Comprimés de kaletra

Description des tablettes kaletra

Kaletra est une co-formulation de lopinavir et de ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1. Comme co-formulé dans le ritonavir de Kaletra inhibe le métabolisme médié par le CYP3A de lopinavir, fournissant ainsi une augmentation des niveaux plasmatiques de lopinavir.

Le lopinavir est chimiquement désigné comme [1S- [1r * (r *) 3r * 4R *]] - N- [4 - [[(26-diméthylphénoxy) acétyl] amino] -3-hydroxy-5-phényl-1- (phénylméthyl) pentyl] tétrahydro-alpha-(1-méthyléthyl) -2-oxo-1 (2H)-pymidineacétamide. Sa formule moléculaire est C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₅ et son poids moléculaire est de 628,80. Le lopinavir est une poudre de bronzage blanche à légère. Il est librement soluble dans le méthanol et l'éthanol soluble dans l'isopropanol et pratiquement insoluble dans l'eau. Lopinavir a la formule structurelle suivante:

Le ritonavir est chimiquement désigné comme 10-hydroxy-2-méthyl-5- (1-méthyléthyl) -1- [2- (1-méthyléthyl) -4-thiazolyl] -36-dioxo-811-bis (phénylméthyl) -24712-tétraazatridecan-13-ooic acide 5-thilazolthythylstère [5S- (5r * 8r * 10r * 11r *)]. Sa formule moléculaire est C ₃₇ H ₄₈ N ₆ O ₅ S ₂ et son poids moléculaire est de 720,95. Le ritonavir est une poudre de bronzage blanche à légère. Il est librement soluble dans le méthanol et l'éthanol soluble dans l'isopropanol et pratiquement insoluble dans l'eau. Le ritonavir a la formule structurelle suivante:

Des comprimés Kaletra sont disponibles pour l'administration orale en deux points forts:

• Comprimés jaunes contenant 200 mg de lopinavir et 50 mg de ritonavir
• Comprimés jaune pâle contenant 100 mg de lopinavir et 25 mg de ritonavir.

Les comprimés de lopinavir jaune 200 mg et 50 mg de ritonavir contiennent les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal copovidone sodium stearyl fumarate et monolauré sorbitan. Les ingrédients suivants sont les ingrédients du revêtement de film: dioxyde de silicium colloïdal hydroxypropyl-cellulose hypromellose polyéthylène glycol 400 polyéthylène glycol 3350 polysorbate 80 dioxyde de titane TALC et oxyde ferrique jaune E172.

Les comprimés de lopinavir à 100 mg jaune pâle et 25 mg de ritonavir contiennent les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal copovidone sodium stearyl fumarate et sorbitan monolauré. Ce qui suit est les ingrédients du revêtement de film: le dioxyde de titane en polyéthylène glycol 3350 en alcool en polyvinyle et à l'oxyde ferrique jaune E172.

La solution orale de kaletra est disponible pour l'administration orale sous la forme de 80 mg de lopinavir et de 20 mg de ritonavir par millilitre avec les ingrédients inactifs suivants: Acestfame Potassium Coton artificiel Coton Candy Flavour Menthanie Citric Acid Glycérine High Fructose Syrup de maïs Magnasweet-110 Frothol Natural Natural

La solution orale de Kaletra contient environ 42% (v / v) d'éthanol et environ 15% (p / v) propylène glycol.

Utilisations pour les tablettes Kaletra

La kaletra est indiquée en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH1 chez les adultes et les patients pédiatriques 14 jours et plus.

Limitations d'utilisation

• Les tests génotypiques ou phénotypiques et / ou les antécédents de traitement devraient guider l'utilisation de Kaletra. Le nombre de substitutions associées à la résistance au lopinavir de base affecte la réponse virologique à Kaletra [voir Microbiologie ].

Dosage pour kaletra Comprimés

Recommandations d'administration générale

Des comprimés de kaletra peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés cassés ou écrasés. La solution orale de Kaletra doit être prise avec de la nourriture.

Administrer une solution orale en nourrissant le tube

Étant donné que la solution orale de Kaletra contient de l'éthanol et du propylène glycol, il n'est pas recommandé pour une utilisation avec des tubes d'alimentation en polyuréthane en raison d'une incompatibilité potentielle. Les tubes d'alimentation compatibles avec l'éthanol et le propylène glycol tels que les tubes d'alimentation en silicone et en chlorure de polyvinyle (PVC) peuvent être utilisés pour l'administration de solution orale de Kaletra. Suivez les instructions pour l'utilisation du tube d'alimentation pour administrer le médicament.

Recommandations posologiques chez les adultes

La kaletra peut être donnée dans un régime de dosage par jour ou deux fois par jour aux doses notées dans les tableaux 1 et 2. Kaletra une fois que le régime de dosage quotidien n'est pas recommandé dans:

• Patients adultes avec trois ou plus des substitutions associées à la résistance au lopinavir suivantes: L10F / I / R / V K20M / N / R L24I L33F M36I I47V G48V I54L / T / V V82A / C / F / S / T et I84V [voir Microbiologie ].
• En combinaison avec du phénobarbital ou de la phénytoïne ou de la phénytoïne [voir Interactions médicamenteuses ].
• En combinaison avec Efavirenz Nevirapine ou Nelfinavir [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• Chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans [voir Recommandations posologiques chez les patients pédiatriques ].
• Chez les femmes enceintes [voir Recommandations posologiques pendant la grossesse Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Tableau 1: Dosage recommandé chez les adultes - Kaletra

Tableau 2: Dosage recommandé chez les adultes - Kaletra Deux fois par jour régime

La dose de Kaletra doit être augmentée lorsqu'elle est administrée en combinaison avec Efavirenz nevirapine ou Nelfinavir. Le tableau 3 décrit les recommandations posologiques pour un dosage deux fois par jour lorsque Kaletra est prise en combinaison avec ces agents.

Tableau 3: Dosage recommandé chez les adultes - Kaletra Deux fois par jour régime en combinaison avec Efavirenz Nevirapine ou Nelfinavir

Recommandations posologiques chez les patients pédiatriques

Les comprimés de kaletra et la solution orale ne sont pas recommandés pour une dose quotidienne une fois chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans. La dose de la solution orale doit être administrée à l'aide de la tasse calibrée (fournie) ou de la seringue postérieure à la dose orale. Les comprimés Kaletra 100/25 mg ne doivent être pris en compte que chez les enfants qui ont démontré de manière fiable la capacité d'avaler le comprimé intact.

La solution orale de Kaletra n'est pas recommandée chez les nouveau-nés avant un âge post-masse (premier jour de la dernière période menstruelle de la mère, plus le temps écoulé après la naissance) de 42 semaines et un âge postnatal d'au moins 14 jours a été atteint [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

La solution orale de Kaletra contient environ 42% (v / v) d'éthanol et environ 15% (p / v) propylène glycol. Total amounts of ethanol et propylene glycol from all medicines that are to be given to pediatric patients 14 jours à 6 mois of age should be taken into account in order to avoid toxicity from these excipients [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Sur-ladosage ].

Calculs de dose pédiatrique

Calculez la dose appropriée de Kaletra pour chaque patient pédiatrique individuel en fonction du poids corporel (kg) ou de la surface corporelle (BSA) pour éviter un sous-dose ou dépasser la dose adulte recommandée.

La surface du corps (BSA) peut être calculée comme suit:

* Bsa (m²) = √ht (cm) x wt (kg) / 3600

La dose de Kaletra peut être calculée en fonction du poids ou de la BSA:

En fonction du poids

Poids du patient (kg) x Dose de lopinavir prescrite (mg / kg) = dose de lopinavir administrée (mg)

Basé sur BSA

Patient BSA (m²) x dose de lopinavir prescrite (mg / m²) = dose de lopinavir administrée (mg)

Si la solution orale de Kaletra est utilisée, le volume (ml) de la solution de kaletra peut être déterminé comme suit: Volume de la solution de kaletra (ml) = dose de lopinavir administrée (mg) ã · 80 (mg / ml)

Recommandation posologique de solution orale chez les patients pédiatriques 14 jours à moins de 18 ans

Le tableau 4 résume le schéma posologique quotidien recommandé pour les patients pédiatriques 14 jours à moins de 18 ans en utilisant la solution orale.

La kaletra administrée en combinaison avec Efavirenz nevirapine ou le nefinavir chez les patients de moins de 6 mois n'est pas recommandée. La dose totale de la solution orale de Kaletra chez les patients pédiatriques ne doit pas dépasser la dose quotidienne adulte recommandée de 400/100 mg (5 ml) deux fois par jour.

Tableau 4: Solution orale de Kaletra Recommandations posologiques quotidiennes chez les patients pédiatriques 14 jours à moins de 18 ans sans efavirenz névirapine ou nelfinavir concomitant

Recommandation posologique des comprimés chez les patients pédiatriques de plus de 6 mois à moins de 18 ans

Le tableau 5 fournit les recommandations de dosage pour les patients pédiatriques de plus de 6 mois à moins de 18 ans en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle pour les comprimés de Kaletra.

Tableau 5: Recommandations de dosage quotidien de comprimé kaletra chez les patients pédiatriques> 6 mois pour <18 Years of Age Without Concomitant Efavirenz Névirapine or Nefinavir

Thérapie concomitante: Efavirenz Nevirapine ou Nelfinavir

Recommandations de dosage utilisant une solution orale

Le tableau 6 fournit les recommandations de dosage pour les patients pédiatriques de plus de 6 mois à moins de 18 ans en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle pour la solution orale de Kaletra lorsqu'elle est donnée en combinaison avec Efavirenz Nevirapine ou Nelfinavir:

Tableau 6: Solution orale de Kaletra Recommandations posologiques quotidiennes pour les patients pédiatriques> 6 mois pour <18 Years of Age With Concomitant Efavirenz Névirapine or Nefinavir

Recommandations de dosage utilisant des tablettes

Le tableau 7 fournit les recommandations de dosage pour les patients pédiatriques de plus de 6 mois à moins de 18 ans en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle pour les comprimés de Kaletra lorsqu'il est donné en combinaison avec l'efavirenz névirapine ou le nefinavir.

Tableau 7: Recommandations de dosage quotidien de comprimé kaletra pour les patients pédiatriques> 6 mois pour <18 Years of Age With Concomitant Efavirenz† Névirapine or Nefinavir†

Recommandations posologiques pendant la grossesse

Administrer 400/100 mg de kaletra deux fois par jour chez les patients enceintes sans substitutions de résistance associées au lopinavir documentées.

• Une fois que le dosage quotidien de Kaletra n'est pas recommandé pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].
• Les données sont insuffisantes pour recommander le dosage chez les femmes enceintes avec des substitutions de résistance associées au lopinavir documentées.
• Aucun ajustement posologique de Kaletra n'est requis pour les patients pendant la période post-partum.
• Évitez l'utilisation de la solution orale de Kaletra chez les femmes enceintes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Comprimés
  • 200 mg lopinavir 50 mg de ritonavir: ovaloïde enduit de film jaune débossé avec le logo A et le code KA contenant 200 mg de lopinavir et 50 mg de ritonavir.
  • Comprimés 100 mg lopinavir 25 mg ritonavir: Pale yellow film-coated ovaloid debossed with the a logo et the code KC containing 100 mg lopinavir et 25 mg ritonavir.
• Solution orale: liquide de couleur jaune clair à orange contenant 400 mg de lopinavir et 100 mg de ritonavir par 5 ml (80 mg de lopinavir et 20 mg de ritonavir par ml).

Stockage et manipulation

Des comprimés Kaletra® (Lopinavir et Ritonavir) et une solution orale sont disponibles dans les forces et tailles de colis suivantes:

Fabriqué par AbbVie Ltd Barceloneta PR 00617 pour AbbVie Inc. North Chicago IL 60064 USA Kaletra comprimés 100 mg lopinavir et 25 mg de ritonavir et de kaletra solution orale AbbVie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Révisé: août 2019

Effets secondaires for Kaletra Comprimés

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Prolongation intervalle de l'intervalle prolongation de l'intervalle PR [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Interactions médicamenteuses [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Hépatotoxicité [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables que les taux de réactions observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Réactions indésirables chez les adultes

La sécurité de Kaletra a été étudiée chez environ 2600 patients dans des essais cliniques de phase II-IV dont environ 700 ont reçu une dose de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Avec les inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside (NRTI) dans certaines études, Kaletra a été utilisée en combinaison avec efavirenz ou névirapine.

Dans les études cliniques, l'incidence de la diarrhée chez les patients traités avec des capsules ou des comprimés de kaletra était plus élevé chez les patients traités une fois par jour que chez les patients traités deux fois par jour. Tout grade de diarrhée a été signalé par au moins la moitié des patients prenant une fois des capsules ou des comprimés de kaletra quotidiens. Au moment de l'arrêt du traitement, 4,2 à 6,3% des patients prenant une fois par jour de la kaletra et 1,8-3,7% de ceux qui prennent deux fois par jour du kaletra ont signalé une diarrhée continue.

Les effets indésirables couramment rapportés à la Kaletra comprenaient des nausées de diarrhée vomissements d'hypertriglycéridémie et d'hypercholestérolémie. Des nausées et des vomissements de diarrhée peuvent survenir au début du traitement tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tard. Les éléments suivants ont été identifiés comme des effets indésirables d'une intensité modérée ou sévère (tableau 8):

Qu'est-ce que Ditropan 5 mg utilisé pour

Tableau 8: Réactions indésirables d'une intensité modérée ou sévère se produisant chez au moins 0,1% des patients adultes recevant du kaletra dans des études combinées de phase II / IV (n = 2612)

Anomalies de laboratoire chez les adultes

Les pourcentages de patients adultes traités par une thérapie combinée avec des anomalies de laboratoire de grade 3-4 sont présentés dans le tableau 9 (patients naïfs de traitement) et le tableau 10 (patients expérimentés par le traitement).

Tableau 9: Anomalies de laboratoire de grade 3-4 signalées chez ≥ 2% des patients naïfs antirétroviraux adultes

Tableau 10: Anomalies de laboratoire de grade 3-4 signalées chez ≥ 2% des patients expérimentés par inhibiteur de protéase adulte

Réactions indésirables chez les patients pédiatriques

La solution orale de Kaletra dosée jusqu'à 300/75 mg / m² a été étudiée chez 100 patients pédiatriques de 6 mois à 12 ans. Le profil de réaction indésirable observé au cours de l'étude 940 était similaire à celui des patients adultes.

La dysgeusie (22%) vomissements (21%) et la diarrhée (12%) ont été les réactions indésirables les plus courantes de toute gravité signalée chez les patients pédiatriques traités par un traitement combiné jusqu'à 48 semaines dans l'étude 940. Au total, 8 patients ont subi des réactions indésirables d'une intensité modérée à sévère. Les effets indésirables répondant à ces critères et signalés pour les 8 sujets comprennent: l'hypersensibilité (caractérisée par une éruption cutanée et une ictère de la pyrexie de la pyrexie constipation hépatomégalie pancréatite vomissant l'alanine aminotransférase a augmenté l'éruption cutanée sèche et la dysgeusia. L'éruption était le seul événement de ceux répertoriés sur 2 sujets ou plus (n = 3).

La solution orale de Kaletra dosée à 300/75 mg / m² a été étudiée chez 31 patients pédiatriques de 14 jours à 6 mois. Le profil de réaction indésirable dans l'étude 1030 était similaire à celui observé chez les enfants et les adultes plus âgés. Aucune réaction indésirable n'a été signalée chez plus de 10% des sujets. Les effets indésirables des médicaments d'intensité modérée à sévère se produisant chez 2 sujets ou plus ont inclus une diminution du nombre de neutrophiles (n = 3) anémie (n = 2) à un potassium élevé (n = 2) et à un faible sodium (n = 2).

La solution orale de kaletra et les capsules de gélatine molle dosées à des doses plus élevées que recommandées, y compris 400/100 mg / m² (sans NNRTI concomitante) ont été étudiées chez 26 patients pédiatriques 7 à 18 ans à la semaine 1038. Les patients ont également eu des saquavir. L'éruption (12%) cholestérol sanguin anormal (12%) et les triglycérides sanguins anormaux (12%) ont été les seules réactions indésirables rapportées chez plus de 10% des sujets. Les effets indésirables des médicaments d'une intensité modérée à sévère se produisant chez 2 sujets ou plus comprenaient des éruptions cutanées (n = 3) des triglycérides sanguins anormaux (n = 3) et de l'électrocardiogramme Qt prolongé (n = 2). Les deux sujets présentant une prolongation QT avaient des conditions prédisposantes supplémentaires telles que les anomalies électrolytiques des médicaments concomitants ou les anomalies cardiaques préexistantes.

Anomalies de laboratoire chez les patients pédiatriques

Les pourcentages de patients pédiatriques traités par une thérapie combinée, y compris la Kaletra avec des anomalies de laboratoire de grade 3-4, sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11: Anomalies de laboratoire de grade 3-4 signalées chez ≥ 2% de patients pédiatriques dans l'étude 940

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-commercialisation de Kaletra. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition à la kaletra.

Le corps dans son ensemble

Une redistribution / accumulation de graisse corporelle a été signalée [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Cardiovasculaire

Bradyarhythmies. Bloc AV au premier degré au deuxième degré AV Bloc AV Bloc AV Bloc AV QTC Intervalle Torsades (torsade) de pointes [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Peau et appendices

Nécrolyse épidermique toxique (dix) Syndrome de Stevens-Johnson et érythème multiforme.

Interactions médicamenteuses for Kaletra Comprimés

Potentiel pour la kaletra pour affecter d'autres médicaments

Le lopinavir / ritonavir est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques d'agents qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Les agents qui sont largement métabolisés par le CYP3A et ont un métabolisme élevé de premier passage semblent être les plus sensibles aux grandes augmentations de l'ASC (> 3 fois) lorsqu'ils sont co-administrés avec Kaletra. Ainsi, la co-administration de Kaletra avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels sont contre-indiqués. La co-administration avec d'autres substrats CYP3A peut nécessiter un ajustement de dose ou une surveillance supplémentaire comme indiqué dans le tableau 12.

De plus, Kaletra induit la glucuronidation.

Les données publiées suggèrent que le lopinavir est un inhibiteur de OATP1B1.

Potentiel pour les autres médicaments à affecter le lopinavir

Lopinavir / Ritonavir est un substrat CYP3A; Par conséquent, les médicaments qui induisent le CYP3A peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de lopinavir et réduire l'effet thérapeutique de Kaletra. Bien que non observé dans la co-administration de la co-administration de Kaletra / Kétoconazole d'interaction des médicaments de Kaletra et d'autres médicaments qui inhibent le CYP3A peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de lopinavir.

Interactions médicamenteuses établies et autres

Le tableau 12 fournit une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement cliniquement significatives. Une altération de la dose ou du régime peut être recommandée sur la base d'études d'interaction médicamenteuses ou d'interaction prédite [voir Contre-indications Avertissements et PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ] pour l'ampleur de l'interaction.

Tableau 12: Interactions médicamenteuses établies et autres

Médicaments sans interactions observées ou prévues avec Kaletra

L'interaction médicamenteuse ou les études cliniques ne révèlent aucune interaction cliniquement significative entre Kaletra et la desipramine (sonde CYP2D6) Etravirine Pitavastatine pravastatine stavudine lamivudine oméprazole raltegravir ranitidine ou rilpivirine.

Sur la base des profils métaboliques connus, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ne sont pas attendues entre la kaletra et le triméthoprime de dapsone / sulfaméthoxazole azithromycine érythromycine ou fluconazole.

Avertissements pour les comprimés de kaletra

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour les comprimés de kaletra

Risque de réactions indésirables graves dues aux interactions médicamenteuses

L'initiation de l'inhibiteur du Kaletra A CYP3A chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou le début des médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients déjà recevant du kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par le CYP3A. L'initiation des médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations de Kaletra respectivement. Ces interactions peuvent conduire à:

• Des réactions indésirables cliniquement significatives conduisant potentiellement à des événements sévères potentiellement mortels ou mortels à partir de plus grandes expositions de médicaments concomitants.
• Réactions indésirables cliniquement significatives de plus grandes expositions de Kaletra.
• Perte d'effet thérapeutique de la kaletra et développement possible de la résistance.

Voir le tableau 12 pour les étapes pour prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses importantes possibles et connues, y compris les recommandations de dosage [voir Interactions médicamenteuses ]. Consider the potential for drug interactions prior to et during Kaletra therapy; review concomitant medications during Kaletra therapy et monitor for the adverse reactions associated with the concomitant medications [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Toxicité chez les nouveau-nés prématurés

La solution orale de Kaletra contient l'éthanol des excipients d'environ 42% (v / v) et le propylène glycol d'environ 15% (p / v). Lorsqu'il est administré en concomitance avec le propylène glycol de l'éthanol inhibe de manière compétitive le métabolisme du propylène glycol, ce qui peut entraîner des concentrations élevées. Les nouveau-nés prématurés peuvent être à risque accru d'événements indésirables associés au propylène glycol en raison de la diminution de la capacité de métaboliser le propylène glycol conduisant ainsi à l'accumulation et aux événements indésirables potentiels. Les cas de toxicité cardiaque (y compris la bradycardie AV complète et la cardiomyopathie) ont droché le marché. insuffisance rénale aiguë La dépression du SNC et les complications respiratoires conduisant à la mort ont été rapportées principalement chez les nouveau-nés prématurés recevant une solution orale de Kaletra.

La solution orale de Kaletra ne doit pas être utilisée chez les nouveau-nés prématurés au cours de la période postnatale immédiate en raison de toxicités possibles. Une dose sûre et efficace de solution orale de Kaletra dans cette population de patients n'a pas été établie. Cependant, si l'avantage de l'utilisation de la solution orale de Kaletra pour traiter l'infection par le VIH chez les nourrissons immédiatement après la naissance l'emporte Arythmies et changements ECG et hémolyse. Les quantités totales d'éthanol et de propylène glycol de tous les médicaments qui doivent être remises aux nourrissons doivent être prises en compte afin d'éviter la toxicité de ces excipients [voir Posologie et administration et Sur-ladosage ].

Pancréatite

Pancréatite has been observed in patients receiving Kaletra therapy including those who developed marked triglyceride elevations. In some cases fatalities have been observed. Although a causal relationship to Kaletra has not been established marked triglyceride elevations are a risk factor for development of pancreatitis [voir Élévations lipidiques ]. Patients with advanced VIH-1 disease may be at increased risk of elevated triglycerides et pancreatitis et patients with a history of pancreatitis may be at increased risk for recurrence during Kaletra therapy.

Pancréatite should be considered if clinical symptoms (nausée vomissement abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis occur. Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated et Kaletra et/or other antiretroviral therapy should be suspended as clinically appropriate.

Hépatotoxicité

Les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente ou une élévation marquée de la transaminase avant le traitement peuvent être à risque accru de développer ou d'aggraver les élévations de la transaminase ou la décompensation hépatique avec l'utilisation de Kaletra.

Il y a eu des rapports post-commercialisation de dysfonctionnement hépatique, y compris certains décès. Celles-ci se sont généralement produites chez les patients atteints d'une maladie avancée du VIH-1 prenant plusieurs médicaments concomitants dans le cadre d'une hépatite chronique sous-jacente ou d'une cirrhose. Une relation causale avec la thérapie de Kaletra n'a pas été établie.

Des transaminases élevées avec ou sans taux élevé de bilirubine ont été rapportées chez les patients mono-infectés par le VIH-1 et non infectés dès 7 jours après l'initiation de Kaletra en collaboration avec d'autres agents antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave; Cependant, une relation causale définitive avec la thérapie de Kaletra n'a pas été établie.

Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués avant de lancer un traitement avec Kaletra et les patients doivent être surveillés de près pendant le traitement. Une surveillance AST / ALT accrue doit être prise en compte chez les patients atteints d'hépatite ou de cirrhose chronique sous-jacente, en particulier pendant les premiers mois de traitement de Kaletra [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Prolongation d'intervalle QT

Des cas post-commercialisation de prolongation de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été signalés, bien que la causalité de Kaletra ait pu être établie. Évitez d'utiliser chez les patients atteints du syndrome de QT long congénital ceux qui souffrent d'hypokaliémie et avec d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT [voir Pharmacologie clinique ].

Prolongation de l'intervalle de PR

Le lopinavir / ritonavir prolonge l'intervalle de relations publiques chez certains patients. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire au deuxième ou au troisième degré ont été signalés. La kaletra doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiaques structurelles sous-jacentes anomalies de la maladie de conduction préexistante, cardiaques ou cardiomyopathies car ces patients peuvent être à risque accru de développer des anomalies de conduction cardiaque.

L'impact sur l'intervalle de relations publiques de la co-administration de Kaletra avec d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle de relations publiques (y compris les bloqueurs de canaux calciques, les bloqueurs bêta-adrénergiques, la digoxine et l'atazanavir) n'ont pas été évalués. En conséquence, la co-administration de Kaletra avec ces médicaments doit être entreprise avec prudence, en particulier avec les médicaments métabolisés par le CYP3A. La surveillance clinique est recommandée [voir Pharmacologie clinique ].

Diabète sucré / hyperglycémie

Nouveau début diabète sucré L'exacerbation de diabète sucré préexistant et d'hyperglycémie a été signalée lors de la surveillance post-commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement par inhibiteur de protéase. Certains patients ont nécessité des ajustements d'initiation ou de dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux pour le traitement de ces événements. Dans certains cas, une cétoacidose diabétique s'est produite. Chez les patients qui ont interrompu l'inhibiteur de la protéase, l'hyperglycémie a persisté dans certains cas. Parce que ces événements ont été signalés volontairement pendant la pratique clinique, les estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites et une relation causale entre le traitement des inhibiteurs de protéase et ces événements n'ont pas été établis. Envisagez la surveillance de l'hyperglycémie nouvelle diabète sucré à début ou une exacerbation du diabète sucré chez les patients traités par kaletra.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, notamment Kaletra. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont le système immunitaire répond peut développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barrâ) se produisaient également dans le cadre de la reconstitution immunitaire, mais le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Élévations lipidiques

Le traitement par Kaletra a entraîné une forte augmentation de la concentration du cholestérol total et des triglycérides [voir Effets indésirables ]. Triglyceride et cholestérol testing should be performed prior to initiating Kaletra therapy et at periodic intervals during therapy. Lipid disorders should be managed as clinically appropriate taking into account any potential drug-drug interactions with Kaletra et HMG-CoA reductase inhibitors [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Redistribution des graisses

La redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement des graisses dorsoERvicaux (HUMP de Buffalo) a été observée chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation causale n'a pas été établie.

Patients atteints d'hémophilie

Des saignements accrus, notamment des hématomes cutanés spontanés et de l'hémarthrose, ont été signalés chez les patients atteints d'hémophilie de type A et B avec des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été donné. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement avec des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit. Une relation causale entre le traitement des inhibiteurs de protéase et ces événements n'a pas été établie.

Résistance / résistance croisée

Étant donné que le potentiel de résistance croisée du VIH parmi les inhibiteurs de protéase n'a pas été entièrement exploré chez les patients traités par Kaletra, on ne sait pas quel thérapie d'effet avec Kaletra aura sur l'activité des inhibiteurs de protéase administrés par la suite [voir [voir Microbiologie ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments )

Informations sur l'administration générale

[voir Posologie et administration ]

• Conseiller aux patients de prêter une attention particulière à l'administration précise de leur dose pour minimiser le risque de surdose accidentelle ou de sous-dose de Kaletra.
• Informez les patients et les soignants que la solution orale doit être administrée à l'aide de la tasse de dosage calibrée (fournie) ou de la seringue postérieure à la dose orale.
• Conseillez les soignants d'informer leur fournisseur de soins de santé si le poids de l'enfant change afin de s'assurer que la dose de kaletra de l'enfant est ajustée au besoin.
• Informer les patients et les soignants que les comprimés de Kaletra peuvent être pris avec ou sans nourriture, mais une solution orale de Kaletra doit être prise avec des aliments pour améliorer l'absorption.
• Conseiller aux patients de rester sous la garde d'un fournisseur de soins de santé tout en utilisant Kaletra et de prendre Kaletra en combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux comme prescrit.
• Conseiller aux patients de ne pas modifier la dose ou de supprimer le traitement sans consulter avec leur fournisseur de soins de santé. Si une dose de Kaletra est manquée, les patients devraient prendre la dose dès que possible, puis revenir à leur horaire normal. Cependant, si une dose est sautée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.
• Informez les patients qu'il est important de prendre Kaletra sur un calendrier de dosage régulier comme indiqué et d'éviter les doses manquantes, car cela peut entraîner le développement de la résistance.
• Informez les patients qu'il peut y avoir plus de chances de développer une diarrhée avec le régime autrefois quotidien par rapport au régime à deux fois par jour.
• Informez les patients que Kaletra n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et qu'ils peuvent continuer à ressentir des maladies associées à une infection par le VIH-1, y compris des infections opportunistes.

Interactions médicamenteuses

Informer les patients que Kaletra peut interagir avec certains médicaments; Par conséquent, les patients doivent être invités à signaler à leur fournisseur de soins de santé l'utilisation de tout médicament sans ordonnance sur ordonnance ou de produits à base de plantes tels que le moût de Saint-Jean [voir Contre-indications Avertissements et PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Pancréatite

Informez les patients que la pancréatite a été observée chez les patients recevant du kaletra et alerter leur professionnel de la santé s'ils présentent des symptômes tels que des vomissements de nausées ou des douleurs abdominales [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Éruption cutanée

Informez les patients que les éruptions cutanées allant de la gravité de la nécrolyse épidermique légère à toxique (dix) syndrome de Stevens-Johnson érythème multiforme urticaire et œdème angio-œdème ont été signalées chez les patients recevant du kaletra ou ses composants lopinavir et / ou ritonavir. Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée tout en prenant Kaletra [voir Effets indésirables ].

Hépatotoxicité

Les maladies hépatiques préexistantes, y compris l'hépatite B ou C, peuvent s'aggraver avec l'utilisation de Kaletra. Cela peut être considéré comme une aggravation des élévations de la transaminase ou de la décompensation hépatique. Conseillez les patients que leurs tests de fonction hépatique devront être surveillés étroitement, en particulier au cours des premiers mois de traitement de Kaletra et qu'ils devraient informer leur fournisseur de soins de santé s'ils développent les signes et symptômes de l'aggravation des maladies hépatiques, y compris la perte de douleurs abdominales en appétit jaunisse et peau de démangeaisons [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Promenation des intervalles QT et PR

Conseiller les patients sur le fait que Kaletra peut produire des changements dans l'électrocardiogramme (par exemple l'allongement des relations publiques et / ou des QT) et de consulter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des symptômes tels que les étourdissements étourdis Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Diabète sucré / hyperglycémie

Informez les patients que le nouvel début du diabète ou l'exacerbation du diabète sucré préexistant et de l'hyperglycémie ont été signalés lors de l'utilisation de Kaletra. Advise patients to notify their healthcare provider if they develop the signs and symptoms of diabetes mellitus including frequent urination excessive thirst extreme hunger or unusual weight loss and/or an increased blood sugar while on KALETRA as they may require a change in their diabetes treatment or new treatment [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Informez les patients que le syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients infectés par le VIH traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris la kaletra [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Troubles lipidiques

Informer les patients que le traitement par une thérapie de kaletra peut entraîner une augmentation substantielle de la concentration du cholestérol total et des triglycérides [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Redistribution des graisses Advise patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy et that the cause et long term health effects of these conditions are not known at this time [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Patients atteints d'hémophilie

Informer les patients atteints d'hémophilie qu'ils peuvent ressentir des saignements accrus lorsqu'ils sont traités avec des inhibiteurs de protéase tels que Kaletra [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Registre d'exposition de grossesse

Informer les patients qu'il existe un registre de grossesse antirétroviral qui surveille les résultats fœtaux des femmes enceintes exposées à la kaletra [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Lactation Instruct women with VIH-1 infection not to breastfeed because VIH-1 can be passed to the baby in breast milk [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comprimés kaletra 200 mg de lopinavir et 50 mg de ritonavir

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

La combinaison de lopinavir / ritonavir a été évaluée pour le potentiel cancérigène par l'administration de gavage orale aux souris et aux rats jusqu'à 104 semaines. Les résultats ont montré une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires bénignes et une augmentation de l'incidence combinée des adénomes hépatocellulaires plus le carcinome chez les hommes et les femmes chez la souris et les mâles chez des doses qui ont produit environ 1,6 à 2,2 fois (souris) et 0,5 fois (rats) de la conviation humaine (en fonction de l'AUC0-24h 400/100 mg de kaletra deux fois par jour. L'administration de lopinavir / ritonavir n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou les rats.

Des études de cancérogénicité chez la souris et les rats ont été menées sur du ritonavir. Chez les souris mâles, il y a eu une augmentation dépendante de la dose de l'incidence des adénomes et des adénomes et des carcinomes combinés dans le foie. Sur la base des mesures de l'ASC, l'exposition à la dose élevée était d'environ 4 fois pour les hommes de l'exposition chez l'homme avec la dose thérapeutique recommandée (400/100 mg de kaletra deux fois par jour). Aucun effet cancérigène n'a été observé chez les femmes aux doses testées. L'exposition à la dose élevée était d'environ 9 fois pour les femmes celles de l'exposition chez l'homme. Il n'y a eu aucun effet cancérigène chez le rat. Dans cette étude, l'exposition à la dose élevée était d'environ 0,7 fois celle de l'exposition chez l'homme avec le régime de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour. Sur la base des expositions réalisées dans les études animales, la signification des effets observés n'est pas connue.

Mutagenèse

Ni le lopinavir ni le ritonavir ne se sont révélés mutagènes ou classiques dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris le test de mutation inverse bactérienne Ames en utilisant S. typhimurium et E. coli Le lymphome de souris analyse le test de micronucléus de souris et les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains.

Altération de la fertilité

Le lopinavir en combinaison avec du ritonavir à un rapport 2: 1 n'a produit aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles à des niveaux de 10/5 30/15 ou 100/50 mg / kg / jour. Sur la base des mesures de l'ASC, les expositions chez les rats à des doses élevées étaient d'environ 0,7 fois pour le lopinavir et 1,8 fois pour le ritonavir des expositions chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (400/100 mg deux fois par jour).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Registre d'exposition de grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Kaletra pendant la grossesse. Les médecins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant le registre de grossesse antirétroviral au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données disponibles du registre antirétroviral de la grossesse ne montrent aucune différence dans le risque de malformations congénitales majeures globales par rapport au taux de fond pour les principales malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence américaine du programme métropolitain des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP) (voir Données ). Le taux de fond estimé de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues dans la population générale américaine est de 15 à 20%. Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Les limites méthodologiques de l'APR comprennent l'utilisation de MacDP comme groupe de comparaison externe. La population du MACDP n'est pas spécifique à la maladie évalue les femmes et les nourrissons d'une zone géographique limitée et n'incluent pas les résultats pour les naissances qui se sont produites à <20 weeks gestation (see Données ). Aucune malformation liée au traitement n'a été observée lorsque du lopinavir en combinaison avec du ritonavir a été administré à des rats ou des lapins enceintes; Cependant, des toxicités de développement embryonnaire et fœtal se sont produites chez des doses toxiques maternellement toxiques administrées.

Considérations cliniques

Ajustements de dose pendant la grossesse et la période post-partum

Administrer 400/100 mg de kaletra deux fois par jour chez les patients enceintes sans substitutions de résistance associées au lopinavir [voir [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. There are insufficient data to recommend Kaletra dosing for pregnant patients with any documented lopinavir-associated resistance substitutions. No dose adjustment of Kaletra is required for patients during the postpartum period.

Une fois que le dosage quotidien de la kaletra n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Évitez l'utilisation de la solution orale de Kaletra pendant la grossesse en raison de la teneur en éthanol. La solution orale de Kaletra contient l'éthanol des excipients d'environ 42% (V / V et le propylène glycol environ 15%.

Données

Données humaines

Kaletra a été évaluée chez 12 femmes enceintes infectées par le VIH dans un essai pharmacocinétique ouvert [voir Pharmacologie clinique ]. No new trends in the safety profile were identified in pregnant women dosed with Kaletra compared to the safety described in non-pregnant adults based on the review of these limited data.

Données du registre de grossesse antirétroviral: Sur la base de rapports prospectifs du registre de grossesse antirétroviral (APR) de plus de 3000 expositions aux régimes contenant du lopinavir (y compris plus de 1000 exposés au cours du premier trimestre) Il n'y avait pas de différence entre le lopinavir et les défauts globaux de la naissance par rapport au taux de défaut de référence de 2,7% de la population de référence américaine. La prévalence des malformations congénitales dans les naissances vivantes était de 2,1% (IC à 95%: 1,4% -3,0%) après une exposition au premier trimestre aux schémas contenant du lopinavir et 3,0% (IC à 95%: 2,4% à 3,8%) après l'exposition du deuxième et du troisième trimestre à des régimes de conjoint du lopinavir. Sur la base de rapports potentiels de l'APR de plus de 5000 expositions aux schémas contenant du ritonavir (y compris plus de 2000 expositions au premier trimestre), il n'y avait aucune différence entre le ritonavir et les malformations congénitales globales par rapport au taux de fond américain (MACDP). La prévalence des malformations congénitales dans les naissances vivantes était de 2,2% (IC à 95%: 1,7% -2,8%) après une exposition au premier trimestre aux schémas contenant du ritonavir et à 2,9% (IC à 95%: 2,4% à 3,6%) après l'exposition du deuxième et du troisième trimestre à des régimes de ritonavironting. Pour le lopinavir et le ritonavir, un nombre suffisant d'expositions au premier trimestre ont été surveillés pour détecter au moins une augmentation de 1,5 fois le risque de malformations congénitales globales et une augmentation de 2 fois le risque de malformations congénitales dans les systèmes cardiovasculaires et génito-urinaires.

Données sur les animaux

Les toxicités de développement embryonnaire et fœtale (résorption précoce ont diminué la viabilité fœtale diminué le poids corporel fœtal, l'incidence des variations squelettiques et des retards d'ossification squelettique) se sont produites chez le rat administré de lopinavir en combinaison avec du ritonavir (les jours de gestation 6-17) à un dosage maternellement toxique. Sur la base des mesures de l'ASC, les expositions au médicament chez le rat aux doses toxiques étaient d'environ 0,7 fois (pour le lopinavir) et 1,8 fois (pour le ritonavir) les expositions chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (400/100 mg deux fois par jour). Dans une étude pré et postnatale chez le rat, une toxicité de développement (une diminution de la survie des chiots entre la naissance et le jour postnatal 21) s'est produite.

Aucune toxicité de développement embryonnaire et fœtal n'a été observée chez les lapins administrés de lopinavir en combinaison avec du ritonavir (les jours de gestation 6-18) à un dosage toxique maternellement. Sur la base des mesures de l'ASC, les expositions au médicament chez les lapins aux doses toxiques étaient d'environ 0,6 fois (pour le lopinavir) et similaires à (pour le ritonavir) les expositions chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (400/100 mg deux fois par jour).

Lactation

Résumé des risques

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 n'allaient pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH-1. En raison du potentiel pour: 1) la transmission du VIH (chez les nourrissons séropositifs) 2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs) et 3) les effets indésirables chez le nourrisson allaité invitent les mères de ne pas allaiter si elles reçoivent du kaletra.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

L'utilisation de Kaletra peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Conseiller les patients utilisant des contraceptifs hormonaux combinés pour utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode de contraception de barrière supplémentaire [voir Interactions médicamenteuses ].

Usage pédiatrique

L'efficacité de l'innocuité et les profils pharmacocinétiques de Kaletra chez les patients pédiatriques de moins de 14 jours n'ont pas été établis. La kaletra ne doit pas être administrée une fois par jour chez les patients pédiatriques.

Un essai de recherche de dose multicentrique ouvert a été effectué pour évaluer la tolérabilité du profil pharmacocinétique Innocuité et efficacité de la solution orale de Kaletra contenant du lopinavir 80 mg / ml et du ritonavir 20 mg / ml à une dose de 300/75 mg / m² deux fois plus par jour plus deux nrtis dans le VIH infantes <6 months of age. Results revealed that infants younger than 6 months of age generally had lower lopinavir AUC12 than older children (6 months to 12 years of age) however despite the lower lopinavir drug exposure observed antiviral L'activité a été démontrée comme reflété dans la proportion de sujets qui ont atteint l'ARN du VIH-1 <400 copies/mL at Week 24 [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques> 6 mois ont été démontrés dans un essai clinique chez 100 patients. L'essai clinique a été un essai multicentrique ouvert évaluant la tolérabilité du profil pharmacocinétique Innocuité et efficacité de la solution orale de Kaletra contenant du lopinavir 80 mg / ml et du ritonavir 20 mg / ml dans 100 naétroviraux naã¯ve et a subi des patients pédiatriques de 6 mois à 12 ans. La sélection de la dose pour les patients de 6 mois à 12 ans était basée sur les résultats suivants. The 230/57.5 mg/m² oral solution twice daily regimen without nevirapine and the 300/75 mg/m² oral solution twice daily regimen with nevirapine provided lopinavir plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving the 400/100 mg twice daily regimen (without nevirapine) [see Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ].

A prospective multicenter open-label trial evaluated the pharmacokinetic profile tolerability safety and efficacy of high-dose KALETRA with or without concurrent NNRTI therapy (Group 1: 400/100 mg/m² twice daily ≥ 2 NRTIs; Group 2: 480/120 mg/m² twice daily ≥ 1 NRTI 1 NNRTI) in 26 children and adolescents ≥ 2 years à <18 years of age who had failed prior therapy. Patients also had saquinavir mesylate added to their regimen. This strategy was intended to assess whether higher than approved doses of Kaletra could overcome protease inhibitor cross-resistance. Haut doses of Kaletra exhibited a safety profile similar to those observed in previous trials; changes in VIH-1 RNA were less than anticipated; three patients had VIH-1 RNA <400 copies/mL at Week 48. CD4+ cell count increases were noted in the eight patients who remained on treatment for 48 weeks [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique ].

Une étude ouverte randomisée multicentrique prospective a évalué l'efficacité et l'innocuité des dosages deux fois par jour versus une fois par jour des comprimés de kaletra dosés par le poids dans le cadre de la combinaison de la thérapie antirétrovirale (CART) chez les enfants infectés par le VIH-1 virologiquement (n = 173). Les enfants étaient éligibles lorsqu'ils étaient âgés <18 years ≥ 15 kg in weight receiving cART that included Kaletra VIH-1 ribonucleic acid (RNA) < 50 copies/mL for at least 24 weeks et able to swallow tablets. At week 24 efficacy (defined as the proportion of subjects with plasma VIH-1 RNA less than 50 copies per mL) was significantly higher in subjects receiving twice daily dosing compared to subjects receiving once daily dosing. The safety profile was similar between the two treatment arms although there was a greater incidence of diarrhée in the once daily treated subjects.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Kaletra n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, une prudence appropriée doit être exercée dans l'administration et la surveillance de la Kaletra chez les patients âgés reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble hépatique

Kaletra est principalement métabolisé par le foie; Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de l'administration de ce médicament aux patients souffrant de troubles hépatiques car les concentrations de lopinavir peuvent être augmentées [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Surdosage Information for Kaletra Comprimés

Surdosages with Solution orale de kaletra have been reported. One of these reports described fatal cardiogenic shock in a 2.1 kg infant who received a single dose of 6.5 mL of Solution orale de kaletra (520 mg lopinavir approximately 10-fold above the recommended lopinavir dose) nine days prior. The following events have been reported in association with unintended overdoses in preterm neonates: complete AV block cardiomyopathy lactic acidosis et insuffisance rénale aiguë [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Healthcare professionals should be aware that Solution orale de kaletra is highly concentrated et therefore should pay special attention to accurate calculation of the dose of Kaletra transcription of the medication order dispensing information et dosing instructions to minimize the risk for medication errors et overdose. This is especially important for infants et young children.

La solution orale de Kaletra contient environ 42% (v / v) d'éthanol et environ 15% (p / v) propylène glycol. Ingestion of the product over the recommended dose by an infant or a young child could result in significant toxicity et could potentially be lethal.

L'expérience humaine du surdosage aigu avec Kaletra est limitée. Le traitement de la surdose avec la kaletra devrait consister en des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose avec Kaletra. Si une élimination indiquée du médicament non absorbé doit être obtenue par lavage gastrique. L'administration de charbon de bois activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination du médicament non absorbé. Étant donné que le lopinavir est une dialyse fortement liée aux protéines est peu susceptible d'être bénéfique dans l'élimination significative du médicament. Cependant, la dialyse peut éliminer à la fois l'éthanol et le propylène glycol dans le cas d'une surdose avec une solution orale de Kaletra.

Contre-indications for Kaletra Comprimés

• La Kaletra est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative précédemment démontrée (par exemple, nécrolyse épidermique toxique syndrome de Stevens-Johnson Erythème multiforme urticaire angio-œdème) à l'un de ses ingrédients, y compris du ritonavir.
• Kaletra est contre-indiqué avec des médicaments qui dépendent fortement du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions grave et / ou potentiellement mortelle [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
  • Alpha 1- antagoniste des adrénorécepteurs: alfuzosine
  • Anniganginanginal: ranoalazine
  • Antiarhythmique: dronedarone
  • Anti- goutte : Colchicine
  • Antipsychotiques: pimozide lurasidone
  • Dérivés d'ergot: dihydroergotamine ergotamine méthylergonovine
  • Agent de motilité GI: Cisapride
  • Hépatite C Action directe antivirale: Elbasvir / Grazoprevir
  • Inhibiteurs de la réductase HMG-CoA: Lovastatine simvastatine
  • Inhibiteur microsomal de la protéine de transfert de triglycérides (MTTP): lomitapide
  • Inhibiteur PDE5: Sildénafil (Revatio®) lorsqu'il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
  • Sédatif / hypnotique: triazolam administré par voie orale du midazolam
• La kaletra est contre-indiquée avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs CYP3A où des concentrations plasmatiques de lopinavir significativement réduites peuvent être associées au potentiel de perte de réponse virologique et de résistance possible et de résistance croisée [voir [voir Interaction médicamenteuse S et Pharmacologie clinique ].
  • Antimycobactérien: rifampin
  • Produits à base de plantes: millepertuis de St. John (Hypericum perforatum)

Pharmacologie clinique for Kaletra Comprimés

Mécanisme d'action

Kaletra est une combinaison à dose fixe de médicaments antiviraux VIH-1 lopinavir [voir Microbiologie ] et le ritonavir. Comme co-formulé dans le ritonavir de Kaletra inhibe le métabolisme médié par le CYP3A de lopinavir, fournissant ainsi une augmentation des niveaux plasmatiques de lopinavir.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Kaletra sur l'intervalle QTCF a été évalué dans une étude croisée contrôlée par placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 39 adultes en bonne santé. Les différences maximales moyennes de délai (à 95% de confiance supérieure) dans l'intervalle QTCF à partir du placebo après la correction de base étaient de 5,3 (NULL,1) et 15,2 (NULL,0) mscondes (ms) pour 400/100 mg deux fois par jour et suprhérapeutique 800/200 mg deux fois par jour Kaletra respectivement. Kaletra 800/200 mg deux fois par jour a abouti à un CMAX moyen du jour 3 environ 2 fois plus élevé que le CMAX moyen observé avec les doses de kaletra approuvées une fois par jour et deux fois par jour à l'état stable. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference from placebo in the PR interval after baseline-correction were 24.9 (21.5 28.3) and 31.9 (28.5 35.3) msec for 400/100 mg twice daily and supratherapeutic 800/200 mg twice daily KALETRA respectively [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir sont résumées dans le tableau 13. Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du lopinavir sont résumés dans le tableau 14. Dans des conditions nourris, les concentrations de lopinavir étaient similaires après l'administration de comprimés de Kaletra à des capsules avec moins de variabilité pharmacocinétique. Dans des conditions fédérales (500 kcal à 25% de la graisse), les concentrations de lopinavir étaient similaires après l'administration de capsules de kaletra et de solution orale.

Tableau 13: Propriétés pharmacocinétiques du lopinavir

Tableau 14: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la moyenne du lopinavir ± ET

Populations spécifiques

Race et âge des sexes

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à la race n'a été observée chez les patients adultes. La pharmacocinétique de lopinavir n'a pas été étudiée chez des patients âgés.

Patients pédiatriques

Le régime 230 / 57,5 ​​mg / m² deux fois par jour sans névirapine et le schéma de 300/75 mg / m² deux fois par jour avec de la névirapine a fourni des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues chez des patients adultes recevant le régime 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

Tableau 15: Données pharmacocinétiques de lopinavir des essais cliniques pédiatriques moyennes ± ET

Grossesse

Les valeurs C12H du lopinavir ont été plus faibles au cours du deuxième et du troisième trimestre d'environ 40% par rapport au post-partum chez 12 femmes enceintes infectées par le VIH ont reçu du kaletra 400 mg / 100 mg deux fois par jour. Pourtant, cette diminution n'est pas considérée comme cliniquement pertinente chez les patients sans substitutions de résistance associées à Kaletra documentées recevant 400 mg / 100 mg deux fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

La pharmacocinétique de lopinavir n'a pas été étudiée chez des patients souffrant de troubles rénaux; Cependant, comme la clairance rénale du lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients atteints de troubles rénaux.

Trouble hépatique

Le dosage multiple de Kaletra 400/100 mg deux fois par jour aux patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC avec une déficience hépatique légère à modérée (n = 12) a entraîné une augmentation de 30% de l'ASC de lopinavir et une augmentation de 20% de CMAX par rapport aux sujets infectés par le VIH-1 avec une fonction hépatique normale (n = 12). De plus, la liaison à la protéine plasmatique du lopinavir était statistiquement significativement plus faible dans une déficience hépatique légère et modérée par rapport aux témoins (NULL,09 contre 99,31% respectivement). Kaletra n'a pas été étudiée chez des patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Kaletra est un inhibiteur de l'isoforme P450 CYP3A in vitro. Kaletra n'inhibe pas CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP2B6 ou CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Il a été démontré que Kaletra induit son propre métabolisme et augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 et par la glucuronidation.

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Les effets de la co-administration de Kaletra sur l'AUC Cmax et CMIN sont résumés dans le tableau 16 (effet d'autres médicaments sur le lopinavir) et le tableau 17 (effet de Kaletra sur d'autres médicaments). Pour plus d'informations sur les recommandations cliniques, voir le tableau 12 Interactions médicamenteuses .

Tableau 16: Interactions médicamenteuses: Paramètres pharmacocinétiques pour le lopinavir en présence du médicament co-administré pour des altérations recommandées de dose ou de régime

Tableau 17: Interactions médicamenteuses: Paramètres pharmacocinétiques pour le médicament co-administré en présence de kaletra pour des altérations recommandées de dose ou de régime

Microbiologie

Mécanisme d'action

Lopinavir Un inhibiteur de la protéase du VIH-1 empêche le clivage de la polyprotéine virale GAG-Pol entraînant la production de particules virales non infectieuses immatures.

Activité antivirale

In the absence of human serum the mean 50% effective concentration (EC50) values ​​of lopinavir against five different HIV-1 subtype B laboratory strains in lymphoblastic cell lines ranged from 10-27 nM (0.006-0.017 μg/mL 1 μg/mL = 1.6 μM) and ranged from 4-11 nM (0.003-0.007 μg/mL) against several Isolats cliniques du sous-type B VIH-1 dans les lymphocytes sanguins périphériques (n = 6). En présence de 50% de sérum humain, les valeurs moyennes EC50 de lopinavir contre ces cinq souches de laboratoire du VIH-1 variaient de 65 à 289 nm (NULL,04-0,18 μg / ml) représentant une atténuation de 7 à 11 fois. Les valeurs EC50 du lopinavir contre trois souches de VIH-2 différentes variaient de 12180 nm (NULL,008-113 μg / ml).

Résistance

VIH-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in cell culture. The presence of ritonavir does not appear to influence the selection of lopinavir-resistant viruses in cell culture.

Dans une étude de 653 patients atteints de traitement antirétroviral-Naã¯ve (étude 863) des isolats viraux plasmatiques de chaque patient sous traitement avec l'ARN plasmatique du VIH-1> 400 copies / ml à la semaine 24 32 40 et / ou 48 ont été analysées. Aucune substitution spécifique d'acides aminés n'a pu être associée à une résistance à la kaletra dans le virus de 37 patients traités par Kaletra évaluables. La sélection de la résistance à la kaletra chez les patients pédiatriques antirétroviraux de traitement-naã¯ve (étude 940) semble être cohérent avec celui observé chez les patients adultes (étude 863).

Il a été noté que la résistance à la kaletra émerge chez les patients traités avec d'autres inhibiteurs de protéase avant le traitement par Kaletra. Dans les études de 227 inhibiteurs de traitement antirétroviral-Naã¯ve et de protéase, a connu des patients isolés de 4 des 23 patients atteints de l'ARN viral quantifiable (> 400 copies / ml) après un traitement par Kaletra pendant 12 à 100 semaines a montré une sensibilité significativement réduite au lopinavir par rapport aux isolats viraux de base correspondants. Ces quatre patients avaient précédemment reçu un traitement avec au moins un inhibiteur de protéase et avaient au moins 4 substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de protéase immédiatement avant le traitement de Kaletra. Après les isolats de rebond viraux de ces patients contenait tous des substitutions supplémentaires dont certaines sont reconnues comme étant associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase.

Résistance croisée - Études non cliniques

Des degrés variables de résistance croisée ont été observés parmi les inhibiteurs de la protéase du VIH-1. L'activité antivirale dans la culture cellulaire du lopinavir contre les isolats cliniques de patients précédemment traités avec un seul inhibiteur de protéase a été déterminé (tableau 18).

Tableau 18: Réduction de la sensibilité au lopinavir contre les isolats de patients précédemment traités avec un seul inhibiteur de protéase

Les isolats de patients précédemment traités avec deux ou plusieurs inhibiteurs de protéase ont montré une réduction plus importante de la sensibilité au lopinavir comme décrit dans la section suivante.

Études cliniques - Activité antivirale Of Kaletra In Patients With Previous Protease Inhibitor Therapies

La pertinence clinique de la sensibilité réduite dans la culture cellulaire au lopinavir a été examinée en évaluant la réponse virologique au traitement de Kaletra chez les patients expérimentés par le traitement en ce qui concerne le génotype viral de base dans trois études et le phénotype viral de base dans une étude.

Il a été démontré que la réponse virologique à Kaletra est affectée par la présence de trois ou plusieurs des substitutions d'acides aminés suivantes en protéase au départ: L10F / I / R / V K20M / N / R L24I L33F M36I I47V G48V I54L / T / V V82A / C / F / S / T et I84V. Le tableau 19 montre la réponse virologique de 48 semaines (ARN du VIH-1 <400 copies/mL) according to the number of the above protease inhibitor resistance-associated substitutions au départ in studies 888 et 765 [voir Études cliniques ] et étudier 957 (voir ci-dessous ). Une fois que l'administration quotidienne de Kaletra pour les patients adultes avec trois ou plusieurs des substitutions ci-dessus n'est pas recommandée.

Tableau 19: Réponse virologique (ARN du VIH-1 <400 copies/mL) at Week 48 by Baseline Kaletra Susceptibility et by Nombre of Protease Substitutions Associated with Reduced Response to Kaletra ¹

La réponse virologique à la thérapie de kaletra en ce qui concerne la sensibilité phénotypique au lopinavir à la ligne de base a été examinée dans l'étude 957. Dans cette étude, 56 NNRTI-Naã¯ve avec un ARN du VIH-1> 1000 exemplaires / ml malgré un traitement antérieur avec au moins deux inhibiteurs de protéase sélectionnés parmi les deux nelfinavir et saquinaviir Kaletra en combinaison avec Efavirenz et les inhibiteurs de transcriptase inverse nucléosidiques (NRTI). Les valeurs EC50 du lopinavir contre les 56 isolats viraux de base variaient de 0,5 à 96 fois la valeur EC50 de type sauvage. Cinquante-cinq pour cent (31/56) de ces isolats de base ont montré une sensibilité à 4 fois une réduction réduite au lopinavir. Ces 31 isolats ont subi une réduction médiane de la sensibilité au lopinavir de 18 fois. La réponse à la thérapie par la sensibilité au lopinavir de base est montrée dans le tableau 20.

Tableau 20: Réponse de l'ARN du VIH-1 à la semaine 48 par la sensibilité au lopinavir de base ¹

Études cliniques

Patients adultes sans traitement antirétroviral préalable

Étude 863: capsules de kaletra deux fois par jour stavudine lamivudine par rapport à la stavudine lamivudine de la stavudine à trois fois par jour trois fois par jour

L'étude 863 était un essai multicentrique en double aveugle randomisé comparant le traitement avec les capsules de kaletra (400/100 mg deux fois par jour) plus la stavudine et la lamivudine contre le nefinavir (750 mg trois fois par jour) plus la stavudine et la lamivudine chez 653 patients naniques de traitement antirétroviral. Les patients avaient un âge moyen de 38 ans (extrêmes: 19 à 84) 57% étaient du race blanche et 80% étaient des hommes. Le nombre moyen de cellules CD4 de base était de 259 cellules / mm³ (plage: 2 à 949 cellules / mm³) et l'ARN du VIH-1 plasmatique de base moyen était de 4,9 logarithmes ₁₀ Copies / ml (plage: 2,6 à 6,8 Journal ₁₀ copies / ml).

La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé sont présentés dans le tableau 21.

Tableau 21: Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (étude 863)

Au cours de 48 semaines de thérapie, il y avait une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients dans le bras Kaletra par rapport au bras de nefinavir avec l'ARN du VIH-1 <400 copies/mL (75% vs. 62% respectively) et VIH-1 RNA < 50 copies/mL (67% vs. 52% respectively). Treatment response by baseline VIH-1 RNA level subgroups is presented in Table 22.

Tableau 22: Proportion de répondants à la semaine 48 par charge virale de base (étude 863)

Au cours de 48 semaines de thérapie, l'augmentation moyenne par rapport à la ligne de base dans le nombre de cellules CD4 était de 207 cellules / mm³ pour le bras Kaletra et 195 cellules / mm³ pour le bras de nefinavir.

Étude 730: comprimés de kaletra une fois par jour ténofovir df emtricitabine par rapport aux comprimés de kaletra deux fois par jour ténofovir df emtricitabine

L'étude 730 était un essai multicentrique en ouvert randomisé comparant le traitement avec Kaletra 800/200 mg une fois par jour plus le ténofovir DF et l'emtricitabine contre Kaletra 400/100 mg deux fois par jour plus le ténofovir DF et l'emtricitabine chez 664 patients antirétroviraux antirétroviraux. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1 pour recevoir soit Kaletra 800/200 mg une fois par jour (n = 333) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par jour (n = 331). Une stratification supplémentaire au sein de chaque groupe était de 1: 1 (tablette vs capsule). Les patients administrés la capsule ont été transférés à la formulation des comprimés à la semaine 8 et maintenus sur leur calendrier de dosage randomisé. Les patients ont été administrés par l'emtricitabine 200 mg une fois par jour et le ténofovir DF 300 mg une fois par jour. L'âge moyen des patients inscrits était de 39 ans (extrêmes: 19 à 71); 75% étaient du Caucase et 78% étaient des hommes. Le nombre moyen de cellules CD4 de base était de 216 cellules / mm³ (plage: 20 à 775 cellules / mm³) et l'ARN du VIH-1 plasmatique de base moyen était de 5,0 logarithmique ₁₀ copies / ml (plage: 1,7 à 7,0 journal ₁₀ copies / ml).

La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé au cours de la semaine 48 sont présentés dans le tableau 23.

Tableau 23: Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (étude 730)

À travers 48 semaines de thérapie 78% dans le Kaletra une fois un bras quotidien et 77% dans le bras de Kaletra deux fois par jour a atteint et maintenu l'ARN du VIH-1 <50 copies/mL (95% confidence interval for the difference -5.9% to 6.8%). Mean CD4+ cell count increases at Week 48 were 186 cells/mm³ for the Kaletra once daily arm et 198 cells/mm³ for the Kaletra twice daily arm.

Patients adultes présentant un traitement antirétroviral antérieur

Étude 888: Capsules de Kaletra NRTI-NRTI par rapport à l'inhibiteur de protéase sélectionné deux fois par jour, NRTIS de névirapine sélectionné par l'investigateur

L'étude 888 était un essai multicentrique en ouvert randomisé comparant le traitement avec les capsules de kaletra (400/100 mg deux fois par jour) plus les inhibiteurs de la névirapine et les nucléosides de la transcriptase inverse par rapport à l'inhibiteur de la transcriptase inverse de la transcriptase à 288 inhibiteurs de la transcriptase inverse 288 Inhibiteur (nnrti) -naã¯ve patients. Les patients avaient un âge moyen de 40 ans (extrêmes: 18 à 74) 68% étaient caucasiens et 86% étaient des hommes. Le nombre moyen de cellules CD4 de base était de 322 cellules / mm³ (plage: 10 à 1059 cellules / mm³) et l'ARN moyen du VIH-1 plasmatique de base était de 4,1 logarithmique ₁₀ Copies / ml (plage: 2,6 à 6,0 journal ₁₀ copies / ml).

La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé au cours de la semaine 48 sont présentés dans le tableau 24.

Tableau 24: Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (étude 888)

Au cours de 48 semaines de thérapie, il y avait une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients dans le bras de Kaletra par rapport au (s) inhibiteur (s) de protéase sélectionné par les chercheurs avec ARN VIH1 <400 copies/mL (57% vs. 33% respectively).

Au cours de 48 semaines de thérapie, l'augmentation moyenne par rapport à la référence dans le nombre de cellules CD4 était de 111 cellules / mm³ pour le bras Kaletra et 112 cellules / mm³ pour le (s) inhibiteur (s) de protéase sélectionné par l'investigateur.

Étude 802: comprimés de Kaletra 800/200 mg une fois par jour contre 400/100 mg deux fois par jour lorsqu'ils sont co-administrés avec des inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside / nucléotide chez les sujets infectés par le VIH-1 expérimentés antirétroviraux

Le M06-802 était une étude ouverte randomisée comparant la tolérabilité de sécurité et l'activité antivirale d'un dosage une fois par jour et deux fois par jour de comprimés de kaletra chez 599 sujets avec des charges virales détectables tout en recevant leur thérapie antivirale actuelle. Parmi les sujets inscrits, 55% sur les deux bras de traitement n'avaient pas été traités auparavant avec un inhibiteur de la protéase et 81 - 88% avaient reçu des NNRTI antérieurs dans le cadre de leur régime de traitement anti-VIH. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1 pour recevoir soit Kaletra 800/200 mg une fois par jour (n = 300) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par jour (n = 299). Les patients ont été administrés au moins deux inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside / nucléotidique sélectionnés par l'investigateur. L'âge moyen des patients inscrits était de 41 ans (extrêmes: 21 à 73); 51% étaient caucasiens et 66% étaient des hommes. Le nombre moyen de cellules CD4 de base était de 254 cellules / mm³ (plage: 4 à 952 cellules / mm³) et l'ARN du VIH-1 plasmatique de base moyen était de 4,3 logarithmique ₁₀ Copies / ml (plage: 1,7 à 6,6 Journal ₁₀ copies / ml).

La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé au cours de la semaine 48 sont présentés dans le tableau 25.

Tableau 25: Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (étude 802)

À travers 48 semaines de traitement, le changement moyen par rapport à la ligne de base pour le nombre de cellules CD4 était de 135 cellules / mm³ pour le groupe autrefois quotidien et 122 cellules / mm³ pour le groupe deux fois par jour.

Autres études soutenant l'approbation chez les patients adultes

Étude 720: kaletra deux fois par jour stavudine lamivudine

Étude 765: Kaletra deux fois par jour Nrtis névirapine

L'étude 720 (les patients sans traitement antirétroviral préalable) et l'étude 765 (les patients présentant un traitement antérieur sur l'inhibiteur de la protéase) ont été des essais multicentriques en aveugle randomisés évaluant le traitement par Kaletra à jusqu'à trois niveaux de dose (200/100 mg deux fois par jour [720 seulement] 400/100 mg deux fois par jour et 400/200 mg deux fois par jour). Dans l'étude 720, tous les patients sont passés à 400/100 mg deux fois par jour entre les semaines 48-72. Les patients de l'étude 720 avaient un âge moyen de 35 ans, 70% étaient du Caucasien et 96% étaient des hommes, tandis que les patients de l'étude 765 avaient un âge moyen de 40 ans, 73% étaient du Caucasien et 90% étaient des hommes. Le nombre moyen de cellules CD4 de base (plage) pour les patients de l'étude 720 et de l'étude 765 était de 338 (3-918) et 372 (72-807) les cellules / mm³ respectivement. Les taux d'ARN plasmatique moyen (plage) de base du VIH-1 pour les patients de l'étude 720 et de l'étude 765 étaient de 4,9 (NULL,3 à 6,3) et 4,0 (NULL,9 à 5,8) ₁₀ Copies / ml respectivement.

Jusqu'à 360 semaines de traitement dans l'étude 720 la proportion de patients atteints d'ARN du VIH-1 <400 ( < 50) copies/mL was 61% (59%) [n = 100]. Among patients completing 360 weeks of treatment with CD4+ cell count measurements [n=60] the mean (median) increase in CD4+ cell count was 501 (457) cells/mm³. Thirty-nine patients (39%) discontinued the study including 13 (13%) discontinuations due to adverse reactions et 1 (1%) death.

Jusqu'à 144 semaines de traitement dans l'étude 765 la proportion de patients atteints d'ARN du VIH-1 <400 ( < 50) copies/mL was 54% (50%) [n = 70] et the corresponding mean increase in CD4+ cell count was 212 cells/mm³. Twenty-seven patients (39%) discontinued the study including 5 (7%) discontinuations secondary to adverse reactions et 2 (3%) deaths.

Études pédiatriques

L'étude 1030 était un essai de recherche de dose multicentrique ouvert évaluant la tolérabilité du profil pharmacocinétique Innocuité et l'efficacité de la solution orale de Kaletra contenant du lopinavir 80 mg / ml et du ritonavir 20 mg / ml à une dose de 300/75 mg / m² deux fois par jour plus 2 nrtis dans le VIH-1 infecté infecté ≥14 jours et plus <6 months of age.

Dix nourrissons ≥ 14 jours et <6 wks of age were enrolled at a median (range) age of 5.7 (3.6-6.0) weeks et all completed 24 weeks. At entry median (range) VIH-1 RNA was 6.0 (4.7-7.2) log ₁₀ Copies / ml. Sept des 10 nourrissons avaient un ARN du VIH-1 <400 copies/mL at Week 24. At entry median (range) CD4+ percentage was 41 (16-59) with a median decrease of 1% (95% CI: -10 18) from baseline to week 24 in 6 infants with available data.

Vingt et un nourrissons entre 6 semaines et 6 mois ont été inscrits à un âge médian (intervalle) de 14,7 (NULL,9-25,7) semaines et 19 des 21 nourrissons ont terminé 24 semaines. Au niveau de l'ARN du VIH médian d'entrée (Range) était de 5,8 (NULL,7-6,9) ₁₀ Copies / ml. Dix des 21 nourrissons avaient un ARN du VIH <400 copies/mL at Week 24. At entry the median (range) CD4+ percentage was 32 (11-54) with a median increase of 4% (95% CI: -1 9) from baseline to week 24 in 19 infants with available data [voir Pharmacologie clinique pour les résultats pharmacocinétiques].

L'étude 940 était un essai multicentrique ouvert évaluant la tolérabilité du profil pharmacocinétique et l'efficacité de la solution orale de Kaletra contenant du lopinavir 80 mg / ml et du ritonavir 20 mg / ml chez 100 patients pédiatriques antirétroviraux (44%) et a subi (56%) de patients pédiatriques. Tous les patients étaient un inhibiteur de transcriptase inverse non nucléoside Naã¯ve. Les patients ont été randomisés pour 230 mg de lopinavir / 57,5 ​​mg de ritonavir par m² ou 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m².

Les patients naïques ont également reçu la lamivudine et la stavudine. Les patients expérimentés ont reçu de la névirapine plus jusqu'à deux inhibiteurs de transcriptase inverse nucléosidique.

L'efficacité de l'innocuité et les profils pharmacocinétiques des deux schémas de dose ont été évalués après trois semaines de traitement chez chaque patient. Après analyse de ces données, tous les patients ont été poursuivis sur la dose de lopinavir / 75 mg de lopinavir / 75 mg par m². Les patients avaient un âge moyen de 5 ans (intervalle de 6 mois à 12 ans) avec 14% de moins de 2 ans. Le nombre moyen de cellules CD4 de base était de 838 cellules / mm³ et l'ARN du VIH-1 plasmatique de base moyen était de 4,7 logarithmique ₁₀ Copies / ml.

Jusqu'à 48 semaines de traitement, la proportion de patients qui ont obtenu et subi un ARN du VIH-1 <400 copies/mL was 80% for antiretroviral naïve patients et 71% for antiretroviral experienced patients. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 404 cells/mm³ for antiretroviral naïve et 284 cells/mm³ for antiretroviral experienced patients treated through 48 weeks. At 48 weeks two patients (2%) had prematurely discontinued the study. One antiretroviral naïve patient prematurely discontinued secondary to an adverse reaction while one antiretroviral experienced patient prematurely discontinued secondary to an VIH-1 related event.

La sélection de la dose chez les patients pédiatriques était basée sur les éléments suivants:

• Chez les patients, 14 à 6 mois recevant 300/75 mg / m² deux fois par jour sans les concentrations plasmatiques de névirapine étaient inférieures à celles observées chez l'adulte ou chez les enfants plus âgés. Cette dose a entraîné l'ARN du VIH-1 <400 copies/mL in 55% of patients (70% in those initiating treatment at <6 weeks of age).
• Parmi les patients de 6 mois à 12 ans, le régime oral de 230 / 57,5 ​​mg / m² deux fois par jour sans névirapine et la solution orale de 300/75 mg / m² deux fois par jour avec des patients adultes recevant le 400/100 mg de lopinavir par jour (sans néviron). Ces doses ont entraîné un bénéfice de traitement (proportion de patients atteints d'ARN du VIH-1 <400 copies/mL) similar to that seen in the adult clinical trials.
• Parmi les patients de 12 à 18 ans recevant 400/100 mg / m² ou 480/120 mg / m² (avec Efavirenz), les concentrations plasmatiques de deux fois par jour étaient 60-100% plus élevées que chez les patients de 6 à 12 ans recevant 230/57,5 mg / m². La clairance apparente moyenne était similaire à celle observée chez les patients adultes recevant une dose standard et chez les patients de 6 à 12 ans. Bien que les changements dans l'ARN du VIH-1 chez les patients présentant une défaillance préalable du traitement aient été inférieurs à ce que les données pharmacocinétiques soutiennent l'utilisation d'une dosage similaire à celle des patients de 6 à 12 ans pour ne pas dépasser la dose adulte recommandée.
• Pour tous les groupes d'âge, le dosage de la surface corporelle a été converti en dosage de poids corporel en utilisant la dose de lopinavir prescrite du patient.

Informations sur les patients pour les comprimés de kaletra

Kaletra®
(kuh-lee-tra)
(Lopinavir et Ritonavir) comprimés

Kaletra®
(kuh-lee-tra) (Lopinavir et ritonavir) oral solution

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Kaletra?

Kaletra peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

• Interactions avec d'autres médicaments. Il est important de connaître les médicaments qui ne doivent pas être pris avec Kaletra. Pour plus d'informations, voir qui ne devrait pas prendre Kaletra?
• Effets secondaires in babies taking Solution orale de kaletra. La solution orale de Kaletra contient de l'alcool (éthanol) et du propylène glycol. Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si votre bébé semble trop endormi ou que leurs changements respiratoires.
• Inflammation de votre pancréas (pancréatite). La kaletra peut provoquer une pancréatite qui peut être grave et peut entraîner la mort. Les personnes qui ont des niveaux élevés d'une certaine graisse (triglycérides) ont un risque de développer une pancréatite. Si vous avez une maladie avancée du VIH-1, vous pouvez avoir un risque accru de taux de triglycérides élevés dans votre sang et votre pancréatite. Si vous avez des antécédents de pancréatite, vous pourriez avoir un risque accru de revenir pendant le traitement avec Kaletra. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des signes ou des symptômes de pancréatite, notamment:
  • nausée
  • vomissement
  • douleur à l'estomac (abdominale)
• Problèmes hépatiques. Des problèmes hépatiques, y compris la mort, peuvent survenir chez les personnes qui prennent Kaletra. Votre fournisseur de soins de santé doit faire des tests sanguins avant et pendant votre traitement avec Kaletra pour vérifier votre fonction hépatique. Si vous avez de l'hépatite B ou de l'hépatite C ou d'autres problèmes hépatiques, vous pouvez avoir un risque accru de développer une aggravation ou une aggravation des problèmes hépatiques pendant le traitement avec Kaletra. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez des signes et symptômes de problèmes hépatiques, notamment:
  • perte d'appétit
  • peau jaune et blancs (jaunisse)
  • urine de couleur foncée
  • tabourets de couleur pâle
  • peau de démangeaisons
  • Douleur de l'estomac (abdominale)
• Changements dans votre rythme cardiaque et l'activité électrique de votre cœur. Ces changements peuvent être observés sur un EKG (électrocardiogramme) et peuvent entraîner de graves problèmes cardiaques. Votre risque pour ces problèmes peut être plus élevé si vous:
  • Ayez une histoire de rythme cardiaque anormal ou de certains types de problèmes cardiaques.
  • Prenez d'autres médicaments qui peuvent affecter votre rythme cardiaque pendant le traitement avec Kaletra.

Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez l'un de ces symptômes:

• vertiges
• étourdissement
• évanouissement
• sensation de battements cardiaques anormaux

Voyez quels sont les effets secondaires possibles de Kaletra? Pour plus d'informations sur les effets secondaires graves.

Qu'est-ce que Kaletra?

Kaletra est un médicament sur ordonnance qui est utilisé avec d'autres médicaments antirétroviraux pour traiter l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les enfants de 14 jours et plus. Le VIH est le virus qui provoque le SIDA (syndrome de carence immunitaire acquise). On ne sait pas si Kaletra est sûre et efficace chez les enfants de moins de 14 jours.

Qui ne devrait pas prendre Kaletra?

Ne prenez pas Kaletra si vous:

• sont allergiques au lopinavir ritonavir ou à l'un des ingrédients de Kaletra. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à Kaletra.
• Si vous prenez l'un des médicaments suivants:
  • alfuzosine
  • Ranolazine
  • dronedarone
  • Colchicine si vous avez des problèmes de rein ou de foie.
  • rifampin
  • lurasidone
  • pimozide
  • Ergot contenant des médicaments, notamment:
    • mésylate de dihydroergotamine
    • tartrate d'ergotamine
    • méthylergonovine
  • cisapride
  • Elbasvir / Grazoprevir
  • lovastatine
  • simvastatine
  • Lomitapide
  • Sildénafil (Revatio®) lorsqu'il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
  • Triazolam
  • Midazolam lorsqu'il est pris par la bouche
  • Saint-Jean (Hypericum perforatum®)

Des problèmes graves peuvent survenir si vous ou votre enfant prenez l'un des médicaments énumérés ci-dessus avec Kaletra.

Avant de prendre Kaletra, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu une éruption cutanée grave ou une réaction allergique aux médicaments contenant du lopinavir ou du ritonavir.
• avoir ou avoir des problèmes de pancréas.
• ont des problèmes hépatiques, notamment l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Ayez des problèmes cardiaques, y compris si vous avez une condition appelée syndrome de QT long congénital.
• avoir un potassium bas dans votre sang.
• avoir le diabète.
• Ayez un cholestérol élevé dans votre sang.
• avoir une hémophilie. Kaletra peut provoquer une augmentation des saignements.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Kaletra nuira à votre bébé à naître.
  • La solution orale de Kaletra contient de l'alcool (éthanol) et du propylène glycol. Vous ne devez pas prendre une solution orale de kaletra pendant la grossesse car il n'y a pas de niveau sûr d'exposition à l'alcool pendant la grossesse. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Kaletra.
  • Kaletra peut réduire le fonctionnement du contraception hormonal. Les femmes qui peuvent devenir enceintes devraient utiliser une autre forme efficace de contrôle des naissances ou une méthode de barrière supplémentaire de contrôle des naissances pendant le traitement par Kaletra.
  • Grossesse Registry: Il existe un registre de grossesse pour les femmes qui prennent des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse. Le but du registre de grossesse est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. N'allaitez pas si vous prenez Kaletra.
  • Vous ne devez pas allaiter si vous avez le VIH-1 en raison du risque de passer le VIH-1 à votre bébé.
  • Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes. De nombreux médicaments interagissent avec Kaletra.

Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Kaletra.

Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Kaletra avec d'autres médicaments. Votre professionnel de la santé peut avoir besoin de modifier la dose d'autres médicaments pendant le traitement par Kaletra.

Comment dois-je prendre Kaletra?

• Prenez Kaletra tous les jours exactement comme prescrit par votre fournisseur de soins de santé.
• Restez sous la garde de votre fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec Kaletra.
• Il est important de mettre en place un calendrier de dosage et de le suivre tous les jours.
• Ne changez pas votre traitement ou arrêtez un traitement sans d'abord parler avec votre fournisseur de soins de santé.
• Avalez des comprimés de kaletra entiers. Ne mâchez pas ou n'écrasez pas les comprimés de kaletra.
• Les comprimés de Kaletra peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• La solution orale de Kaletra doit être prise avec de la nourriture.
• Si vous prenez à la fois Didanosine et Kaletra:
  • La didanosine peut être prise en même temps que les comprimés de Kaletra sans nourriture.
  • Prenez didanosine soit 1 heure avant, soit 2 heures après avoir pris une solution orale de Kaletra.
• Si vous êtes enceinte:
  • Toi ne devrait pas Prenez des comprimés de kaletra sur un calendrier de dose 1 fois par jour.
  • Éviter l'utilisation de Solution orale de kaletra .
• Si votre enfant est prescrit Kaletra:
  • Dites à votre fournisseur de soins de santé si le poids de votre enfant change.
• Kaletra ne devrait pas être remis aux enfants sur un calendrier de dose de 1 heure par jour. Lorsque vous donnez Kaletra à votre enfant, donnez Kaletra exactement comme prescrit.
  • Utilisez la tasse de dosage (fournie) ou une seringue orale avec des marques ML (millilitre) pour donner la dose prescrite de solution orale de Kaletra à votre enfant. Votre pharmacien devrait vous fournir une seringue orale.
  • Solution orale de kaletra contains propylene glycol et a large amount of alcohol (ethanol). Solution orale de kaletra ne devrait pas be given to babies younger than 14 days of age unless your healthcare provider thinks it is right for your baby.
• Parlez avec votre fournisseur de soins de santé si vous prévoyez de prendre ou de donner une solution orale de Kaletra via un tube d'alimentation. La solution orale de Kaletra contient du propylène glycol et de l'alcool (éthanol) et ne doit pas être utilisée avec certains tubes d'alimentation.
• Toi may have a greater chance of getting diarrhée if you take Kaletra 1 time each day than if you take it 2 times each day.
• Ne pas manquez une dose de Kaletra. Cela pourrait rendre le virus plus difficile à traiter. Si vous oubliez de prendre Kaletra, prenez la dose manquée tout de suite. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, ne prenez pas la dose manquée. Suivez plutôt votre calendrier de dosage régulier en prenant votre prochaine dose à son heure régulière. Ne pas Prenez plus d'une dose de Kaletra à la fois.
• Si vous ou votre enfant prenez plus que la dose prescrite de Kaletra, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences les plus proches.

Quels sont les effets secondaires possibles de Kaletra?

Kaletra can cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Kaletra?
• Diabète et glycémie élevée (hyperglycémie). Toi may develop new or worsening diabetes or glycémie Pendant le traitement avec Kaletra. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez l'un des signes ou symptômes suivants:
  • uriner plus souvent que d'habitude
  • perte de poids inhabituelle
  • accrue de la faim ou de la soif
  • Augmentation de votre glycémie
    Toir healthcare provider may need to start you on medicine to treat glycémie or change your diabetes medicines.
• Modifications dans votre système immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire) Peut se produire lorsque vous commencez à prendre des médicaments contre le VIH-1. Votre système immunitaire peut devenir plus fort et commencer à lutter contre les infections qui sont cachées dans votre corps depuis longtemps. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous commencez à avoir de nouveaux symptômes après avoir commencé votre médicament contre le VIH-1.
• Augmentation de certains niveaux de graisse (triglycérides et de cholestérol) dans votre sang. De grandes augmentations de triglycérides et de cholestérol peuvent être observées dans les résultats des tests sanguins de certaines personnes qui prennent du kaletra. Votre professionnel de la santé doit faire des tests sanguins pour vérifier vos niveaux de cholestérol et de triglycérides avant de commencer à prendre Kaletra et pendant votre traitement.
• Changements dans la graisse corporelle peut se produire chez certaines personnes qui suivent une thérapie antirétrovirale. Ces changements peuvent inclure une quantité accrue de graisse dans le haut du dos et le cou (bosse de buffle) et autour du milieu de votre corps (tronc). La perte de graisse des bras et le visage peuvent également se produire. La cause exacte et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus pour le moment.
• Augmentation des saignements chez les personnes atteintes d'hémophilie. Certaines personnes atteintes d'hémophilie ont augmenté les saignements avec Kaletra ou des médicaments similaires.
• Éruption cutanée qui peut être sévère peut se produire chez des personnes qui prennent Kaletra. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des antécédents d'éruption cutanée avec d'autres médicaments utilisés pour traiter votre infection par le VIH-1 ou si vous obtenez une éruption cutanée pendant le traitement avec Kaletra.

Les effets secondaires courants de Kaletra comprennent:

• diarrhée
• nausée
• vomissement
• Augmentation des graisses dans le sang (triglycérides ou cholestérol)

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Kaletra. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA1088.

Comment dois-je stocker Kaletra?

Kaletra tablets:

• Conservez les comprimés de kaletra à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez les tablettes Kaletra dans le conteneur d'origine.
• Ne pas keep Kaletra tablets out of the container it comes in for longer than 2 weeks especially in areas where there is a lot of humidity.
• Gardez le récipient fermé fermement.

Solution orale de kaletra:

• Conservez la solution orale de Kaletra dans un réfrigérateur entre 36 ° F à 46 ° F (2 ° C à 8 ° C). La solution orale kaletra qui est gardée réfrigérée peut être utilisée jusqu'à ce que la date d'expiration imprimée sur l'étiquette.
• Solution orale de kaletra that is stored at room temperature (less than 77°F or 25°C) should be used within 2 months.
• Gardez la solution orale de Kaletra loin de la chaleur élevée.
• Jetez tout médicament qui est obsolète ou dont vous n'avez plus besoin.

Gardez Kaletra et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Kaletra.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Kaletra pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de kaletra à d'autres personnes même si elles ont la même condition que vous. Cela peut leur faire du mal.

Toi can ask your pharmacist or healthcare provider for information about Kaletra that is written for health professionals.

Quels sont les ingrédients de Kaletra?

Ingrédients actifs: Lopinavir et ritonavir

Ingrédients inactifs:

Kaletra 200 mg lopinavir et 50 mg ritonavir tablets: dioxyde de silicium colloïdal copovidone sodium stéaryl fumarate et monolaure sorbitan. Le revêtement de film contient: le dioxyde de silicone colloïdal hydroxypropyl-cellulose hypromellose polyéthylène glycol 400 polyéthylène glycol 3350 polysorbate 80 TALC Titanium Dioxyde et oxyde ferrique jaune 172.

Kaletra 100 mg lopinavir et 25 mg ritonavir tablets: dioxyde de silicium colloïdal copovidone sodium stéaryl fumarate et monolaure sorbitan. Le revêtement de film contient: le dioxyde de titane en polyéthylène glycol 3350 alcool polyvinyle et oxyde ferrique jaune E172.

Solution orale de kaletra: accesulfame Potassium Coton artificiel Flavour de barbe à papa éthanol d'acide citrique (type d'alcool) Glycérine Sirop de maïs à haute teneur en fructose Magnasweet-110 menthol menthol Natural and Artificial Vanilla Flavour Pepperment Huile Polyoxyl 40 Huile de bouche hydrogénée Povidone Propylène glycol glycol saccharine Sodium Chlorure de sodium Citrate et eau.

Solution orale de kaletra contient environ 42% d'éthanol (un type d'alcool) et environ 15% de propylène glycol. Voir Comment dois-je prendre Kaletra?

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.