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Description d'Isordil

Le dinitrate d'isosorbure (RNIS) est de 14: 36-dianhydro-d-glucitol 25-dinitrate un nitrate organique dont la formule structurelle est

et whose molecular weight is 236.14. The organic nitrates are vasodilators active on both arteries et veins.

Le dinitrate d'isosorbure est un composé sans odor cristallin blanc qui est stable dans l'air et en solution a un point de fusion de 70 ° C et a une rotation optique de 134 ° (C = 1,0 alcool 20 ° C). Le dinitrate d'isosorbure est librement soluble dans les solvants organiques tels que l'alcool d'acétone et l'éther, mais n'est que peu soluble dans l'eau.

Chaque isordile ^® Titwradose ^® Le comprimé contient 5 ou 40 mg de dinitrate d'isosorbide. Les ingrédients inactifs de chaque comprimé sont la cellulose lactose et le stéarate de magnésium. Les résistances à dosage de 5 mg et 40 mg contiennent également les éléments suivants: 5 mg. FD

Utilisations pour Isordil

Les comprimés de titradose IsorDil (Isosorbide Dinitrate) sont indiqués pour la prévention de l'angine de poitrine en raison d'une maladie coronaryarte. L'apparition de l'action du dinitrate d'isosorbide oral à libération immédiate n'est pas suffisamment rapide pour que ce produit soit utile pour interrompre un épisode anginal aigu.

Dosage pour Isordil

Comme indiqué sous Pharmacologie clinique Des études à dose multiple avec RNIS et d'autres nitrates ont fait que le maintien de taux plasmatiques continues de 24 heures entraîne une tolérance réfractaire. Chaque dossier de dosage pour les comprimés Isordil Titradose doit fournir un intervalle quotidien sans dose pour minimiser le développement de la thattolérance. Avec un RNIS à libération immédiate, il semble qu'un intervalle quotidien sans dose doit être d'au moins 14 heures.

Comme indiqué sous Pharmacologie clinique Les effets des doses deuxième et ultérieurs ont un beensmaller et plus court que les effets du premier.

De grandes études contrôlées avec d'autres nitrates suggèrent qu'aucun régime de dosage avec des comprimés iSordil Titradose ne devrait fournir plus de 12 heures d'efficacité anti-anginale continue par jour.

Comme pour tous les médicaments titrables, il est important d'administrer la dose minimale qui produit l'effet de clinique souhaité. La dose de départ habituelle d'Isordil Titradose est de 5 mg à 20 mg deux ou trois fois par jour. Pour la maintenance et la maintenance de 10 mg à 40 mg, deux ou trois fois par jour est recommandée. Certains patients peuvent nécessiter des doses plus élevées. Un intervalle sans dose d'au moins 14 heures est conseillé de minimiser la tolérance. L'intervalle optimal variera avec la dose et le régime individuel du patient.

Comment fourni

Stockage et manipulation

Frisson (Dinitrate d'isosorbide) Les comprimés sont disponibles comme suit:

5 mg de tablettes roses rondes «BPI 152» imprimées d'un côté et profondément notées sur le côté inverse:

NDC 0187-0152-01 bouteilles de 100.

40 mg comprimés verts clairs ronds imprimés «bpi 192» d'un côté et profondément notés sur le côté inverse:

NDC 0187-0192-01 bouteilles de 100.

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir la température de la salle contrôlée USP].

Protéger de la lumière.

Gardez les bouteilles bien fermées.

Dispenser dans un récipient serré résistant à la lumière.

Restez hors de portée des enfants

Fabriqué par: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Révisé: août 2019.

Effets secondaires pour Isordil

Les effets indésirables au dinitrate d'isosorbide sont généralement liés à la dose et presque toutes ces réactions sont là-bas de l'activité de l'isosorbure de dinitrate en tant que vasodilatateur. Les maux de tête qui peuvent être sévères sont l'effet secondaire le plus fréquemment reporté. Les maux de tête peuvent être récurrents à chaque dose quotidienne, en particulier à des doses plus élevées. Les transensidencesodes des étourdissements occasionnellement liés à des changements de pression artérielle peuvent également se produire. Hypotensionoccurs rarement mais chez certains patients, il peut être suffisamment grave pour justifier l'arrêt de la thérapie. L'angine de crescendo et l'hypertension de rebond ont été signalés mais sont rares. Des doses extrêmement rarement ordinaires de nitrates organiques ont provoqué une méthémoglobinémie chez les patients séparés normaux. La méthémoglobinemia est si peu fréquente à ces doses que de plus en plus de discussion sur son diagnostic et le traitement sont différés (voir Surdosage ).

Les données ne sont pas disponibles pour permettre l'estimation de la fréquence des effets indésirables pendant le traitement avec des comprimés isorditradose.

Pour signaler des réactions indésirables suspectées, contactez Bausch Health US LLC au 1-800-321-4576 ORFDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Interactions médicamenteuses pour Isordil

Les effets vasodilatants du dinitrate d'isosorbide peuvent être additifs avec ceux des autres vasodilatateurs. Il a été constaté que l'alcool a montré des effets additifs de cette variété.

L'utilisation concomitante de l'isordil tiradose avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir Contre-indications ).

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Utilisation concomitante de l'isordil tiradose avec le riociguat Un stimulateur de guanylate cyclase soluble est contre-indiqué (voir Contre-indications ).

Avertissements pour Isordil

L'amplification des effets vasodilatrices de l'isordil par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. La dépendance à la chronologie et la dose de cette interaction n'ont pas été étudiées. Les soins de soutien appropriés n'ont pas été étudiés, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate avec une élévation des extés de la manière et une expansion du volume central.

Les avantages du dinitrate d'isosorbide oral à libération immédiate chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocardement d'insuffisance cardiaque orconsensable n'ont pas été établies. Si l'on choisit d'utiliser un dinitrate d'isosorbide dans ces conditions, une surveillance clinique ou hémodynamique est utilisée pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie. Parce que les effets du dinitrate d'isosorbide oral sont si difficiles à résilier rapidement, cette formulation n'est pas recommandée dans ces contextes.

Précautions pour Isordil

Général

Une hypotension sévère, en particulier avec une posture verticale, peut se produire avec même de petites doses de dinitrate d'isosorbide. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être épuisés en volume ou qui pour la saison est déjà hypotendante. L'hypotension induite par le dinitrate d'isosorbide peut être accompagnée par une bradycardie pardoxique et une augmentation de l'angine de poitrine.

Le thérapie en nitrate peut aggraver la poitrine causée par une cardiomyopathie hypertrophique.

Alors que la tolérance à l'isosorbure de dinitrate développe l'effet de la nitroglycérine sublinguale sur la tolérance de l'exercice que la maîtrise est toujours observable est quelque peu émoussée.

Certains essais cliniques chez les patients atteints d'angine de poitrine ont fourni de la nitroglycérine pendant environ 12 heures continues de toutes les 24 heures. Au cours de l'intervalle quotidien sans dose dans certains de ces essais, les attaques anglaises ont été plus facilement provoquées qu'avant le traitement et les patients ont démontré un rebond hémodynamique et une diminution de l'exercice. L'importance de ces observations pour l'utilisation clinique de routine de l'isosorbideditrate oral à libération immédiate n'est pas connue.

Chez les travailleurs industriels qui ont eu une exposition à long terme à des doses inconnues (vraisemblablement élevées) de tolérance organique se produit clairement. Douleur thoracique Infarctus du myocarde aigu et même mort subite se sont produites à l'idée de retrait temporaire des nitrates de ces travailleurs démontrant l'existence d'une véritable dépendance physique.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude à long terme chez les animaux n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de l'isosorbideditrate. Dans une étude de reproduction à deux liber modifiée, il n'y avait pas de pathologie brute remarquable et aucune fertilité ou gestation modifiée chez les rats nourris avec un dinitrate d'isosorbide à 25 ou 100 mg / kg / jour.

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Grossesse

Aux doses orales, 35 et 150 fois, le dinitrate d'isosorbide maximal recommandé à la dose humaine recommandée a une augmentation de l'embryotoxicité liée à la dose (augmentation des chiots momifiés) chez les lapins. Il existe des études bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le dinitrate d'isosorbure doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le dinitrate d'isosorbide est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés, la prudence du lait inhumain doit être exercée lorsque le dinitrate d'isosorbure est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de l'isordil (dinitrate d'isosorbide) Titradose n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expérience clinique signalée n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les jeunes. En général, la sélection doses pour un patient âgé devrait être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre droguerapie.

Informations sur la surdose pour Isordil

Effets hémodynamiques

Les effets néfastes de la surdose de dinitrate d'isosorbide sont généralement les résultats de la capacité du dinitrate isosorbide à induire la vasodilatation en pool veineux réduit le débit cardiaque et l'hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir des manifestations protéiformes, notamment une augmentation de la pression intracrânienne avec toute ou partie de la confusion de maux de tête persistante et de la fièvre modérée; vertige; palpitations; perturbations visuelles; nausées et divomies (peut-être avec des coliques et même une diarrhée sanglante); Syncope (en particulier dans la posture verticale); La faim et la dyspnée aérienne, suivie plus tard d'un effort ventilatoire réduit; diaphorèse avec la peau rincée ou froide et clammy; Bloc cardiaque et bradycardie; paralysie; coma; crises; et la mort.

Les déterminations en laboratoire des taux sériques de dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles et de telles déterminations n'ont en tout cas été établie dans la gestion de l'isosorbide DinitrateOverdose.

Il n'y a pas de données suggérant quelle dose de dinitrate d'isosorbide est susceptible d'être mortelle chez l'homme. Dans les rats la dose mortelle aiguë médiane (LD ₅₀ ) s'est avéré être de 1100 mg / kg.

Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour changer le pH de l'urine) qui accélèrent de l'élimination du dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites actifs. De même, on ne sait pas qui, si l'une de ces substances peut utilement être retirée du corps par l'hémodialyse.

Aucun antagoniste spécifique aux effets vasodilatateurs du dinitrate d'isosorbide n'est connu et aucune intervention n'a été publié aux études contrôlées en tant que thérapie pour une surdose de dinitrate d'isosorbure. Étant donné que l'hypotension associée à la surdose de dinitrate d'isosorbide est le résultat de la venodilatation et de l'hypovolémie artérielle, une thérapie prudente dans cette situation doit être dirigée vers une augmentation du volume du liquide central. L'élévation passive des jambes du patient peut être suffisante mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou de liquide similaire peut également être nécessaire.

L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce contexte est susceptible de faire plus de mal que de bien.

Chez les patients atteints de maladie rénale ou insuffisance cardiaque congestive La thérapie entraînant une expansion du volume central n'est pas sans danger. Le traitement de l'isosorbure de surdose de dinitrate chez ces patients peut être subtil et difficile et une surveillance ininvasive peut être nécessaire.

Méthémoglobinémie

Les ions de nitrate libérés pendant le métabolisme du dinitrate d'isosorbide peuvent s'oxyder hémoglobine dans la méthémoglobine. même chez les patients totalement sans activité de cytochrome b réductase, cependant et même en supposant que les nitratéméties de dinitrate d'isosorbide sont appliquées quantitativement à l'oxydation de l'hémoglobine à environ 1 mg / kg de dinitrate d'isosorbide devraient être nécessaires avant que l'un de ces patients manifestes cliniquement significatifs (≥10%) méthemoglobemia. Chez les patients présentant une fonction réductase normale, une production significative de méthemoglobins devrait nécessiter des doses encore plus importantes de dinitrate d'isosorbide. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de thérapie continue de nitroglycérine à 3,1 à 4,4 mg / h (équivalent en dose totale administrée d'ions nitrate à 4,8 à 6,9 mg de dinitrate d'isosorbure de biodisponible par heure) Le niveau de méthémoglobine moyen mesuré à 2%; Cela était comparable à celui observé chez les patients parallèles qui ont reçu un placebo.

Nonobstant ces observations, il existe des rapports de cas de méthémoglobinémie significative en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients touchés n'avait été considéré comme inhabituellement sensible.

Les niveaux de méthémoglobine sont disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être soupçonné des patients hospitalisés qui présentent des signes d'administration altérée d'oxygène malgré un débit cardiaque adéquat et un PO artériel adéquat ₂ . Le sang de méthémoglobinémique classique est décrit comme du brun chocolat sans changement de couleur sur l'air exposuré.

Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène de 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse.

Contre-indications pour Isordil

Frisson is contraindicated in patients who are allergic to isosorbide dinitrate or any of its ingredients.

N'utilisez pas Isordil Titradose chez les patients qui prennent certains médicaments pour la dysfonction érectile (phosphodiestérase inhibiteurs) tels que le tadalafil du sildénafil ou le vardenafil. L'utilisation concomitante peut provoquer une hypotension sévère d'ischémie myocardique du syncope.

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N'utilisez pas Isordil Titradose chez les patients qui prennent le stimulateur de guanylate cyclase soluble Riociguat.Concomitant L'utilisation peut provoquer une hypotension.

Pharmacologie clinique for Isordil

La principale action pharmacologique du dinitrate d'isosorbide est la relaxation des muscles lisses vasculaires et la dilatation consécutive des artères et veines périphériques, en particulier de ce dernier. La dilatation des veines favorise le regroupement périphérique du sang et diminue le retour veineux dans le cœur, réduisant ainsi la pression du vent-diastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). La relaxation artériolaire réduit la pression artérielle systolique de résistance systémique et la pression artérielle moyenne (après-charge). La dilatation des arains coronaryaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la réduction de la précharge de la réduction et de la dilatation coronarienne n'est pas définie.

Les régimes de dosage pour la plupart des médicaments utilisés par chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont plus importantes d'une concentration mini-efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Des essais cliniques bien contrôlés se sont utilisés pour évaluer les tests d'exercice pour évaluer l'efficacité anti-anginale des nitrates délicats. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs n'étaient pas plus efficaces que PlaceBO après 24 heures (ou moins) de thérapie continue. Les tentatives de surmonter la tolérance au nitrate par la dose-issue même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë ont systématiquement échoué. Ce n'est qu'après que les nitrates sont absents du corps depuis plusieurs heures que leur efficacité anti-anginale a été restaurée.

Pharmacocinétique

L'absorption du dinitrate d'isosorbide après le dosage oral est presque terminée, mais la biodisponibilité est très variable (10% à 90%) avec un métabolisme de premier passage dans le foie. Les taux sériques atteignent leurs maxima environ une ingestion d'une heure. La biodisponibilité moyenne des RNIS est d'environ 25%; La plupart des études ont observé une augmentation progressive de la biodisponibilité pendant la thérapie chronique.

Une fois absorbé par le volume de distribution de l'isosorbure, le dinitrate est de 2 à 4 L / kg et ce volume est dégagé à la thèse de 2 à 4 L / min, donc la demi-vie du RNIS en sérum est d'environ une heure. Étant donné que la clairance dépasse le flux sanguin hépatique du métabolisme hepatique supplémentaire doit également se produire. La clairance est principalement affectée par la dénitration à 2-mononitrate (15% à 25%) et au 5 mononitrate (75% à 85%).

Les deux métabolites ont une activité biologique, en particulier le 5-mononitrate. Avec une demi-vie globale d'environ 5 heures, le 5 mononitrate est éliminé du sérum par dénitration à la glucuronidation de l'isosorbide en glucuronide à 5 mononitrate et en dénitration / hydratation au sorbitol. Le 2 mononitrate a été moins bien étudié, mais il semble participer aux mêmes voies métaboliques avec une demi-vie d'environ 2 heures.

L'intervalle quotidien sans dose suffisant pour éviter la tolérance aux nitrates organiques n'a pas été bien défini. Des études de la nitroglycérine (un nitrate organique avec une demi-vie très courte) ont montré que des intervalles quotidiens sans dose de 10 à 12 heures sont généralement suffisants pour minimiser la tolérance. Les intervalles quotidiens sans dose qui ont réussi à éviter la tolérance lors des essais de doses modérées (par exemple 30 mg) de RNIS à libération immédiate ont généralement des biais de bien-être (au moins 14 heures), mais cela est cohérent avec les demi-vies plus longues de RNIS et ses activités.

Peu d'essais cliniques bien contrôlés de nitrates biologiques ont été conçus pour détecter le rebond ou les effets de retrait. Dans un tel essai, cependant, les sujets recevant de la nitroglycérine avaient moins de tolérance à l'exercice à la fin de l'intervalle sans dose parallèle que le groupe parallèle recevant un placebo. L'amplitude de l'incidence et l'inignifiance clinique de phénomènes similaires chez les patients recevant des RNIS n'ont pas été étudiés.

Essais cliniques

Dans les essais cliniques, le dinitrate d'isosorbide oral à libération immédiate a été administré dans une variété de régimes avec des doses quotidiennes totales allant de 30 mg à 480 mg. Des essais contrôlés de doses orales uniques d'isosorbideditrate ont démontré des réductions efficaces de l'angine de poitrine liée à l'exercice jusqu'à 8 heures. L'anti-anginalactivité est présente environ 1 heure après le dosage.

La plupart des essais contrôlés de RNIS par voie orale à dose multiple ont pris toutes les 12 heures (ou plus fréquemment) pendant plusieurs semaines, l'efficacité anti-anginale statistiquement significative pendant seulement 2 heures après le dosage. Des régimes et des rérégins quotidiens avec un intervalle quotidien sans dose d'au moins 14 heures (par exemple un régime fournissant des doses à 8 h à 14 h à 6 h) ont montré l'efficacité après la première dose de chaque jour similaire à celle montrée dans les dosstudes uniques ci-dessus. Les effets des doses deuxième et ultérieurs ont été plus petits et plus courts que l'effet du premier.

D'après les grandes études bien contrôlées d'autres nitrates, il est raisonnable de croire que la durée maximale de l'effet anti-anginal réalisée par le dinitrate d'isosorbide est d'environ 12 heures. Aucun dinitrate de dose-dose de dose, mais il n'a jamais été démontré que cela atteignit cette durée d'effet. Une étude de 8 patients qui ont été administrés une dose pré-titrate (moyenne 27,5 mg) de RNIS à libération immédiate à 8 h 1 p et 6 heures pendant 2 semaines ont révélé qu'une efficacité anti-anginale significative était discontinue et totalisait environ 6 heures dans une période de 24 heures.

Informations sur les patients pour Isordil

Les patients doivent être informés que l'efficacité anti-anginale du dinitrate d'isosorbide est fortement liée à ses doses de dosage, de sorte que le calendrier de dosage prescrit doit être suivi avec soin. En particulier, les céphalées quotidiennes accompagnent le traitement avec un dinitrate d'isosorbide. Chez les patients qui obtiennent ces maux de tête, les maux de tête sont un marqueur de l'activité du médicament. Les patients devraient résister à la tentation d'éviter les maux de tête en modifiant la nodule de leur traitement avec un dinitrate d'isosorbide, car la perte de maux de tête peut être associée avec une perte d'efficacité anti-anginale. L'aspirine et / ou l'acétaminophène en revanche, selon avec succès, les maux de tête induits par le dinitrate d'isosorbide sans effet délétère sur l'anti-anginalefficacy de l'isosorbure de dinitrate.

Le traitement avec un dinitrate d'isosorbide peut être associé à des étourdissements sur debout, en particulier après le rendement d'une position couchée ou assise. Cet effet peut être plus fréquent chez les patients qui ont également de l'alcool.