISEntress ou ISEntress HD ou d'autres agents suspects après le début d'une éruption cutanée sévère peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Le syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris ISEntress. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont les systèmes immunitaires réagissent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jiroveci Pneumonie tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barré) se produiraient dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Phénylkétonurique

Isendress Comprimés à croquer contain phenylalanine a component of aspartame. Each 25 mg Isendress Chewable Tablet contains approximately 0.05 mg phenylalanine. Each 100 mg Isendress Chewable Tablet contains approximately 0.10 mg phenylalanine. Phenylalanine can be harmful to patients with phenylketonuria.

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients et Instructions pour une utilisation ).

Cutanée sévère et potentiellement mortelle

Informer les patients que des éruptions cutanées sévères et potentiellement mortelles ont été signalées. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée. Demandez aux patients d'arrêter immédiatement de prendre ISEntress ou iSendress HD et d'autres agents suspects et de consulter un médecin s'ils développent une éruption cutanée associée à l'un des symptômes suivants car cela peut être le signe d'une réaction plus grave comme le syndrome de Stevens-Johnson les yeux lèvres de la bouche difficulté et / ou signes et symptômes de problèmes hépatiques (par exemple, jaunissement de la peau ou des blancs des yeux ou des selles de couleur pâle urinaires foncées ou du thé Informer les patients que si une éruption cutanée sévère se produit, leur médecin les surveillera de près, commandes les tests de laboratoire et lancera un traitement approprié.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout symptôme d'infection comme chez certains patients atteints de signes et de symptômes d'infection à VIH avancés (SIDA) et de symptômes d'inflammation des infections précédentes peuvent survenir peu après le démarrage du traitement anti-VIH [voir Avertissements et précautions ].

Vitamine B12 5000 MCG Effets

Rhabdomyolyse

Avant que les patients ne commencent Isentress ou ISendress HD leur demandent s'ils ont des antécédents de myopathie de rhabdomyolyse ou d'augmentation de la créatine kinase ou s'ils prennent des médicaments connus pour provoquer ces conditions telles que les statines Fenofibrate Gemfibrozil ou Zidovudine [voir Effets indésirables ].

Demandez aux patients de faire immédiatement rapport à leur fournisseur de soins de santé toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée tout en prenant ISEntress. La phénylcétonurie alerte les patients atteints de phénylcétonurie qui est entièrement des comprimés à croquer contiennent de la phénylalanine [voir Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses

Informer les patients qui ISEntress ou IsEntress HD peuvent interagir avec certains médicaments et leur demander d'identifier tous leurs médicaments actuels, y compris des agents en vente libre [voir Interactions médicamenteuses ].

Dose manquée

Informez les patients qu'il est important de prendre ISEntress ou IsEntress HD sur un calendrier de dosage régulier, comme indiqué par leur fournisseur de soins de santé et d'éviter les doses manquantes car cela peut entraîner le développement de la résistance [voir Posologie et administration ].

Instructions d'administration importantes

Comprimés en revêtement de film

Informer les patients que les comprimés enrobés de film doivent être avalés entiers.

Suspension orale

Demandez aux parents et / ou aux soignants de lire les instructions pour une utilisation avant de préparer et d'administrer ISEntress pour la suspension buccale aux patients pédiatriques. Instruire les parents et / ou les soignants qui se trouvent pour la suspension orale doivent être administrés dans les 30 minutes suivant le mélange.

Comprimés à croquer

Informez les parents et / ou les soignants que les comprimés à croquer peuvent être mâchés ou avalés entiers. De plus, le comprimé à croquer de 25 mg peut être écrasé. Instruisez les parents et / ou les soignants qui constituent 25 mg comprimés à croquer s'ils sont écrasés doivent être administrés immédiatement [voir Posologie et administration ].

Registre de grossesse

Informez les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à ISEntress ou ISentress HD pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Instruire les femmes infectées par le VIH-1 à ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité du raltégravir chez la souris n'ont montré aucun potentiel cancérigène. Aux niveaux de dose les plus élevés, 400 mg / kg / jour chez les femelles et 250 mg / kg / jour dans l'exposition systémique des hommes étaient 1,8 fois (femelles) ou 1,2 fois (mâles) supérieurs à l'AUC (54 μm • HR) à la dose humaine de 400 mg deux fois par jour. Le carcinome épidermoïde lié au traitement du nez / nasopharynx a été observé chez des rats femelles dosés avec 600 mg / kg / jour de raltégravir pendant 104 semaines. Ces tumeurs étaient peut-être le résultat d'une irritation et d'une inflammation locales dues au dépôt local et / ou à l'aspiration du médicament dans la muqueuse du nez / nasopharynx pendant le dosage. Aucune tumeure du nez / nasopharynx n'a été observée chez un rat dosé avec 150 mg / kg / jour (mâles) et 50 mg / kg / jour (femmes) et l'exposition systémique chez le rat était de 1,7 fois (mâles) à 1,4 fois (féminine) plus grande que l'AUC (54 μm • HR) au 400 mg de la dose humaine par jour.

Aucune preuve de mutagénicité ou de génotoxicité n'a été observée dans in vitro Tests de mutagenèse microbienne (AMES) in vitro tests d'élution alcalins pour la rupture de l'ADN et in vitro et en vain Études d'aberration chromosomiques.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, ce qui a entraîné une exposition 3 fois au-dessus de l'exposition à la dose humaine recommandée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure RegiStry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) à 1800-258-4263.

Résumé des risques

Les données disponibles de l'APR ne montrent aucune différence dans le taux de malformations congénitales globales pour Raltegravir par rapport au taux de fond pour les principaux malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence américaine du programme métropolitain des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP) (voir Données ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. The eStimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. The background risk for major birth defects et miscarriage for the indicated population is unknown. Methodological limitations of the APR include the use of MACDP as the external comparator group. The MACDP population is not disease-specific evaluates women et infants from a limited geographic area et does not include outcomes for births that occurred at <20 weeks geStation (see Données ).

Dans les études de reproduction animale chez le rat et les lapins, aucune preuve de résultats défavorables de développement n'a été observée avec l'administration orale de raltégravir pendant l'organogenèse à des doses qui ont produit des exposures jusqu'à environ 4 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 1200 mg (voir (voir Données ).

Données

Données humaines

Sur la base de rapports potentiels de l'APR de plus de 850 expositions au raltegravir pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (y compris plus de 450 expositions au cours du premier trimestre), il n'y avait pas de différence entre le risque global de malformations congénitales pour le raltegravir par rapport au taux de malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence américaine du MACDP. La prévalence des défauts dans les naissances vivantes était de 3,1% (IC à 95%: 1,7% à 5,1%) après une exposition au premier trimestre aux régimes contenant de Raltegravir et à 3,7% (IC à 95%: 2,1% à 6,0%) après l'exposition au deuxième et au troisième trimestre à des régimes de contenant du deuxième et du troisième trimestre à Raltegravir.

Il y a des données limitées sur l'utilisation de l'ISEntress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.

Données sur les animaux

Dans une étude combinée de développement embryonnaire / fœtal et pré / postnatal, Raltegravir a été administré par voie orale à des doses de 100 300 600 mg / kg / jour le jour 6 à 20 de la gestation ou du jour 6 de la gestation au plus haut jour de dose. Les résultats des embryons-foetal étaient limités à une augmentation de l'incidence des côtes surnuméraires dans le groupe 600 mg / kg / jour. L'exposition systémique (ASC) à 600 mg / kg / jour était environ 3 fois plus élevée que l'exposition au MRHDOF 1200 mg.

Chez les lapins enceintes, le raltégravir a été administré par voie orale à des doses de 100 500 ou 1000 mg / kg / jour pendant les jours de gestation 7 à 20. Aucun effet d'embryon / fœtal n'a été noté jusqu'à la dose la plus élevée de 1000 mg / kg / jour. Une exposition systémique (AUC) à 1000 mg / kg / jour a été approximativement 4 fois plus élevée que les expositions (AUC) à 1000 mg / kg. Dans les deux espèces, il a été démontré que le raltégravir traverse le placenta avec des plasmaconsromers fœtaux observés chez les rats environ 1,5 à 2,5 fois plus élevés que dans les concentrations plasmatiques plasmatiques maternelles et fœtales chez le lapin d'environ 2% de celle des concentrations maternelles sur le jour 20.

Lactation

Résumé des risques

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 aux États-Unis n'allaient pas leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale de l'infection par le VIH-1. Il n'y a pas de données sur la présence de raltégravir dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Lorsqu'il était administré à des rats allaitants, Raltegravir était présent dans le lait [voir Données ]. Because of the potential for: 1) VIH transmission (in VIH-negative infants) 2) developing viral resiStance (in VIH-positive infants) et 3) adverse reactions in a breaStfed infant inStruct mothers not to breaStfeed if they are receiving Isendress/Isendress HD.

Données

Le raltégravir a été excrété dans le lait de rats allaitants après l'administration orale (600 mg / kg / jour) du jour 6 de la gestation au jour de lactation 14 avec des concentrations de lait environ 3 fois celle des concentrations plasmatiques maternelles observées 2 heures après le dose le jour de la lactation 14.

Usage pédiatrique

Isendress

VIH-1 Infected Children

Le profil pharmacocinétique de la tolérabilité de sécurité et l'efficacité de l'isachère deux fois par jour ont été évalués chez les enfants et adolescents infectés par le VIH-1, les enfants et les adolescents de 4 semaines à 18 ans dans un essai clinique multicentrique en plein essor Impaact P1066 [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. The safety profile was comparable to that observed in adults [see Effets indésirables ].

VIH-1 Exposed Neonates

La sécurité et la pharmacocinétique de l'ISENTRESS pour la suspension buccale ont été évaluées chez 42 nouveau-nés exposés au VIH1 à terme à haut risque d'acquérir une infection par le VIH-1 dans une étude clinique multicentrique en phase 1 impaact p1110. Les nouveau-nés de la cohorte 1 ont reçu 2 doses uniques d'ISEntress pour la suspension orale: la première dans les 48 heures suivant la naissance et la seconde à 7 à 10 jours. Les nouveau-nés de la cohorte 2 ont reçu un dosage quotidien d'ISEntress pour une suspension orale pendant 6 semaines: 1,5 mg / kg une fois par jour commençant par les 48 heures suivant la naissance jusqu'au jour 7 (semaine 1); 3 mg / kg deux fois par jour les jours 8 à 28 ans (semaines 2 à 4); et 6 mg / kg deux fois par jour les jours 29 à 42 ans (semaines 5 et 6). Seize nouveau-nés ont été inscrits à la cohorte 1 (10 ont été exposés et 6 n'étaient pas exposés au raltégravir in utero) et 26 dans la cohorte 2 (tous non exposés au raltegravir in utero); Tous les nourrissons ont reçu une norme de régime antirétroviral de soins pour la prévention de la transmission de la mère à l'enfant. Tous les nouveau-nés inscrits ont été suivis pour une durée pendant une durée de 24 semaines. Les 42 nourrissons étaient à 52% masculins 69% noirs et 12% de race blanche. Le statut du VIH-1 a été évalué par test d'acide nucléique à la semaine 6 et à la semaine 24; Tous les patients étaient VIH-1 négatifs à la fin de l'étude. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes [voir Effets indésirables ].

Isendress is not recommended in pre-term neonates or in pediatric patients weighing less than 2 kg.

Isendress HD

Isendress HD once daily has not been Studied in pediatric patients. However population PK modeling et simulation support the use of 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour in pediatric patients weighing at leaSt 40 kg [see Pharmacologie clinique ].

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de l'iSendress / ISentress HD n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les sujets âgés et les plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques

Aucun ajustement posologique de l'ISEntress n'est nécessaire pour les patients atteints de déficience hépatique légère à modérée (enfant-PUGH A et B). Aucune étude de déficience hépatique n'a été menée avec ISEntress HD et, par conséquent, l'administration chez les sujets souffrant d'une déficience hépatique n'est pas recommandée. L'effet de la déficience hépatique sévère sur la pharmacocinétique de Raltegravir n'a pas été étudié [voir Pharmacologie clinique ].

Utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux

Aucun ajustement posologique de l'iSendress ou de l'iSendress HD n'est nécessaire chez les patients présentant un degré de déficience rénale [voir Pharmacologie clinique ]. The extent to which Isendress may be dialyzable is unknown; therefore dosing before a dialysis session should be avoided.

Informations sur la surdose pour iSendress

En cas de surdose, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien standard, par exemple Retirer les matériaux non absorbés du tractus gastro-intestinal Utilisez une surveillance clinique (y compris l'obtention d'un électrocardiogramme) et instituer une thérapie de soutien si nécessaire. La mesure dans laquelle ISEntress peut être dialysable est inconnue.

Contre-indications pour iSendress

Aucun

Pharmacologie clinique for Isentress

Mécanisme d'action

Raltegravir est un VIH-1 antiviral drogue [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Dans une étude en monothérapie, Raltegravir (400 mg deux fois par jour) a démontré une activité antivirale rapide avec une réduction moyenne de la charge virale de 1,66 logarithme ₁₀ Copies / ml au jour 10.

Électrophysiologie cardiaque

À une dose de 1,33 fois, la dose recommandée maximale approuvée (et les concentrations de pointe 1,25 fois plus élevées que la dose maximale approuvée), le raltégravir ne prolonge pas l'intervalle QT ou l'intervalle PR dans une étendue cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

Adultes

Absorption

Le raltégravir donné 400 mg deux fois par jour est absorbé avec un TMAX d'environ 3 heures après l'addition à l'état à jeun chez des sujets sains. Raltegravir 1200 mg une fois par jour absorbé rapidement avec un Tmax médian de ~ 1,5 à 2 heures à l'état à jeun.

Raltegravir augmente la dose proportionnellement (AUC et CMAX) ou légèrement inférieure à la dose proportionnellement (C12HR) sur la plage de dose de 100 mg à 1600 mg.

La biodisponibilité absolue de Raltegravir n'a pas été établie. La tablette à croquer et la suspension buccale a une biodisponibilité orale plus élevée par rapport à la tablette à revêtement de 400 mg.

Par rapport à la formulation de Raltegravir 400 mg, la formulation de Raltegravir 600 mg a une biodisponibilité relative plus élevée.

L'état d'équilibre est généralement atteint en 2 jours avec peu ou pas d'accumulation avec une administration de dose multiple pour les 400 mg deux fois par jour et 1200 une fois par jour.

Effet de la nourriture sur l'absorption orale

L'effet alimentaire de diverses formulations est présenté dans le tableau 12.

Tableau 12: Effet des aliments sur la pharmacocinétique des formulations de Raltegravir

Distribution

Le raltégravir est d'environ 83% lié à la protéine plasmatique humaine sur la plage de concentration de 2 à 10 μm.

Dans une étude de sujets infectés par le VIH-1 qui ont reçu du raltégravir 400 mg deux fois par jour, du raltégravir a été mesuré dans le liquide céphalorachidien. Dans l'étude (n = 18), la concentration médiane du liquide céphalo-rachidien était de 5,8% (plage 1 à 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion médiane était environ 3 fois inférieure à la fraction libre de raltégravir dans le plasma. La pertinence clinique de cette constatation est inconnue.

Métabolisme et excrétion

La demi-vie terminale apparente de Raltegravir est d'environ 9 heures avec une demi-vie en phase α plus courte (~ 1 heure) représentant une grande partie de l'ASC. Après l'administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 et 32% de la dose ont été excrétés respectivement dans les excréments et l'urine. Dans les excréments, seuls le raltégravir était présent dont la plupart sont probablement dérivés de l'hydrolyse de la raltégravir-glucuronide sécrétée dans la bile comme observé chez les espèces précliniques. Deux composants, à savoir Raltegravir et Raltegravirglucuronide, ont été détectés dans l'urine et représentaient respectivement environ 9 et 23% de la dose. La principale entité circulante était le raltegravir et représentait environ 70% de la radioactivité totale; La radioactivité restante dans le plasma a été prise en compte par Raltegravir-glucuronide. Le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est la glucuronidation médiée par l'UGT1A1.

Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques à dose multiple de Raltegravir après la réalisation de 400 mg deux fois par jour et 1200 mg une fois par jour dans des sujets infectés par le VIH

Populations spéciales

Pédiatrique

Isendress

Deux formulations pédiatriques ont été évaluées chez des volontaires pour adultes en bonne santé où le comprimé à croquer et la suspension orale ont été comparés au comprimé de 400 mg. La tablette à croûte et la suspension orale a démontré une biodisponibilité orale plus élevée donc une ASC plus élevée par rapport au comprimé de 400 mg. Dans la même étude, la suspension orale a entraîné une plus grande biodisponibilité orale par rapport au comprimé à croquer. Ces observations ont abouti à des doses pédiatriques proposées ciblant 6 mg / kg / dose pour les comprimés à croquer et la suspension orale. Comme le montre le tableau 14, les doses recommandées pour les enfants infectés par le VIH et les adolescents de 4 semaines à 18 ans [voir Posologie et administration ] a abouti à un profil pharmacocinétique de raltégravir similaire à celui observé chez les adultes recevant 400 mg deux fois par jour.

L'administration globale chez les patients pédiatriques a atteint des expositions (CTROUGH) supérieures à 45 nm chez la majorité des sujets, mais certaines différences dans les expositions entre les formulations ont été observées. Les patients pédiatriques de plus de 25 kg ont administré les comprimés à croquer avaient des concentrations de creux plus faibles (113 nm) par rapport aux patients pédiatriques supérieurs à 25 kg ont administré la formulation de comprimés de 400 mg (233 nm) [voir Études cliniques ]. As a result the 400 mg film-coated tablet is the recommended dose in patients weighing at leaSt 25 kg; however the chewable tablet offers an alternative regimen in patients weighing at leaSt 25 kg who are unable to swallow the film-coated tablet [see Posologie et administration ]. In addition pediatric patients weighing 11 to 25 kg who were adminiStered the chewable tablets had the loweSt trough concentrations (82 nM) compared to all other pediatric subgroups.

Tableau 14: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de Raltegravir chez les patients pédiatriques après l'administration de doses recommandées deux fois par jour

Élimination de Raltegravir en vain chez l'homme est principalement par la voie de la glucuronidation médiée par l'UGT1A1. L'activité catalytique UGT1A1 est négligeable à la naissance et mûrit après la naissance. La dose recommandée pour les nouveau-nés de moins de 4 semaines prend en considération l'activité UGT1A1 en augmentation rapide et l'autorisation de médicament de la naissance à 4 semaines. Le tableau 15 affiche des paramètres pharmacocinétiques pour les nouveau-nés recevant les granules pour la suspension orale à la dose recommandée [voir Posologie et administration ].

Tableau 15: Paramètres pharmacocinétiques de Raltegravir à partir d'Impaact P1110 suivant l'âge et le dosage de la suspension buccale basée sur l'âge et les poids

Isendress HD

Isendress HD 1200 mg (2 x 600 mg) was not evaluated in a pediatric clinical Study. Exposures for pediatric subjects weighing at leaSt 40 kg adminiStered Isendress HD are predicted to be comparable to adult exposures observed from Phase III Oncemrk.

Âge / Race / Sexe

Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif de l'âge (18 ans et plus) race ou sexe sur la pharmacocinétique de Raltegravir.

Trouble hépatique

Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. La pharmacocinétique d'une seule dose de 400 mg de raltegravir n'a pas été modifiée chez les patients atteints de déficience hépatique modérée (score enfant-Pugh 7 à 9).

Aucune étude de troubles hépatiques n'a été menée avec ISEntress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour. L'effet d'une déficience hépatique sévère sur la pharmacocinétique de Raltegravir n'a pas été étudié.

Trouble rénal

La clairance rénale du médicament inchangé est une voie d'élimination mineure. La pharmacocinétique d'une seule dose de 400 mg de raltégravir n'a pas été modifiée chez les patients atteints de dégagement sévère (autorisation de créatinine de 24 heures de <30 mL/min/1.73 m ² ) Affaire rénale.

Aucune étude sur les troubles rénales n'a été menée avec ISEntress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour.

La mesure dans laquelle ISEntress peut être dialysable est inconnue.

Interactions médicamenteuses

In vitro Raltegravir n'inhibe pas (IC50> 100 μM) CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 ou CYP3A. En vain Raltegravir n'inhibe pas le CYP3A4. De plus in vitro Raltegravir n'a pas induit CYP1A2 CYP2B6 ou CYP3A4. De même, le raltégravir n'est pas un inhibiteur (IC50> 50 μM) de UGT1A1 ou UGT2B7 et Raltegravir n'inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P.

Les résultats de l'étude d'interaction médicamenteuse de Raltegravir sont présentés dans les tableaux 16 et 17. Pour plus d'informations sur les recommandations cliniques [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 16: Effet des autres agents sur la pharmacocinétique de Raltegravir chez les adultes

Drogue à co-administration	Drogue à co-administration Dose/Schedule	Dose / calendrier de rategravir	Rapport (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques de Raltegravir avec / sans médicament co-administré; Aucun effet = 1,00
			n	Cmax	AUC	Cmin
Hydroxyde d'aluminium et de magnésium antiacide *	20 ml de dose unique donnée avec raltegravir	400 mg deux fois par jour	25	0.56 (NULL,42 0,73)	0.51 (NULL,40 0,65)	0.37 (NULL,29 0,48)
	20 ml de dose unique donnée 2 heures avant le raltegravir		23	0.49 (NULL,33 0,71)	0.49 (NULL,35 0,67)	0.44 (NULL,34 0,55)
20 ml de dose unique donnée 2 heures après le raltegravir	23	0.78 (NULL,53 1,13)	0.70 (NULL,50 0,96)	0.43 (NULL,34 0,55)
20 ml de dose unique donnée 4 heures avant le raltegravir	17	0.78 (NULL,55 1,10)	0.81 (NULL,63 1,05)	0.40 (NULL,31 0,52)
20 ml de dose unique donnée 4 heures après le raltegravir	18	0.70 (NULL,48 1,04)	0.68 (NULL,50 0,92)	0.38 (NULL,30 0,49)
20 ml de dose unique donnée 6 heures avant le raltegravir	16	0.90 (NULL,58 1,40)	0.87 (NULL,64 1,18)	0.50 (NULL,39 0,65)
20 ml de dose unique donnée 6 heures après le raltegravir	16	0.90 (NULL,58 1,41)	0.89 (NULL,64 1,22)	0.51 (NULL,40 0,64)
Hydroxyde d'aluminium et de magnésium antiacide *	20 ml de dose unique donnée 12 heures après le raltegravir	1200 mg single dose	19	0.86 (NULL,65 1,15)	0.86 (NULL,73 1,03)	0.42 (NULL,34 0,52)
Atazanavir	400 mg daily	100 mg de dose unique	10	1.53 (1.11 2.12)	1.72 (NULL,47 2.02)	1.95 (NULL,30 2,92)
Atazanavir	400 mg daily	1200 mg single dose	14	1.16 (1.01 1.33)	1.67 (NULL,34 2.10)	1.26 (1.08 1.46)
Atazanavir/Ritonavir	300 mg / 100 mg par jour	400 mg deux fois par jour	10	1.24 (NULL,87 1,77)	1.41 (1.12 1.78)	1.77 (NULL,39 2,25)
Bocepevir	800 mg trois fois par jour	400 mg single dose	22	1.11 (NULL,91 1,36)	1.04 (NULL,88 1,22)	0.75 (NULL,45 1,23)
carbonate de calcium antiacide *	3000 mg de dose unique donnée avec raltegravir	400 mg deux fois par jour	24	0.48 (NULL,36 0,63)	0.45 (NULL,35 0,57)	0.68 (NULL,53 0,87)
carbonate de calcium antiacide *	3000 mg de dose unique donnée avec raltegravir	1200 mg single dose	19	0.26 (NULL,21 0,32)	0.28 (NULL,24 0,32)	0.52 (NULL,45 0,61)
	3000 mg de dose unique étant donné 12 heures après le raltegravir			0.98 (NULL,81 1,17)	0.90 (NULL,80 1,03)	0.43 (NULL,36 0,51)
Efavirenz	600 mg daily	400 mg single dose	9	0.64 (NULL,41 0,98)	0.64 (NULL,52 0,80)	0.79 (NULL,49 1,28)
Efavirenz	600 mg daily	1200 mg single dose	21	0.91 (NULL,70 1,17)	0.86 (NULL,73 1,01)	0.94 (NULL,76 1,17)
étravirine	200 mg deux fois par jour	400 mg deux fois par jour	19	0.89 (NULL,68 1,15)	0.90 (NULL,68 1,18)	0.66 (NULL,34 1,26)
Omeprazole *	20 mg par jour	400 mg deux fois par jour	18	1.51 (NULL,98 2,35)	1.37 (NULL,99 1,89)	1.24 (NULL,95 1,62)
rifampin	600 mg daily	400 mg single dose	9	0.62 (NULL,37 1,04)	0.60 (NULL,39 0,91)	0.39 (NULL,30 0,51)
rifampin	600 mg daily	400 mg deux fois par jour when adminiStered alone; 800 mg deux fois par jour when adminiStered with rifampin	14	1.62 (NULL,12 2,33)	1.27 (NULL,94 1,71)	0.47 (NULL,36 0,61)
Ritonavir	100 mg deux fois par jour	400 mg single dose	10	0.76 (NULL,55 1,04)	0.84 (NULL,70 1,01)	0.99 (NULL,70 1,40)
Tenofovir Disoproxil Fumarate	300 mg par jour	400 mg deux fois par jour	9	1.64 (NULL,16 2,32)	1.49 (NULL,15 1,94)	1.03 (NULL,73 1,45)
Tipranavir / ritonavir	500 mg/200 mg deux fois par jour	400 mg deux fois par jour	15	0.82 (NULL,46 1,46)	0.76 (NULL,49 1,19)	0.45 (NULL,31 0,66)
			(14 pour CMIN)
* Étude menée dans des sujets infectés par le VIH.

Tableau 17: Effet du raltegravir sur la pharmacocinétique d'autres agents chez les adultes

Substrat	Dose / calendrier de rategravir	Rapport (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du substrat avec / sans médicament co-administré; Aucun effet = 1,00
n	Cmax	AUC	Cmin
Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg	400 mg	9	0.77 (NULL,69 0,85)	0.90 (NULL,82 0,99)	C24HR 0,87 (NULL,74 1,02)
Étravirine 200 mg	400 mg	19	1.04 (NULL,97 1,12)	1.10 (1.03 1.16)	1.17 (1.10 1.26)

Dans les études d'interaction médicamenteuse, il n'y a eu aucun effet du raltégravir sur le PK de l'éthinylstradiol méthadone midazolam ou boceprevir.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH-1, une enzyme codée par le VIH-1 qui est nécessaire pour la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente ou l'intégration de l'ADN linéaire non intégré au VIH-1 dans le génome de la cellule hôte empêchant la formation du provirus du VIH-1. Le provirus est nécessaire pour diriger la production de virus de la progéniture, de sorte que l'intégration inhibée empêche la propagation de l'infection virale. Le raltégravir n'a pas inhibé de manière significative les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases αβ et γ.

Activité antivirale dans la culture cellulaire

Le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nm a entraîné une inhibition de 95% (CE ₉₅ ) de propagation virale (par rapport à une culture infectée par le virus non traité) dans les cultures cellulaires des lymphoïdes T humaines infectées par la variante VIH-1 adaptée par la ligne cellulaire H9IIIB. En outre, 5 isolats cliniques du sous-type de VIH-1 B avaient une CE ₉₅ des valeurs allant de 9 à 19 nm dans les cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activé par le mitogène. Dans un test d'infection à cycle à cycle, Raltegravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH-1 représentant 5 sous-types non B (A C D F et G) et 5 formes recombinantes circulantes (AE AG BF BG et CPX) avec EC ₅₀ des valeurs allant de 5 à 12 nm. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat du VIH-2 lorsqu'il est testé dans les cellules CEMX174 (EC ₉₅ valeur = 6 nm). Aucun antagonisme n'a été observé lorsque les cellules lymphoïdes T humaines infectées par la variante H9IIIB du VIH-1 ont été incubées avec du raltégravir en combinaison avec des inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside (Delavirdine efavirenz ou névirapine); inhibiteurs de transcriptase inverse analogique nucléoside (abacavir didanosine lamivudine stavudine ténofovir ou zidovudine); Inhibiteurs de la protéase (Amprenavir atazanavir indinavir lopinavir nelfinavavir ritonavir ou saquinavir); ou l'inhibiteur d'entrée Enfuvirtide.

Résistance

Les mutations observées dans la séquence de codage d'intégrase du VIH-1 qui ont contribué à la résistance à la raltégravir (évoluée soit dans la culture cellulaire, soit chez les sujets traités avec du raltegravir) incluent généralement une substitution d'acides aminés à Y143 (modifié en C ou R) ou Q148 (modifié en H K ou R) ou N155 (changé en H) plus une ou plusieurs substautions supplémentaires (I.E. L74m E92 Q95K / R T97A E138A / K G140A / S V151I G163R H183P Y226C / D / F / H S230R et D232N). E92Q T97A et F121C sont parfois observés en l'absence de substitutions à Y143 Q148 ou N155 chez les sujets de défaillance du traitement de Raltegravir.

Sujets adultes naïfs de traitement

À la semaine 240, dans l'essai StartMRK, les substitutions associées à la résistance primaire de la Raltegravir ont été observées dans 4 (2 avec Y143H / R et 2 avec Q148H / R) des 12 sujets de défaillance virologique avec des données génotypiques évaluables provenant des isolats de référence appariés et de traitement de la référence appariés et de raltegravir. À la semaine 96 dans l'essai OnCEMRK, des substitutions primaires de résistance à la raltégravir ont été observées dans les isolats de traitement sur 4 (3 avec N155H et 1 avec E92Q) de 14 sujets d'échec virologique avec des données génotypiques évaluables dans le bras de 1200 mg QD et 2 (1 avec N155H et 1 avec T97A) de 6 sujets de rupture virologique dans le 400 Mg. Des substitutions d'intégrases supplémentaires observées comprenaient L74M Q95K V151I E170A I203M et D232N. Ces isolats résistants ont montré une réduction de 6,2 à 19 fois de la sensibilité au raltégravir. Dans l'ensemble, à la semaine 96, la détection de la résistance à la raltégravir n'était pas différente entre le QD et les armes de soumission chez les sujets qui échouaient un traitement et avaient des données de résistance évaluables (NULL,6% contre 33,3% respectivement).

Sujets adultes expérimentés au traitement

À la semaine 96, dans les essais de benchmrk, au moins l'une des principales substitutions associées à la résistance Raltegravir Y143C / H / R Q148H / K / R et N155H a été observée dans 76 des 112 sujets d'échec virologique avec des données génotypiques évaluées à partir de données génotypiques de base de la base de la base et du raltegravir. L'émergence des substitutions associées à la résistance primaire de Raltegravir a été observée cumulativement chez 70 sujets par semaine 48 et 78 sujets à la semaine 96 15,2% et 17% des receveurs de Raltegravir respectivement. Certains (n ​​= 58) de ces isolats du VIH-1 hébergeant une ou plusieurs des substitutions associées à la résistance de Raltegravir primaires ont été évaluées par la sensibilité à Raltegravir, ce qui a donné une diminution médiane de 26,3 fois (NULL,9 ± 44,8 fois une diminution de 0,8 à 159 fois) par rapport à la référence du type sauvage.

Résistance croisée

Une résistance transversale a été observée parmi les inhibiteurs du transfert de brin d'intégrase du VIH-1 (INSTI). Les substitutions d'acides aminés dans l'intégrase VIH-1 conférant une résistance au raltégravir conférent généralement une résistance à l'elvitegravir. Les substitutions à l'acide aminé Y143 conférent de plus grandes réductions de la sensibilité à la raltégravir qu'à l'elvitegravir et la substitution E92Q confère des réductions plus importantes de la sensibilité à l'elvitegravir qu'à Raltegravir. Les virus hébergeant une substitution à l'acide aminé Q148 ainsi qu'un ou plusieurs autres substitutions de résistance au raltégravir peuvent également avoir une résistance cliniquement significative au dolutegravir.

Pharmacogénomique

Polymorphisme UGT1A1

Il n'y a aucune preuve que les polymorphismes UGT1A1 communs modifient la pharmacocinétique Raltegravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une comparaison de 30 sujets adultes avec * 28 / * 28 génotype (associé à une activité réduite de l'UGT1A1) à 27 sujets adultes avec génotype de type sauvage, le rapport moyen géométrique (IC à 90%) de l'ASC était de 1,41 (NULL,96 2,09).

Dans l'étude néonatale Impaact P1110, il n'y avait aucune association entre la clairance apparente (Cl / F) des polymorphismes du génotype Raltegravir et UGT1A1.

Études cliniques

Description des études cliniques

Les preuves d'une efficacité durable de l'isendress 400 mg deux fois par jour sont basées sur les analyses de 240 semaines de données provenant d'un essai à commande active en double altitude randomisés Startmrk évaluant l'ISENTRESSE 400 mg Twice Twice par jour dans des données sur le VIH-1 au VIH-1 anti-1 à un essai de contrôle actif randomisé à double blind Mg (2 x 600 mg) une fois par jour chez des sujets adultes naïfs de traitement et des données de 96 semaines à partir de 2 études blind22 à blind 22 Études contrôlées par placebo Benchmrk 1 et Benchmrk 2 évaluant le twice de 400 mg de l'ISEntRex de 400 mg chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 antirétroviral. Voir le tableau 18.

Tableau 18: Essais menés avec ISENSRESS et ISENSRESS HD chez des sujets infectés par le VIH-1

Procès	Type d'étude	Population	Étude des armes (N)	Dose /Formulation	Point de calendrier
Startmrk	Randomisé à double aveugle actif	Adultes naïfs de traitement	Isendress 400 mg Deux fois par jour (281) Efavirenz 600 mg Au coucher (282) À la fois en combinaison avec l'emtricitabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate	400 mg film-coated tablet	Semaine 240
Oncemrk	Randomisé à double aveugle actif	Adultes naïfs de traitement	Isendress HD 1200 mg Une fois par jour (531) Isendress 400 mg Deux fois par jour (266) À la fois en combinaison avec l'emtricitabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate	600 mg film-coated tablet 400 mg film-coated tablet	Semaine 96
Bancmrk 1	Sous-contrôlé en double aveugle randomisé	Adultes expérimentés au traitement	Isendress 400 mg Deux fois par jour (232) Placebo (118) À la fois en combinaison avec une thérapie de fond optimisée	400 mg film-coated tablet	Semaine 240 (Week 156 on double-blind plus Week 84 on open-label)
Bancmrk 2	Sous-contrôlé en double aveugle randomisé	Adultes expérimentés au traitement	Isendress 400 mg Deux fois par jour (230) Placebo (119) À la fois en combinaison avec une thérapie de fond optimisée	400 mg film-coated tablet	Semaine 240 (Week 156 on double-blind plus Week 84 on open-label)
Impaact P1066	Open ABRES	Patients pédiatriques – 4 weeks to 18 years of age (Treatment-Experienced or Failed Prior PMTCT)	Isendress 400 mg tablet Deux fois par jour – 12 to 18 years or 6 to <12 years et ≥25 kg (87) Isendress chewable tablet-Weight-Based Dose to Approximate 6 mg/kg Deux fois par jour – 2 to <12 years (39) Isendress for oral suspension-Weight-Based Dose to Approximate 6 mg/kg Deux fois par jour – 4 weeks to <2 years (26) En combinaison avec une thérapie de fond optimisée	400 mg film-coated tablet 25 mg et 100 mg comprimé à croquer 100 mg de sachet pour la suspension orale	Semaine 240

Sujets adultes naïfs de traitement

Startmrk (Isendress 400 mg Deux fois par jour)

StartMRK est un essai international de phase 3 en double aveugle en double aveugle pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'isentrès 400 mg deux fois par jour contre Efavirenz 600 mg au coucher à la fois avec des sujets Tenofovit Disoproxil EmtriCtabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate dans le traitement du VIH-1 avec un RNA HIV-1> 5000 copies / ml. La randomisation a été stratifiée en dépistant le niveau d'ARN du VIH-1 (≤ 50000 copies / ml; ou> 50000 copies / ml) et par statut d'hépatite. Dans le startMRK 563, les sujets ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de raltegravir 400 mg deux fois par jour ou de 600 mg d'efavirenz au coucher à la fois en combinaison avec l'emtricitabine () le fumarate de tenofovir disoproxil. Il y avait 563 sujets inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au départ, l'âge médian des sujets était de 37 ans (intervalle 19-71) 19% femelle 58% non blanc 6% avaient une co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C 20% CDC classe C (AID) 53% avaient un ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par ml et 47% avaient un nombre de cellules CD4 moins de 200 cellules par mm ³ ; Les fréquences de ces caractéristiques de base étaient similaires entre les groupes de traitement.

Oncemrk (Isendress HD 1200 mg [2 x 600 mg] Une fois par jour)

OnceMRK est un essai international à double aveugle randomisé en phase 3 pour évaluer la sécurité et l'efficacité de ISEntress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour versus iSendress 400 mg deux fois par jour à la fois en combinaison avec des sujets de Tenofovine Disoproxil à l'emtriCtabine () avec des sujets de traitement du Traitements / mous. La randomisation a été stratifiée en dépistant le niveau d'ARN du VIH-1 (≤ 100000 ou> 100000 copies / ml) et par statut d'infection par l'hépatite B et C.

Dans l'ONCEMRK 797, les sujets ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de raltegravir 1200 mg une fois par jour ou de raltégravir 400 mg deux fois par jour tous les deux en combinaison avec l'emtricitabine () le fumarate de disoproxil de ténofovir. Il y avait 797 sujets inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au départ, l'âge médian des sujets était de 34 ans (extrêmes 18 à 84) 15% femelles 41% non blanc 3% avaient une co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C 13% CDC classe C (AID) 28% avaient un ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par ml et 13% avaient un nombre de cellules CD4 moins que 200 cellules par mm par mm ³ ; Les fréquences de ces caractéristiques de base étaient similaires entre les groupes de traitement.

Le tableau 19 montre les résultats virologiques dans les deux études. La tabulation côte à côte consiste à simplifier la présentation; Les comparaisons directes entre les essais ne doivent pas être faites en raison de la durée différente du suivi.

Le sulfate de néomycine est-il un médicament sulfa

Tableau 19: Résultats virologiques du traitement randomisé dans StartMRK et OnceMrk (instantané

Dans l'essai OnCEMRK ISEntress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a démontré une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'isant de 400 mg deux fois par jour à la fois en combinaison avec l'emtricitabine () Tenofovir Disoproxil Fumarate à travers la démographie et les facteurs de base de l'âge: les niveaux de réduction de l'âge de base> 100000 Copies / MLi Ethnicité et région) inhibiteurs de la pompe à protons concomitants / bloqueurs H2 utilisent et sous-types viraux (en comparant la non de B comme groupe au clade B).

Efficacité cohérente chez les sujets recevant Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour observé par tous les sous-types de VIH avec 80,6% (270/335) et 83,5% (162/194) des sujets avec des sous-types B et B <40 Copies / ml at week 96 (Snapshot approach).

Sujets adultes expérimentés au traitement

Le benchmrk 1 et le benchmrk 2 sont des études de phase 3 pour évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale de l'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour en combinaison avec une thérapie de fond optimisée (OBT) par rapport à l'OBT seul dans les sujets infectés par le VIH-1 16 ans ou plus avec une résistance documentée à au moins 1 médicament dans 3 classes (nnrtis nrtis pis) de thérapies antirétroviraux. La randomisation a été stratifiée par un degré de résistance à Pi (1pi vs> 1pi) et à l'utilisation de l'enfuvirtide dans l'OBT. Avant la randomisation, l'OBT a été sélectionné par l'investigateur en fonction des tests de résistance génotypique / phénotypique et de l'histoire de l'art antérieure.

Le tableau 20 montre les caractéristiques démographiques des sujets du groupe recevant 400 mg de l'ISETRESS deux fois par jour et des sujets du groupe placebo.

Tableau 20: essais Benchmrk 1 et Benchmrk 2 Caractéristiques de base

Études randomisées Bancmrk 1 et Bancmrk 2	Isendress 400 mg Deux fois par jour Obter (N = 462)	Placebo Obter (N = 237)
Genre
Mâle	88%	89%
Femelle	12%	11%
Course
Blanc	65%	73%
Noir	14%	11%
asiatique	3%	3%
hispanique	11%	8%
Autres	6%	5%
Âge (années)
Médian (min max)	45 (16 à 74)	45 (17 à 70)
Nombre de cellules CD4
Médian (min max) cells/mm 3	119 (1 à 792)	123 (0 à 759)
≤ 50 cellules / mm 3	32%	33%
> 50 et ≤ 200 cellules / mm 3	37%	36%
ARN plasmatique du VIH-1
Médian (min max) log 10 Copies / ml	4.8 (2 à 6)	4.7 (2 à 6)
> 100000 exemplaires / ml	36%	33%
Histoire du sida
Oui	92%	91%
Utilisation préalable de la médiane de l'art (1 St Quartile 3 rd Quartile)
Années d'utilisation de l'art	10 (7 à 12)	10 (8 à 12)
Nombre d'art	12 (9 à 15)	12 (9 à 14)
Co-infection de l'hépatite *
Pas de virus d'hépatite B ou C	83%	84%
Virus d'hépatite B uniquement	8%	3%
Virus de l'hépatite C uniquement	8%	12%
Co-infection du virus de l'hépatite B et C	1%	1%
Strate
EMPRUVIRTIDE EN OBT	38%	38%
Résistant à ≥ 2 pi	97%	95%
* Antigène de surface du virus de l'hépatite B positif ou anticorps du virus de l'hépatite C positif.

Le tableau 21 compare les caractéristiques de la thérapie de fond optimisée au départ dans le groupe recevant ISEntress 400 mg deux fois par jour et les sujets du groupe témoin.

Tableau 21: Essais Benchmrk 1 et Benchmrk 2 Caractéristiques de la thérapie de fond optimisée au départ

Études randomisées Benchmrk 1 et Benchmrk 2	Isendress 400 mg Twice OBT quotidien (N = 462)	Placebo obt (N = 237)
Nombre d'arts in Obter
Médian (min max)	4 (1 à 7)	4 (2 à 7)
Nombre de Pi actif dans OBT par test de résistance phénotypique *
0	36%	41%
1 ou plus	60%	58%
Score de sensibilité phénotypique (PSS) †
0	15%	18%
1	31%	30%
2	31%	28%
3 ou plus	18%	20%
Score de sensibilité génotypique (GSS) †
0	25%	27%
1	38%	40%
2	24%	21%
3 ou plus	11%	10%
* L'utilisation de Darunavir dans OBT dans les sujets naïves de Darunavir a été considérée comme un Pi actif. † Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) ont été définis comme les arts oraux totaux dans l'OBT auquel l'isolat viral d'un sujet a montré respectivement la sensibilité phénotypique et la sensibilité génotypique basée sur les tests de résistance phénotypique et génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans l'OBT chez les sujets naïfs d'enfuvirtide a été compté comme un médicament actif dans l'OBT dans le GSS et le PSS. De même, l'utilisation de Darunavir dans OBT chez les sujets naïfs de darunavir a été compté comme un médicament actif dans OBT.

Semaine 96 outcomes for the 699 subjects retomized et treated with the recommended dose of Isendress 400 mg deux fois par jour or placebo in the pooled Bancmrk 1 et 2 Studies are shown in Table 22.

Tableau 22: Résultats virologiques du traitement randomisé de Benchmrk 1 et BenchMRK 2 essais à 96 semaines (analyse regroupée)

	Isendress 400 mg Deux fois par jour +Obter (N = 462)	Placebo obt (N = 237)
Sujets atteints d'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml	55%	27%
Échec virologique *	35%	66%
Pas de données virologiques à la fenêtre de la semaine 96
Raisons
Étude abandonnée due à l'AE ou à la mort †	3%	3%
Étude abandonnée pour d'autres raisons ‡	4%	4%
Données manquantes pendant la fenêtre mais à l'étude	4%	<1%
* Comprend les sujets qui sont passés au raltegravir ouvert après la semaine 16 en raison des sujets de défaillance virologique définis par le protocole qui ont interrompu avant la semaine 96 pour le manque de sujets d'efficacité ont changé OBT en raison du manque d'efficacité avant la semaine 96 ou des sujets qui étaient ≥50 copies dans la fenêtre de 96 semaines. † Comprend les sujets qui ont arrêté en raison de l'AE ou de la mort à tout moment du jour 1 à la fenêtre de la semaine 96 si cela n'a entraîné aucune données virologique sur le traitement pendant la fenêtre de la semaine 96. ‡ Autre comprend: la perte de consentement de retenue au suivi a ému, etc. Si la charge virale au moment de l'arrêt était <50 Copies / ml.

Les changements moyens du nombre de CD4 par rapport à la ligne de base étaient de 118 cellules / mm ³ dans le groupe recevant Isentress 400 mg deux fois par jour et 47 cellules / mm ³ pour le groupe témoin.

Les événements de catégorie C émergente du traitement se sont produits dans 4% du groupe recevant ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et 5% du groupe témoin.

Les réponses virologiques à la semaine 96 par le score de sensibilité génotypique et phénotypique de base sont présentées dans le tableau 23.

Tableau 23: Réponse virologique à 96 semaines Fenêtre par le score de sensibilité génotypique / phénotypique de base

	Pourcentage avec l'ARN du VIH-1 <50 Copies / ml À la semaine 96
n	Isendress 400 mg Deux fois par jour Obter (N = 462)	n	Placebo Obter (N = 237)
Score de sensibilité phénotypique (PSS)*
0	67	43	43	5
1	144	58	71	23
2	142	61	66	32
3 ou plus	85	48	48	42
Score de sensibilité génotypique (GSS)*
0	116	39	65	5
1	177	62	95	26
2	111	61	49	43
3 ou plus	51	49	23	35
* Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) ont été définis comme le total des arts oraux dans l'OBT auquel l'isolat viral d'un sujet a montré respectivement la sensibilité phénotypique et la sensibilité génotypique basée sur les tests de résistance phénotypique et génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans l'OBT chez les sujets naïfs d'enfuvirtide a été compté comme un médicament actif dans l'OBT dans le GSS et le PSS. De même, l'utilisation de Darunavir dans OBT chez les sujets naïfs de darunavir a été compté comme un médicament actif dans OBT.

Commutateur de sujets supprimés de lopinavir () ritonavir à raltegravir

Le commutateur 1 1 <50 copies/mL on a stable regimen of lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablets twice daily plus at least 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors for> 3 mois) et les randomisés 1: 1 pour continuer le lopinavir () ritonavir (n = 174 et n = 178 switchmrk 1

Les sujets ayant des antécédents d'insuffisance virologique n'ont pas été exclus et le nombre de thérapies antirétrovirales antérieures n'était pas limitée.

Ces études ont été interrompues après l'analyse d'efficacité primaire à la semaine 24, car elles n'ont pas réussi à démontrer la non-infériorité de la passage à ISEntress par rapport à la poursuite du lopinavir () ritonavir. Dans l'analyse combinée de ces études à la semaine 24, la suppression de l'ARN du VIH-1 à moins de 50 exemplaires / ml a été maintenue dans 82,3% du groupe ISentress contre 90,3% du groupe de ritonavir lopinavir (). Des événements indésirables cliniques et de laboratoire se sont produits à des fréquences similaires dans les groupes de traitement.

Pédiatrique Subjects

2 à 18 ans

Impaact P1066 is a Phase I/II open label multicenter trial to evaluate the pharmacokinetic profile safety tolerability et efficacy of raltegravir in VIH infected children. This Study enrolled 126 treatment experienced children et adolescents 2 to 18 years of age. Subjects were Stratified by age enrolling adolescents firSt et then successively younger children. Subjects were enrolled into cohorts according to age et received the following formulations: Cohort I (12 to less than 18 years old) 400 mg film-coated tablet; Cohort IIa (6 to less than 12 years old) 400 mg film-coated tablet; Cohort IIb (6 to less than 12 years old) chewable tablet; Cohort III (2 to less than 6 years) chewable tablet. Raltegravir was adminiStered with an optimized background regimen.

Le stade initial de découverte de dose comprenait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur la réalisation d'une exposition au plasma de raltégravir similaire et à une concentration de creux, comme le montrent les adultes et la sécurité acceptable à court terme. Après sélection de dose, des sujets supplémentaires ont été inscrits pour l'évaluation de la tolérabilité et de l'efficacité à long terme. Sur les 126 sujets 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress [voir Posologie et administration ].

Ces 96 sujets avaient un âge médian de 13 ans (extrêmes 2 à 18 ans) étaient à 51% des femmes de 34% de caucasien et 59% de noir. Au départ, l'ARN moyen du Plasma VIH-1 était de 4,3 ₁₀ Copies / ml median CD4 cell count was 481 cells/mm ³ (plage: 0 - 2361) et le CD4% médian était de 23,3% (plage: 0 - 44). Dans l'ensemble, 8% avaient un ARN du VIH-1 plasmatique de base> 100000 copies / ml et 59% avaient une classification clinique du CDC VIH de la catégorie B ou C. La plupart des sujets avaient déjà utilisé au moins un NNRTI (78%) ou un PI (83%).

Quatre-vingt-treize (97%) sujets 2 à 18 ans ont terminé 24 semaines de traitement (3 interrompus en raison de la non-conformité). À la semaine 24, 54% ont atteint l'ARN du VIH <50 Copies / ml; 66% achieved VIH RN / A <400 Copies / ml. The mean CD4 count (percent) increase from baseline to Week 24 was 119 cells/mm ³ (NULL,8%).

4 semaines à moins de 2 ans

Impaact P1066 also enrolled VIH-infected infants et toddlers 4 weeks to less than 2 years of age (Cohorts IV et V) who had received prior antiretroviral therapy either as prophylaxis for prevention of mother-to-child transmission (PMTCT) et/or as combination antiretroviral therapy for treatment of VIH infection. Raltegravir was adminiStered as an oral suspension without regard to food in combination with an optimized background regimen.

Les 26 sujets avaient un âge médian de 28 semaines (extrêmes: 4 -100) étaient à 35% de 85% noirs et 8% de race blanche. Au départ, l'ARN moyen du Plasma VIH-1 était de 5,7 logarithme ₁₀ Copies / ml (range: 3.1 – 7) median CD4 cell count was 1400 cells/mm ³ (Plage: 131 - 3648) et le CD4% médian était de 18,6% (plage: 3,3 - 39,3). Dans l'ensemble, 69% avaient un ARN du VIH-1 plasmatique de base dépassant 100 000 copies / ml et 23% n'avaient pas une classification clinique du CDC à VIH de la catégorie B ou C. Aucun des 26 sujets n'était complètement naïf de traitement. Tous les nourrissons de moins de 6 mois avaient reçu de la névirapine ou de la zidovudine pour la prévention de la transmission mère-enfant et 43% des sujets supérieurs à 6 mois avaient reçu deux ou plusieurs antirétroviraux.

Sur les 26 sujets traités, 23 sujets ont été inclus dans les analyses d'efficacité de la semaine 24 et 48 respectivement. Les 26 sujets traités ont été inclus pour les analyses de sécurité.

À la semaine 24, 39% ont atteint l'ARN du VIH <50 Copies / ml et 61% achieved VIH RN / A <400 Copies / ml. The mean CD4 count (percent) increase from baseline to Week 24 was 500 cells/mm ³ (NULL,5%).

À la semaine 48, 44% ont atteint l'ARN du VIH <50 Copies / ml et 61% achieved VIH RN / A <400 Copies / ml. The mean CD4 count (percent) increase from baseline to Week 48 was 492 cells/mm ³ (NULL,8%).

Informations sur les patients pour iSendress

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