Novoseven

Description de Novoseven

Novoseven®is Facteur de coagulation humaine recombinant VIIA (RFVIIA) destiné à promouvoir l'hémostase en activant la voie extrinsèque de la cascade de coagulation. ¹ Novoseven (coagulation factor viia recombinant) is a vitamin K -dependent glycoprotein consisting of 406 amino acid residues (MW 50 K Dalton). Novoseven (coagulation factor viia recombinant) is structurally similar to human plasma-derived Factor VIIa.

Le gène du facteur humain VII est cloné et exprimé dans les cellules rénales du hamster bébé (cellules BHK). Le FVII recombinant est sécrété dans les milieux de culture (contenant du sérum de veau nouveau-né) sous sa forme à chaîne unique puis converti de manière protéolytique par autocatalyse en forme active à deux chaînes RFVIIA lors d'un processus de purification chromatographique. Il a été démontré que le processus de purification élimine les virus exogènes (virus Mulv SV40 Virus Reovirus Bev IBR). Aucun sérum humain ou autres protéines n'est utilisé dans la production ou la formulation de Novoseven.

Novoseven est fourni comme une poudre lyophilisée blanche stérile de RFVIIA dans des flacons à usage unique.

Chaque flacon de médicament lyophilisé contient ce qui suit:

Après reconstitution avec le volume approprié de Eau stérile pour l'injection USP (non fournie) Chaque flacage contient environ 0. 6 mg / ml de Novoseven (facteur de coagulation VIIA recombinant) (correspondant à 600 μg / ml). Les flacons reconstitués ont un pH d'environ 5. 5 dans du chlorure de sodium (3 mg / ml) de chlorure de calcium dihydrate (1. 5 mg / ml) de glycylglycine (1. 3 mg / ml) de polysorbate 80 (0. 1 mg / ml) et de mannitol (30 mg / ml).

Le produit reconstitué est une solution incolore claire qui ne contient aucun conservateur. Novoseven (facteur de coagulation VIIA recombinant) contient des traces de protéines dérivées des processus de fabrication et de purification tels que les IgG de souris (maximum de 1. 2 ng / mg) IgG bovine (maximum de 30 ng / mg) et les protéines à partir de cellules BHK et de supports (maximum de 19NG / mg).

Références

1. Roberts H. R: Réflexions sur le mécanisme d'action du Symposium FVIIA 2nd sur de nouveaux aspects du traitement à l'hémophilie Copenhague Danemark 1991 PGS. 153-156.

Utilisations pour Novoseven

Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) is indicated for:

• Traitement des épisodes de saignement chez les patients hémophiliques A ou B avec des inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX et chez les patients atteints d'hémophilie acquise
• Prévention des saignements dans des interventions chirurgicales ou des procédures invasives chez les patients hémophiliques A ou B avec des inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX et chez les patients atteints d'hémophilie acquise
• Traitement des épisodes de saignement chez les patients présentant une carence congénitale FVII
• Prévention des saignements dans des interventions chirurgicales ou des procédures invasives chez les patients présentant une carence en FVII congénitale

Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) should be administered to patients only under the supervision of a physician experienced in the treatment of bleeding disorders.

Dosage pour Novoseven

Dosage

Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus administration only. Evaluation of hemostasis should be used to determine the effectiveness of Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) et to provide a basis for modification of the Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) treatment schedule; coagulation parameters do not necessarily correlate with or predict the effectiveness of Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) .

Hémophilie A ou B avec inhibiteurs

Pour les épisodes de saignement La dose recommandée de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour les patients d'hémophilie A ou B avec des inhibiteurs est de 90 μg / kg étant donné toutes les deux heures par perfusion de bolus jusqu'à ce que l'hémostase soit obtenue ou jusqu'à ce que le traitement soit jugé inadéquat. Des doses entre 35 et 120 μg / kg ont été utilisées avec succès dans des essais cliniques pour les patients hémophiliques A ou B avec des inhibiteurs et l'intervalle de dose et d'administration peut être ajusté en fonction de la gravité du saignement et du degré d'hémostase atteint ¹³ . La dose efficace minimale n'a pas été établie. Pour les patients traités pour les saignements articulaires ou musculaires, une décision sur les résultats a été prise pour la majorité des patients à moins de huit doses, bien que doses supplémentaires aient été nécessaires pour des saignements graves. La majorité des patients qui ont signalé des expériences défavorables ont reçu plus de douze doses.

Dosage post-hémostatique : La durée appropriée du dosage post-hémostatique n'a pas été étudiée. Pour les saignements graves, le dosage devrait se poursuivre à des intervalles de 3 à 6 heures après la réalisation de l'hémostase pour maintenir le bouchon hémostatique. Les effets biologiques et cliniques de niveaux élevés prolongés de facteur VIIA n'ont pas été étudiés; Par conséquent, la durée du dosage post hémostatique doit être minimisée et les patients doivent être surveillés de manière appropriée par un médecin subi dans le traitement de l'hémophilie pendant cette période.

Pour les interventions chirurgicales Une dose initiale de 90 μg par kg de poids corporel doit être administrée immédiatement avant l'intervention et répétée à des intervalles de 2 heures pendant la durée de la chirurgie. Pour une chirurgie mineure, un dosage post-chirurgical par perfusion de bolus devrait se produire à des intervalles de 2 heures pendant les 48 premières heures, puis à des intervalles de 2 à 6 heures jusqu'à ce que la guérison se soit produite. Pour une chirurgie majeure, un dosage post-chirurgical par perfusion de bolus devrait se produire à des intervalles de 2 heures pendant 5 jours suivis par des intervalles de 4 heures jusqu'à ce que la guérison se soit produite. Des doses supplémentaires de bolus doivent être administrées si nécessaire.

Carence en facteur congénital VII

La plage de dose recommandée pour le traitement des épisodes de saignement ou pour la prévention des saignements dans les interventions chirurgicales ou les procédures invasives chez les patients déficients en facteur congénital VII est de 15 à 30 μg par kg de poids corporel toutes les 4 à 6 heures jusqu'à ce que l'hémostase soit obtenue. Un traitement efficace a été obtenu avec des doses aussi faibles que 10 μg / kg. La dose et la fréquence des injections doivent être ajustées à chaque individu. La dose efficace minimale n'a pas été déterminée.

Hémophilie acquise

La plage de dose recommandée pour le traitement des patients atteints d'hémophilie acquise est de 70 à 90 μg / kg répétée toutes les 2 à 3 heures jusqu'à ce que l'hémostase soit obtenue. La dose efficace minimale dans l'hémophilie acquise n'a pas été déterminée. La majorité des résultats efficaces ont été observés avec le traitement dans la plage de dose recommandée. Le plus grand nombre de traitements avec une dose unique était de 90 μg / kg; des 15 traités 10 (67%) étaient efficaces et 2 (13%) étaient partiellement efficaces.

Reconstitution

Reconstitution should be performed using the following procedures:

1. Utilisez toujours la technique aseptique.
2. Apportez Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) (poudre lyophilisée blanche) et le volume spécifié d'eau stérile pour l'injection USP (diluant) à température ambiante mais pas au-dessus de 37 ° C (98. 6 ° F).
   Le volume spécifié de diluant correspondant à la quantité de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) est le suivant:
   
   1. 2 mg (1200 μg) Vial 2. 2 ml Eau stérile pour l'injection USP
   2. 4 mg (2400 μg) Vial 4. 3 ml Eau stérile pour l'injection USP
   4. 8 mg (4800 μg) Vial 8. 5 ml Eau stérile pour l'injection USP
   Après reconstitution avec le volume spécifié de diluant, chaque flacon contient environ 0. 6 mg / ml de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) (600 μg / ml).
3. Retirer les capuchons des flacons Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Nettoyez les bouchons en caoutchouc avec un écouvillon d'alcool et laissez sécher avant l'utilisation.
4. Retirez le piston d'une seringue stérile (attachée à l'aiguille stérile) et admettez l'air dans la seringue.
5. Insérez l'aiguille de la seringue dans l'eau stérile pour le flacon d'injection. Injectez de l'air dans le flacon et retirez la quantité requise pour la reconstitution.
6. Insérer l'aiguille de seringue contenant le diluant dans le flacon Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) à travers le centre du bouchon en caoutchouc visant l'aiguille contre le côté afin que le flux de liquide coule le flacon de la paroi flacon (le vioven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) ne contient pas un vainqueur). N'injectez pas le diluant directement sur la poudre Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)).
7. Tourbillonnant doucement le flacon jusqu'à ce que tout le matériau soit dissous. La solution reconstituée est une solution incolore claire qui peut être utilisée jusqu'à 3 heures après la reconstitution.

Administration

Administration should take place within 3 hours after reconstitution. Any unused solution should be discarded. Do not store reconstituted Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) in syringes. Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus injection only et should not be mixed with infusion solutions. As with all parenteral drug products reconstituted Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) should be inspected visually for particulate matter et discoloration prior to administration. Do not use if particulate matter or discoloration is observed. Administration should be performed using the following procedures:

1. Utilisez toujours la technique aseptique.
2. Retirez le piston d'une seringue stérile (attachée à l'aiguille stérile) et admettez l'air dans la seringue.
3. Insérer l'aiguille dans le flacon de Novoseven reconstitué (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). Injectez de l'air dans le flacon, puis retirez la quantité appropriée de Novoseven reconstitué (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) dans la seringue.
4. Retirer et jeter l'aiguille de la seringue; Fixez une aiguille d'injection intraveineuse appropriée et administrez comme une injection de bolus lente sur 2 à 5 minutes en fonction de la dose administrée.
5. Jeter tout novoseven reconstitué inutilisé (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) après 3 heures.

Comment fourni

Le facteur de coagulation Novoseven VIIA (recombinant) est fourni sous forme de poudre lyophilisée blanche dans des flacons à usage unique un flacon par carton. Les flacons sont en verre blanc hydrolytique neutre de classe I de type I fermé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle sans latex et scellé avec un capuchon en aluminium. Les flacons sont équipés d'un capuchon en polypropylène. La quantité de RFVIIA en milligrammes et dans les microgrammes est indiquée sur l'étiquette comme suit:

1. 2 mg par route (1200 μg / essai) NDC 0169-7060-01
2. 4 mg par route (2400 μg / essai) NDC 0169-7061-01
4. 8 mg par route (4800 μg / essai) NDC 0169-7062-01

Stockage

Avant la reconstitution, continuez réfrigéré (2 - 8 ° C / 36 - 46 ° F). Évitez l'exposition au soleil direct.

N'utilisez pas après la date d'expiration.

Après reconstitution, Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) peut être stocké soit à température ambiante, soit réfrigéré jusqu'à 3 heures. Ne congelez pas Novoseven reconstitué (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) ou stockez-le en seringues.

Références

13. Hedner U.: dosage et surveillance Novoseven (Facteur de coagulation VIIA (recombinant) ® Traitement Hémostase 1996; 26 (Suppl 1): 102-108.

Date d'émission: 13 octobre 2006. Pour information, contactez: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton NJ 08540 USA. 1-877-novo-777. Fabriqué par: Novo Nordisk A / S 2880 Bagsvaerd Danemark. Date de révision de la FDA: N / A

Effets secondaires pour Novoseven

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) sont des événements thrombotiques, mais l'étendue du risque d'événements indésirables thrombotiques après traitement avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) chez les personnes atteintes d'hémophilia et d'inhibiteurs est considérée comme faible. (Voir Avertissements )

Les effets indésirables les plus courants observés dans les études cliniques pour toutes les indications marquées de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) sont la réaction du site d'injection d'hémorragie de pyrexie Arthralgia Hypertension Hypotension nausée nausée par la douleur et l'éruption.

Les sections suivantes décrivent le profil d'événement indésirable observé lors des études cliniques pour chacune des indications marquées. Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux de réaction indésirables observés dans les essais cliniques d'un produit médicamenteux ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hémophilie A ou B avec inhibiteurs

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables qui ont été signalés chez ≥ 2% des 298 patients atteints d'hémophilie A ou B avec des inhibiteurs qui ont été traités avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pendant 1 939 épisodes de saignement. Les événements énumérés sont considérés comme au moins peut-être liés ou d'une relation inconnue avec l'administration de Novoseven (Facteur de coagulation VIIA (recombinant)).

Événements which were signalé in 1% of patients et were considered to be at least possibly or of unknown relationship to Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) administration were: allergic reaction Arthrose Trouble de coagulation de la Bradycardie La fibrinolyse de l'œdème du DIC a augmenté les maux de tête Hypotension Injection du site Pain de réaction Pneumonie La prothrombine a diminué la réponse rénale de prurit de purpura.

Des événements indésirables graves qui étaient probablement ou éventuellement liés ou où la relation avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) n'a pas été spécifiée chez 14 des 298 patients (NULL,7%). Six des 14 patients sont morts des conditions suivantes: l'aggravation de insuffisance rénale chronique Complications d'anesthésie pendant l'insuffisance rénale de la proctoscopie compliquant un saignement rétropéritonéal rompu abcès conduisant à une septicémie et à une pneumonie dic et à la splénique hématome et les saignements gi. Une thrombose a été signalée chez deux des 298 patients atteints d'hémophilie.

Études de chirurgie

Dans l'étude C, six patients ont connu des événements indésirables graves: deux de ces patients ont eu des événements qui étaient considérés comme probablement ou peut-être liés aux médicaments de l'étude (thrombose jugulaire interne postopératoire aiguë). Aucun décès n'est survenu au cours de l'étude.

Dans l'étude, sept des 24 patients ont eu des événements indésirables graves (4 pour l'injection de bolus 3 pour une perfusion continue). Il y avait 4 événements indésirables graves qui étaient considérés comme probablement ou peut-être liés au traitement RFVIIA (2 événements d'une diminution de la réponse thérapeutique dans chaque bras de traitement). Aucun décès n'est survenu pendant la période d'étude.

Carence en facteur congénital VII

Données collectées à partir des programmes d'utilisation de compassion / d'urgence La littérature publiée Une étude de pharmacocinétique et le registre HTRS ont montré qu'au moins 75 patients présentant une carence en facteur VII avaient reçu Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) - 70 patients pour 124 épisodes de saignement chirurgicaux ou schémas prophylaxis; 5 patients dans l'essai de pharmacocinétique.

Dans les programmes d'utilisation de compassion / d'urgence, 28 événements indésirables chez 13 patients et 10 événements indésirables graves chez 9 patients ont été signalés. Les événements indésirables non sérieux dans les programmes d'utilisation de compassion / d'urgence étaient des événements uniques chez un patient, à l'exception de la fièvre (3 patients) une hémorragie intracrânienne (3 patients) et de la douleur (2 sujets). L'événement indésirable grave le plus courant dans les programmes de compassion / d'urgence a été un saignement grave chez les patients gravement malades. Les neuf patients avec des événements indésirables graves sont morts. Un événement indésirable (phlébite localisé) a été signalé dans la littérature. Aucun événement indésirable n'a été signalé dans les rapports de pharmacocinétique ou pour le registre HTRS. Aucune complication thromboembolique n'a été signalée pour les 75 patients inclus ici. Des cas isolés de patients déficients en facteur VII développant des anticorps contre le facteur VII ont été signalés après traitement avec Novoseven (facteur VIIA de coagulation (recombinant)). Ces patients avaient déjà été traités avec du plasma humain et / ou du facteur VII dérivé du plasma. Dans certains cas, les anticorps ont montré un effet inhibiteur in vitro .

Hémophilie acquise

Les données collectées à partir de quatre programmes d'utilisation de compassion Le registre HTRS et la littérature publiée ont montré que 139 patients atteints d'hémophilie acquise ont reçu Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour 204 épisodes de saignement et des blessures traumatiques.

Sur ces 139 patients, 10 ont connu 12 événements indésirables graves qui étaient d'une relation probable ou inconnue possible avec le traitement avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). Les événements indésirables graves thrombotiques comprenaient l'infarctus cérébral de l'infarctus cérébral de l'angine d'angine pectoralis de l'infarctus du myocarde embolie et une thrombose veineuse profonde. Des événements indésirables graves supplémentaires comprenaient le choc et l'hématome sous-dural.

Les données recueillies pour la mortalité dans les programmes d'utilisation de compassion Le registre HTRS et les publications couvrant une période de 10 ans étaient globalement 32/139 (23%). Les décès dus à l'hémorragie étaient de 10 insuffisance cardiovasculaire 4 Néoplasie 4 Causes inconnues 4 Insuffisance respiratoire 3 Événements thrombotiques 2 Sepsis 2 Arythmie 2 et traumatisme 1.

Expérience de commercialisation de la poste

Les événements indésirables post-marketing suivants sont signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine; Il n'est donc pas possible d'estimer leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition.

Les événements indésirables supplémentaires suivants ont été signalés après l'utilisation de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) à la fois dans des indications marquées et des indications non marquées qui comprenaient des personnes atteintes de coagulopathie situationnelle et sans coagulopathie connue: des niveaux de coagulopathie D-dimère élevé Ischémie thrombophlébittis thrombose artérielle thrombose de la veine profonde et embolie pulmonaire associée et cas isolés de réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques. (Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS )

L'évaluation et l'interprétation de ces événements post-marketing sont confondues par des diagnostics sous-jacents des médicaments concomitants conditions préexistantes et des limites inhérentes à la surveillance passive. Une relation causale n'a pas été établie pour les événements ci-dessus.

Des données supplémentaires sur le profil d'événements indésirables en général et en ce qui concerne la fréquence des événements thrombotiques en particulier est collectée par le biais d'un programme de surveillance du marché postal. Le programme de surveillance du registre de la Société de recherche sur l'hémophilie et de la thrombose (HTRS) est conçu pour collecter des données sur toutes les utilisations de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour étendre la base de l'expérience concernant l'utilisation de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). ¹² Tous les prescripteurs peuvent obtenir des informations concernant la contribution des données des patients à ce programme en appelant le 1-877-362-7355.

Interactions médicamenteuses pour Novoseven

Le risque d'une interaction potentielle entre Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) et les concentrés de facteurs de coagulation n'a pas été évalué de manière adéquate dans des études précliniques ou cliniques. L'utilisation simultanée de concentrés de complexes de prothrombine activées ou de concentrés de complexe de prothrombine doit être évitée.

Bien que l'interaction médicamenteuse spécifique n'ait pas été étudiée dans un essai clinique, il y a eu plus de 50 épisodes d'utilisation concomitante de thérapies antifibrinolytiques ( C'est-à-dire acide tranexamique acide aminocaproïque) et Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)).

Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) should not be mixed with infusion solutions until clinical data are available to direct this use.

Avertissements for Novoseven

L'étendue du risque d'événements indésirables thrombotiques après traitement avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) chez les patients atteints d'hémophilie et d'inhibiteurs n'est pas connu mais est considéré comme faible. Les patients atteints de coagulation intravasculaire disséminée (DIC) ont avancé la maladie de maladie de la maladie athérosclérotique ou le traitement concomitant avec APCCS / PCCS (concentrés complexes de prothrombine activés ou non activés) peuvent avoir un risque accru de développer des événements thrombotiques dus à la circulation de la TF ou à prédisposer la coagulopathie. (Voir Effets indésirables et Interactions médicamenteuses )

L'étendue du risque d'événements indésirables thromboemboliques artériels et veineux après traitement avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) chez les patients sans hémophilie n'est pas non plus connu. Une étude clinique chez les patients âgés de l'hémorragie intracérébrale non hémophilie a indiqué un risque potentiel accru d'événements indésirables thromboemboliques artériels avec une utilisation de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant), y compris l'ischémie cérébrale du myocarde. ¹¹

Pouvez-vous surdoser sur le plan B

Précautions for Novoseven

Général

Les patients qui reçoivent Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant) doivent être surveillés s'ils développent des signes ou des symptômes d'activation du système de coagulation ou de la thrombose. Lorsqu'il y a une confirmation de laboratoire de la coagulation intravasculaire ou de la présence de thrombose clinique, le dosage de la RFVIIA doit être réduit ou le traitement s'est arrêté en fonction des symptômes du patient.

En raison des études cliniques limitées qui abordent clairement l'effet des précautions de dosage post-hémostatiques, il faut exercer lorsque Novoseven est utilisé pour un dosage prolongé. (Voir Posologie et administration ) Les patients déficients en facteur VII doivent être surveillés pour le temps de prothrombine et l'activité coagulante du facteur VII avant et après l'administration de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). Si l'activité du facteur VIIA ne parvient pas au niveau attendu ou que le temps de prothrombine n'est pas corrigé ou si le saignement n'est pas contrôlé après le traitement avec les doses recommandées, la formation de l'anticorps peut être suspectée et que l'analyse des anticorps doit être effectuée.

Tests de laboratoire

Les paramètres de coagulation de laboratoire peuvent être utilisés comme complément à l'évaluation clinique de l'hémostase dans le suivi de l'efficacité et du calendrier de traitement de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)), bien que ces paramètres n'aient montré aucune corrélation directe à la réalisation de l'hémostase. Les tests de temps de prothrombine (PT) ont activé le temps de thromboplastine partielle (APTT) et l'activité de coagulation FVII plasmatique (FVII: C) peuvent donner des résultats différents avec différents réactifs. Il a été démontré que le traitement avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) produit les caractéristiques suivantes:

Pt : Comme indiqué ci-dessous chez les patients atteints d'hémophilie A / B avec des inhibiteurs, le PT a raccourci à environ un plateau de 7 secondes à un niveau FVII: C d'environ 5 U / ml. Pour les niveaux FVII: C> 5 U / ml, il n'y a aucun autre changement dans Pt.

apt : Alors que l'administration de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) raccourcit, l'APTT prolongé chez les patients hémophiliques A / B présentant une normalisation des inhibiteurs n'a généralement pas été observé aux doses qui induisent l'amélioration clinique. Les données indiquent que l'amélioration clinique était associée à un raccourcissement de l'APTT de 15 à 20 secondes.

FVIIA: C : FVIIA: Les niveaux de C ont été mesurés deux heures après l'administration de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) de 35 μg / kg et 90 μg / kg après deux jours de dosage à des intervalles de deux heures. Les niveaux moyens d'état d'équilibre étaient de 11 et 28 U / ml pour les deux niveaux de dose respectivement.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Deux études de mutagénicité n'ont donné aucune indication du potentiel cancérigène de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). L'activité clastogène de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) a été évaluée dans les deux in vitro études ( i e. lymphocytes humains cultivés) et en vain études ( C'est-à-dire Test de micronucléus de souris). Aucune de ces études n'a indiqué l'activité clastogène de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). D'autres études de mutation génique n'ont pas été réalisées avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) ( e. g. Test Ames). Aucune étude chronique de cancérogénicité n'a été réalisée avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)).

Une étude reproductive chez les rats mâles et femelles à des niveaux de dose jusqu'à 3. 0 mg / kg / jour n'a eu aucun effet sur les caractéristiques de la fertilité des performances d'accouplement ou de la litière.

Grossesse

Grossesse Category C. Treatment of rats et rabbits with Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) in reproduction studies has been associated with mortality at doses up to 6 mg/kg et 5 mg/kg. At 6mg/kg in rats the abortion rate was 0 out of 25 litters; in rabbits at 5 mg/kg the abortion rate was 2 out of 25 litters. Twenty-three out of 25 female rats given 6 mg/kg of Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) gave birth successfully however two of the 23 litters died during the early period of lactation. No evidence of teratogenicity was observed after dosing with Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) . There are no adequate et well-controlled studies in pregnant women. Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Travail et accouchement

Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) was administered to a FVII deficient patient (25 years of age 66 kg) during a vaginal delivery (36 μg/kg) et during a tubal ligation (90 μg / kg). No adverse reactions were signalé during labor vaginal delivery or the tubal ligation.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers, une décision devrait être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) n'ont pas été déterminées comme différentes dans divers groupes d'âge, des nourrissons aux adolescents (0 à 16 ans). Des essais cliniques ont été menés avec un dosage déterminé en fonction du poids corporel et non selon l'âge.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques en hémophilie n'ont pas inscrit les patients gériatriques.

Références

11. Mayer S. A. et al. : Facteur VII activé recombinant pour l'hémorragie intracérébrale aiguë Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre 2005; 352: 777-785.

12. Parameswaran R. et al. : Effet de dose et efficacité de la RFVIIA dans le traitement des patients atteints d'hémophilie avec des inhibiteurs: analyse du registre de la Société de recherche d'hémophilie et de thrombose Hémophilie 2005; 11: 100-106.

Informations sur la surdose pour Novoseven

La dose limitant les toxicités du facteur de coagulation de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) VIIA (recombinant) n'a pas été étudiée dans les essais cliniques. Voici des exemples de surdose accidentelle. Un patient d'hémophilie B (16 ans 68 kg) a reçu une dose unique de 352 μg / kg et une hémophilie un patient (2 ans 14. 6 kg) a reçu des doses allant de 246 μg / kg à 986 μg / kg sur cinq jours consécutifs. Il n'y a eu aucune complication signalée dans les deux cas. Une femme nouveau-née ayant une carence en facteur congénital VII a reçu une surdose de RFVIIA (dose unique: 800 μg / kg). Après l'administration supplémentaire de RFVIIA et divers anticorps de produits plasmatiques contre la RFVIIA n'a été détecté mais aucune complication thrombotique n'a été signalée. Un mâle déficient en facteur VII (83 ans 111. 1 kg) a reçu deux doses de 324 μg / kg (10-20 fois la dose recommandée) et a connu un événement thrombotique (AVC occipital). Le calendrier de dose recommandé ne doit pas être intentionnellement augmenté même en cas de manque d'effet en raison de l'absence d'informations sur le risque supplémentaire qui peut être engagé.

Contre-indications pour Novoseven

Le facteur de coagulation Novoseven VIIA (recombinant) ne doit pas être administré aux patients atteints d'hypersensibilité connue à Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) ou à l'une des composantes de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue aux hamster de souris ou aux protéines bovines.

Pharmacologie clinique for Novoseven

Pharmacodynamique

Novoseven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa et when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Factor Xa in complex with other factors then converts prothrombin to thrombin which leads to the formation of a hemostatic plug by converting fibrinogen to fibrin et thereby inducing local hemostasis. This process may also occur on the surface of activated platelets.

L'effet de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) sur la coagulation chez les patients atteints d'hémophilie ou sans hémophilie a été évalué dans différents systèmes modèles. Dans un in vitro Modèle de coagulation sanguine initiée par les facteurs tissulaires (figure A) ² L'ajout de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) a augmenté à la fois le taux et le niveau de génération de thrombine dans le sang normal et l'hémophilie A avec un effet indiqué à Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) des concentrations aussi faibles que 10 nm. Dans ce modèle, le sang humain frais a été traité avec un inhibiteur de la trypsine de maïs (CTI) pour bloquer la voie de contact de la coagulation sanguine. Le facteur tissulaire (TF) a été ajouté pour initier la coagulation en présence et en l'absence de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour les deux types de sang.

Dans un modèle séparé et conforme aux rapports précédents ³ L'escalade des doses de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) dans le plasma d'hémophilie montre une augmentation dose-dépendante de la génération de thrombine (figure B). Dans ce modèle riche en plaquettes, le plasma normal et l'hémophilie a été ajusté avec un plasma autologue à 200 000 plaquettes / μl. La coagulation a été initiée par l'ajout de facteur tissulaire et de cacl2. La génération de thrombine a été mesurée en présence d'un substrat de thrombine et diverses concentrations supplémentaires de RFVIIA.

Figure A

Figure B

Clothing initiée par TF de la normale et de l'hémophilie un plasma riche en plaquettes en présence de RFVIIA.

Pharmacocinétique

Hémophilie A ou B

La pharmacocinétique à dose unique de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) (NULL,5 35 et 70 μg / kg) a présenté un comportement proportionnel à la dose chez 15 sujets atteints d'hémophilie A ou B. ⁴ Les activités de coagulation du facteur VII ont été mesurées dans le plasma dessiné avant et pendant une période 24 heures sur 24 après l'administration de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). Le volume médian apparent de distribution à l'état d'équilibre était de 103 ml / kg (plage 78-139). La clairance médiane était de 33 ml / kg / h (plage 27-49). Le temps de séjour médian était de 3,0 heures (extrêmes 2,4-3,3) et le T1 / 2 était de 2,3 heures (extrêmes 1,7-2,7). La médiane en vain La récupération du plasma était de 44% (30-71%).

Carence en facteur congénital VII

La pharmacocinétique à dose unique de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) dans une carence en facteur congénital VII à des doses de 15 et 30 μg par kg de poids corporel n'a montré aucune différence significative entre les deux doses utilisées en ce qui concerne les paramètres indépendants de la dose: le volume total du corps (NULL,8-79,1 ml / HR X kg) Temps de séjour (NULL,75-3,80 heures) et demi-vie (NULL,82-3.11 h). La moyenne en vain La récupération du plasma était d'environ 20% (18. 9% -22. 2%).

La concentration plasmatique du facteur normal VII est de 0 à 5 μg / ml. Les niveaux de facteur VII de 15 à 25% (NULL,075 - 0,125 μg / ml) sont généralement suffisants pour atteindre l'hémostase normale. ⁵ Un individu de 70 kg avec une carence en FVII (volume plasmatique d'environ 3000 ml) nécessiterait donc 3,2 à 5,4 μg / kg de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour sécuriser l'hémostase en supposant une récupération à 100%. Étant donné que la récupération du plasma moyenne pour Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) est de 20% pour les patients déficients en FVII, une plage de dose de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) de 16 à 27 μg / kg serait nécessaire pour atteindre suffisamment de niveaux de plasma FVII pour l'hémostase.

Études cliniques

Aucune comparaison directe avec d'autres produits de coagulation n'a été effectuée donc aucune conclusion concernant la sécurité ou l'efficacité comparative ne peut être faite.

Hémophilie A ou B with Inhibitors to Factor VIII or Factor IX

Utilisation du protocole ouvert

Le plus grand nombre de patients qui ont reçu Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) au cours de la phase d'enquête du développement de produits se trouvaient dans une étude de protocole ouvert (étude A) ⁶⁷⁸ Cela a commencé l'inscription en 1988 peu de temps après l'achèvement de l'étude pharmacocinétique. Ces patients comprenaient des personnes atteintes d'hémophilie types A ou B (avec ou sans inhibiteurs) avec des inhibiteurs acquis au facteur VIII ou au facteur IX et à quelques patients déficients en FVII. Les situations cliniques étaient diverses et comprenaient des saignements musculaires / articulaires des saignements mucocutanés des saignements de prophylaxie chirurgicale et d'autres situations émergentes. Des horaires de dose ont été suggérés par Novo Nordisk, mais ils ont été soumis à l'option de l'enquêteur. Les résultats cliniques n'ont pas été signalés de manière standardisée. Par conséquent, les données cliniques de l'étude A sont problématiques pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité du produit par des méthodes statistiques.

Étude de dosage

Un essai de comparaison randomisé en double aveugle (étude b) ⁹ De deux niveaux de dose de Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) dans le traitement des muscles articulaires et des hémorragies mucocutanées ont été menées chez les patients hémophiliques A et B avec et sans inhibiteurs. Les patients ont reçu Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) dès qu'ils ont pu être évalués dans les centres de traitement (4 à 18 heures après avoir connu un saignement). Trente-cinq patients ont été traités à la dose de 35 μg / kg (59 épisodes de muscle articulation 15 et 5 épisodes de saignement mucocutanés) et 43 patients ont été traités à la dose de 70 μg / kg (85 épisodes de saignement musculaire). Le dosage devait être répété à des intervalles de 2,5 heures, mais variait jusqu'à quatre heures pour certains patients. L'efficacité a été évaluée à 12 ± 2 heures ou à la fin du traitement selon la première émission. Sur la base d'une évaluation subjective par le chercheur, les taux d'efficacité respectifs pour les groupes de 35 et 70 μg / kg étaient: Excellent 59% et 60% efficaces 12% et 11% et partiellement efficaces 17% et 20%. Le nombre moyen d'injections nécessaires pour atteindre l'hémostase était de 2,8 et 3,2 pour les groupes 35 et 70 μg / kg respectivement.

Un patient du groupe 35 μg / kg et trois dans le groupe 70 μg / kg ont connu des événements indésirables graves qui n'étaient pas considérés comme liés à Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)). Deux décès sans rapport sont survenus; Un patient est décédé du SIDA et l'autre de l'hémorragie intracrânienne secondaire au traumatisme.

Études de chirurgie

Deux essais cliniques (études C et D) ont été menés pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'administration de RFVIIA pendant et après la chirurgie chez les patients hémophiliques A ou B avec des inhibiteurs.

Étude C a été un essai clinique en groupe parallèle en double aveugle randomisé (29 patients atteints d'hémophilie A ou B et des inhibiteurs ou des inhibiteurs acquis à FVIII / FIX subissant des procédures chirurgicales majeures ou mineures). ¹⁰ Les patients ont reçu du bolus RFVIIA intraveineux (soit 35 μg / kg n = 15; ou 90 μg / kg n = 14) avant la chirurgie peropératoire comme nécessaire, puis toutes les 2 heures pendant les 48 heures suivantes commençant à la fermeture de la blessure. Des doses supplémentaires ont été administrées toutes les 2 à 6 heures jusqu'à 3 jours supplémentaires pour maintenir l'hémostase. Après un maximum de 5 jours de traitement en double aveugle, la thérapie de traitement pourrait être poursuivie de manière ouverte si nécessaire (90 μg / kg RFVIIA toutes les 2 à 6 heures). L'efficacité a été évaluée pendant la période peropératoire et postopératoire à partir du moment de la fermeture des plaies (heure 0) au jour 5.

Lorsque les évaluations de l'efficacité à chaque point dans le temps ont été tabulées par une dernière approche de valeur réalisée (les patients qui ont terminé l'étude tôt ayant atteint l'hémostase efficace ont été considérés comme efficaces et ceux qui ont interrompu en raison de l'échec du traitement ou des événements indésirables ont été considérés comme inefficaces à chaque point par la suite), les résultats à la fin de la période de traitement à double étape de 5 jours étaient comme résumées dans le tableau ci-dessous. Vingt-trois patients ont réussi à terminer l'ensemble de l'étude (y compris la période ouverte après la période de double aveugle de 5 jours) avec une hémostase satisfaisante.

Étude C: Dose Comparison of Efficacy in Major et Chirurgie mineure -LastValue Carried Forward*

E: Nombre de patients où le traitement RFVIIA était efficace; I: Nombre de patients où le traitement RFVIIA était inefficace

Étude C: Dosing by Surgery Category

Étude d était un essai parallèle randomisé en ouvert mené pour comparer l'innocuité et l'efficacité de i. v. bolus (n = 12) et i. V Les types de chirurgies qui ont été effectués comprenaient le genou (n = 13) la hanche (n = 3) l'abdomen / le bassin inférieur (n = 2) la zone de l'aine / inguinale (n = 2) la circoncision (n = 1) l'œil (n = 1) la région frontale / temporelle du crâne (n = 1) et de la cavité orale (n = 1).

Avant la chirurgie, une dose de bolus de 90 μg / kg de RFVIIA a été administrée à la fois aux groupes de bolus et de perfusion continue. Le groupe d'injection de bolus a ensuite reçu 90 μg / kg de RFVIIA par i. V V

Les groupes de traitement d'injection de bolus (90 μg / kg) et de perfusion continue (50 μg / kg / h) ont montré une efficacité comparable à la réalisation et à la maintenance de l'hémostasie dans la chirurgie majeure de la fermeture des plaies jusqu'au jour 10. Pour la période d'étude, le traitement de l'étude a été réduit en tant que compensation de 9 patients (75 (25%) pour les deux groupes de traitement.

Lorsque les évaluations de l'efficacité à chaque point dans le temps ont été tabulées par une dernière approche de valeur réalisée (les patients qui ont terminé l'étude tôt ayant atteint l'hémostase efficace ont été considérés comme efficaces à chaque instant et ceux qui ont interrompu en raison de l'échec du traitement considéré comme inefficace à chaque instant par la suite), les résultats ont été comme résumées dans le tableau ci-dessous.

Étude d: Efficacy of Bolus Dosing vs. Perfusion continue in Chirurgie majeure - Last Value Carried Forward*

E: Nombre de patients où le traitement RFVIIA était efficace; I: Nombre de patients où le traitement RFVIIA était inefficace

Étude d: Dosing by Treatment Group

Carence en facteur congénital VII

Les données ont été collectées à partir de la littérature publiée et des sources internes pour 70 patients présentant une carence en facteur VII traitée avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour 124 chirurgies d'épisodes de saignement ou schémas de prophylaxie. Trente-deux de ces patients ont été inscrits à des essais d'urgence et d'utilisation de compassion menés par novokisk (43 épisodes de saignement non chirurgicaux 26 chirurgies); 35 ont été signalés dans la littérature publiée (20 chirurgies 10 épisodes de saignement chirurgical nul 4 cas de césarienne ou de naissance vaginale et 10 cas de prophylaxie à long terme et 1 cas de traitement à la demande); et 3 provenaient d'un registre maintenu par la Société de recherche sur l'hémophilie et la thrombose (9 épisodes de saignement 1 chirurgie). Le dosage variait de 6 à 98 μg / kg administré toutes les 2 à 12 heures (à l'exception de la prophylaxie où les doses ont été administrées de 2 fois par jour jusqu'à 2 fois par semaine). Les patients ont été traités avec une moyenne de 1 à 10 doses. Le traitement a été efficace (le saignement arrêté ou le traitement a été considéré comme efficace par le médecin) dans 93% des épisodes (90% pour les patients d'essai 98% pour les patients publiés 90% pour les patients atteints de registre HTRS).

Hémophilie acquise

Les données ont été collectées dans quatre études dans le programme d'utilisation de compassion réalisée par Novo Nordisk et le registre de la Société de recherche sur l'hémophila et de la thrombose (HTRS). Au total, 70 patients atteints d'hémophilie acquise ont été traités avec Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) pour 113 épisodes de saignement chirurgicaux ou blessures traumatiques. Soixante et un de ces patients provenaient du programme d'utilisation de compassion avec 100 épisodes de saignement (68 épisodes de saignement chirurgical non chirurgicaux et 32) et 9 patients provenaient du registre HTRS avec 13 épisodes de saignement (8 chirurgicaux non chirurgicaux et 2 épisodes classés comme autres). L'utilisation concomitante d'autres agents hémostatiques s'est produite dans 29/70 (41%); 13 (19%) ont reçu plus d'un agent hémostatique. Les agents hémostatiques les plus courants utilisés étaient le facteur VIII antifibrinolytique et les concentrés de complexes de prothrombine activés.

Les programmes d'utilisation de compassion et le registre HTRS n'ont pas été conçus pour sélectionner les doses ou comparer l'efficacité ou l'efficacité de première ligne lorsqu'ils sont utilisés après la défaillance d'autres agents hémostatiques (traitement de récupération). Une réponse à la dose n'a pas été observée à des doses allant de 70 à 90 μg / kg.

La dose moyenne de RFVIIA administrée était de 90 μg / kg (plage: 31 à 197 μg / kg); Le nombre moyen d'injections par jour était de 6 (extrêmes: 1 à 10 injections par jour). Efficacité globale i. e. Des résultats efficaces et partiellement efficaces étaient de 87/112 (78%); avec une efficacité 77/100 (77%) dans les programmes d'utilisation de compassion et 10/12 (83%) dans le registre HTRS. Dans les programmes d'utilisation de compassion, l'efficacité globale pour le traitement de première ligne était de 38/44 (86%) contre 39/56 (70%) lorsqu'il était utilisé comme traitement de récupération.

Efficacité par groupe de dose pour les patients recevant des doses allant de <61 to> 90 μg/kg rfviia Compassionate Use Programs et HTRS Registry

Références

2. Buttenas S. et al. : Mécanisme du facteur via la coagulation dépendante dans le sang d'hémophilie Sang 2002; 99: 923-930. Figurez-vous une Société américaine d'hématologie des droits d'auteur utilisée avec la permission.

3. Allen G. A. et al. : L'effet du niveau du facteur X sur la génération de thrombine et l'effet procoagulant du facteur VII activé dans un modèle de coagulation basé sur les cellules Sang Coagulation et Fibrinolysis 2000; 11 (Suppl 1): 3-7.

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8. LUSHER J. M. Hémostase 1996; 26 (Suppl 1): 124-130.

9. Lusher J. M. et al. : Une comparaison en double aveugle randomisée de deux niveaux de dosage du facteur VIIA recombinant dans le traitement des muscles articulaires et des hémorragies mucocutanées chez les personnes atteintes d'hémophilie A et B avec et sans inhibiteur Hémophilie 1998; 4: 790-798.

10. Shapiro A. D. et al: Essai prospectif randomisé de deux doses de RFVIIA (Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant)) chez les patients atteints d'hémophilie avec des inhibiteurs subissant une intervention chirurgicale Thrombose et hémostase 1998; 80: 773-778.

Informations sur les patients pour Novoseven

Les patients recevant Novoseven (facteur de coagulation VIIA (recombinant) doivent être informés des avantages et des risques associés au traitement. Les patients doivent être avertis des premiers signes de réactions d'hypersensibilité, notamment l'urticaire de l'urticaire de l'hypotension sifflante de la poitrine et de l'anaphylaxie.