Kcentra

AVERTISSEMENT

Complications thromboemboliques artérielles et veineuses

Quelle classe de drogue est abilify

Les patients traités par un traitement antagonistes de la vitamine K (VKA) ont des états pathologiques sous-jacents qui les prédisposent aux événements thromboemboliques. Les avantages potentiels de l'inversion de l'AVVI devraient être pesés avec les risques potentiels des événements thromboemboliques (TE), en particulier chez les patients ayant des antécédents d'un événement thromboembolique. La reprise de l'anticoagulation doit être soigneusement considérée dès que le risque d'événements thromboemboliques l'emporte sur le risque de saignement aigu.

Des complications thromboemboliques mortelles et non mortelles et veineuses ont été signalées avec KCENTRA dans des essais cliniques et une surveillance post-commercialisation. Surveiller les patients recevant du KCENTRA pour les signes et symptômes des événements thromboemboliques. (5.2)

KCENTRA n'a pas été étudié chez des sujets qui ont eu un événement thromboembolique infarcgue de myocarde disséminé la coagulation intravasculaire accident vasculaire accident vasculaire Attaque ischémique

Description de Kcentra

KCENTRA est un concentré de complexe de prothrombine à quatre facteurs nanofiltré et lyophilisé à la chaleur purifié et lyophilisé non activé (humain) préparé à partir du plasma de source américaine humaine (21 CFR 640,60). Il contient les facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K II VII IX et X

Le contenu du produit est présenté dans le tableau 7 et répertorié comme des plages pour les facteurs de coagulation sanguine.

Tableau 7: Composition par flacon de Kcentra 500 unités *

Tout le plasma utilisé dans la fabrication de KCENTRA est obtenu à partir de donneurs américains et est testé à l'aide de tests sérologiques pour l'antigène de surface de l'hépatite B et les anticorps contre le VIH-½ et le VHC. Le plasma est testé avec des tests d'acide nucléique (NAT) pour le VIH-1 HAV et le VHB

Le processus de fabrication de KCENTRA comprend diverses étapes qui contribuent à la réduction / inactivation des virus. KCENTRA est fabriqué à partir d'un plasma déraciné cryo-appauvri qui est adsorbé via une chromatographie d'échange d'ions traité en solution aqueuse pendant 10 heures à 60 ° C précipité adsorbée au virus de phosphate de calcium filtré et lyophilisé.

Ces étapes de fabrication ont été validées indépendamment dans une série d'expériences in vitro pour leur capacité d'inactivation / réduction virale pour les virus enveloppés et non enveloppés. Le tableau 8 montre le dégagement du virus pendant le processus de fabrication de KCENTRA

Tableau 8: Facteurs de réduction du virus [log10] de KCENTRA

Utilisations pour Kcentra

KCENTRA (concentré de complexe de prothrombine (humain)) est un produit de remplacement du facteur de coagulation sanguine indiqué pour l'inversion urgente de la carence en facteur de coagulation acquise induite par l'antagoniste de la vitamine K (VKA, par exemple la warfarine) chez les patients adultes avec:

• saignement majeur aigu ou
• Besoin d'une chirurgie urgente / procédure invasive.

Dosage pour kcentra

Pour une utilisation intraveineuse après reconstitution uniquement.

Dosage

• La mesure de l'INR avant le traitement et près du temps de dosage est importante car les facteurs de coagulation peuvent être instables chez les patients présentant des saignements aigus ou un besoin urgent de chirurgie et d'autres procédures invasives.
• Individualiser le dosage de KCENTRA en fonction de la valeur actuelle de la valeur internationale pré-dose (INR) actuelle du patient (voir le tableau 1).
• La puissance réelle par flacon des facteurs II VII IX et X protéines C et S est indiquée sur le carton.
• Administrer la vitamine K simultanément aux patients recevant du KCENTRA. La vitamine K est administrée pour maintenir les niveaux de facteur de coagulation dépendants de la vitamine K une fois que les effets de KCENTRA ont diminué.
• La sécurité et l'efficacité du dosage répété n'ont pas été établies et elle n'est pas recommandée.
• La dose allant dans les groupes INR pré-traitement n'a pas été étudiée dans des essais cliniques randomisés de KCENTRA.

Tableau 1: Dosage requis pour l'inversion de l'anticoagulation VKA chez les patients présentant des saignements aigus ou besoin d'une chirurgie urgente / procédure invasive

Exemple de calcul de dosage pour 80 kg patient

Par exemple, un patient de 80 kg avec une ligne de base d'INR de 5,0, la dose serait de 2800 unités de facteur IX de KCENTRA calculées comme suit sur la plage d'INR de 4 à 6 voir tableau 1:

35 unités de facteur IX / kg × 80 kg = 2800 unités de facteur IX requises ¹

¹ Pour un flacon avec une puissance réelle de 30 unités / ml de facteur IX 93 ml serait donné (2800 U / 30 U par ml = 93 ml).

Surveiller l'INR et la réponse clinique pendant et après le traitement. Dans les essais cliniques, KCENTRA a diminué l'INR à ≤ 1,3 en 30 minutes chez la plupart des sujets. La relation entre cette valeur ou d'autres valeurs INR et l'hémostase clinique chez les patients n'a pas été établie [voir Études cliniques ].

Préparation et reconstitution

• Reconstituer KCENTRA en utilisant une technique aseptique avec 20 ml (kit nominal de puissance 500 U) ou 40 ml (kit nominal de puissance 1000 U) d'eau stérile pour l'injection (diluant) fournie dans le kit.
• N'utilisez pas KCENTRA au-delà de la date d'expiration sur l'étiquette du flacon et le carton.
• KCENTRA est pour une seule dose. Ne contient aucun conservateur. Jeter les flacons partiellement utilisés.

Instructions de reconstitution de KCENTRA

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Fig. 4

Note: Si le vide dans le flacon KCENTRA est accidentellement perdu lors de la reconstitution avec le dispositif MIX2Vial, le transfert avec le mix2vial ne fonctionnera pas.
Dans ce cas, séparez l'ensemble en deux pièces comme illustré sur la figure 6 ci-dessous; Ne jetez pas le flacon diluant. Placez le flacon de Kcentra sur une surface plane. Retirez l'extrémité de l'adaptateur bleu du flacon de diluant de l'ensemble MIX2Vial (Fig. 5) en soulevant et en pliant l'adaptateur bleu sur le côté jusqu'à ce qu'il se déconnecte du flacon de diluant.

Pour reconstitution:

Fig. 5

Fig. 6

Fig. 7

Fig. 8

Fig. 9

1. Assurez-vous que le flacon KCENTRA et le flacon diluant sont à température ambiante.
2. Retirez les bouchons de retournement des flacons KCENTRA et des diluants.
3. Essuyez les bouchons avec l'écouvillon d'alcool fourni et laissez sécher avant d'ouvrir l'emballage MIX2Vial.
4. Ouvrez le paquet MIX2Vial en décollant le couvercle (Fig. 1). Faire pas Retirez le mix2vial de l'emballage des ampoules.
5. Placer le flacon diluant sur une surface même propre et maintenez le flacon serré. Prenez le mix2vial avec le paquet de cloques et poussez la pointe du bleu fin adaptateur directement à travers le bouchon de flacon diluant (Fig. 2).
6. Retirez soigneusement le paquet de cloques de l'ensemble MIX2Vial en tenant la jante et en tirant verticalement vers le haut. Assurez-vous de ne retirer que le paquet de cloques et non l'ensemble mix2vial (Fig. 3).
7. Placer le Route Kcentra sur une surface uniforme et ferme. Inversez le flacon de diluant avec l'ensemble mix2vial attaché et poussez la pointe du transparent fin adaptateur directement à travers le bouchon de flacon de Kcentra (Fig. 4). Le diluant s'écoulera automatiquement dans le flacon de Kcentra.
   • À l'aide d'une aiguille stérile séparée et d'une seringue, retirez le diluant restant. Retirez l'aiguille de la seringue.
   • Fixez la seringue à l'adaptateur transparent du flacon KCENTRA comme illustré sur la figure 8 ci-dessous et transférez l'intégralité du volume de diluant dans le flacon de Kcentra. Retirez la seringue.
   • Tourbillonnant doucement le flacage KCENTRA pour s'assurer que le produit est complètement dissous. Ne secouez pas.
   • Passez à l'étape 10.
8. Avec une main de saisie le Kcentra -Side de l'ensemble MIX2Vial et avec l'autre main, saisissez le côté diluant et dévissez l'ensemble dans le sens antihoraire en deux pièces (Fig. 6). Jeter le flacon de diluant avec l'adaptateur Blue Mix2vial attaché.
9. Tourbillonnant doucement le flacon de Kcentra avec l'adaptateur transparent attaché jusqu'à ce que la substance soit complètement dissoute (Fig. 7). Ne secouez pas.
10. Dessinez l'air dans une seringue stérile vide. Pendant que le flacon KCENTRA est montré, connectez la seringue au raccord de verrouillage LUER de Mix2vial en vissant le sens des aiguilles d'une montre. Injectez de l'air dans le flacon de Kcentra (Fig. 8).
11. Tout en gardant le piston de seringue pressé, tournez le système à l'envers et dessinez la solution dans la seringue en retirant le piston en arrière lentement (Fig. 9).
12. Maintenant que la solution a été transférée dans la seringue ferme fermement au canon de la seringue (en gardant le piston de seringue vers le bas) et déconnectez l'adaptateur mix2 de la seringue transparent en dévissant le sens antihoraire (Fig. 10). Fixez la seringue à un ensemble d'administration intraveineux approprié.
13. Après la reconstitution, l'administration doit commencer rapidement ou dans les 4 heures.
14. Si le même patient doit recevoir plusieurs flacons, vous pouvez mettre en commun le contenu de plusieurs flacons. Utilisez un ensemble de transfert MIX2vial inutilisé non utilisé pour chaque flacon de produit.

Administration

• Ne mélangez pas KCENTRA avec d'autres médicaments; Administrer par une ligne de perfusion séparée.
• Inspectez visuellement la solution reconstituée pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. La solution de KCENTRA reconstituée doit être claire incolore à légèrement opalescente et exempte de particules visibles. N'utilisez pas si la solution est décollée ou contient des particules.
• Utilisez la technique aseptique lors de l'administration de KCENTRA.
• Administrer à température ambiante.
• Administrer par perfusion intraveineuse à un taux de 0,12 ml / kg / min (~ 3 unités / kg / min) jusqu'à un taux maximum de 8,4 ml / min (~ 210 unités / min).
• Aucun sang ne doit entrer dans la seringue car il y a une possibilité de formation de caillot de fibrine.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

• Kcentra is available as a white or slightly colored lyophilized concentrate in a single-dose vial containing coagulation Factors II VII IX et X et antithrombotic Proteins C et S.
• Kcentra potency (units) is defined by Facteur IX content. The actual potency for 500 unit vial ranges from 400-620 Facteur IX units/vial. The actual potency for 1000 unit vial ranges from 800-1240 Facteur IX units/vial. The actual content of Facteur IX as measured in units of potency for the vial before reconstitution is stated by the expiration date. When reconstituted the final concentration of drug product in Facteur IX units will be in a range from 20–31 units/mL.
• Les unités réelles de puissance pour chaque facteur de coagulation (facteurs II VII IX et X) et protéines C et S sont indiqués sur le carton.

Stockage et manipulation

• Kcentra is supplied in a single-dose vial.
• Les unités réelles de puissance de tous les facteurs de coagulation (facteurs II VII IX et X) C et S en unités sont indiquées sur chaque carton KCENTRA.
• Les composants d'emballage KCENTRA ne sont pas fabriqués avec du latex en caoutchouc naturel.

Chaque kit se compose des éléments suivants:

Avant la reconstitution

• Kcentra is for single-dose only. Contains no preservatives.
• Stockez KCENTRA entre 2–25 ° C (36–77 ° F) Cela comprend la température ambiante qui ne dépasse pas 25 ° C (77 ° F). Ne congelez pas.
• Kcentra is stable for 36 months from the date of manufacture up to the expiration date on the carton et vial labels.
• N'utilisez pas KCENTRA au-delà de la date d'expiration sur l'étiquette du flacon et le carton.
• Conservez le flacon dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière.

Après reconstitution

Kcentra must be used within 4 hours following reconstitution. Reconstituted Kcentra can be stored at 2-25°C. If cooled the solution should be warmed to 20–25°C prior to administration. Do pas freeze. Discard partially used vials.

Fabriqué par: CSL Behring GmbH 35041 Marburg Allemagne. Révisé juillet 2020.

Effets secondaires pour KCENTRA

Les effets indésirables les plus courants (ARS) (fréquence ≥2,8%) observés chez les sujets recevant KCENTRA étaient des nausées / vomissements pour les maux de tête / vomissements.

Les AR les plus graves étaient les événements thromboemboliques, notamment l'embolie pulmonaire de l'AVC et la thrombose veineuse profonde.

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et / ou ailleurs dans l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Complications thromboemboliques artérielles et veineuses [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Transmission possible d'agents infectieux [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions largement variables les taux de réaction indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Essai contrôlé par le plasma randomisé dans des saignements majeurs aigus

Dans un essai de non-inférieur multicentrique à commande active à commande active randomisée prospective, 212 sujets qui ont nécessité une inversion urgente du traitement par VKA en raison de saignements majeurs aiguës ont été inscrits et randomisés au traitement; 103 ont été traités avec KCENTRA et 109 avec du plasma. Les sujets ayant des antécédents d'un événement thrombotique Infarctus du myocardement accident vasculaire accident vasculaire attaque ischémique attaque instable angine pectoralis une maladie vasculaire périphérique sévère ou une coagulation intravasculaire disséminée au cours des 3 mois précédents ont été exclues de la participation. Les sujets étaient âgés de 26 ans à 96 ans.

Essai contrôlé par le plasma randomisé en chirurgie urgente / procédures invasives

Dans un essai de non-inférieur multicentrique à commande active randomisée prospective, l'essai de non-infériorité multicentrique à commande active, 176 sujets qui ont nécessité une inversion urgente de la thérapie par VKA en raison de la nécessité d'une procédure invasive chirurgicale ou urgente urgente ont été inscrites; 88 ont été traités avec KCENTRA et 88 avec du plasma. Les sujets étaient âgés de 27 ans à 94 ans.

Les effets indésirables sont résumés pour KCENTRA et le plasma dans les ECR majeurs aigus et chirurgie urgente / procédures invasives (voir tableau 2).

Les effets indésirables sont définis comme des événements indésirables qui ont commencé pendant ou dans les 72 heures suivant la perfusion de produits et les événements indésirables considérés comme éventuellement / probablement liés ou liés au traitement de l'étude selon le sponsor de l'investigateur ou le Blinded Safety Arbity Board (SAB) et avec au moins une différence de 1,3 pliage entre les traitements.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées chez plus de 5 sujets (≥2,8%) après l'administration de KCENTRA ou du plasma dans les ECR

Des effets indésirables graves chez les sujets recevant du KCENTRA dans les deux ECR comprenaient la thrombose de la TVP et l'insuffisance veineuse de l'accident cérébroculaire (AVC) et de l'insuffisance veineuse. Les effets indésirables graves dans les deux ECR pour le plasma comprenaient l'ischémie myocardique infarctus du fluide de fluide de fluide infarctus embolique infarctus de l'œdème pulmonaire et la TVP.

Il y a eu un total de 10 sujets (NULL,7%) qui sont décédés dans le groupe KCENTRA (1 décès supplémentaire s'est produit le jour 46 juste après la fin de la période de rapport de l'étude) et 5 (NULL,6%) qui sont décédés dans le groupe plasma dans le RCT contrôlé par le plasma en saignement majeur aigu. L'intervalle de confiance à 95% pour le kcentra moins le plasma entre la différence dans les décès variait de -2,7% à 13,5%. D'après le RCT contrôlé par le plasma dans une chirurgie urgente / des procédures invasives, il y a eu un total de 3 sujets (NULL,4%) qui sont décédés dans le groupe KCENTRA (1 décès supplémentaire a eu lieu le jour 48 après la fin de la période de rapport de l'étude) et 8 (NULL,1%) qui est décédé dans le groupe Plasma. L'intervalle de confiance à 95% pour le kcentra moins le plasma entre la différence entre les décès dans cet essai variait de -14,6% à 2,7%. Un décès dans le groupe KCENTRA dans l'ECR dans les saignements majeurs aigus et un décès dans le groupe plasma dans l'ECR dans la chirurgie urgente / les procédures invasives ont été considérés comme éventuellement liés au traitement de l'étude selon une évaluation des données masquées par un conseil d'arbitrage indépendant de sécurité. Aucun facteur commun à tous les décès n'a été identifié, à l'exception des conclusions fréquentes d'un Âge et de la mort avancés de la charge de comorbidité élevés après avoir été placé sur des soins de confort. Bien qu'une plus grande proportion de sujets dans l'ECR dans les saignements majeurs aiguës que dans l'ECR dans la chirurgie / procédure invasive ait reçu les deux doses les plus recommandées de KCENTRA car plus de sujets dans l'essai dans les saignements majeurs aiguës ont eu un INR de base dans les gammes de 4 à 6 et> 6,0 une analyse des décès et des niveaux de facteurs dans les sujets qui ne faisaient pas de la mort. De plus, les valeurs aberrantes avec les niveaux de facteurs supraphysiologiques n'avaient pas de taux de mortalité hors de proportion avec la population globale.

Surcharge fluide

Il y avait 9 sujets (NULL,7% tous non liés par l'évaluation de l'investigateur) dans le groupe KCENTRA qui ont subi une surcharge de liquide dans les ECR plasmacarses dans les saignements majeurs aiguës et les procédures de chirurgie urgente / invasives et 25 (NULL,7% 13 événements liés par l'évaluation des chercheurs) qui ont eu une surcharge de liquide dans le groupe plasma. L'intervalle de confiance à 95% pour le plasma KCENTRA moins la différence entre les groupes dans l'incidence de l'événement de surcharge fluide variait de -14,1% à -2,0%.

Les analyses de sous-groupes des ECR dans les saignements majeurs aigus et les procédures de chirurgie urgente / invasive selon si les sujets présentant des événements de surcharge fluide avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Sujets avec des événements de surcharge de liquide par l'histoire antérieure de l'insuffisance cardiaque congestive dans les RCT

Événements thromboemboliques

Dans les ECR, il y avait 13 sujets (NULL,8%) dans le groupe KCENTRA qui ont connu des événements thromboemboliques possibles (TEE) et 14 (NULL,1%) qui avaient des t-shirts dans le groupe plasma. L'incidence des réactions indésirables thromboemboliques (TE) évaluées comme au moins peut-être liées au traitement de l'étude par l'investigateur ou dans le cas d'événements thromboemboliques graves, le conseil d'arbitrage de sécurité aveugle (SAB) était de 9 (NULL,7%) dans le groupe KCENTRA et 7 (NULL,6%) dans le groupe plasma. Lorsqu'il examine également les événements qui ont commencé pendant ou dans les 72 heures suivant la perfusion de produit de test, l'incidence était de 9 (NULL,7%) dans le groupe KCENTRA et 8 (NULL,1%) dans le groupe plasma.

Les événements de TE observés dans les saignements aigus et les ECR de chirurgie urgente / procédures invasives sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Réactions indésirables (TEE uniquement) après l'administration de KCENTRA ou du plasma dans les ECR

que faire en Croatie

Sous-groupe analyses of the RCTs according to whether subjects with thromboembolic events had a prior history of a thromboembolic event are presented in Table 5.

Tableau 5: Sujets avec des événements thromboemboliques par l'histoire antérieure de l'événement dans les RCT

L'étude européenne des saignements et chirurgicaux

Dans un essai de sécurité et d'efficacité multicentrique à un seul bras ouvert à un seul bras ouvert, 17 sujets qui ont nécessité une inversion urgente de VKA en raison de saignements aiguës ont été inscrits et 26 sujets qui ont nécessité une inversion urgente de l'antagoniste de la vitamine K en raison de la nécessité d'une procédure chirurgicale / invasive urgente ont été traitées avec Kcentra. Les sujets étaient âgés de 22 ans à 85 ans. Des effets indésirables graves considérés comme éventuellement liés à KCENTRA comprenaient une embolie pulmonaire suspectée qui s'est produite chez un sujet après une deuxième dose de KCENTRA. Un seul événement TE non mortel s'est produit dans un autre sujet traité par KCENTRA dans ce procès.

Expérience de commercialisation de la poste

Aucune réaction indésirable autre que celles abordées [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ] ont été observés dans l'utilisation du marché postal de KCENTRA en dehors des États-Unis depuis 1996.

Interactions médicamenteuses pour Kcentra

Aucune information fournie

Avertissements pour Kcentra

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Kcentra

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, notamment le rinçage, l'urticaire urticaire tachycardie anxiété œdème angio-œdème nausées vomissements d'hypotension tachypnée dyspnée œdème pulmonaire et bronchospasme ont été observés avec Kcentra.

Si une réaction allergique sévère ou de type anaphylactique se produisent immédiatement, interrompez l'administration et instituent un traitement approprié.

Risque / complications thromboemboliques

Both fatal and non-fatal arterial thromboembolic events (including acute myocardial infarction and arterial thrombosis) and venous thromboembolic events (including pulmonary embolism and venous thrombosis) and disseminated intravascular coagulation have been reported with KCENTRA in clinical trials and post marketing surveillance [see Effets indésirables et Études cliniques ]. Les patients traités avec une thérapie VKA ont des états pathologiques sous-jacents qui les prédisposent aux événements thromboemboliques. L'inversion de la thérapie AVK expose les patients au risque thromboembolique de leur maladie sous-jacente. La reprise de l'anticoagulation doit être soigneusement prise en compte après l'administration de KCENTRA et de vitamine K une fois que le risque d'événements thromboemboliques l'emporte sur le risque de saignement.

Les événements thromboemboliques se sont produits plus fréquemment après KCENTRA par rapport au plasma dans un essai contrôlé par le plasma randomisé chez les sujets nécessitant une inversion urgente de l'anticoagulation VKA en raison de saignements majeurs aiguës et de l'excès d'événements thromboemboliques, bien que ces différences n'étaient pas statistique Effets indésirables et Études cliniques ]. Les avantages potentiels du traitement avec KCENTRA devraient être pesés avec les risques potentiels des événements thromboemboliques [voir Effets indésirables ]. Patients with a history of thrombotic events myocardial infarction accident vasculaire cérébral Attaque ischémique transitoire Angine d'angine de poitrine instable pectoralis une maladie vasculaire périphérique sévère ou une coagulation intravasculaire disséminée au cours des 3 mois précédents a été exclue de la participation au RCT contrôlé par le plasma. KCENTRA peut ne pas convenir chez les patients présentant des événements thromboemboliques au cours des 3 mois précédents. En raison du risque de thromboembolie associé à l'inversion de VKA, surveillez étroitement les patients pour des signes et symptômes de thromboembolie pendant et après l'administration de KCENTRA [voir Informations sur les patients ].

Pristiq peut-il provoquer une pression artérielle élevée

Agents infectieux transmissibles

Parce que KCENTRA est fabriqué à partir de sang humain, il peut comporter un risque de transmettre des agents infectieux, par ex. virus la variante de l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (VCJD) et théoriquement l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Il est également possible que des agents infectieux inconnus soient présents dans ces produits. Malgré l'utilisation de deux étapes de réduction du virus dédiées dans la fabrication pour réduire les risques, ces produits peuvent encore potentiellement transmettre une maladie.

Les rapports de transmission soupçonnée d'un virus de l'hépatite A B C et du VIH ont généralement été confondus par l'administration concomitante de composants sanguins / sangs et / ou d'autres produits dérivés du plasma. Aucune relation causale avec l'administration de KCENTRA n'a été établie pour aucun de ces rapports depuis l'introduction d'une étape de filtration du virus en 1996.

Toutes les infections considérées par un médecin ont peut-être été transmises par KCENTRA doivent être signalées par le médecin ou un autre fournisseur de soins de santé au service de pharmacovigilance CSL au 1-866-915-6958 ou FDA au 1-800-fda-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme chez les animaux pour évaluer le potentiel cancérigène de KCENTRA ou des études pour déterminer les effets de KCENTRA sur la génotoxicité ou la fertilité n'ont pas été réalisés. Une évaluation du potentiel cancérigène de KCENTRA a été achevée et suggère un risque cancérogène minimal à partir de l'utilisation du produit.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données avec l'utilisation de KCENTRA pendant la grossesse pour informer le risque associé aux médicaments. Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec KCENTRA. On ne sait pas si KCENTRA peut nuire fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Kcentra ne doit être prescrit à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15-20%.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant l'excrétion de KCENTRA dans le lait maternel l'effet sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel utilisent le kCENTRA uniquement s'ils sont clairement nécessaires lors du traitement d'une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de KCENTRA dans la population pédiatrique n'ont pas été étudiées.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets (431) avec des saignements majeurs aigus ou avec la nécessité d'une chirurgie urgente / procédure invasive traitée pour inverser l'anticoagulation VKA dans trois études cliniques, 66% étaient âgés de 65 ans ou plus et 39% étaient âgés de 75 ans ou plus. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative entre le profil de sécurité de KCENTRA et le plasma dans tout groupe d'âge.

Carences de facteur congénital

Kcentra has pas been studied in patients with congenital factor deficiencies.

Informations sur la surdose pour Kcentra

Aucune information fournie

Contre-indications pour Kcentra

Kcentra is contraindicated in:

• Les patients avec des réactions systémiques anaphylactiques ou sévères connues à KCENTRA ou à tout composant de KCENTRA, y compris l'antithrombine III et l'albumine humaine.
• Patients atteints de coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
• Patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine connue (HIT). Kcentra contient de l'héparine [voir DESCRIPTION ].

Pharmacologie clinique for Kcentra

Mécanisme d'action

Kcentra contains the Vitamin K-dependent coagulation Factors II (FII) VII (FVII) IX (FIX) et X (FX) together known as the Prothrombin Complex et the antithrombotic Protéine C et Protéines S.

Une carence acquise dose-dépendante des facteurs de coagulation dépendante de la vitamine K se produit pendant le traitement antagoniste de la vitamine K. Les antagonistes de la vitamine K exercent les effets anticoagulants en bloquant la carboxylation des résidus d'acide glutamique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K pendant la synthèse hépatique abaissant à la fois la synthèse et la fonction des facteurs. L'administration de KCENTRA augmente rapidement les taux plasmatiques des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K II VII IX et X ainsi que les protéines antithrombotiques C et S.

Coagulation Facteur II

Le facteur II (prothrombine) est converti en thrombine par FX activé (FXA) en présence de Ca ² FV et phospholipides.

Coagulation Facteur VII

Le facteur VII (proconvertine) est converti en forme activée (FVIIA) par division d'une liaison peptidique interne. Le complexe FVIIA-TF active le facteur IX et initie la voie de coagulation primaire en activant FX en présence de phospholipides et d'ions calcium.

Coagulation Facteur IX

Le facteur IX (globuline B ou facteur de Noël antihémophile) est activé par le complexe FVIIA-TF et par FXIA. Le facteur IXA en présence de FVIIIA active FX à FXA.

Coagulation Facteur X

L'activation du facteur X (facteur Stuart-Prower) implique le clivage d'une liaison peptidique par le complexe FVIIIA-Factor IXA ou le complexe TF-FVIIA. Le facteur XA forme un complexe avec FV activé (FVA) qui convertit la prothrombine en thrombine en présence de phospholipides et d'ions calcium.

Protéine C

Protéine C when activated by thrombin exerts an antithrombotic effect by inhibiting FVa et FVIIIa leading to a decrease in thrombin formation et has indirect profibrinolytic activity by inhibiting plasminogen activator inhibitor-1.

Protéines S

Protéines S exists in a free form (40%) et in a complex with C4b-binding protein (60%). Protéines S (free form) functions as a cofactor for activated Protéine C in the inactivation of FVa et FVIIIa leading to antithrombotic activity.

Pharmacodynamique

Ratio international normalisé (INR)

Dans le RCT contrôlé par le plasma dans des saignements majeurs aigus, l'INR a été déterminé à différents moments après le début ou la fin de la perfusion en fonction de la conception de l'étude. L'INR médian était supérieur à 3,0 avant la perfusion et a chuté à une valeur médiane de 1,20 par le point temporel de 30 minutes après le début de la perfusion de Kcentra. En revanche, la valeur médiane du plasma était de 2,4 à 30 minutes après le début de la perfusion. Les différences INR entre KCENTRA et le plasma étaient statistiquement significatives dans l'essai contrôlé par le plasma randomisé dans le saignement jusqu'à 12 heures après le début de la perfusion [voir le tableau 8].

La relation entre ces valeurs ou d'autres valeurs INR et l'hémostase clinique chez les patients n'a pas été établie [voir Études cliniques ].

Tableau 8: INR médian (min-max) après le début de la perfusion dans les ECR

Pharmacocinétique

Quinze sujets sains ont reçu 50 unités / kg de KCENTRA. Aucun sujet ne recevait une thérapie VKA ou présentait des saignements aigus. Une seule perfusion intraveineuse de KCENTRA a produit une augmentation rapide et soutenue de la concentration plasmatique des facteurs II VII IX et X ainsi que des protéines C et S. L'analyse PK [voir le tableau 9] montre que le facteur II avait la plus longue demi-vie (NULL,7 heures) et le facteur VII le plus court (NULL,2 heures) chez des sujets sains. Les paramètres PK obtenus à partir de données dérivés de l'étude de sujets sains peuvent ne pas être directement applicables aux patients présentant une élévation de l'INR en raison de la thérapie anticoagulante VKA.

Tableau 9: Pharmacocinétique du facteur de coagulation dépendant de la vitamine K après une seule perfusion de KCENTRA chez des sujets sains (n ​​= 15) moyenne (SD) *

La moyenne en vain La récupération (IVR) des facteurs infusés a été calculée chez les sujets qui ont reçu KCENTRA. L'IVR est l'augmentation des niveaux de facteurs mesurables dans le plasma (unités / dL) qui peuvent être attendus à la suite d'une perfusion de facteurs (unités / kg) administrés sous forme de dose de KCENTRA. Le en vain La récupération variait de 1,15 (facteur IX) à 2,81 (protéines s) [voir tableau 10].

Tableau 10: En vain Récupération in RCTs*

Études cliniques

RCT des saignements majeurs aigus

L'efficacité de KCENTRA a été évaluée dans un RCT multicentrique à non-inférieur à non-inférieur à commande active (évaluateur en aveugle) chez les sujets qui avaient été traités par une thérapie VKA et qui nécessitait un remplacement urgent de leurs facteurs de correspondance dépendants de la vitamine K pour traiter les saignements majeurs aiguës. Au total, 216 sujets présentant une carence en facteur de coagulation acquis en raison de la thérapie antagoniste orale de la vitamine K ont été randomisés pour une seule dose de KCENTRA ou de plasma. Deux cent douze (212) sujets ont reçu du KCENTRA ou du plasma pour des saignements majeurs aigus dans le cadre d'un INR de base ≥ 2,0 et une utilisation récente d'un anticoagulant VKA. Les doses de KCENTRA (25 unités / kg 35 unités / kg ou 50 unités / kg) basées sur la teneur en facteur IX nominal et le plasma (10 ml / kg 12 ml / kg ou 15 ml / kg) ont été calculées en fonction de la référence du sujet INR (2– <4 4–6> 6 respectively). The observation period lasted for 90 days after the infusion of Kcentra or plasma. The modified efficacy (ITT-E) population for Kcentra included 98 subjects et for plasma included 104 subjects. Additionally intravenous Vitamin K was administered.

Le critère d'évaluation de l'efficacité était l'efficacité hémostatique pour la période de temps à partir du début de la perfusion de KCENTRA ou de plasma jusqu'à 24 heures. L'efficacité a été jugée «efficace» ou «non efficace» par un conseil d'arbitrage indépendant en aveugle pour tous les sujets qui ont reçu un produit d'étude. Les critères d'une hémostase efficace étaient basés sur des évaluations cliniques standard, y compris les signes vitaux des mesures de l'hémoglobine et les évaluations CT à des moments prédéfinis en tant que type de saignement (c'est-à-dire l'hémorragie intracrânienne gastro-intestinale visible musculo-squelette etc.). La proportion de sujets atteints d'hémostase efficace était de 72,4% dans le groupe KCENTRA et de 65,4% dans le groupe plasma. La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% (IC) pour la différence de proportions de plasma KCENTRA moins était de -5,8% qui dépassait -10% et a ainsi démontré la non-infériorité de KCENTRA par rapport au plasma (l'objectif principal de l'étude) [voir le tableau 11]. Parce que la limite inférieure de l'IC n'était pas supérieure à zéro, le critère défini prospectivement pour la supériorité de KCENTRA pour l'efficacité hémostatique (un objectif secondaire) n'a pas été atteint.

Tableau 11: Évaluation de l'efficacité hémostatique chez les sujets présentant des saignements majeurs aigus

Les résultats d'une analyse post-hoc de l'efficacité hémostatique stratifiée par une dose réelle de KCENTRA ou plasma administré dans le RCT aigu des saignements majeurs aiguë sont présentés dans le tableau 12.

Tableau12: Évaluation de l'efficacité hémostatique stratifiée par dose réelle de KCENTRA ou de plasma (nombre et% des sujets évalués `` efficaces '') dans une ECR majeure aiguë

Un critère d'évaluation supplémentaire a été la réduction de l'INR à ≤ 1,3 à 30 minutes après la fin de la perfusion de KCENTRA ou du plasma pour tous les sujets qui ont reçu un produit d'étude. La proportion de sujets avec cette diminution de l'INR était de 62,2% dans le groupe KCENTRA et de 9,6% dans le groupe plasma. L'intervalle de confiance à 95% pour la différence dans les proportions de plasma de Kcentra moins était de 39,4% à 65,9%. La limite inférieure de l'IC à 95% de 39,4% a démontré la supériorité de KCENTRA par rapport au plasma pour ce point final [voir le tableau 13].

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Tableau13: diminution de l'INR (NULL,3 ou moins à 30 minutes après la fin de la perfusion) dans un saignement majeur aigu RCT

Chirurgie urgente / procédure invasive RCT

L'efficacité de KCENTRA a été évaluée dans un RCT multicentrique non contrôlé à contrôles actifs en ouverture en ouverture chez les sujets qui avaient été traités par une thérapie VKA et qui a nécessité un remplacement urgent de leurs facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K en raison de leur besoin d'une chirurgie urgente / procédure invasive. Au total, 181 sujets présentant une carence en facteur de coagulation acquis en raison de la thérapie antagoniste de la vitamine K orale ont été randomisés pour une seule dose de KCENTRA ou de plasma. Cent soixante-seize (176) sujets ont reçu du KCENTRA ou du plasma en raison de leur besoin d'une chirurgie urgente / d'une procédure invasive dans le cadre d'un INR de base ≥ 2,0 et d'une utilisation récente d'un anticoagulant VKA. Les doses de KCENTRA (25 unités / kg 35 unités / kg ou 50 unités / kg) basées sur la teneur en facteur IX nominal et le plasma (10 ml / kg 12 ml / kg ou 15 ml / kg) ont été calculées en fonction de la référence du sujet INR (2– <4 4–6> 6 respectively). The observation period lasted for 90 days after the infusion of Kcentra or plasma. The modified efficacy (ITT-E) population for Kcentra included 87 subjects et for plasma included 81 subjects. Additionally oral or intravenous Vitamin K was administered.

Le critère d'évaluation de l'efficacité était l'efficacité hémostatique pour la période de temps à partir du début de la perfusion de KCENTRA ou du plasma jusqu'à la fin de la chirurgie urgente / procédure invasive. Les critères d'une hémostase efficace étaient basés sur la différence entre les pertes de sang prédites et les pertes réelles de l'hémostase subjective et la nécessité de produits sanguins supplémentaires contenant des facteurs de coagulation. La proportion de sujets atteints d'hémostase efficace était de 89,7% dans le groupe KCENTRA et de 75,3% dans le groupe plasma. La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% (IC) pour la différence dans les proportions de kcentra moins plasma était de 2,8% qui dépassait -10% et a ainsi démontré la non-infériorité de KCENTRA par rapport au plasma (l'objectif principal de l'étude) [voir le tableau 14]. Parce que la limite inférieure de l'IC était supérieure à 0, le critère défini prospectivement pour la supériorité de KCENTRA pour l'efficacité hémostatique (un objectif secondaire) a également été atteint.

Tableau 14: Évaluation de l'efficacité hémostatique en chirurgie urgente / procédure invasive RCT

Les résultats d'une analyse post-hoc de l'efficacité hémostatique stratifiée par une dose réelle de KCENTRA ou plasma administré dans la chirurgie urgente / procédure invasive RCT sont présentés dans le tableau 15.

Tableau 15: Évaluation de l'efficacité hémostatique stratifiée par dose réelle de KCENTRA ou plasma (nombre et% des sujets évalués `` efficaces '') en chirurgie urgente / procédure invasive ECRM

Un critère d'évaluation supplémentaire a été la réduction de l'INR à ≤ 1,3 à 30 minutes après la fin de la perfusion de KCENTRA ou du plasma pour tous les sujets qui ont reçu un produit d'étude. La proportion de sujets avec cette diminution de l'INR était de 55,2% dans le groupe KCENTRA et de 9,9% dans le groupe plasma. L'intervalle de confiance à 95% pour la différence dans les proportions de plasma KCENTRA moins était de 31,9% à 56,4%. La limite inférieure de l'IC à 95% de 31,9% a démontré la supériorité de KCENTRA par rapport au plasma pour ce point final [voir le tableau 16]. La relation entre une diminution de l'INR à inférieure ou égale à 1,3 et l'efficacité hémostatique clinique n'a pas été établie.

Tableau 16: diminution de l'INR (NULL,3 ou moins à 30 minutes après la fin de la perfusion) en chirurgie urgente / procédure invasive RCT

L'étude européenne des saignements et des chirurgies était une étude multicentrique à bras unique ouvert ¹ . Quarante-trois (43) sujets qui recevaient du VKA ont été traités avec KCENTRA car ils (1) ont nécessité une intervention diagnostique chirurgicale ou invasive (26 sujets) ou (2) ont connu un événement de saignement aigu (17 sujets). La dose de KCENTRA (25 unités / kg 35 unités / kg ou 50 unités / kg) basée sur le contenu nominal du facteur IX a été calculée en fonction de la valeur INR de base du sujet (2– <4 4–6> 6). The endpoint was the decrease of the INR to ≤ 1.3 within 30 minutes after end of Kcentra infusion in subjects who received any portion of study product.

Sur les 17 sujets évaluables recevant du KCENTRA pour des saignements aigus, 16 sujets (94%) ont connu une diminution de l'INR à ≤ 1,3 dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion de Kcentra.

Dans les niveaux de RCT des facteurs de coagulation II VII IX x et les protéines antithrombotiques C et S ont été mesurés après la perfusion de KCENTRA ou du plasma et les résultats étaient similaires pour les sujets présentant des saignements aigus ou des sujets nécessitant une chirurgie urgente ou une procédure invasive. Dans le RCT contrôlé par le plasma dans des saignements majeurs aigus, la durée moyenne de la perfusion de KCENTRA était de 24 minutes (± 32 minutes) et la durée moyenne de perfusion pour le plasma était de 169 minutes (± 143 minutes). Le volume de perfusion moyen de KCENTRA était de 105 ml ± 37 ml et le volume moyen de perfusion de plasma était de 865 ml ± 269 ml. Dans le RCT contrôlé par le plasma pour les patients ayant besoin d'une chirurgie urgente / procédures invasives, la durée moyenne de la perfusion de KCENTRA était de 21 minutes (± 14 minutes) et la durée moyenne de perfusion pour le plasma était de 141 minutes (± 113 minutes). Le volume de perfusion moyen de KCENTRA était de 90 ml ± 32 ml et le volume de perfusion moyen de plasma était de 819 ml ± 231 ml.

L'augmentation des niveaux de facteurs moyens au fil du temps après l'administration de KCENTRA et le plasma dans le RCT contrôlé par le plasma dans les saignements majeurs aiguës est illustré à la figure 9 ci-dessous (les niveaux de facteur moyen au fil du temps suivant l'administration de KCENTRA et le plasma dans les procédures de chirurgie urgente / invasives contrôlées par les patients). Les niveaux de certains facteurs ont continué d'augmenter à des moments ultérieurs cohérents avec l'effet du traitement concomitant en vitamine K. Les paramètres pharmacocinétiques formels n'ont pas été dérivés en raison de l'effet de la vitamine K sur les niveaux de facteur aux moments requis pour le profilage pharmacocinétique.

Figure 9: Niveaux du facteur moyen (Facteurs II VII IX X Protéines C

Références

1. Pabinger I Brenner B Kalina U et al . Concentré du complexe de prothrombine (Beriplex P / N) pour l'inversion d'anticoagulation d'urgence: un essai clinique multinational prospectif. Journal de thrombose et d'hémostase 2008; 6: 622-631.

Informations sur les patients pour Kcentra

• Informer les patients des signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité allergique telles que l'étanchéité des éruptions cutanées de l'urticaire de l'hypotension sifflante de la poitrine et / ou des anaphylaxie subie pendant ou après l'injection de KCENTRA [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Informer les patients des signes et symptômes de thrombose tels que l'enflure des membres ou de l'abdomen et / ou des douleurs thoraciques ou une douleur à la pression de la perte de sensation de la sensation ou de la puissance motrice Vision de conscience ou de la parole [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Informez les patients que parce que KCENTRA est fabriqué à partir de sang humain, il peut comporter un risque de transmission d'agents infectieux, par ex. virus la variante de l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (VCJD) et théoriquement l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD) [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et DESCRIPTION ].