Nithiodote

AVERTISSEMENT

Hypotension mortelle et formation de méthémoglobine

Le nitrite de sodium peut provoquer de graves effets indésirables et la mort chez l'homme, même à des doses inférieures à deux fois la dose thérapeutique recommandée. Le nitrite de sodium provoque une hypotension et une formation de méthémoglobine qui diminue la capacité de transport de l'oxygène. L'hypotension et la formation de méthémoglobine peuvent se produire simultanément ou séparément. En raison de ces risques, du nitrite de sodium doit être utilisé pour traiter une intoxication aiguë en matière de cyanure potentiellement mortelle et être utilisée avec prudence chez les patients où le diagnostic d'intoxication au cyanure est incertain.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour assurer une perfusion et une oxygénation adéquates pendant le traitement avec du nitrite de sodium.

Alternative therapeutic approaches should be considered in patients known to have diminished oxygen or cardiovascular reserve (e.g. smoke inhalation victims pre-existing anemia cardiac or respiratory compromise) and those at higher risk of developing methemoglobinemia (e.g. congenital methemoglobin reductase deficiency) as they are at greater risk for potentially life-threatening adverse events related to the use of sodium nitrite. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Description de Nithiodote

Nitrite de sodium L'un des ingrédients actifs de la Nithiodote a le nom chimique d'acide nitreux de sodium. La formule chimique est nano ₂ et le poids moléculaire est de 69,0. Thiosulfate de sodium Le deuxième ingrédient actif en Nithiodote a le nom chimique du thiosulfuric acide disodique sel pentahydrate. La formule chimique est na ₂ S ₂ O ₃ • 5h ₂ O et le poids moléculaire est de 248,17. Les formules structurelles sont:

Structure du nitrite de sodium

Structure du thiosulfate de sodium pentahydrate

Le nithiodote est un antidote de cyanure qui contient un flacon de verre de 10 ml d'une solution à 3% d'injection de nitrite de sodium et un flacon de verre de 50 ml contenant une solution à 25% d'injection de thiosulfate de sodium.

L'injection de nitrite de sodium est une solution aqueuse stérile et est destinée à l'injection intraveineuse. Chaque flacon contient 300 mg de nitrite de sodium dans une solution de 10 ml (30 mg / ml). L'injection de nitrite de sodium est une solution claire avec un pH entre 7,0 et 9,0.

L'injection de thiosulfate de sodium est une solution aqueuse stérile et est destinée à l'injection intraveineuse. Chaque flacon contient 12,5 grammes de thiosulfate de sodium dans une solution de 50 ml (250 mg / ml). Chaque ML contient également 2,8 mg d'acide borique et 4,4 mg de chlorure de potassium. Le pH de la solution est ajusté avec de l'acide borique et / ou de l'hydroxyde de sodium. L'injection de thiosulfate de sodium est une solution claire avec un pH entre 7,5 et 9,0.

Utilisations pour Nithiodote

Le nithodote est indiqué pour le traitement de l'empoisonnement aigu du cyanure qui est jugé grave ou mortel. Lorsque le diagnostic d'intoxication au cyanure est incertain pèse soigneusement les risques potentiellement mortels associés à la nithodote par rapport aux avantages potentiels, surtout si le patient n'est pas en extrémis.

Posologie pour le nithiodote

Instructions importantes de posologie et d'administration

• Si la suspicion clinique d'intoxication au cyanure est à forte administration de nithodote sans délai.
• Le traitement complet de l'intoxication aiguë du cyanure nécessite le soutien des fonctions vitales. L'administration de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium doit être considérée comme complément aux thérapies de soutien appropriées. Les voies respiratoires et le soutien circulatoire et l'administration d'oxygène ne doivent pas être retardés afin d'administrer le nitrite de sodium et le thiosulfate de sodium [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Les conseils d'experts d'un centre de contrôle du poison régional peuvent être obtenus en appelant le 1-800-222-1222.

Identification des patients atteints d'intoxication au cyanure

L'empoisonnement au cyanure peut résulter de l'ingestion d'inhalation ou de l'exposition cutanée à divers composés contenant du cyanure, notamment de la fumée provenant d'incendies d'espace fermé. Les sources d'empoisonnement au cyanure comprennent le cyanure d'hydrogène et ses sels de nitriles aliphatiques cyanogènes et une exposition prolongée au nitroprussiate de sodium.

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La présence et l'étendue de l'empoisonnement au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il n'y a pas de test sanguin de cyanure de confirmation rapide largement disponible. Des décisions de traitement doivent être prises sur la base des antécédents cliniques et des signes et symptômes de l'intoxication au cyanure.

Tableau 1. Signes et symptômes communs de l'intoxication au cyanure

Dans certains contextes, des symptômes de panique, notamment la tachypnée et les vomissements, peuvent imiter les signes d'empoisonnement au cyanure précoce. La présence de l'état mental altéré (par exemple la confusion et la désorientation) et / ou la mydriase suggèrent un véritable empoisonnement au cyanure, bien que ces signes puissent se produire avec d'autres expositions toxiques également.

Inhalation de fumée

Toutes les victimes d'inhalation de fumée n'auront pas d'empoisonnement au cyanure et peuvent présenter des traumatismes de brûlures et une exposition à d'autres substances toxiques rendant un diagnostic d'intoxication au cyanure particulièrement difficile. Avant l'administration des victimes d'inhalation de fumée de nithodote, doit être évaluée pour les éléments suivants:

• Exposition au feu ou à la fumée dans une zone fermée
• Présence de suie autour du nez de la bouche ou de l'oropharynx
• État mental modifié

Bien que l'hypotension soit fortement suggérée d'empoisonnement au cyanure, elle n'est présente que dans un petit pourcentage de victimes d'inhalation de fumée de la fumée de cyanure. Une concentration de lactate plasmatique est également importante que plus ou égale à 10 mmol / L (une valeur supérieure à celle généralement énumérée dans le tableau des signes et symptômes de l'empoisonnement isolé du cyanure car le monoxyde de carbone associé à l'inhalation de fumée contribue également à l'acidité lactique). Si l'empoisonnement au cyanure est suspecté, le traitement ne doit pas être retardé afin d'obtenir une concentration plasmatique de lactate.

Utiliser avec d'autres antidotes de cyanure

La sécurité de l'administration d'autres antidotes de cyanure simultanément avec la nithodote n'a pas été établie. Si une décision est prise d'administrer un autre antidote de cyanure avec Nithiodote, ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément dans la même ligne intraveineuse (IV). [voir Dosage recommandé ]

Dosage recommandé

L'injection de nitrite de sodium et l'injection de thiosulfate de sodium sont administrées par injection intraveineuse lente. Ils doivent être donnés le plus tôt possible après qu'un diagnostic d'intoxication aiguë au cyanure grave ou mortelle a été établie. Le nitrite de sodium doit être administré d'abord suivi immédiatement par le thiosulfate de sodium. La pression artérielle doit être surveillée lors de la perfusion chez les adultes et les enfants. Le taux de perfusion doit être diminué si une hypotension significative est notée.

Remarque: Si les signes d'empoisonnement réapparaissent le traitement de répétition en utilisant la moitié de la dose d'origine de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium.

Chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'anémie connue, il est recommandé que la dose de nitrite de sodium soit réduite proportionnellement à la concentration d'hémoglobine. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Inspectez visuellement tous les médicaments parentéraux pour les particules et la décoloration avant l'administration.

Surveillance recommandée

Surveillez les patients pendant au moins 24 à 48 heures après l'administration de Nithiodote pour l'adéquation de l'oxygénation et de la perfusion et pour les signes et symptômes récurrents de la toxicité du cyanure. Lorsque cela est possible, obtenir l'hémoglobine / hématocrite lorsque le traitement est initié. Mesures de la saturation en oxygène en utilisant l'oxymétrie d'impulsion standard et des valeurs de saturation en oxygène calculées basées sur le PO mesuré ₂ sont peu fiables en présence de méthémoglobinémie.

Niveau de méthémoglobine

Les administrations de nitrite de sodium uniquement pour atteindre un niveau arbitraire de méthémoglobinémie peuvent être inutiles et potentiellement dangereuses. Les effets thérapeutiques du nitrite de sodium ne semblent pas être médiés par la formation de la méthémoglobine seule [voir Pharmacologie clinique ] et les réponses cliniques à l'administration de nitrite de sodium ont été rapportées en association avec des niveaux de méthémoglobine inférieurs à 10%. L'administration de nitrite de sodium au-delà de la dose initiale doit être guidée principalement par une réponse clinique au traitement (c'est-à-dire qu'une deuxième dose ne doit être considérée que s'il y a une réponse clinique inadéquate à la première dose). Il est généralement recommandé que les concentrations de méthémoglobine soient étroitement surveillées et maintenues en dessous de 30%. Surveillez les taux sériques de méthémoglobine pendant le traitement en utilisant la co-oximétrie et interrompre l'administration de nitrite de sodium lorsque les niveaux de méthémoglobine dépassent 30%. Une transfusion intraveineuse de bleu de méthylène et d'échange a été signalée dans la littérature comme traitements pour une méthémoglobinémie potentiellement mortelle.

Informations d'incompatibilité

Une incompatibilité chimique a été signalée entre le nithodote et l'hydroxobalamine et ces médicaments ne devraient pas être administrés simultanément via la même ligne IV. Aucune incompatibilité chimique n'a été signalée entre le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium lorsqu'il est administré séquentiellement par la même ligne IV que celle décrite dans le dosage et l'administration.

L'administration simultanée de nithodote et de produits sanguins (concentré de plaquettes rouges emballé dans le sang total et / ou plasma congelé frais) à travers la même ligne intraveineuse n'est pas recommandée. Cependant, les produits sanguins et la nithodote peuvent être administrés simultanément en utilisant des lignées intraveineuses distinctes (de préférence sur les extrémités controlatérales si des lignées périphériques sont utilisées).

Comment fourni

Formes et forces posologiques

L'injection de nithiodote se compose de:

• Un flacon d'injection de nitrite de sodium USP 300 mg / 10 ml (30 mg / ml) et
• Un flacon d'injection de thiosulfate de sodium USP 12,5 grammes / 50 ml (250 mg / ml)

L'administration d'un flacon de chaque médicament constitue une dose unique.

Stockage et manipulation

Le cheval de carton naithdotte ( NDC 60267-812-00) consiste en ce qui suit:

• Un flacon en verre de 10 ml d'injection de nitrite de sodium 30 mg / ml (contenant 300 mg de nitrite de sodium);
• Un flacon en verre de 50 ml d'injection de thiosulfate de sodium 250 mg / ml (contenant 12,5 grammes de thiosulfate de sodium);
• Un insert de package.

Stockage

Stocker à température ambiante contrôlée entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F - 77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59 à 86 ° F). Protéger de la lumière directe. Ne congelez pas.

Fabriqué par: Cangène Biopharma Inc. Baltimore Maryland 21230. Révisé: janvier 2021

Effets secondaires pour Nithiodote

Aucun essai clinique contrôlé n'a été mené pour évaluer systématiquement le profil des événements indésirables du nitrite de sodium ou du thiosulfate de sodium.

La littérature médicale a signalé les événements indésirables suivants en association avec l'administration de nitrite de sodium ou de thiosulfate de sodium. Ces événements indésirables n'ont pas été signalés dans le contexte d'essais contrôlés ou avec des méthodologies de surveillance et de rapport cohérentes pour les événements indésirables. Par conséquent, la fréquence d'occurrence de ces événements indésirables ne peut pas être évaluée.

Nitrite de sodium

Système cardiovasculaire: Syncope Hypotension Tachycardie Méthémoglobinemia Palpitations Dysrhythmie

Hématologique: Méthémoglobinémie

Système nerveux central: mal de tête vertiges vision floue crises confusion coma

Système gastro-intestinal: nausées vomissements abdominaux

Système respiratoire: dyspnée de tachypnée

Corps dans son ensemble: diaphorèse anxieuse étourdissement du site d'injection picotement la cyanose acidose faiblesse faiblesse urticaire engourdissement généralisé et picotements

Hypotension sévère Méthémoglobinemie Dysrythmies cardiaques Coma et la mort ont été signalés chez les patients sans empoisonnement à la vie du cyanure, mais qui ont été traités avec injection de nitrite de sodium à des doses inférieures à deux fois celles recommandées pour le traitement de l'empoisonnement au cyanure.

Thiosulfate de sodium

Système cardiovasculaire: hypotension

Système nerveux central: mal de tête disorientation

Système gastro-intestinal: nausées vomissements

Hématologique: Temps de saignement prolongé

Corps dans son ensemble: Taste salé dans la bouche Sensation chaude sur le corps

Chez l'homme, l'administration rapide de solutions ou de solutions concentrées non fraîchement préparées et l'administration de grandes doses de thiosulfate de sodium a été associée à une incidence plus élevée de nausées et de vomissements. Cependant, l'administration de 0,1 g de thiosulfate de sodium par livre jusqu'à un maximum de 15 g dans une solution de 10 à 15% sur 10 à 15 minutes a été associée à des nausées et à des vomissements chez 7 des 26 patients sans intoxication concomitante du cyanure.

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Dans une série de 11 sujets humains, une seule perfusion intraveineuse de 50 ml de thiosulfate de sodium à 50% a été associée à une augmentation du temps de coagulation 1 à 3 jours après l'administration. Cependant, aucun changement significatif n'a été observé dans d'autres paramètres hématologiques.

Interactions médicamenteuses pour Nithiodote

Les études formelles d'interaction médicamenteuse n'ont pas été menées avec le nithodote.

Avertissements pour Nithiodote

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour le nithiodote

Hypotension

Le nitrite de sodium a été associé à une méthémoglobinémie sévère de l'hypotension et à la mort à des doses inférieures à deux fois les doses thérapeutiques recommandées. Une hypotension peut se produire simultanément ou séparément. Le nitrite de sodium doit être utilisé pour traiter l'intoxication au cyanure potentiellement mortelle. Lorsque le diagnostic d'empoisonnement au cyanure est incertain et / ou que le patient n'est pas en extremis, une considération particulière doit être accordée à l'administration de nitrite de sodium si le patient est connu ou soupçonné d'avoir une diminution de l'oxygène ou de la réserve cardiovasculaire (par exemple, des victimes d'inhalation de fumée Carence en méthémoglobine réductase).

Méthémoglobinémie

Les soins de soutien seuls peuvent être un traitement suffisant sans administration d'antidotes pour de nombreux cas d'intoxication au cyanure, en particulier chez les patients conscients sans signes de toxicité sévère. Surveillez de près les patients pour assurer une perfusion et une oxygénation adéquates pendant le traitement par du nitrite de sodium. Surveillez les niveaux de méthémoglobine et administrez l'oxygène pendant le traitement avec du nitrite de sodium chaque fois que possible. Lorsque du nitrite de sodium est administré à l'homme, un large éventail de concentrations de méthémoglobine se produisent. Des concentrations de méthémoglobine atteignant 58% ont été signalées après deux doses de 300 mg de nitrite de sodium administrées à un adulte. Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence en présence d'autres médicaments qui peuvent provoquer une méthémoglobinémie telle que la procaïne et le nitroprussiate. Utilisez du nitrite de sodium avec prudence chez les patients qui peuvent être particulièrement sensibles aux blessures de la vasodilatation et de ses séquelles hémodynamiques apparentées. Surveillez de près l'hémodynamique pendant et après l'administration de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium et réduire les taux de perfusion en cas d'hypotension.

Anémie

Utilisez du nitrite de sodium avec prudence chez les patients atteints d'anémie connue. Les patients atteints d'anémie formeront plus de méthémoglobine (en pourcentage d'hémoglobine totale) que les personnes présentant des volumes de globules rouges normaux (RBC). De manière optimale, ces patients devraient recevoir une dose de nitrite de sodium qui est réduite proportionnellement à leur capacité de transport en oxygène.

Inhalation de fumée Injury

Utilisez du nitrite de sodium avec prudence chez les personnes souffrant d'inhalation de fumée ou d'empoisonnement au monoxyde de carbone en raison du potentiel d'aggravation de l'hypoxie en raison de la formation de la méthémoglobine.

Nourbelles et nourrissons

Les nouveau-nés et les nourrissons peuvent être plus sensibles que les adultes et les patients pédiatriques plus âgés à une méthémoglobinémie sévère lorsque le nitrite de sodium est administré. Suivez les directives de dosage réduites chez les patients pédiatriques.

Carence en G6PD

Étant donné que les patients atteints de carence en G6PD présentent un risque accru de crise hémolytique avec l'administration de nitrite de sodium, envisagez des approches thérapeutiques alternatives chez ces patients. Surveillez les patients présentant une carence en G6PD connue ou suspectée pour une baisse aiguë de l'hématocrite. Une transfusion d'échange peut être nécessaire pour les patients présentant une carence en G6PD qui reçoivent du nitrite de sodium.

Utiliser avec d'autres médicaments

Utilisez du nitrite de sodium avec prudence en présence de médicaments antihypertenseurs concomitants ou de déplétion en volume due à des diurétiques ou à des médicaments connus pour augmenter l'oxyde nitrique vasculaire tels que les inhibiteurs de PDE5.

Sulfites

Le médicament au thiosulfate de sodium peut contenir des traces d'impuretés de sulfite de sodium. La présence d'une trace de sulfites dans ce produit ne devrait pas dissuader l'administration du médicament pour le traitement des situations d'urgence même si le patient est sensible au sulfite.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Nitrite de sodium

L'avantage potentiel d'une exposition aiguë au nitrite de sodium dans le cadre d'un cyanure Antidote l'emporte sur les préoccupations soulevées par les résultats équivoques dans les études chroniques des rongeurs. Le nitrite de sodium (0 750 1500 ou 3000 ppm équivalent à des doses quotidiennes moyennes d'environ 0 35 70 ou 130 mg / kg pour les mâles et 0 40 80 ou 150 mg / kg pour les femmes) a été administrée par voie orale aux rats (souche Fischer 344) pendant 2 ans via l'eau potable. Il n'y a eu aucune augmentation significative de l'incidence de la tumeur chez les rats mâles ou femelles. Le nitrite de sodium (0 750 1500 ou 3000 ppm équivalent à des doses quotidiennes moyennes d'environ 0 60 120 ou 220 mg / kg pour les mâles et 0 45 90 ou 165 mg / kg pour les femmes) a été administrée à des souris B6C3F1 pendant 2 ans via l'eau potable. Des résultats équivoques ont été obtenus chez des souris femelles. Plus précisément, il y avait une tendance positive à une augmentation de l'incidence du papillome épidermoïde ou du carcinome dans le Forestomach de souris femelles. Bien que l'incidence de l'hyperplasie de l'épithélium de l'estomac glandulaire était significativement plus élevée chez les souris mâles à forte dose par rapport aux témoins, il n'y avait pas d'augmentation significative des tumeurs chez les souris mâles. De nombreux rapports dans la littérature publiée indiquent que le nitrite de sodium peut réagir en vain avec des amines secondaires pour former des nitrosamines cancérigènes dans l'estomac. Une exposition concomitante au nitrite de sodium et aux amines secondaires dans les aliments ou l'eau potable a entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs chez les rongeurs.

Thiosulfate de sodium

Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer la cancérogénicité potentielle du thiosulfate de sodium.

Mutagenèse

Nitrite de sodium

Le nitrite de sodium est mutagène dans S. typhimurium souches TA100 TA1530 TA1535 avec et sans activation métabolique; Cependant, il était négatif dans la souche TA98 TA102 DJ460 et E. coli Souche WP2UVRA / PKM101. Il a été signalé que le nitrite de sodium est génotoxique aux cellules du hamster V79 in vitro et dans le dosage du lymphome de souris, les deux tests effectués en l'absence d'activation métabolique. Le nitrite de sodium était négatif dans le in vitro Dosage d'aberrations chromosomiques utilisant des lymphocytes sanguins périphériques humains. L'administration aiguë de nitrite de sodium à des rats mâles ou à des souris mâles n'a pas produit d'incidence accrue de micronucléi dans la moelle osseuse. De même, l'administration de nitrite de sodium à des souris pendant 14 semaines n'a pas entraîné une augmentation de l'incidence des micronuclées dans le sang périphérique.

Thiosulfate de sodium

Le potentiel mutagène du thiosulfate de sodium a été examiné dans le in vitro Dosage bactérien de mutation inverse (test Ames). Le thiosulfate de sodium n'était pas mutagène en l'absence d'activation métabolique dans S. typhimurium souches TA98 TA100 TA1535 TA537 ou TA1538. Le thiosulfate de sodium n'était pas mutagène en présence d'activation métabolique dans les souches TA 98 TA1535 TA1537 TA1538 ou E. coli Strange WP2.

Altération de la fertilité

Nitrite de sodium

Des études multigénérationnelles de fertilité et de reproduction menées par le programme national de toxicologie n'ont détecté aucune preuve d'un effet de nitrite de sodium (NULL,0 0,06 0,12 et 0,24% de poids / volume) sur la fertilité ou tout paramètre de reproduction chez les souris CD-1 suisses. Ce protocole de traitement a entraîné des doses approximatives de 125 260 et 425 mg / kg / jour. L'exposition la plus élevée dans cette étude de souris est 4,6 fois supérieure à la dose clinique la plus élevée de nitrite de sodium qui serait utilisée pour traiter l'empoisonnement au cyanure (basé sur une comparaison de surface corporelle).

Thiosulfate de sodium

Il n'y a pas d'études précliniques examinant les effets du thiosulfate de sodium sur la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

La thérapie de survie ne doit pas être retenue. L'empoisonnement au cyanure est une urgence médicale pendant la grossesse qui peut être mortelle pour la femme enceinte et le fœtus si elle n'est pas traitée (voir Considérations cliniques ). Par conséquent, si une femme enceinte a connu ou soupçonné l'intoxication au cyanure Indications ]. There are no available data on NITHIODOTE use in pregnant women to establish a drug-associated risk for major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. If available consider alternative therapies not associated with Méthémoglobinémie .

Il n'y a pas d'études animales intraveineuses pour évaluer l'effet du thiosulfate de sodium de nitrite de sodium ou de la combinaison sur le développement embryofétal. Dans les études animales publiées, la mortalité fœtale a été signalée lorsque des cobayes enceintes ont administré par voie sous-cutanée du nitrite de sodium à 1,7 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 450 mg de nitrite de sodium lorsque les concentrations de méthemoglobine maternelle et fœtale étaient à leur apogée. Dans d'autres études publiées, aucune preuve de malformations n'a été signalée chez des souris ou des rats de cobayes; Cependant, une anémie grave a réduit la croissance et une mortalité accrue des chiots a été signalée lorsque des rats enceintes ont été traités avec 4,7 fois la MRHD de nitrite de sodium via de l'eau potable pendant la gestation et tout au long de la lactation. Dans les études animales publiées, aucune preuve d'embryotoxicité ou de malformations n'a été signalée lorsque le thiosulfate de sodium a été administré par voie orale pendant l'organogenèse à des hamsters de souris enceintes ou des lapins à 0,2 à 0,9 fois la dose quotidienne humaine de 12,5 g pour l'empoisonnement au cyanure. Les thiosulfatestudies de sodium n'ont pas testé de doses comparables à la dose humaine pour l'empoisonnement au cyanure (voir Données ).

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le cyanure traverse facilement le placenta. L'empoisonnement au cyanure est une urgence médicale pendant la grossesse qui peut être mortelle pour la femme enceinte et le fœtus si elle n'est pas traitée. Le traitement de l'empoisonnement au cyanure ne devrait pas être retenu en raison de préoccupations potentielles concernant les effets de la nithodote sur le fœtus.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Le nitrite de sodium produit de la méthémoglobine. Fœtal hémoglobine est oxydé à la méthémoglobine plus facilement que l'hémoglobine adulte. De plus, le fœtus a des niveaux inférieurs de méthemoglobine réductase que les adultes [voir Usage pédiatrique ]. Based on animal studies prenatal exposure to sodium nitrite resulted in impaired neural development likely the result of prenatal hypoxia (see Données ). If available consider alternative therapy not known to be associated with Méthémoglobinémie.

Données

Données sur les animaux

Nitrite de sodium

Il n'y a pas d'études de toxicologie intraveineuses du nitrite de sodium qui évaluent le potentiel de toxicité reproductive et développementale. Dans une étude publiée, le traitement au nitrite de sodium des cobayes enceintes avec 60 ou 70 mg / kg / jour a entraîné un avortement des portées dans les 1 à 4 jours suivant le traitement. Tous les animaux traités par voie sous-cutanée avec 70 mg / kg de nitrite de sodium sont morts dans les 60 minutes suivant le traitement. D'autres études ont démontré qu'une dose de 60 mg / kg a entraîné des taux sanguins mesurables de méthemoglobine dans les barrages et leurs fœtus jusqu'à 6 heures après le traitement. Les niveaux de méthemoglobine maternelle étaient plus élevés que les niveaux de la progéniture à tout moment mesurés. Sur la base d'une comparaison de surface corporelle, une dose de 60 mg / kg dans le cobaye qui n'a entraîné que la mort n'était que 1,7 fois plus élevée que la dose clinique de nitrite de sodium la plus élevée qui serait utilisée pour traiter l'empoisonnement au cyanure (en fonction d'une comparaison de surface corporelle).

Dans une étude publiée, un traitement de rats enceintes via de l'eau potable avec du nitrite de sodium à des concentrations de 2000 ou 3000 mg / L pendant la gestation et tout au long de la lactation a entraîné une augmentation de la croissance grave et une mortalité accrue chez la progéniture. Ce régime d'exposition dans le modèle de rat entraînerait un dosage d'environ 220 et 300 mg / kg / jour (NULL,7 et 6,5 fois la dose clinique la plus élevée de nitrite de sodium qui serait utilisée pour traiter l'empoisonnement au cyanure en fonction d'une comparaison de surface corporelle).

Dans une étude publiée, le traitement des souris enceintes avec environ 243 mg / kg de nitrite de sodium par jour (NULL,6 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 450 mg / jour basée sur la surface du corps est) via l'eau potable (1000 mg / L) du jour de la gestation 7-18 n'a pas entraîné de preuves de malformations ou de toxicité ou de toxicité maternel d'embryofetal.

Les études comportementales et neurodéveloppementales chez le rat suggèrent des effets persistants de l'exposition prénatale au nitrite de sodium qui étaient détectables post-natales. Plus précisément, les animaux qui ont été exposés prénatalement au nitrite de sodium (2000 mg / L via de l'eau potable) ont démontré un comportement d'apprentissage de la discrimination altérée (à la fois auditif et visuel) et réduit la rétention à long terme de la réponse d'évitement passive par rapport aux animaux témoins. Des études supplémentaires ont démontré un retard dans le développement de la pépie de fibres AChE et 5-HT dans le gyrus denté hippocampique et le néocortex pariétal au cours de la première semaine de vie de chiots traités au nitrite prénatal. Ces changements ont été attribués à l'hypoxie prénatale après une exposition au nitrite.

Thiosulfate de sodium

Aucune malformation ou preuve de toxicité embryo-fœtale n'a été notée lorsque des hamsters ou lapins de souris enceintes ont été administrés par des doses orales de thiosulfate de sodium de 550 400 400 ou 580 mg / kg respectivement pendant l'organogenèse (NULL,2 0,3 0,26 et 0,9 fois la dose humaine de 12,5 g / 60 kg pour une personne pour un empoisonnement cyanide pour une superficie de surface). Des études publiées suggèrent que le traitement par le thiosulfate de sodium améliore les effets tératogènes de l'empoisonnement du cyanure maternel chez les hamsters.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de nitrite de sodium ou de thiosulfate de sodium dans le lait humain ou animal Les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Le cyanure et le thiocyanate (qui se forment lorsque le thiosulfate de sodium se combine avec du cyanure) est présent dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables graves dans l'allaitement maternel du nourrisson allaité n'est pas recommandée pendant le traitement par le nithodote. Il n'y a pas de données pour déterminer lorsque l'allaitement maternel peut être redémarré en toute sécurité après l'administration de Nithiodote.

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Usage pédiatrique

Il y a des rapports de cas dans la littérature médicale en nitrite de sodium en conjonction avec le thiosulfate de sodium administré à des patients pédiatriques atteints d'empoisonnement au cyanure; Cependant, il n'y a eu aucune étude clinique pour évaluer l'innocuité ou l'efficacité du thiosulfate de sodium ou du nitrite de sodium dans la population pédiatrique. En ce qui concerne les patients adultes, les recommandations de dossiers pour les patients pédiatriques ont été basées sur des calculs théoriques de l'extrapolation potentielle de détoxification de l'antidote à partir d'expériences animales et un petit nombre de rapports de cas humains.

Utilisez du nitrite de sodium avec prudence chez les patients de moins de 6 mois, car ils peuvent être plus à risque de développer une méthémoglobinémie sévère par rapport aux enfants et adultes plus âgés. La présence d'hémoglobine fœtale qui est oxydée à la méthémoglobine plus facilement que l'hémoglobine adulte et les niveaux plus faibles de la méthémoglobine réductase par rapport aux enfants plus âgés et aux adultes peuvent contribuer au risque.

La mortalité attribuée au nitrite de sodium a été signalée après l'administration d'une dose adulte (300 mg IV suivie d'une deuxième dose de 150 mg) à un enfant de 17 mois. [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ]

Utilisation gériatrique

Le nitrite de sodium et le thiosulfate de sodium sont connus pour être considérablement excrétés par le rein et le risque de réactions indésirables à ces médicaments peut être plus élevé chez les patients atteints d'une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Trouble rénal

Le nitrite de sodium et le thiosulfate de sodium sont connus pour être considérablement excrétés par le rein et le risque de réactions toxiques à ces médicaments peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Informations sur la surdose pour Nithiodote

Nitrite de sodium

De grandes doses de nitrite de sodium entraînent une sévère hypotension et les niveaux toxiques de méthemoglobine qui peuvent entraîner un effondrement cardiovasculaire.

Il a été rapporté que l'administration de nitrite de sodium provoque ou contribue de manière significative à la mortalité chez les adultes à des doses orales aussi faibles que 1 g et des doses intraveineuses aussi faibles que 600 mg. Un décès attribué au nitrite de sodium a été signalé après l'administration d'une dose adulte (300 mg IV suivi d'une deuxième dose de 150 mg) à un enfant de 17 mois.

La cyanose peut devenir apparente à un niveau de méthémoglobine de 10 à 20%. D'autres signes et symptômes cliniques de toxicité de nitrite de sodium (dyspnée d'anxiété nausées et tachycardie) peuvent être apparentes à des niveaux de méthémoglobine aussi faibles que 15%. Des signes et des symptômes plus graves, notamment les dysrhythmies cardiaques, l'insuffisance circulatoire et la dépression du système nerveux central sont considérées comme des niveaux de méthemoglobine augmentent et les niveaux supérieurs à 70% sont généralement mortels.

Le traitement de la surdose implique l'oxygène supplémentaire et les mesures de soutien telles que la transfusion d'échange. Le traitement de la méthémoglobinémie sévère avec du bleu de méthylène intraveineux a été décrit dans la littérature médicale; Cependant, cela peut également provoquer la libération de cyanure lié à la méthémoglobine. Parce que l'hypotension semble être médiée principalement par une augmentation des mesures de capacité veineuse pour augmenter le rendement veineux peut être plus approprié pour traiter l'hypotension.

Thiosulfate de sodium

Il y a des informations limitées sur les effets de grandes doses de thiosulfate de sodium chez l'homme. L'administration orale de 3 g de thiosulfate de sodium par jour pendant 1 à 2 semaines chez l'homme a entraîné des réductions de la saturation de l'oxygène artériel de l'air dans la pièce à 75%, ce qui était dû à un décalage vers la droite dans la courbe de dissociation de l'hémoglobine d'oxygène. Les sujets sont revenus aux saturations de base de l'oxygène 1 semaine après l'arrêt du thiosulfate de sodium. Une seule administration intraveineuse de 20 ml de thiosulfate de sodium à 10% n'aurait pas changé de saturations en oxygène.

Contre-indications pour le nithiodote

Aucun

Pharmacologie clinique for Nithiodote

Mécanisme d'action

Le cyanure est un poison extrêmement toxique. En l'absence de traitement rapide et adéquat, une exposition à une forte dose de cyanure peut entraîner la mort en quelques minutes en raison de l'inhibition de la cytochrome oxydase entraînant l'arrestation de la respiration cellulaire. Plus précisément, le cyanure se lie rapidement avec le composant Cytochrome A3 du complexe de cytochrome c oxydase dans les mitochondries. L'inhibition du cytochrome A3 empêche la cellule d'utiliser l'oxygène et force le métabolisme anaérobie, ce qui entraîne une hypoxie cellulaire et une acidose métabolique. Dans l'empoisonnement aigu massif du cyanure, le mécanisme de toxicité peut également impliquer d'autres systèmes enzymatiques. Les signes et symptômes de l'intoxication aiguë systémique au cyanure peuvent se développer rapidement en quelques minutes en fonction de l'itinéraire et de l'étendue de l'exposition au cyanure.

La synergie résultant du traitement de l'empoisonnement au cyanure avec la combinaison de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium est le résultat de différences dans leurs principaux mécanismes d'action en tant qu'antidotes pour l'empoisonnement au cyanure.

Nitrite de sodium

On pense que le nitrite de sodium exerce son effet thérapeutique en réagissant avec l'hémoglobine pour former la méthémoglobine une forme oxydée d'hémoglobine incapable de transport d'oxygène mais avec une forte affinité pour le cyanure. Le cyanure se lie préférentiellement à la méthémoglobine sur le cytochrome A ₃ formant la cyanométhémoglobine non toxique. La méthémoglobine déplace le cyanure de la cytochrome oxydase permettant la reprise du métabolisme aérobie. La réaction chimique est la suivante:

Nano ₂ Hémoglobine → méthémoglobine

Méthémoglobine HCN → Cyanométhémoglobine

La vasodilatation a également été citée pour expliquer au moins une partie de l'effet thérapeutique du nitrite de sodium. Il a été suggéré que la méthémoglobinémie induite par le nitrite de sodium peut être plus efficace contre l'empoisonnement au cyanure que les niveaux comparables de méthémoglobinemie induits par d'autres oxydants. Le nitrite de sodium semble également conserver une certaine efficacité même lorsque la formation de méthemoglobine est inhibée par le bleu de méthylène.

Thiosulfate de sodium

La voie principale de la détoxification endogène du cyanure est par transulfuration enzymatique vers le thiocyanate (SCN-) qui est relativement non toxique et facilement excrété dans l'urine. On pense que le thiosulfate de sodium sert de donneur de soufre dans la réaction catalysée par l'enzyme rhodanaise améliorant ainsi la détoxification endogène du cyanure dans la réaction chimique suivante:

Rhodanais

N / A ₂ S ₂ O ₃ CN- → ₂ DONC ₃ .

Pharmacodynamique

Nitrite de sodium

Lorsque 4 mg / kg de nitrite de sodium ont été administrés par voie intraveineuse à six volontaires humains en bonne santé, la concentration moyenne de la méthémoglobine pic moyenne a été obtenue à 7% à 30 à 60 minutes après l'injection compatible avec les rapports dans les victimes d'empoisonnement au cyanure. Les pressions sanguines systolique et diastolique en coupés sont baissées d'environ 20% en 10 minutes par goutte qui a été soutenue tout au long des 40 minutes des tests. Cela a été associé à une augmentation de 20 battements par minute du pouls qui est revenu à la ligne de base en 10 minutes. Cinq de ces sujets n'ont pas pu résister aux tests orthostatiques en raison de évanouissement . Un sujet supplémentaire qui a reçu une dose de 12 mg / kg de nitrite de sodium a connu des effets cardiovasculaires graves et a atteint une concentration maximale de méthémoglobine de 30% à 60 minutes après l'injection.

Des doses orales de 120 à 180 mg de nitrite de sodium administrées à des volontaires saines ont provoqué un minimum de changements cardiovasculaires lorsque les sujets ont été maintenus en position horizontale. Cependant, quelques minutes après avoir été placées en position verticale, les sujets ont présenté une tachycardie et une hypotension avec la syncope.

La demi-vie pour la conversion de la méthémoglobine en hémoglobine normale dans une victime d'intoxication au cyanure qui a été administrée de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium est estimée à 55 minutes.

Thiosulfate de sodium

Chez les chiens, le prétraitement avec du thiosulfate de sodium pour atteindre un niveau d'état stationnaire de 2 μmol / ml a augmenté le taux de conversion du cyanure en thiocyanate de plus de 30 fois.

Pharmacocinétique

Nitrite de sodium

Le nitrite de sodium est un fort oxydant et réagit rapidement avec l'hémoglobine pour former de la méthémoglobine. La pharmacocinétique du nitrite de sodium libre chez l'homme n'a pas été bien étudiée. Il a été signalé qu'environ 40% du nitrite de sodium est excrété inchangé dans l'urine tandis que les 60% restants sont métabolisés en ammoniac et en petites molécules apparentées.

Thiosulfate de sodium

Le thiosulfate pris par voie orale n'est pas absorbé par systématisation. La majeure partie du thiosulfate est oxydée en sulfate ou est incorporée dans des composés de soufre endogènes; Une petite proportion est excrétée à travers les reins. Environ 20 à 50% du thiosulfate administré de manière exogène est éliminé inchangé via les reins. Après une injection intraveineuse de 1 g de thiosulfate de sodium chez les patients, la demi-vie du thiosulfate sérique a été d'environ 20 minutes. Cependant, après une injection intraveineuse d'une dose sensiblement plus élevée de thiosulfate de sodium (150 mg / kg qui est de 9 g pour 60 kg de poids corporel) chez les hommes en bonne santé normaux, la demi-vie d'élimination signalée était de 182 minutes.

Cyanure

La demi-vie apparente d'élimination terminale et le volume de distribution du cyanure chez un patient traité pour un empoisonnement aigu du cyanure avec l'administration de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium auraient respectivement 19 heures et 0,41 L / kg. De plus, une demi-vie initiale du cyanure aurait été d'environ 1 à 3 heures.

Thiocyanate

Après détoxification chez des sujets sains, le thiocyanate est excrété principalement dans l'urine à un taux inversement proportionnel à la clairance de la créatinine. Chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination et le volume de distribution du thiocyanate étaient respectivement de 2,7 jours et 0,25 L / kg. Cependant, chez les sujets présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination signalée est d'environ 9 jours.

Études cliniques

Données humaines

Les données humaines soutenant l'utilisation du thiosulfate de sodium pour l'empoisonnement au cyanure se compose principalement de rapports de cas publiés. Il n'y a pas d'essais cliniques contrôlés randomisés. Presque toutes les données humaines décrivant l'utilisation du thiosulfate de sodium signalent son utilisation en conjonction avec du nitrite de sodium. Les recommandations de dosage pour l'homme ont été basées sur des calculs théoriques de l'extrapolation potentielle détoxifiante des antidote à partir d'expériences animales et un petit nombre de rapports de cas humains.

Il n'y a eu aucune étude humaine pour évaluer prospectivement et systématiquement la sécurité du thiosulfate de sodium ou du nitrite de sodium chez l'homme. Les informations de sécurité humaine disponibles sont basées en grande partie sur des rapports de cas anecdotiques et des séries de cas de portée limitée.

Données sur les animaux (Cyanure Poisoning)

L'efficacité du thiosulfate de sodium et du nitrite de sodium pour le traitement de l'intoxication aiguë au cyanure n'a pas été étudiée chez l'homme dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés, car l'induction de l'état chez l'homme à étudier l'efficacité du médicament n'est pas éthique.

En raison de l'extrême toxicité du cyanure, l'évaluation expérimentale de l'efficacité du traitement a été principalement achevée dans les modèles animaux. L'efficacité du traitement au thiosulfate de sodium seule pour contrer la toxicité du cyanure a été initialement rapportée en 1895 par Lang. L'efficacité du traitement à l'amyl nitrite dans l'empoisonnement au cyanure du modèle de chien a été signalée pour la première fois en 1888 par Pedigo. D'autres études sur le modèle de chien qui ont démontré l'utilité du nitrite de sodium en tant qu'intervention thérapeutique ont été signalées en 1929 par Mladoveanu et Gheorghiu. Cependant, Chen et Chen et al. rapporté indépendamment sur l'efficacité supérieure de la combinaison de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium en 1932-1933. Le traitement consistait à administrer par voie intraveineuse 22,5 mg / kg (la moitié de la dose mortelle) de nitrite de sodium ou 1 g / kg de thiosulfate de sodium seul ou en séquence immédiatement après l'injection sous-cutanée de cyanure de sodium en chiens sur une gamme de doses. Des doses ultérieures de 10 mg / kg de nitrite de sodium et / ou 0,5 g / kg de thiosulfate de sodium ont été administrées lorsque des signes cliniques ou des symptômes d'empoisonnement ont persisté ou réapparu. L'une ou l'autre thérapie administrée seule a augmenté la dose de cyanure de sodium nécessaire pour provoquer la mort et lorsqu'il est administré ensemble le nitrite de sodium et le thiosulfate de sodium a entraîné un effet synergique dans l'augmentation de la dose mortelle de cyanure de sodium. La thérapie combinée semblait avoir réduit l'efficacité lorsque le traitement a été retardé jusqu'à ce que les signes d'empoisonnement (par exemple des convulsions) apparaissent; Cependant, d'autres enquêteurs ont signalé une survie chez les chiens qui ont été administrés au traitement antidotal après l'arrestation respiratoire.

Les études animales menées dans d'autres espèces (par exemple le pigon de porc de rat, le pigeon et le chat) ont également soutenu un effet synergique du nitrite de sodium intraveineux et du thiosulfate de sodium dans le traitement de l'empoisonnement au cyanure.

Alors que l'injection intraveineuse de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium était efficace pour inverser les effets des doses létales de cyanure chez les chiens, l'injection intramusculaire de nitrite de sodium avec ou sans thiosulfate de sodium s'est avérée ne pas être efficace dans le même contexte.

Informations sur les patients pour Nithiodote

La nithodote est indiquée pour l'empoisonnement au cyanure et dans ce contexte, les patients ne répondront probablement pas ou pourront avoir du mal à comprendre les informations de conseil.

Hypotension And Methémoglobine Formation

Lorsque les patients réalisables doivent être informés de la possibilité d'hypotension mortelle et de formation de méthemoglobine.

Surveillance

Où les patients réalisables doivent être informés de la nécessité d'une surveillance étroite de la pression artérielle et de l'oxygénation.

Lactation

Conseiller les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec Nithiodote [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].