Macugen

Description de Macugen

Macugen (injection de sodium Pegaptanib) est une solution aqueuse stérile contenant du pegaptanib sodium pour l'injection intravitaire. Macugen est fourni dans une seringue pré-remplie à dose unique et est formulé sous forme de solution de 3,47 mg / ml mesurée comme la forme acide libre de l'oligonucléotide. L'ingrédient actif est de 0,3 mg de la forme acide libre de l'oligonucléotide sans polyéthylène glycol dans un volume nominal de 90 μL. Cette dose équivaut à 1,6 mg de pégaptanib sodium (oligonucléotide pégylé) ou 0,32 mg lorsqu'il est exprimé comme la forme de sel de sodium de la fraction oligonucléotidique. Le produit est une solution stérile sans conservateur transparent contenant du chlorure de sodium monobasique phosphate de sodium monohydraté dibasique phosphate de sodium heptahydraté de l'acide chlorhydrique et / ou de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH et l'eau pour l'injection.

Le pegaptanib sodium est un conjugué covalent d'un oligonucléotide de vingt-huit nucléotides de longueur qui se termine dans un liaison pentylamino à laquelle deux unités de 20 kilodalton monométhoxy polyéthylène glycol (PEG) sont fixées de manière covalente via les deux groupes d'amino sur un résidu lysine.

Le pegaptanib sodium est représenté par la formule structurelle suivante:

Où r est

et n est environ 450.

Le nom chimique de Pegaptanib sodium est le suivant: ARN ((2'-deoxy-2'-fluoro) c-g _m -G _m -Aa-a- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -G _m - (2'-deoxy-2'-fluoro) u-g _m -UN _m -UN _m - (2'-deoxy-2'-fluoro) u-g _m - (2'-deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'fluoro) u-a _m - (2'-deoxy-2'-fluoro) u-a _m - (2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m - (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-g _m - (3 '→ 3') - dt) 5'-Eester avec αα '- [412-dioxo-6 [[[5- (phosphoonoxy) pentyl] amino] carbonyl] -313-dioxa-511-diaza-115pentadecanediyl] bis [ω-méthoxypoly (oxy-12-étapedanediyl)] sodiof.

La formule moléculaire pour le pegaptanib sodium est C ₂₉₄ H ₃₄₂ F ₁₃ N ₁₀₇ N / A ₂₈ O ₁₈₈ P ₂₈ [C ₂ H ₄ LE] _n (où n est environ 900) et le poids moléculaire est d'environ 50 kilodalts.

Macugen est formulé pour avoir une osmolalité de 280-360 mOSM / kg et un pH de 6–7.

Utilisations pour Macugen

Macugen est indiqué pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide).

Dosage pour macugen

Informations générales sur le dosage

Pour l'injection intravitréenne ophtalmique uniquement.

Dosage

Macugen 0,3 mg doit être administré une fois toutes les six semaines par injection intravitaire dans l'œil pour être traitée.

Préparation de l'administration

Macugen doit être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Si des particules visibles sont observées et / ou que le liquide dans la seringue est décoloré, la seringue ne doit pas être utilisée.

L'administration du contenu de la seringue implique l'assemblage de la seringue avec l'aiguille d'administration. La procédure d'injection doit être effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées qui comprennent l'utilisation de gants stériles d'un draps stérile et d'un spéculum de paupière stérile (ou équivalent). Lorsque vous êtes prêt à assembler la seringue et à administrer l'injection, décoller soigneusement les sachets ouverts, retirer le contenu et placer sur le champ stérile. Si lors de l'ouverture de la poche, le clip en plastique est manquant ou n'est pas attaché à la seringue, la seringue ne doit pas être utilisée.

Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne reculez pas sur le piston.

Effets secondaires de la dapsone 100 mg

1. Retirez la seringue du clip plastique.
2. Tripter le capuchon.
3. Fixez l'aiguille d'administration stérile BD® 30g ½ Précision Glide® (incluse) à la seringue en la vissant dans la pointe de la seringue. - Un autre aiguille d'administration stérile BD® 30G ½ Glide® peut être utilisée au lieu de celle incluse. Retirez le bouclier à aiguille en plastique de l'aiguille.
4. Tenant la seringue avec l'aiguille pointant vers le haut, vérifiez la seringue des bulles. S'il y a des bulles, appuyez doucement sur la seringue avec votre doigt jusqu'à ce que les bulles montent au sommet de la seringue. LENTEMENT Appuyez sur le piston pour éliminer toutes les bulles et expulser l'excès de médicament afin que le Le bord supérieur de la 3e côte sur le bouchon du piston s'aligne sur la ligne de dosage noire préimprimée (voir la figure 2 ci-dessous).
5. Injectez tout le contenu de la seringue.

Avant l'injection

Figure1: Avant d'expulser la bulle d'air et l'excès de médicament

Prêt pour l'injection

Figure 2: Après avoir expulsé la bulle d'air et l'excès de médicament

Administration

La procédure d'injection doit être effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées qui comprennent l'utilisation de gants stériles d'un draps stérile et d'un spéculum de paupière stérile (ou équivalent). Une anesthésie adéquate et un microbicide à large spectre doivent être administrés avant l'injection.

Les antécédents médicaux du patient pour les réactions d'hypersensibilité doivent être évalués avant d'effectuer la procédure intravitréenne [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Après l'injection, les patients doivent être surveillés pour une élévation de la pression intraoculaire et pour l'endophtalmiste. La surveillance peut consister en un contrôle de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après la tonométrie par injection dans les 30 minutes suivant l'injection et la surveillance pendant la semaine qui a suivi l'injection. Les patients doivent être invités à signaler sans délai des symptômes évoquant des endophtalmistes.

Aucune modification de dosage spéciale n'est requise pour aucune des populations qui ont été étudiées (c'est-à-dire les personnes âgées de genre).

La sécurité et l'efficacité de la thérapie de macugen administrées aux deux yeux n'ont pas été étudiées.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Stéringe en verre à usage unique pré-rempli avec 0,3 mg de Macugen® dans une solution nominale de 90 μL pour l'injection intravitréenne.

Stockage et manipulation

Macugen (injection de sodium Pegaptanib) est fourni dans une pochette en feuille stérile en tant que seringue en verre à usage unique pré-remplie de 0,3 mg de Macugen® dans un pack de volume livrable nominal de 90 μL. Une aiguille stérile BD® BD® à usage unique 30 g x ½ Glide® Luer Lok® est fournie dans une poche séparée. La pochette en papier d'aluminium est emballée ensemble dans un carton
( NDC 68782-001-02).

Conserver au réfrigérateur à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F). Ne congelez pas ou ne secouez pas vigoureusement.

Fabriqué par: Gilead Sciences Inc 650 Cliffside Drive San Dimas CA 91773. Pour: Eyetech Inc. 11360 Jog Road Suite 200 Palm Beach Gardens Florida 33418.

Effets secondaires pour Macugen

Procédure d'injection

Événements indésirables graves liés à la procédure d'injection se produisant <1% of intravitreous injections included endophthalmitis [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ] Détachement rétinien et cataracte traumatique iatrogène.

Expérience en études cliniques

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités avec du macugen 0,3 mg pendant deux ans ont été une inflammation de chambre antérieure inflammation floue de vision floue de l'hémorragie conjonctivale œdème cornéal dérive oculaire irritant la douleur oculaire Hypertension Hypertension accrue de la pression visuelle intraoculaire (IOP) Opacités de ponctuation discale réduite Ces événements se sont produits chez environ 10 à 40% des patients.

Les événements suivants ont été signalés chez 6 à 10% des patients recevant un thérapie Macugen 0,3 mg:

Oculaire: Blépharite conjonctivite photopsie trouble vitreux.

Non-oculaire: Bronchite Diarrhée vertigineuse maux de tête infection des voies urinaires nausées.

Les événements suivants ont été signalés chez 1 à 5% des patients recevant du thérapie Macugen 0,3 mg:

Oculaire: conjonctivite allergique œdème conjonctival Abrasion cornéenne Dépôts cornéens du trouble de l'épithélium cornéen endophtalmiste inflammation oculaire Boullatage de la paupière Méibomite mydriane hémorragie de l'œdème rétinien périorbital de la paupière.

Non-oculaire: Arthrite One Spur Carotide Occlusion Occlusion Cerebrovasculaire Pain thoracique Contact Contruté Dermatite Contusion Diabète sucré Dyspepsie Perte auditive Épanchement pleural Effusion transitoire Ischémique Attaque de rétention Urriny Vomitte de vertige.

Expérience de commercialisation de la poste

Des réactions d'anaphylaxie / anaphylactoïde, y compris l'œdème de l'angio-œdème, ont été identifiées lors de l'utilisation post-approbation de macugen. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Posologie et administration ].

Interactions médicamenteuses pour Macugen

Aucune information fournie.

Effets secondaires de la prise enzymes digestives

Avertissements pour Macugen

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Macugen

Endophtalmiste

Des injections intravitrées, y compris celles atteints de macugen ont été associées à l'endophtalmiste. Une bonne technique d'injection aseptique doit toujours être utilisée lors de l'administration de macugen. De plus, les patients doivent être surveillés pendant la semaine qui a suivi l'injection pour permettre un traitement précoce si une infection se produit [voir Posologie et administration ].

Augmentation de la pression intraoculaire

Des augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 30 minutes suivant l'injection avec Macugen. Par conséquent, la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent être surveillées et gérées de manière appropriée [voir Posologie et administration ].

Anaphylaxie

De rares cas de réactions d'anaphylaxie / anaphylactoïde, y compris l'œdème de l'angio Effets indésirables et Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité avec le pégaptanib n'ont pas été menées. Aucune donnée n'est disponible pour évaluer les indices d'accouplement ou de fertilité masculins ou féminins.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Le pegaptanib et ses nucléotides de composants monomères (2'-ma 2'-mg 2'-Fu 2'-fc) ont été évalués pour la génotoxicité dans une batterie de batterie de in vitro et in vivo assay systems. Pegaptanib 2'O-methyladenosine (2'-MA) et 2'-O-methylguanosine (2'-MG) were negative in all assay systems evaluated. 2'-fluorouridine (2'-FU) et 2'-fluorocytidine (2'-FC) were nonclastogenic et were negative in all S. typhimurium tester strains but produced a non-dose related increase in revertant frequency in a single E. coli tester strain. Pegaptanib 2'FU et 2'-FC tested negative in cell transformation assays.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category B. Pegaptanib produced no maternal toxicity et no evidence of teratogenicity or fetal mortality in mice at intravenous doses of up to 40 mg/kg/day (about 7000 times the recommended human monocular ophthalmic dose of 0.3 mg/eye). Pegaptanib crosses the placenta in mice.

Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le pégaptanib est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque Macugen est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Macugen chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Environ 94% (834/892) des patients traités par Macugen étaient âgés de ≥ 65 ans et environ 62% (553/892) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucune différence dans l'effet du traitement ou l'exposition systémique n'a été observée avec l'âge croissant.

Informations sur la surdose pour Macugen

Des doses de macugen jusqu'à 10 fois la dose recommandée de 0,3 mg ont été étudiées. Aucun événement indésirable supplémentaire n'a été noté, mais il y a une diminution de l'efficacité avec des doses supérieures à 1 mg.

Contre-indications pour Macugen

Infections oculaires ou périocules

Macugen est contre-indiqué chez les patients atteints d'infections oculaires ou périoculaires.

Hypersensibilité

Macugen est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue au pegaptanib sodium ou à tout autre excipient de ce produit.

Pharmacologie clinique for Macugen

Mécanisme d'action

Le pegaptanib est un antagoniste sélectif du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF). Le VEGF est une protéine sécrétée qui se lie sélectivement et active ses récepteurs situés principalement à la surface des cellules endothéliales vasculaires. Le VEGF induit l'angiogenèse et augmente la perméabilité vasculaire et l'inflammation qui sont considérées comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (AMD) une cause de cécité. Le VEGF a été impliqué dans la dégradation de la barrière rétinienne sanguine et la néovascularisation oculaire pathologique.

Le pegaptanib est un oligonucléotide modifié par un aptamère qui adopte une conformation tridimensionnelle qui lui permet de se lier au VEGF extracellulaire. Sous in vitro Conditions de test Le pegaptanib se lie au principal VEGF extracellulaire VEGF pathologique ₁₆₅ inhibant ainsi le VEGF ₁₆₅ se liant à ses récepteurs VEGF. L'inhibition du VEGF ₁₆₄ la contrepartie des rongeurs du VEGF humain ₁₆₅ a été efficace pour supprimer la néovascularisation pathologique.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les animaux, le pegaptanib est lentement absorbé par la circulation systémique de l'œil après une administration intravitée. Le taux d'absorption de l'œil est l'étape de limitation de taux dans la disposition du pegaptanib chez les animaux et est probablement l'étape limitant le taux chez l'homme.

Chez l'homme, une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 80 ng / ml se produit dans les 1 à 4 jours après une dose monoculaire de 3 mg (10 fois la dose recommandée). La zone moyenne sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) est d'environ 25 μg · h / ml à cette dose.

Le pegaptanib est métabolisé par des nucléases et n'est généralement pas affecté par le système Cytochrome P450.

Deux premières études cliniques menées chez des patients qui ont reçu du macugen seul et en combinaison avec une thérapie photodynamique (PDT) n'ont révélé aucune différence apparente dans la pharmacocinétique plasmatique du pegaptanib.

Distribution / métabolisme / excrétion

Vingt-quatre heures après l'administration intravitaire d'une dose radiomarquée de pégaptanib aux deux yeux de la radioactivité des lapins ont été principalement distribués dans la rétine du liquide vitreux et le liquide aqueux. Après des administrations intravitées et intraveineuses de pégaptanib radiomarqué aux lapins, les concentrations les plus élevées de radioactivité (à l'exclusion de l'œil pour la dose intravitaire) ont été obtenues dans le rein. Chez les lapins, le composant nucléotidique 2'fluorouridine se trouve dans le plasma et l'urine après des doses intraveineuses et intravireuses radiomarquées. Chez les lapins, le pegaptanib est éliminé en tant que médicament et métabolites parents principalement dans l'urine.

Sur la base des données précliniques, le pegaptanib est métabolisé par les endo- et les exonucléases.

Chez l'homme après une dose monoculaire de 3 mg (10 fois la dose recommandée), la demi-vie en plasma apparente moyenne (écart-type) de Pegaptanib est de 10 (± 4) jours.

Populations spéciales

Les concentrations plasmatiques ne semblent pas être affectées par l'âge ou le sexe mais n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 50 ans.

Études cliniques

Macugen a été étudié dans deux études randomisées à double masquage et conçues à l'identification chez les patients atteints de DMLA néovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir le contrôle (traitement factice) ou 0,3 mg 1 mg ou 3 mg de macugen administré comme injections intravitres toutes les 6 semaines pendant 48 semaines. Un total d'environ 1200 patients ont été inscrits avec 892 patients recevant du macugen et 298 recevant une injection factice. L'âge médian des patients était de 77 ans. Les patients ont reçu 8,5 traitements moyens sur 9 traitements totaux possibles dans tous les bras de traitement. Les patients ont été re-randomisés entre le traitement et sans traitement au cours de la deuxième année. Les patients qui ont poursuivi le traitement au cours de l'année 2 ont reçu une moyenne de 16 traitements sur un éventuel total au total au total.

Les deux essais ont inscrit des patients avec des caractéristiques néovasculaires de DMLA, y compris des lésions occultes et mixtes classiques de jusqu'à 12 zones de disque et une acuité visuelle de base dans l'œil de l'étude entre 20/40 et 20/320. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était la proportion de patients perdant moins de 15 lettres d'acuité visuelle de l'évaluation de la ligne de base jusqu'à 54 semaines.

L'utilisation de PDT verteporfin a été autorisée à la discrétion des enquêteurs chez les patients présentant des lésions principalement classiques.

Les groupes traités avec Macugen 0,3 mg ont présenté un résultat statistiquement significatif dans les deux essais pour le critère d'évaluation de l'efficacité primaire à 1 an: étudier EOP1003 Macugen 73% contre simulacre 60%; Étude EOP1004 Macugen 67% contre Sham 53%. L'utilisation concomitante du PDT dans l'ensemble était faible. Plus de patients traités simulés (75/296) ont reçu du PDT que les patients traités à 0,3 mg de macugen (58/294).

En moyenne, les patients traités MacuGen 0,3 mg et les patients traités simulants ont continué à subir une perte de vision. Cependant, le taux de vision de la baisse du groupe traité à Macugen était plus lent que le taux chez les patients qui ont reçu un traitement factice. Voir Figure 1 .

Figure 1 : Mean Visual Acuity: Year 1

À la fin de la première année (semaine 54), environ 1050 des 1200 patients d'origine ont été re-randomisés pour poursuivre le même traitement ou interrompre le traitement pendant la semaine 102. Voir Figure 2 .

Macugen a été moins efficace au cours de la deuxième année que au cours de la première année. Le pourcentage de patients perdant moins de 15 lettres de la ligne de base à la semaine 102 était: l'étude EOP1003 Macugen 38/67 (57%); Simulation 30/54 (56%); Étude EOP1004 Macugen 40/66 (61%); Sham 18/53 (34%).

Figure 2 : Mean Visual Acuity: Year 2

Les niveaux de dose supérieurs à 0,3 mg n'ont démontré aucun avantage supplémentaire. L'innocuité ou l'efficacité de Macugen au-delà de 2 ans n'a pas été démontrée.

Informations sur les patients pour Macugen

Dans les jours qui ont suivi l'administration de Macugen, les patients sont à risque de développement de l'endophtalmie. Si l'œil devient sensible au rouge à la légère douloureuse ou développe un changement de vision, le patient devrait demander immédiatement un soin avec son ophtalmologiste [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

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