Juluca

Description de Juluca

Juluca est un comprimé de combinaison à dose fixe contenant du dolutegravir (comme dolutegravir sodium) un instidire rilpivirine (comme chlorhydrate de rilpivirine) un nnrti.

Le nom chimique du dolutegravir sodium est du sodium (4 R 12A S ) -9 - {[(24difluorophényl) méthyl] carbamoyl} -4-méthyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H -Pyrido [1'2 ': 45] pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Ola. La formule empirique est C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Ils ₅ et le poids moléculaire est de 441,36 g par mol. Il a la formule structurelle suivante:

Le dolutegravir sodium est une poudre blanc à jaune clair et est légèrement soluble dans l'eau.

Le nom chimique de la chlorhydrate de rilpivirine est 4 - [[4 - [4 - [(e) -2-cyanoéthényl] -26diméthylphényl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] monohydrochloride benzonitrile. Sa formule moléculaire est C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • Le HCL et son poids moléculaire sont de 402,88 g par mol. Le chlorhydrate de rilpivirine a la formule structurelle suivante:

Le chlorhydrate de rilpivirine est une poudre blanche à presque blanche. Le chlorhydrate de rilpivirine est pratiquement insoluble dans l'eau sur une large gamme de pH.

Les comprimés Juluca sont pour l'administration orale. Chaque comprimé à revêtement de film contient les ingrédients actifs 50 mg de dolutegravir (équivalent à 52,6 mg de dolutegravir sodium) et 25 mg de rilpivirine (équivalent à 27,5 mg de rilpivirine Hydrochloride) et à l'ingarchaude inactif de sodium monohyle Polysorbate de cellulose 20 Povidone K29 / 32 et K30 Microcristallins de cellulose microcristalline Glycolate de sodium et stéaryle de sodium. Le revêtement de film de comprimé contient les ingrédients inactifs d'oxyde de fer oxyde rouge oxyde de fer jaune macrogol / pEG alcool polyvinyle alcool-part talc hydrolysé et dioxyde de titane.

Description de Juluca

Juluca est un comprimé de combinaison à dose fixe contenant du dolutegravir (comme dolutegravir sodium) un insti et la rilpivirine (comme chlorhydrate de rilpivirine) un nnrti.

Le nom chimique du dolutegravir sodium est du sodium (4 R 12A S ) -9 - {[(24difluorophényl) méthyl] carbamoyl} -4-méthyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Ola. La formule empirique est C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Ils ₅ et le poids moléculaire est de 441,36 g par mol. Il a la formule structurelle suivante:

Le dolutegravir sodium est une poudre blanc à jaune clair et est légèrement soluble dans l'eau.

Le nom chimique de la chlorhydrate de rilpivirine est 4 - [[4 - [4 - [(e) -2-cyanoéthényl] -26diméthylphényl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] monohydrochloride benzonitrile. Sa formule moléculaire est C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • Le HCL et son poids moléculaire sont de 402,88 g par mol. Le chlorhydrate de rilpivirine a la formule structurelle suivante:

Le chlorhydrate de rilpivirine est une poudre blanche à presque blanche. Le chlorhydrate de rilpivirine est pratiquement insoluble dans l'eau sur une large gamme de pH.

Les comprimés Juluca sont pour l'administration orale. Chaque comprimé à revêtement de film contient les ingrédients actifs 50 mg de dolutegravir (équivalent à 52,6 mg de dolutegravir sodium) et 25 mg de rilpivirine (équivalent à 27,5 mg de rilpivirine Hydrochloride) et à l'ingarchaude inactif de sodium monohyle Polysorbate de cellulose 20 Povidone K29 / 32 et K30 Microcristallins de cellulose microcristalline Glycolate de sodium et stéaryle de sodium. Le revêtement de film de comprimé contient les ingrédients inactifs d'oxyde de fer oxyde rouge oxyde de fer jaune macrogol / pEG alcool polyvinyle alcool-part talc hydrolysé et dioxyde de titane.

Utilisations pour Juluca

JULUCA is indicated as a complete regimen for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in adults to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies/mL) on a stable antiretroviral regimen for at least 6 months with no history of treatment failure and no known substitutions associated with resistance to the individual components of Juluca.

Dosage pour Juluca

Dosage recommandé

La dose recommandée de Juluca est un comprimé pris par voie orale une fois par jour avec un repas [voir Pharmacologie clinique ]. Un comprimé de Juluca contient 50 mg de dolutégravir et 25 mg de rilpivirine.

Dosage recommandé With Rifabutin Coadministration

Si Juluca est co-administrée avec la rifabutine, prenez un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine avec Juluca une fois par jour avec un repas pour la durée du coadmination Rifabutin [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Juluca Les comprimés sont des comprimés biconvex ovales roses débossés avec SV J3T d'un côté. Chaque comprimé enduit de film contient 50 mg de dolutegravir (équivalent à 52,6 mg de dolutegravir sodium) et 25 mg de rilpivirine (équivalent à 27,5 mg de chlorhydrate de rilpiririne).

Stockage et manipulation

Chaque comprimé Juluca contient 50 mg de dolutegravir et 25 mg de rilpivirine et est un comprimé biconvexe à revêtement ovale rose débossé avec SV J3T d'un côté.

Bouteille de 30 comprimés avec fermeture résistante à l'enfant (contient un dessicant) NDC 49702-242-13.

Stockez et dispensez dans l'emballage d'origine, protégez de l'humidité et gardez la bouteille bien fermée. Ne supprimez pas les dessiccants.

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Fabriqué pour: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Révisé: avril 2024

Effets secondaires for Juluca

Les effets indésirables suivants sont décrits ci-dessous et dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réactions de la peau et de l'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ].
• Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ].
• Troubles dépressifs [voir Avertissements et précautions ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'évaluation de la sécurité de Juluca est basée sur les analyses de la semaine 48 primaires regroupées des données de 2 essais internationaux identiques d'essais ouverts multicentriques et épée-2 identiques, y compris un suivi supplémentaire jusqu'à la semaine 148.

Un total de 1024 sujets infectés par le VIH-1 adulte qui faisaient partie d'un régime antirétroviral suppressif stable (contenant 2 inhibiteurs de transcriptase inverse 2 nucléosides [NRTI] plus un inhibiteur de transcriptase inverse non nucléoside [NNRTI] ou un inhibiteur du protof Les substitutions associées à la résistance au dolutégravir ou au rilpivirine ont été randomisées et ont reçu un traitement. Les sujets ont été randomisés 1: 1 pour poursuivre leur régime antirétroviral actuel ou être passés à Dolutegravir plus Rilpivirine administrés une fois par jour. Les sujets initialement affectés à la poursuite de leur schéma antirétroviral actuel et qui sont restés virologiquement supprimés à la semaine 48, passés au dolutegravir plus Rilpivirine à la semaine 52. Au cours de la semaine en commun, la proportion de sujets qui ont interrompu un traitement en raison d'un événement indésirable pendant la semaine 48 était 4% dans les sujets qui ont reçu le dolutegravir plus RILPIVIR régime antirétroviral actuel. Les événements indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt pendant la semaine 48 étaient les troubles psychiatriques: 2% des sujets recevant du dolutégravir plus la rilpivirine et moins de 1% sur le régime antirétroviral actuel. Dans les analyses regroupées, la proportion de sujets recevant du dolutegravir plus la rilpivirine qui a arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable pendant la semaine 148 était de 8%.

Les réactions indésirables les plus courantes (ARS) (toutes les notes) rapportées chez au moins 2% des sujets de la semaine 48 analyses regroupées de Sword-1 et Sword-2 sont fournies dans le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables (classes 1 à 4) rapportées chez au moins 2% des sujets virologiquement supprimés par infection par le VIH-1 dans les essais de l'épée-1 et de l'épée-2 (semaine 48 analyses regroupées)

Au cours de la semaine, 148 analyses regroupées, la seule réaction indésirable (toutes les notes) se produisant chez au moins 2% des sujets qui ont reçu du dolutegravir plus la rilpivirine et cela n'a pas été observé au cours de la semaine 48, les analyses étaient des nausées (2%).

Moins de réactions indésirables courantes

Les ARs suivants se sont produits dans moins de 2% des sujets recevant du dolutegravir plus la rilpivirine ou proviennent d'études décrites dans les informations de prescription des composants individuels Tivicay (dolutegravir) et edurant (rilpivirine). Certains événements ont été inclus en raison de leur gravité et de leur évaluation de la relation causale potentielle.

Troubles généraux: Fatigue.

Troubles gastro-intestinaux: Douleur abdominale malaise abdominale flatulence nausée nausée supérieure à la douleur abdominale vomissements.

Troubles hépatobiliaires: Cholécystite hépatite cholélithiase.

Troubles du système immunitaire: Syndrome de reconstitution immunitaire.

Métabolisme et troubles nutritionnels: Diminution de l'appétit.

Troubles musculo-squelettiques: Myosite.

Troubles du système nerveux: Somnolence des étourdissements.

Troubles psychiatriques: Troubles dépressifs, y compris l'humeur déprimée; dépression; Le comportement ou l'achèvement des tentatives d'idées suicidaires. Ces événements ont été observés principalement chez des sujets ayant une histoire préexistante de dépression ou d'autres maladies psychiatriques. Les autres effets indésirables psychiatriques signalés comprennent les troubles du sommeil de l'insomnie anxiété et les rêves anormaux.

Troubles rénaux et urinaires: Glomérulonéphrite glomérulonéphrite mésangioproliférative néphrolithiase altération rénale.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Tamitus Rash.

Anomalies de laboratoire

Des anomalies de laboratoire sélectionnées avec une aggravation de la ligne de base et représentant la toxicité la plus grade dans au moins 2% des sujets de l'analyse regroupée de la semaine 48 sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3: Anomalies de laboratoire sélectionnées (Grades 2 et 3 à 4; Semaine 48 Analyses regroupées) dans Sword-1 et Sword-2 Trials

Au cours de la semaine 148 analyses regroupées, il n'y a pas eu d'anomalies de laboratoire sélectionnées supplémentaires avec du dolutegravir plus la rilpivirine par rapport à celles indiquées dans le tableau 3.

Changements dans la créatinine sérique

Il a été démontré que le dolutegravir et la rilpivirine augmentent la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction glomérulaire rénale [voir Pharmacologie clinique ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine and remained stable through 148 weeks. Mean changes from baseline of 0.093 mg/dL (range: -0.30 to 0.58 mg/dL) and 0.112 mg/dL (range: -0.24 to 0.81 mg/dL) were Observed after 48 and 148 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Lipides sériques

À 48 semaines, le cholestérol total de cholestérol HDL Les triglycérides de cholestérol LDL et le rapport HDL total étaient similaires entre les bras de traitement sans autre changement notable au-delà de la semaine 48.

Effets de la densité des minéraux osseux

La densité minérale osseuse moyenne (DMO) est passée de la ligne de base à la semaine 48 chez les sujets qui sont passés d'un régime de traitement antirétroviral (ART) contenant du ténofovir disoproxil fumarate (TDF) à Dolutegraviir plus Rilpivirine (NULL,34% de HIP total et 1,46% de Spine lombar) par rapport à celles qui ont continué sur le traitement avec un traitement anti-réperière TDF (NULL,05% de hanche totale et 0,15% de colonne lombaire) dans une sous-étude d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA). Des baisses de DMO de 5% ou plus à la colonne lombaire ont été connues par 2% des sujets recevant Juluca et 5% des sujets qui ont poursuivi leur régime contenant du TDF. Chez les sujets qui ont reçu du dolutegravir plus la rilpivirine du démarrage de l'étude et qui poursuivaient Juluca à la semaine 148, les augmentations de DMO moyen par rapport à 0,98% (hanche totale) et 0,53% (colonne vertébrale lombaire). La signification clinique à long terme de ces changements de DMO n'est pas connue.

Des fractures (à l'exclusion des doigts et des orteils) ont été signalées chez 3 (NULL,6%) sujets qui sont passés au dolutegravir plus la rilpivirine et 9 (NULL,8%) sujets qui ont poursuivi leur régime antirétroviral actuel à 48 semaines.

Fonction surrénale

Dans les essais de phase 3 regroupés Analyse des résultats de la rilpivirine à la semaine 96, il y a eu un changement moyen global par rapport aux microgrammes de base de la ligne de base en Cortisol basal du groupe rilpivirine et de -0,02 (-0,48 0,44) microgrammes / dL dans le groupe Efavirenz. La signification clinique du taux anormal plus élevé de 250 microgrammes ACTH Stimulation dans le groupe Rilpivirine n'est pas connue. Reportez-vous aux informations de prescription d'Edurant (Rilpivirine) pour plus d'informations.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'expérience de la post-commercialisation chez les patients recevant un régime dolutégravir-ou rilpiririne. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles hépatobiliaires

Hépatotoxicité de l'insuffisance hépatique aiguë.

Enquêtes

Le poids a augmenté.

Que fait la L-Citrulline

Troubles musculo-squelettiques

Arthralgia Myalgie.

Troubles rénaux et génito-urinaires

Syndrome néphrotique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Des réactions de peau et d'hypersensibilité graves, y compris la robe.

Interactions médicamenteuses for Juluca

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux

Parce que Juluca est une co-administration complète avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1 n'est pas recommandé [voir Indications et utilisation ]. Information regarding potential drug-drug interactions with Autres médicaments antirétroviraux is not provided [see Contre-indications Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Potentiel pour Juluca d'affecter d'autres médicaments

Dolutegravir Un composant de Juluca inhibe les transporteurs de cation organiques rénaux (OCT) 2 et le transporteur d'extrusion multidrogue et de toxine (MATE) 1 Ainsi, il peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments éliminés via OCT2 ou MATE1 tels que le dalfampridine et la metformine du Dofétilide [voir la dalfampridine et la métformine [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ].

Potentiel pour les autres médicaments pour affecter les composants de Juluca

Dolutégravir

Dolutégravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Dolutégravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes and transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations and reduce the therapeutic effect of dolutegravir [see Interactions médicamenteuses ]. Coadministration of dolutegravir and other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

La co-administration de dolutégravir avec des produits contenant des cations polyvalents peut entraîner une diminution de l'absorption de dolutegravir [voir Interactions médicamenteuses ].

Rilpivirine

Rilpivirine is primarily metabolized by Cyp3a and drugs that induce or inhibit Cyp3a may affect the clearance of rilpivirine. Coadministration of Juluca and drugs that induce Cyp3a may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Contre-indications Interactions médicamenteuses ]. Coadministration of Juluca and drugs that inhibit Cyp3a may result in increased plasma concentrations of rilpivirine. Coadministration of Juluca with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Contre-indications Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Drogues prolongées de QT

Chez des sujets sains, 75 mg une fois par jour de la rilpivirine (3 fois la dose à Juluca) et 300 mg une fois par jour (12 fois la dose à Juluca) pour prolonger l'intervalle QTC de l'électrocardiogramme [voir Pharmacologie clinique ]. Consider alternatives to Juluca when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Interactions médicamenteuses établies et autres

Des informations concernant les interactions médicamenteuses potentielles avec le dolutégravir et la rilpivirine sont fournies dans le tableau 4. Ces recommandations sont basées sur des essais d'interaction médicamenteuse de composants individuels ou d'interactions prévues en raison de l'ampleur attendue de l'interaction et du potentiel d'événements indésirables graves ou de perte d'efficacité [voir Contre-indications Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Tableau 4: Interactions médicamenteuses établies et autres importantes: des altérations de la dose ou du régime peuvent être recommandées sur la base d'essais d'interaction médicamenteux ou d'interactions prévues ^a

Avertissements pour Juluca

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Juluca

Réactions de la peau et de l'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec le dolutégravir et ont été caractérisées par des conclusions constitutionnelles des éruptions et parfois un dysfonctionnement des organes, y compris une lésion hépatique. Ces événements ont été signalés chez moins de 1% des sujets recevant du dolutegravir dans les essais cliniques de phase 3.

Des réactions de peau et d'hypersensibilité graves ont été rapportées lors de l'expérience de la post-commercialisation, y compris les cas de réaction médicamenteuse avec Éosinophilie et symptômes systémiques (robe) avec des schémas contenant du rilpivirine. Bien que certaines réactions cutanées se soient accompagnées de symptômes constitutionnels tels que la fièvre, d'autres réactions cutanées étaient associées à des dysfonctionnements d'organes, notamment des élévations dans les biochimie sérique hépatique. Au cours des essais cliniques de phase 3 des éruptions liées au traitement au Rilpivirine avec au moins une gravité de grade 2, il a été signalé chez 3% des sujets. Aucune éruption cutanée de grade 4 n'a été signalée [voir Effets indésirables ].

Arrêt de Juluca immédiatement si des signes ou des symptômes de réactions de peau ou d'hypersensibilité graves se développent (y compris, mais sans s'y limiter, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre des muscles de la fatigue générale de la fièvre ou des maux articulaires ou des peeling de l'implication de la muqueuse cutanée [des folies orales ou des lésions de la conjonsivité). L'état clinique, y compris les paramètres de laboratoire avec les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et un traitement approprié initié. Le retard dans l'arrêt du traitement avec Juluca après le début de l'hypersensibilité peut entraîner une réaction potentiellement mortelle [voir Contre-indications ].

Hépatotoxicité

Des événements indésirables hépatiques ont été signalés chez des patients recevant un schéma de dolutégravir ou rilpiririne [voir Effets indésirables ]. Patients with underlying hepatitis B or C or marked elevations in transaminases prior to treatment may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations. Additionally in some patients receiving dolutegravir­containing regimens the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries and hepatitis have also been reported in patients receiving a dolutegravir-or rilpivirine-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to acute liver failure has been reported with dolutegravir-containing products including liver transplant with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir and lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Troubles dépressifs

Les troubles dépressifs (y compris la dépression de dépression de l'humeur dysphorie majeure dépression l'humeur modifiée des pensées négatives tentative de suicide et les idées suicidaires) ont été signalées avec la rilpivirine [voir Effets indésirables ]. For information regarding depressive disorders reported in patients taking dolutegravir see Effets indésirables . Évaluez rapidement les patients présentant des symptômes dépressifs graves pour évaluer si les symptômes sont liés à Juluca et pour déterminer si les risques de la thérapie continue l'emportent sur les avantages.

Risque de réactions indésirables ou de perte de réponse virologique due aux interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Juluca et d'autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives dont certaines peuvent conduire à [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ]::

• Perte d'effet thérapeutique de Juluca et développement possible de la résistance.
• Possibles indésirables cliniquement significatives de plus grandes expositions de médicaments concomitants.

Chez des sujets sains, 75 mg une fois par jour de la rilpivirine (3 fois la dose à Juluca) et 300 mg une fois par jour (12 fois la dose à Juluca) pour prolonger l'intervalle QTC de l'électrocardiogramme [voir Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ]. Consider alternatives to Juluca when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Voir Table 4 for steps to prevent or manage these possible and known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to and during therapy with Juluca; review concomitant medications during therapy with Juluca; and monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Réactions de peau et d'hypersensibilité graves

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée. Demandez aux patients d'arrêter immédiatement de prendre Juluca et de consulter un médecin s'ils développent une éruption cutanée associée à l'un des symptômes suivants car cela peut être le signe d'une réaction plus grave telle que l'hypersensibilité sévère habillée: fièvre; sentiment généralement malade; fatigue extrême; douleurs musculaires ou articulaires; des cloques ou des pelage de la peau; Des cloques ou des lésions orales; inflammation des yeux; gonflement facial; gonflement des yeux lèvre la langue ou la bouche; difficulté respiratoire; et / ou signes et symptômes de problèmes hépatiques (par exemple le jaunissement de la peau ou des blancs des yeux; urine foncée ou de couleur thé; selles de couleur pâle ou selles; nausées; vomissements; perte d'appétit; ou douleur ou sensibilité sur le côté droit sous les côtes). Conseillez les patients selon lesquels une hypersensibilité se produit, ils seront des tests de laboratoire étroitement surveillés et un traitement approprié sera lancé [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité

Informer les patients que l'hépatotoxicité a été signalée avec les composantes de la rilpiririne et du dolutégravir de Juluca [voir Avertissements et précautions Effets indésirables ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Troubles dépressifs

Informez les patients que les troubles dépressifs (dépression de la dépression de l'humeur de l'humeur majeure dépression l'humeur modifiée des pensées négatives tentative d'idées suicidaires) ont été signalées avec les composantes de Juluca. Conseiller aux patients de rechercher une évaluation médicale immédiate s'ils présentent des symptômes dépressifs [voir Avertissements et précautions Effets indésirables ].

Interactions médicamenteuses

Juluca may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Contre-indications Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ].

Instruction d'administration

Informez les patients qu'il est important de prendre Juluca une fois par jour sur un calendrier de dosage régulier avec un repas et d'éviter les doses manquantes car elle peut entraîner le développement d'une résistance. Instruisez les patients que s'ils manquent une dose de Juluca pour le prendre dès qu'ils se souviennent d'un repas. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose. Conseiller au patient qu'une boisson protéinée seule ne remplace pas un repas [voir Pharmacologie clinique ].

Registre de grossesse

Informer les patients qu'il existe un registre antirétroviral de la grossesse pour surveiller les résultats fœtaux chez les personnes exposées à Juluca pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Informer les individus infectés par le VIH-1 que les risques potentiels d'allaitement incluent: (1) la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons négatifs du VIH-1) (2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons positifs du VIH-1) et (3) Utiliser dans des populations spécifiques ].

Stockage

Demandez aux patients de stocker Juluca dans la bouteille d'origine pour protéger de l'humidité et garder la bouteille bien fermée. Ne supprimez pas les dessiccants [voir Comment fourni / Stockage et manipulation ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et les rats ont été menées avec du dolutegravir. Les souris ont été administrées à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg et des rats ont été administrés des doses allant jusqu'à 50 mg / kg. Chez les souris, aucune augmentation significative de l'incidence des néoplasmes liées au médicament n'a été observée aux doses les plus élevées testées, entraînant des expositions à la dolutégravir AUC environ 20 fois plus élevées que celles de l'homme à la dose recommandée de 50 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune augmentation de l'incidence des néoplasmes liées au médicament n'a été observée à la dose la plus élevée testée, entraînant des expositions à la dolutégravir AUC environ 17 fois plus élevées que celles de l'homme à la dose recommandée de 50 mg une fois par jour.

Rilpivirine was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks. Daily doses of 20 60 and 160 mg/kg/day were administered to mice and doses of 40 200 500 and 1500 mg/kg/day were administered to rats. In rats there were no drug-related neoplasms. In mice rilpivirine was positive for hepatocellular neoplasms in both males and females. The Observed hepatocellular findings in mice may be rodent specific. At the lowest tested doses in the carcinogenicity studies the systemic exposures (based on AUC) to rilpivirine were 21 (mice) and 3 (rats) times higher than those Observed in humans at the recommended dose (25 mg une fois par jour).

Mutagenèse

Dolutégravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Rilpivirine tested negative in the absence and presence of a metabolic activation system in the in vitro Ames reverse mutation assay and the in vitro clastogenicity mouse lymphoma assay. Rilpivirine did not induce chromosomal damage in the in vivo micronucleus test in mice.

Altération de la fertilité

Dolutégravir did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 33 times higher than the exposures in humans at the doses of 50 mg une fois par jour.

Aucune donnée humaine sur l'effet de la rilpivirine sur la fertilité n'est disponible. Dans une étude menée chez le rat, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité avec la rilpivirine jusqu'à 400 mg / kg / jour une dose de rilpivirine qui a montré une toxicité maternelle. Cette dose est associée à une exposition qui est environ 40 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les individus exposés à Juluca pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données de deux études de surveillance des résultats des naissances en cours au Botswana et aux Eswatini qui incluent ensemble plus de 14 000 personnes évaluées pendant la grossesse montrent une prévalence similaire de défauts de tube neural chez les nourrissons nés d'individus prenant du dolutegravir au moment de la conception par rapport à ceux nés d'individus prenant des individus non-dolutegravir Données ).

Les données humaines sont insuffisantes sur l'utilisation de Juluca pendant la grossesse pour évaluer définitivement un risque associé à des malformations congénitales et une fausse couche. Cependant, les données humaines disponibles de l'APR avec les composantes individuelles de Juluca n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales (voir Données ). The background risk for major délai de congédiements for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major délai de congédiements and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Dans des études de reproduction animale, aucune preuve de résultats indésirables sur le développement (y compris les malformations neurales du tube) n'a été observée avec les composants de Juluca à des expositions systémiques (AUC) à la dolutegravir moins que (lapins) et 38 fois (rats) et à des expositions à la rilpivirine 15 (rat) et 70 (lapins) fois l'Exposition à l'idose humain recommandée (rhd) de Juluc (Labbits) Times de l'exposition à l'idose humain recommandée (Rhd) de Juluc (lapin) Times de l'exposition à l'idose humain recommandée (Rhd) de Juluc (lapin) Times de l'exposition à l'idosem Données ).

Données

Données humaines

Dolutégravir: Observational studies: The first interim analysis from an ongoing birth outcome surveillance study in Botswana identified an association between dolutegravir and an increased risk of neural tube defects when dolutegravir was administered at the time of conception and in early pregnancy. A subsequent analysis was conducted based on a larger cohort from the birth outcome surveillance study in Botswana and included over 9460 individuals exposed to dolutegravir at conception 23664 individuals exposed to non-dolutegravir-containing regimens and 170723 VIH-negative pregnant individuals. The prevalence of neural tube defects in infants delivered to individuals taking dolutegravir at conception was 0.11% (95% CI: 0.05-0.19%). The Observed prevalence rate did not differ significantly from that of infants delivered to individuals taking non-dolutegravir-containing regimens (0.11% 95% CI: 0.07-0.16%) or to VIH-negative individuals (0.06% 95% CI: 0.05­0.08%).

L'étude de surveillance des résultats des naissances d'Eswatini comprend 9743 individus exposés au dolutégravir à la conception 1838 des individus exposés à des schémas contenant dugravir non dolutégravir et à 32259 personnes enceintes séropositifs. La prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant du dolutégravir à la conception était de 0,08% (IC à 95%: 0,04-0,16%). Le taux de prévalence observé ne différait pas significativement de celui des nourrissons délivrés à des individus prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir (NULL,22% à 95% IC: 0,06-0,56%) ou aux individus du VIH négatifs (NULL,08% à 95% IC: 0,06-0,12%). La prévalence observée des anomalies du tube neuronal chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir avait un large intervalle de confiance en raison de la faible taille de l'échantillon.

Les limites de ces études de surveillance des résultats des naissances comprennent des données insuffisantes pour déterminer si les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes d'étude ou pour évaluer d'autres facteurs tels que l'utilisation de acide folique pendant les périodes préconçu ou au premier trimestre.

Registre de grossesse antirétroviral

Sur la base de rapports potentiels à l'APR de 1377 expositions à Dolutegravir pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (dont 874 exposées au cours du premier trimestre), la prévalence des défauts des naissances vivantes était de 3,3% (IC à 95%: 2,2% à 4,7%) après une exposition au premier trimestre à la Dolutegravir à la contrainte et à 5,0% (95% CI. Exposition du deuxième / troisième trimestre aux schémas contenant du dolutégravir. Aux États-Unis, la population de référence du Metropolitan Atlanta Congénital Defects Program (MACDP). délai de congédiement Le taux était de 2,7%.

Dolutégravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Uganda and South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg une fois par jour the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51 to 2.11) (n = 15).

Rilpivirine

Sur la base de rapports potentiels à l'APR de plus de 870 expositions aux schémas contenant du rilpirine pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (y compris plus de 660 exposées au cours du premier trimestre et plus de 210 exposés au deuxième / troisième trimestre), il n'y avait pas de différence significative entre le risque global de défauts de naissance pour le Rilpivirine par rapport au taux de défaut de naissance de 2,7% dans la population de référence américaine. La prévalence des défauts dans les naissances vivantes était de 2,1% (IC à 95%: 1,1% à 3,5%) et 0,9% (IC à 95%: 0,1% à 3,4%) après l'exposition au premier et au deuxième / troisième trimestre respectivement aux régimes contenant du rilpivirine.

La rilpivirine en combinaison avec un régime de fond a été évaluée dans un essai clinique de 19 sujets enceintes infectés par le VIH-1 au cours des deuxième et troisième trimestres et post-partum. Chacun des sujets était sur un régime à base de rilpivirine au moment de l'inscription. Douze sujets ont terminé l'essai pendant la période post-partum (6 à 12 semaines après l'accouchement) et les résultats de la grossesse sont manquants pour 6 sujets. L'exposition (C0H et AUC) de la rilpivirine totale était d'environ 30% à 40% plus faible pendant la grossesse par rapport au post-partum (6 à 12 semaines). La liaison protéique de la rilpivirine était similaire (> 99%) au cours du troisième trimestre du deuxième trimestre et de la période post-partum [voir Pharmacologie clinique ]. One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks’ gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL) virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the third trimester visit and in 9 subjects (75%) through the 6-to 12-week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit were missing for 2 subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug and one subject withdrew consent). Among the 10 infants with VIH test results available born to 10 VIH-1â€infected pregnant subjects all had negative test results for VIH-1 at the time of delivery and up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. Rilpivirine was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of rilpivirine in VIH-1â€infected adults.

Données sur les animaux

Dolutégravir: Dolutégravir was administered orally at up to 1000 mg/kg daily to pregnant rats and rabbits on Gestation Days 6 to 17 and 6 to 18 respectively and to rats on Gestation Day 6 to Lactation/Post-partum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats and rabbits) development were Observed at up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans and in rats were approximately 38 times the exposure in humans (50 mg une fois par jour). In the rat pre/post-natal development study decreased body weight of the developing offspring was Observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 32 times the human exposure with 50 mg une fois par jour).

Rilpivirine: Rilpivirine was administered orally to pregnant rats (40 120 or 400 mg/kg/day) and rabbits (5 10 or 20 mg/kg/day) through organogenesis (on Gestation Days 6 through 17 and 6 through 19 respectively). No significant toxicological effects were Observed in embryo-fetal toxicity studies performed with rilpivirine in rats and rabbits at exposures 15 (rats) and 70 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended dose of 25 mg une fois par jour. In a pre/postnatal development study with rilpivirine where rats were administered up to 400 mg/kg/day through lactation no significant adverse effects directly related to drug were noted in the offspring.

Lactation

Résumé des risques

Dolutégravir is present in human milk. It is not known whether dolutegravir affects human milk production or have effects on the breastfed infant. When administered to lactating rats rilpivirine was present in milk (see Données ).

Les risques potentiels d'allaitement comprennent: (1) la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons négatifs du VIH-1) (2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons positifs du VIH-1) et (3) les effets indésirables chez un nourrisson allaité similaire à ceux observés chez les adultes.

Données

Données sur les animaux

Rilpivirine: In animals no studies have been conducted to assess the excretion of rilpivirine into milk directly; however rilpivirine was present in plasma of rat pups exposed through the milk of lactating rats (dosed up to 400 mg/kg/day).

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Juluca n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Juluca n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans l'administration de Juluca chez les patients âgés reflétant une plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement de dosage n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (autorisation de créatinine supérieure ou égale à 30 ml / min) [voir Pharmacologie clinique ]. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) or end-stage renal disease increased monitoring for adverse effects is recommended.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (score de l'enfant-PUGH A ou B). L'effet de la déficience hépatique sévère (score d'enfant-Pugh C) sur la pharmacocinétique du dolutegravir ou de la rilpivirine est inconnue [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Juluca

Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour la surdose avec Juluca. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé et le traitement de soutien standard appliqué, notamment la surveillance des signes vitaux et l'ECG (intervalle QT) ainsi que l'observation de l'état clinique du patient. Comme le dolutégravir et la rilpivirine sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'un ou l'autre soit considérablement éliminé par dialyse.

Contre-indications pour Juluca

Juluca is contraindicated in patients:

• avec une réaction d'hypersensibilité antérieure au dolutegravir ou au rilpivirine [voir Avertissements et précautions ].
• recevoir du dofétilide en raison du potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide et du risque d'événements graves et / ou mortels [voir Interactions médicamenteuses ].
• recevoir d'autres médicaments co-administrés dans le tableau 1 qui diminuent considérablement les concentrations plasmatiques de rilpivirine [voir Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Tableau 1: Médicaments contre-indiqués avec Juluca

Pharmacologie clinique for Juluca

Mécanisme d'action

Juluca is a fixed-dose combination of the VIH-1 antiretroviral agents dolutegravir and rilpivirine [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Juluca sur l'intervalle QT n'a pas été étudié.

Dans un essai croisé randomisé contrôlé par placebo, 42 sujets sains ont reçu une administration orale à dose unique de dolutegravir placebo 250 mg de suspension (exposés environ 3 fois de la dose de 50 mg une fois par jour à l'état stable) et de la moxifloxacine 400 mg (témoin actif) dans une séquence aléatoire. Après ajustement de référence et de placebo, le changement de QTC moyen maximal basé sur la méthode de correction de Fridericia (QTCF) pour le dolutegravir était de 2,4 msec (IC supérieur à 95% 1%: 4,9 ms). Dolutegravir n'a pas prolongé l'intervalle QTC sur 24 heures après l'addition.

L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTCF a été évalué dans une étude croisée contrôlée par placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 adultes en bonne santé avec 13 mesures sur 24 heures à l'état d'équilibre. Les différences maximales moyennes de délai (à 95% de confiance supérieure) dans l'intervalle QTCF à partir du placebo après la correction de base étaient de 2,0 (NULL,0) millisecondes (c'est-à-dire en dessous du seuil de préoccupation clinique). Lorsque 75 mg et 300 mg une fois par jour de la rilpivirine (3 fois et 12 fois la posologie recommandée à Juluca respectivement) ont été étudiées chez des adultes en bonne santé, les différences de temps de délai moyen maximales (95% de confiance supérieure) dans l'intervalle QTCF à partir du placebo après la correction de base étaient respectivement de 10,7 (NULL,3) et 23,3 (NULL,4) millisecondes. L'administration à l'état d'équilibre de rilpivirine 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné un CMAX à l'état d'équilibre moyen environ 2,6 fois et 6,7 fois respectivement plus élevé que le CMAX moyen observé avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Effets sur la fonction rénale

L'effet du dolutegravir sur la fonction rénale a été évalué dans un essai contrôlé parallèle parallèle à 3 bras randomisé en ouvert chez des sujets sains (n ​​= 37) qui ont reçu du dolutegravir 50 mg une fois par jour (n = 12) dolutegravir 50 mg deux fois par jour (n = 13) ou placebo une fois par jour (n = 12) pendant 14 jours. Une diminution de la clairance de la créatinine telle que déterminée par la collecte d'urine 24 heures a été observée avec les deux doses de dolutégravir après 14 jours de traitement chez les sujets qui ont reçu 50 mg une fois par jour (diminution de 9%) et 50 mg deux fois par jour (13% de diminution). Aucune dose de dolutégravir n'a eu d'effet significatif sur le taux de filtration glomérulaire réel (déterminé par la clairance de l'iohexol de médicament en sonde) ou un flux de plasma rénal efficace (déterminé par la clairance du médicament para-amino hippructif) par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Métabolisme et excrétion de la distribution d'absorption

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) des composants de Juluca sont fournies dans le tableau 5. Les paramètres pharmacocinétiques à dose multiple sont fournis dans le tableau 6.

Tableau 5: Propriétés pharmacocinétiques des composants de Juluca

Tableau 6: Propriétés pharmacocinétiques à dose multiple des composants de Juluca

Populations spécifiques

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du dolutegravir plus la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des sujets pédiatriques [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients gériatriques

Les analyses pharmacocinétiques de la population d'études avec les composantes individuelles indiquaient l'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou du rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets de 65 ans et plus sont limitées [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de troubles rénaux

Les analyses pharmacocinétiques de la population ont indiqué que les troubles rénaux légers et modérés n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du dolutégravir. Dolutegravir AUC CMAX et C24 étaient inférieurs de 40% 23% et 43% respectivement chez les sujets (n = 8) avec une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine inférieure à 30 ml / min) par rapport aux témoins sains appariés. Il existe des informations insuffisantes pour recommander un dosage approprié de dolutegravir chez les patients nécessitant une dialyse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Les analyses pharmacocinétiques de la population ont indiqué qu'une légère trouble rénal n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition de la rilpivirine. Il existe des informations limitées ou non concernant la pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients atteints d'une maladie rénale rénale modérée ou sévère ou des patients nécessitant une dialyse.

Patients souffrant de déficience hépatique

Dolutégravir exposures were similar in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) as compared with matched healthy controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied.

Rilpivirine exposure was 47% higher in subjects (n = 8) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Score A) and 5% higher in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) compared with matched controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of rilpivirine has not been studied [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients atteints de co-infection HBV / HCV

Les analyses pharmacocinétiques de la population ont indiqué que la co-infection du virus de l'hépatite C n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du dolutégravir ou du rilpivirine. Les sujets atteints de co-infection de l'hépatite B ont été exclus des études avec du dolutegravir plus la rilpivirine.

Genre et race

Les analyses pharmacocinétiques de la population d'études avec les composantes individuelles ont révélé que le sexe et la race n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou du rilpivirine.

Grossesse And Postpartum

Rilpivirine

UN

Tableau 7: Résultats pharmacocinétiques de la rilpivirine pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse et de la période post-partum ^a

Études de médicament interactio4n

Des essais d'interaction médicamenteuse ont été menés avec le dolutégravir ou la rilpivirine comme composants individuels et autres médicaments susceptibles d'être co-administrés ou couramment utilisés comme sondes pour les interactions pharmacocinétiques. Le dolutegravir in vitro n'a pas inhibé (IC50 supérieur à 50 microm) suivant: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A UGT1A1 UGT2B7 P-gp Bcrp même Pompe d'exportation de sel (BSEP) Polypeptide du transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 Protéine de résistance multidrogue (MRP) 2 ou MRP4. Le dolutegravir in vitro n'a pas induit CYP1A2 CYP2B6 ou CYP3A4.

Le dolutegravir in vitro a inhibé l'OCT2 rénal (IC50 = 1,93 microm) et MATE1 (IC50 = 6,34 microm). In vivo Dolutegravir inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine en inhibant Oct2 et potentiellement MATE1. Le dolutegravir peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments éliminés via OCT2 ou MATE1 tels que le dalfampridine du dofétilide et la metformine [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ].

Le dolutegravir in vitro a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux transporteur d'anions organiques (OAT) 1 (IC50 = 2,12 microm) et OAT3 (IC50 = 1,97 microm). Cependant, le dolutegravir in vivo n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de ténofovir ou de substrats d'hippurate para-amino de OAT1 et OAT3.

Dolutégravir is metabolized by UGT1A1 with some contribution from Cyp3a. Dolutégravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 BCRP and P-gp in vitro. In vitro dolutegravir was not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Rilpivirine is primarily metabolized by Cyp3a. Rilpivirine 25 mg une fois par jour is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes.

Les recommandations de dosage à la suite d'interactions médicament-médicament établies et d'autres potentiellement importantes avec le dolutégravir ou la rilpivirine sont fournies dans le tableau 4 [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 8: Résumé de l'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Tableau 9: Résumé de l'effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du dolutegravir

Tableau 10: Résumé de l'effet de la rilpivirine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Tableau 11: Résumé de l'effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de la rilpivirine

Microbiologie

Mécanisme d'action

Dolutégravir inhibits VIH integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DN / A integration which is essential for the VIH replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified VIH-1 integrase and pre-processed substrate DN / A resulted in IC50 values of 2.7 nM and 12.6 nM.

Rilpivirine is a diarylpyrimidine Nnrti of VIH-1 and inhibits VIH-1 replication by non­competitive inhibition of VIH-1 reverse transcriptase (RT). Rilpivirine does not inhibit the human cellular DN / A polymerases α β and γ.

Activité antivirale dans la culture cellulaire

Dolutégravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type VIH-1 with mean EC50 values of 0.5 nM to 2.1 nM (0.21 to 0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells  (PBMCs) and MT-4 cells. Dolutégravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutégravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of VIH-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A B C D E F and G] and 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM.

Effets secondaires de l'aspirine 81 mg

Rilpivirine exhibited activity against laboratory strains of wild-type VIH-1 in an acutely infected T-cell line with a median EC50 value for VIH-1IIIB of 0.73 nM (0.27 ng/mL). Rilpivirine demonstrated antiviral activity against a broad panel of VIH-1 group M (clades A B C D F G H) primary isolates with EC50 values ranging from 0.07 nM to 1.01 nM (0.03 to 0.37 ng/mL) and was less active against group O primary isolates with EC50 values ranging from 2.88 to 8.45 nM (1.06 to 3.10 ng/mL).

Activité antivirale en combinaison avec d'autres agents antiviraux

Ni le dolutégravir ni la rilpivirine n'étaient antagonistes de tous les agents anti-VIH testés ou les uns avec les autres lorsqu'ils étaient testés en combinaison.

Résistance

Culture cellulaire

Dolutégravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type VIH-1 strains and clades. Amino acid substitutions E92Q G118R S153F or Y G193E or R263K emerged in different passages and conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Rilpivirine-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type VIH-1 of different origins and clades as well as Nnrti-resistant VIH-1. The frequently Observed amino acid substitutions that emerged and conferred decreased phenotypic susceptibility to rilpivirine included: L100I; K101E; V106I and A; V108I; E138K and G Q R; V179F and I; Y181C and I; V189I; G190E; H221Y; F227C; and M230I and L.

Sujets virologiquement supprimés

Dans les essais Sword-1 et Sword-2 regroupés, 12 sujets (7 en épée-1 et 5 dans Sword-2) avaient confirmé une défaillance virologique (ARN du VIH-1 supérieur à 200 copies / ml) tout en recevant du dolutegravir plus la rilpivirine à tout moment pendant la semaine 148. Dix des échecs virologiques confirmés avaient des données de résistance post-bascule avec 6 isolats montrant des preuves de la résistance à la résistance RILPIVIRE et 2 avec des données de résistance avec 6 isolats montrant des preuves de la résistance à la résistance RILPIVIRE et 2 avec des données de résistance avec 6 isolats montrant des éléments de preuve de résistance RILPIVIRE et 2 avec des données de résistance avec 6 isolats montrant des éléments de preuve de RILPIVIRS REMOSS Substitutions de résistance au dolutegravir. Six isolats ont montré une résistance génotypique et / ou phénotypique à la rilpivirine avec des substitutions émergentes de résistance NNRTI-M230M / L (Rilpivirine 2 fois) L100L / I K101Q et E138A (Rilpivine 4.1 Fold Change) (Rilpivirine 1.2 âBONDE) K101K / E M230M / L (modification 2 fois rilpivirine) et L100L / V / M M230M / L (modification Rilpivirine 31 fois). De plus, 1 un sujet de défaillance virologique avait des substitutions de résistance NNRTI-K103N et V179i à la semaine 88 avec un changement de pli phénotypique rilpiririne de 5.2 mais n'avait pas d'échantillon de base.

Un isolat de défaillance virologique avait une substitution émergente de résistance instidite V151V / I présente après la base avec des substitutions d'insti-résistance de base N155N / H et G163G / R (par séquençage exploratoire d'ADN proviral d'ADN); Aucune donnée phénotypique d'intégrase n'était disponible pour cet isolat lors de l'échec virologique. Un autre sujet avait la substitution de résistance à la dolutégravir G193E à l'échec de la ligne de base et virologique mais aucune résistance phénotypique détectable (changement de pli = 1,02) à la semaine 24.

Aucune substitution associée à la résistance n'a été observée pour les 2 sujets rencontrés une insuffisance virologique confirmée dans les bras de régime antirétroviraux actuels comparatifs à la semaine 48.

Résistance croisée

Dolutégravir

La sensibilité du dolutegravir a été testée contre les virus mutants du site dirigés par le site à 60 insticutateurs (28 avec des substitutions uniques et 32 ​​par 2 substitutions ou plus). Les substitutions de résistance à l'instification unique T66K I151L et S153Y ont conféré une diminution supérieure à 2 âchée de la sensibilité au dolutégravir (plage: 2,3 fois à 3,6 fois par rapport à la référence). Combinaisons de substitutions multiples T66K / L74M; E92Q / N155H; G140C / Q148R; G140S / Q148H R ou K; Q148R / N155H; T97A / G140S / Q148 et les substitutions à E138 / G140 / Q148 ont montré une diminution supérieure à 2 fois de la sensibilité au dolutégravir (plage: 2,5 fois à 21 fois à partir de référence).

Rilpivirine

Compte tenu de toutes la culture cellulaire et des données cliniques disponibles, l'une des substitutions d'acides aminés suivantes lorsqu'elles sont présentes au départ sont susceptibles de diminuer l'activité antivirale de la rilpivirine: K101E ou P; E138A G K R OR Q; V179L; Y181C I ou V; Y188L; H221Y; F227C; M230i ou L.

La résistance croisée dans le virus mutant dirigé par le site a été observée parmi les NNRTI. Les substitutions NNRTI uniques K101P Y181I et Y181V ont conféré 52 fois 15 fois et 12 fois, une sensibilité a diminué respectivement la sensibilité à la rilpivirine. La combinaison de E138K et M184I a montré 6,7 fois une sensibilité réduite à la rilpivirine par rapport à 2,8 fois pour E138K seul. La substitution K103N n'a pas montré de sensibilité réduite à la rilpivirine en elle-même. Cependant, la combinaison de K103N et L100i a entraîné une sensibilité 7 fois réduite à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une sensibilité réduite à la rilpivirine de 9 fois pour les isolats cliniques et 6 fois pour les mutants dirigés sur site. Des combinaisons de substitutions associées à la résistance 2 ou 3 NNRTI ont permis une diminution de la sensibilité à la rilpivirine (plage de changement de pli: 3,7 à 554) dans 38% et 66% des mutants respectivement.

La résistance croisée à l'efavirenz étravirine et / ou à la névirapine est probable après une défaillance virologique et le développement de la résistance à la rilpivirine.

Études cliniques

Essais cliniques chez des sujets adultes passant à Juluca

L'efficacité de Juluca est soutenue par les données de 2 essais contrôlés en ouverture (SWORD-1 [NCT02429791] et SWORD-2 [NCT02422797]) chez les patients supprimés virologiquement de leur régime antirétroviral actuel à Dolutegravir plus Rilpivirine.

Sword-1 et Sword-2 sont identiques de 148 semaines de phase 3 randomisé randomisé multicentrique de groupes parallèles non inférieurs. Au total, 1024 sujets infectés par le VIH-1 adulte qui faisaient partie d'un régime antirétroviral suppressif stable (contenant 2 NRTI plus un insti et un NNRTI ou un PI) pendant au moins 6 mois (ARN-1 moins de 50 exemplaires / ml) sans antécédents et sans substitution connues à la résistance à Doblutegraviir ni à un traitement. Les sujets ont été randomisés 1: 1 pour poursuivre leur régime antirétroviral actuel (n = 511) ou être passés au dolutegravir plus la rilpivirine administrée une fois par jour (n = 513). Les sujets initialement affectés à la poursuite de leur régime antirétroviral actuel et qui est resté virologiquement supprimé à la semaine 48, est passé au dolutegravir plus la rilpivirine à la semaine 52 (n = 477).

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale pour les essais d'épée était la proportion de sujets atteints d'ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 50 copies / ml à la semaine 48.

At baseline in the pooled analysis the median age of subjects was 43 years (range: 21 to 79) 22% female 20% non-white 11% were CDC Class C (AIDS) and 11% had CD4+ cell count less than 350 cells/mm³; these characteristics were similar between treatment arms. In the pooled analysis 54% 26% and 20% of subjects were receiving an NNRTI PI or INSTI respectively as their baseline third-treatment-agent class prior to randomization. This distribution was similar between treatment arms.

Le critère d'évaluation principal et les autres résultats (y compris les résultats par les covariables de base clés) pour les essais Sword-1 et Sword-2 regroupés sont présentés dans le tableau 12. Les résultats des résultats virologiques pour Sword-1 et Sword-2 étaient similaires aux résultats de l'épée et des résultats virologiques virologiques de l'épée et de l'épée-2.

Tableau 12: Résultats virologiques regroupés du traitement randomisé dans les essais Sword-1 et Sword-2 à la semaine 48 chez des sujets virologiquement supprimés qui sont passés à Juluca (algorithme instantanée)

Treatment differences were maintained across baseline characteristics including CD4+ cell count age gender race and baseline third-treatment-agent class.

À la semaine 148 dans l'épée et l'essai Sword-2 regroupées, 84% des sujets qui ont reçu du dolutegravir plus la rilpivirine du début de l'étude avaient l'ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 50 copies / ml (algorithme instantané). Chez les sujets qui sont initialement restés sur leur schéma antirétroviral actuel et sont passés au dolutegravir plus la rilpivirine à la semaine 52 90% avaient un ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 50 copies / ml à la semaine 148 (algorithme instantané) qui était comparable au taux de réponse (89%) à la semaine 100 (exposition similaire) dès le début de l'étude.

Informations sur les patients pour Juluca

Juluca
(Oui-Loo-kah)
(comprimés de dolutegravir et rilpivirine)

Qu'est-ce que Juluca?

Juluca is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (VIH-1) infection in adults to replace their current VIH-1 medicines when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

VIH-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

On ne sait pas si Juluca est sûre et efficace chez les enfants.

Ne prenez pas Juluca si vous:

• ont déjà eu une réaction allergique à un médicament qui contient du dolutégravir ou de la rilpivirine.
• prennent l'un des médicaments suivants:
• dofetils
• carbamazépine
• oxcarbazépine
• phénobarbital
• lable
• rifapentin
• rifampin
• inhibiteurs de la pompe à protons, notamment:
  • esoméprazole
  • lansoprazole
  • oméprazole
  • pantoprazole sodium
  • rabot
• Parole de St. John (Hypericum perforatum)
• Plus d'une dose de la dexaméthasone stéroïde ou de la dexaméthasone sodium phosphate

Avant de prendre Juluca, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu une éruption cutanée sévère ou une réaction allergique aux médicaments contenant du dolutégravir ou de la rilpivirine.
• ont ou ont eu des problèmes hépatiques, y compris l'infection à l'hépatite B ou au C.
• ont déjà eu un problème de santé mentale.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des avantages et des risques de traitement avec Juluca pendant la grossesse.

Registre de grossesse. Il y a un registre de grossesse pour ceux qui prennent Juluca pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.

• allaitent ou prévoient d'allaiter. L'un des médicaments de Juluca passe à votre bébé dans votre lait maternel. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé des risques suivants pour votre bébé de l'allaitement pendant le traitement avec Juluca:
  • Le virus du VIH-1 peut passer à votre bébé si votre bébé n'a pas d'infection par le VIH-1.
  • Le virus du VIH-1 peut devenir plus difficile à traiter si votre bébé a une infection par le VIH-1.
  • Votre bébé peut obtenir des effets secondaires de Juluca.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes.

Certains médicaments interagissent avec Juluca. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Juluca.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Juluca avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Juluca?

• Prenez Juluca 1 fois par jour exactement comme votre professionnel de la santé vous le dit.
• Prenez toujours Juluca avec un repas. Une boisson protéinée seule ne remplace pas un repas.
• Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Juluca sans parler avec votre professionnel de la santé.
• Si vous prenez un antagoniste des récepteurs H2 (Famotidine cimétidine nizatidine ou ranitidine), Juluca doit être prise au moins 4 heures avant ou 12 heures après avoir pris ces médicaments.
• Si vous prenez des laxatifs antiacides ou d'autres produits qui contiennent du magnésium de carbonate de calcium en aluminium ou des médicaments tamponnés, Juluca doit être prise au moins 4 heures avant ou 6 heures après avoir pris ces médicaments.
• Si vous avez besoin de prendre des suppléments de fer ou de calcium par la bouche pendant le traitement avec Juluca:
  • Vous pouvez prendre ces suppléments en même temps que vous prenez Juluca avec de la nourriture.
  • Si vous ne prenez pas ces suppléments avec Juluca et la nourriture, prenez Juluca au moins 4 heures avant ou 6 heures après avoir pris ces suppléments.
• Ne manquez pas une dose de Juluca.
• Si vous manquez une dose de Juluca, prenez-la dès que vous vous en souvenez avec un repas. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
• Restez sous la garde d'un fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec Juluca.
• Ne manquez pas de Juluca. Le virus de votre sang peut augmenter et le virus peut devenir plus difficile à traiter. Lorsque votre approvisionnement commence à être plus faible, obtenez-en plus de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacie.
• Si vous prenez trop Juluca, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Juluca?

Juluca can cause serious side effects including:

Éruptions cutanées sévères et réactions allergiques. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez une éruption cutanée avec Juluca. Arrêtez de prendre Juluca et obtenez une aide médicale immédiatement si vous développez une éruption cutanée avec l'un des signes ou symptômes suivants:

• • fièvre
  • cloques ou épluche de la peau
  • sentiment généralement malade
  • rougeur ou gonflement des yeux
  • fatigue
  • gonflement de la bouche face aux lèvres ou à la langue
  • maux musculaires ou articulaires
  • Problèmes de respiration
  • Des cloques ou des plaies dans la bouche
• Problèmes hépatiques. Les personnes ayant des antécédents de virus de l'hépatite B ou C qui ont certains changements de test de la fonction hépatique peuvent avoir un risque accru de développer de nouveaux changements ou d'aggravation dans certains tests hépatiques pendant le traitement par Juluca. Des problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique, se sont également produits chez les personnes sans antécédents de maladie du foie ou d'autres facteurs de risque. Votre professionnel de la santé peut effectuer des tests sanguins pour vérifier votre fonction hépatique. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous développez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes hépatiques:
  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux devient jaune ( jaunisse )
  • nausée or vomissement
  • perte d'appétit
  • Urine foncée ou de couleur thé
  • douleur douloureuse ou sensibilité sur le côté droit de votre estomac
  • selles de couleur claire (selles)
• Dépression ou changements d'humeur. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé ou obtenez une aide médicale si vous présentez l'un des symptômes suivants:
  • Se sentir triste ou désespéré
  • Se sentir anxieux ou agité
  • avoir des pensées de vous blesser (suicide) ou d'avoir essayé de vous blesser
• Les effets secondaires les plus courants de Juluca comprennent:
  • diarrhée
  • mal de tête
  • nausée

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Juluca. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires.

Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Juluca?

• Stockez Juluca à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez les comprimés Juluca dans la bouteille d'origine. Gardez la bouteille bien fermée et protégé de l'humidité.
• La bouteille de Juluca contient un dessicant pour aider à garder votre médicament au sec (protéger de l'humidité).
• Gardez le dessicant dans la bouteille. Ne retirez pas le dessicant.

Gardez Juluca et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Juluca.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Juluca pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Juluca à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'information sur Juluca qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Juluca?

Ingrédients actifs: Dolutegravir et Rilpivirine.

Ingrédients inactifs: croscarmellose sodium d-mannitol lactose monohydraté monohydrate stéarate microcristallin cellulose polysorbate 20 povidone k29 / 32 et k30 silicifié microcristalliné cellulose glycolate de sodium et sodium stearyle.

Le revêtement de film de tablette contient: Oxyde de fer Rouge Red Oxyde de macrogol jaune / PEG Polyvinyl Alcool Part Talc hydrolysé et dioxyde de titane.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.