Noxivent

Description de Noxivent

Noxivent ™ (oxyde nitrique) est un médicament administré par inhalation. Oxyde nitrique La substance active dans Noxivent ™ est un vasodilatateur pulmonaire. NOXIVENT ™ est un mélange gazeux d'oxyde nitrique et d'azote (NULL,08% et 99,92% respectivement pour 800 ppm; 0,01% et 99,99% respectivement pour 100 ppm). NOXIVENT ™ est fourni dans des cylindres en aluminium sous forme de gaz comprimé sous haute pression (2000) livres par calibre carrée [psig]).

La formule structurelle de l'oxyde nitrique (NO) est indiquée ci-dessous:

Utilisations pour noxivent

NOXIVENT ™ est un vasodilatateur indiqué pour améliorer l'oxygénation et réduire le besoin de nouveau-nés de la membrane extracorporelle avec une insuffisance respiratoire à terme et à court terme (> 34 semaines) avec une insuffisance respiratoire hypoxique associée à une preuve clinique ou échocardiographique de l'hypertension pulmonaire en conjonction avec un soutien ventilatoire et d'autres agents appropriés.

Dosage pour noxivent

Dosage

Counats à court et à court terme avec une insuffisance respiratoire hypoxique

The recommended dose of Noxivent™ is 20 ppm. Maintenir un traitement jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que la désaturation sous-jacente de l'oxygène soit résolu et que le nouveau-né est prêt à être sevré de la thérapie Noxivent ™.

Les doses supérieures à 20 ppm ne sont pas recommandées [voir Avertissements et précautions ]

Administration

Formation en administration

L'utilisateur des systèmes de livraison de Noxivent ™ et d'oxyde nitrique doit suivre de manière satisfaisante un programme de formation périodique complet pour les professionnels de la santé fournis par le système de livraison et les fabricants de médicaments. Le personnel professionnel de la santé qui administre la thérapie en oxyde nitrique a accès à un soutien technique de 24 heures / 365 jours par an sur la livraison et l'administration de Noxivent ™ au 1-833-669-8368.

Systèmes de livraison d'oxyde nitrique

NOXIVENT ™ doit être administré à l'aide d'un NOXBOXI® calibré. Seuls les systèmes de ventilateurs validés doivent être utilisés conjointement avec NOXIVENT ™. Consultez l'étiquette du système de livraison d'oxyde nitrique ou appelez le 833-669-8368 / Visitez Linde.com pour une liste actuelle de systèmes validés.

Gardez disponible une alimentation de batterie de secours et un système de livraison d'oxyde nitrique indépendant de réserve pour résoudre les défaillances de puissance et du système.

Surveillance

Mesurer la méthémoglobine dans les 4 à 8 heures après le début du traitement avec Noxivent ™ et périodiquement tout au long du traitement [voir Avertissements et précautions ].

Surveiller pour PAO2 et inspirer non pendant l'administration NOXIVENT ™ [voir Avertissements et précautions ].

Sevrage et arrêt

Évitez l'arrêt abrupte de Noxivent ™ [voir Avertissements et précautions ]. To wean Noxivent™ downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxémie.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Noxivent ™ (oxyde nitrique) est disponible en concentrations de 100 ppm et 800 ppm.

Stockage et manipulation

Noxivent ™ (oxyde nitrique) est disponible dans les tailles suivantes:

Conserver à 25 ° C (77 ° F) avec des excursions autorisées entre 15 et 30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Toutes les réglementations concernant la manipulation des récipients sous pression doivent être suivies. Protéger les cylindres des chocs chutes oxydant et les matériaux inflammables Moisture et sources de chaleur ou d'allumage.

Exposition professionnelle

La limite d'exposition fixée par l'administration de la sécurité et de la santé au travail (OSHA) pour l'oxyde nitrique est de 25 ppm et pour non, la limite est de 5 ppm.

Distribué par: Linde Gas

Effets secondaires pour noxivent

Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquette:

• Hypoxémie [voir Avertissements et précautions ]
• Aggraver l'insuffisance cardiaque [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les réactions indésirables des études cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux. Des études contrôlées ont inclus 325 patients sur des doses d'oxyde nitrique de 5 à 80 ppm et 251 patients sur placebo. La mortalité totale dans les essais regroupées était de 11% sur le placebo et de 9% sur l'oxyde nitrique, un résultat adéquat pour exclure la mortalité en oxyde nitrique étant plus de 40% pire que le placebo. Dans les études Ninos et CINRGI, la durée de l'hospitalisation était similaire dans les groupes d'oxyde nitrique et traités au placebo.

D'après toutes les études contrôlées, au moins 6 mois de suivi sont disponibles pour 278 patients qui ont reçu de l'oxyde nitrique et 212 patients qui ont reçu un placebo. Parmi ces patients, il n'y avait aucune preuve d'un effet néfaste du traitement sur la nécessité de la réhospitalisation des services médicaux spéciaux maladie pulmonaire ou des séquelles neurologiques. Dans les ninos, les groupes de traitement de l'étude étaient similaires en ce qui concerne l'incidence et la gravité de l'hémorragie intracrânienne de grade IV hémorragique des crises d'infarctus du leuco-sur le leukomalacie cérébrale nécessitant une hémorragie pulmonaire de thérapie anticonvulsivante ou une hémorragie gastro-intestinale. Dans CINRGI, la seule réaction indésirable (> 2% une incidence plus élevée sur l'oxyde nitrique que sur le placebo) était l'hypotension (14% contre 11%).

Expérience post-commercialisation

Des rapports post-commercialisation d'une exposition accidentelle à l'oxyde nitrique pour l'inhalation dans le personnel de l'hôpital ont été associés à l'inconfort thoracique étourdissements de la dyspnée de la gorge sèche et aux maux de tête.

Interactions médicamenteuses pour noxivent

Agents donneurs d'oxyde nitrique

Les agents donneurs d'oxyde nitrique tels que le nitroprussiate et la nitroglycérine de Prilocaïne peuvent augmenter le risque de développer une méthémoglobinémie.

Avertissements pour noxivent

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour noxivent

Syndrome de l'hypertension pulmonaire rebond après l'arrêt abrupte

Sevrer de Noxivent ™ [voir Posologie et administration ]. Abrupt discontinuation of Noxivent™ may lead to détérioration oxygenation et increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs et symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxémie systemic hypotension bradycardia et decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Noxivent™ therapy immediately.

Hypoxémie de la méthémoglobinémie

L'oxyde nitrique se combine avec l'hémoglobine pour former une méthémoglobine qui ne transporte pas de l'oxygène. Les niveaux de méthémoglobine augmentent avec la dose de Noxivent ™; Cela peut prendre 8 heures ou plus avant que les niveaux de méthemoglobine en régime permanent ne soient atteints. Surveillez la méthémoglobine et ajustez la dose de Noxivent ™ pour optimiser l'oxygénation.

Si les niveaux de méthémoglobine ne se résolvent pas avec une diminution de la dose ou l'arrêt de la thérapie supplémentaire NOXIVENT ™ peuvent être justifiés pour traiter la méthémoglobinémie [voir Sur-ladosage ].

Blessure des voies respiratoires à partir de dioxyde d'azote

Le dioxyde d'azote (NO2) se forme dans des mélanges de gaz contenant NO et O2. Le dioxyde d'azote peut provoquer une inflammation des voies respiratoires et des dommages aux tissus pulmonaires. S'il y a un changement inattendu de la concentration de NO2 ou si la concentration de NO2 atteint 3 ppm lorsqu'elle est mesurée dans le circuit respiratoire, le système de livraison doit être évalué conformément à la section de dépannage du guide technique NOXBOXI et NOXMIXER doit être recalibré. La dose de NOXIVENT ™ et / ou FIO2 doit être ajustée le cas échéant.

Aggraver l'insuffisance cardiaque

Les patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche traités avec Noxivent ™ peuvent éprouver une augmentation de la pression capillaire pulmonaire de la pression capillaire de la dysfonction ventriculaire gauche Bradycardie et un arrêt cardiaque. Arrêter NOXIVENT ™ tout en fournissant des soins symptomatiques.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune preuve d'un effet cancérigène n'était apparente lors des expositions à l'inhalation jusqu'à la dose recommandée (20 ppm) chez le rat pendant 20 h / jour jusqu'à deux ans. Des expositions plus élevées n'ont pas été étudiées.

L'oxyde nitrique a démontré la génotoxicité dans les lymphocytes humains de Salmonella (test Ames) et après une exposition in vivo chez le rat. Il n'y a pas d'études animales ou humaines pour évaluer l'oxyde nitrique pour les effets sur la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec NOXIVENT ™. On ne sait pas si Noxivent ™ peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. NOXIVENT ™ n'est pas indiqué pour une utilisation chez les adultes.

Mères qui allaitent

L'oxyde nitrique n'est pas indiqué pour une utilisation dans la population adulte, y compris les mères qui allaitent. On ne sait pas si l'oxyde nitrique est excrété dans le lait maternel.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'oxyde nitrique pour l'inhalation ont été démontrées dans des nouveau-nés à terme et à court terme souffrant d'une insuffisance respiratoire hypoxique associée à des preuves d'hypertension pulmonaire [voir Études cliniques ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [see Études cliniques ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Utilisation gériatrique

L'oxyde nitrique n'est pas indiqué pour une utilisation dans la population adulte.

Informations sur la surdose pour Noxivent

Le surdosage avec NOXIVENT ™ se manifeste par des élévations de la méthémoglobine et des toxicités pulmonaires associées au NO2 inspiré. Le NO2 élevé peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Les élévations de la méthémoglobine réduisent la capacité d'administration d'oxygène de la circulation. Dans les études cliniques, les niveaux de NO2> 3 ppm ou les niveaux de méthémoglobine> 7% ont été traités en réduisant la dose ou en arrêtant l'oxyde nitrique. La méthémoglobinemie qui ne se résout pas après la réduction ou l'arrêt du traitement peut être traitée avec une transfusion intraveineuse de méthylène intraveineuse de vitamine C ou de transfusion sanguine en fonction de la situation clinique.

Contre-indications pour noxivent

Noxivent™ is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Pharmacologie clinique for Noxivent

Mécanisme d'action

L'oxyde nitrique détend le muscle lisse vasculaire en se liant à la fraction de l'hème de la guanylate cytosolique activant la guanylate cyclase et en augmentant les niveaux intracellulaires de guanosine cyclique 3'5'-monophosphate qui conduit ensuite à une vasodilatation. Lorsque l'oxyde nitrique inhalé dilate sélectivement le système vasculaire pulmonaire et en raison d'un piégeage efficace par l'hémoglobine a un effet minimal sur le système vasculaire systémique.

Noxivent™ appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.

Pharmacodynamique

Effets sur le tonus vasculaire pulmonaire dans PPHN

L'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN) se produit comme un défaut de développement primaire ou comme une condition secondaire à d'autres maladies telles que la maladie de la membrane hyaline du méconium (MAS) Hernie de la membrane hyaline (CDH) et l'hypoplasie pulmonaire. Dans ces états, la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie secondaire à un shunt de sang à droite à gauche à travers le canal artériel breveté et le foramen ovale. Chez les nouveau-nés avec PPHN Noxivent ™ améliore l'oxygénation (comme indiqué par des augmentations significatives de PAO2).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'oxyde nitrique a été étudiée chez les adultes.

Absorption et distribution

L'oxyde nitrique est absorbé systématiquement après l'inhalation. La majeure partie de celui-ci traverse le lit capillaire pulmonaire où il se combine avec l'hémoglobine qui est saturé à 100% à 100%. À ce niveau de saturation d'oxygène, l'oxyde nitrique se combine principalement avec

oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et du nitrate. À faible saturation en oxygène, l'oxyde nitrique peut se combiner avec la désoxyhémoglobine pour former de manière transitoire la nitrosylhémoglobine qui est convertie en oxydes d'azote et en méthémoglobine lors de l'exposition à l'oxygène. Dans le système pulmonaire, l'oxyde nitrique peut se combiner avec l'oxygène et l'eau pour produire respectivement du dioxyde d'azote et du nitrite qui interagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et du nitrate. Ainsi, les produits finaux de l'oxyde nitrique qui entrent dans la circulation systémique sont principalement une méthémoglobine et du nitrate.

Métabolisme

La disposition de la méthémoglobine a été étudiée en fonction du temps et de la concentration d'exposition à l'oxyde nitrique chez les nouveau-nés souffrant d'insuffisance respiratoire. Les profils de temps de concentration de méthémoglobine (METHB) au cours des 12 premières heures d'exposition à 0 5 20 et 80 ppm d'oxyde nitrique sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Profils de temps de concentration de méthémoglobine NEONATS INHALING 0 5 20 ou 80 ppm d'oxyde nitrique

Heures d'administration d'oxyde nitrique

Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition à l'oxyde nitrique. Le niveau moyen de méthémoglobine est resté en dessous de 1% dans le groupe placebo et dans les groupes d'oxyde nitrique de 5 ppm et 20 ppm, mais a atteint environ 5% dans le groupe d'oxyde nitrique à 80 ppm. Les niveaux de méthémoglobine> 7% ont été atteints uniquement chez les patients recevant 80 ppm où ils représentaient 35% du groupe. Le temps moyen pour atteindre la méthémoglobine maximale était de 10 ± 9 heures (ET) (médiane 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a dépassé 7% qu'à 40 heures.

Élimination

Le nitrate a été identifié comme le métabolite prédominant de l'oxyde nitrique excrété dans l'urine représentant> 70% de la dose d'oxyde nitrique inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le rein à des taux approchant le taux de filtration glomérulaire.

Études cliniques

Traitement de l'insuffisance respiratoire hypoxique (HRF)

L'efficacité de l'oxyde nitrique a été étudiée dans les nouveau-nés à terme et à court terme atteints d'insuffisance respiratoire hypoxique résultant d'une variété d'étiologies. L'inhalation de l'oxyde nitrique réduit l'indice d'oxygénation (Oi = pression moyenne des voies respiratoires dans CM H2O ã— Fraction de la concentration d'oxygène inspirée [FIO2] x 100 divisée par la concentration artérielle systémique dans MM Hg [PAO2]) et augmente PAO2 [voir Pharmacologie clinique ].

Étude des ninos

L'étude d'oxyde nitrique inhalé néonatal (NINOS) était un essai multicentrique contrôlé par placebo randomisé en double aveugle chez 235 nouveau-nés avec une insuffisance respiratoire hypoxique. L'objectif de l'étude était de déterminer si l'oxyde nitrique inhalé réduirait l'occurrence de la mort et / ou de l'initiation de l'oxygénation de la membrane extracorporelle (ECMO) dans une cohorte de temps définie prospective de nouveau-de-vie à terme. L'insuffisance respiratoire hypoxique a été causée par le syndrome d'aspiration du méconium (MAS; 49%) pneumonie / septicémie (21%) hypertension pulmonaire primaire idiopathique du nouveau-né (PPHN; 17%) ou du syndrome de détresse respiratoire (RDS; 11%). Les nourrissons ≤ 14 jours (moyenne 1,7 jours) avec un PAO2 moyen de 46 mm Hg et un indice d'oxygénation moyen (OI) de 43 cm H2O / mm Hg ont été initialement randomisés pour recevoir 100% O avec (n = 114) ou sans (n ​​= 121) 20 ppm oxyde nitrique jusqu'à 14 jours. La réponse au médicament d'étude a été définie comme un changement par rapport à la ligne de base en PAO2 30 minutes après le début du traitement (réponse complète => 20 mm Hg partiel = 10-20 mm Hg sans réponse = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas.

Les principaux résultats de l'étude NINOS sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Résumé des résultats cliniques de l'étude NINOS

Bien que l'incidence de la mort de 120 jours ait été similaire dans les deux groupes (pas 14%; témoin 17%) significativement moins de nourrissons dans le groupe d'oxyde nitrique nécessitaient de l'ECMO par rapport aux témoins (39% contre 55% p = 0,014). L'incidence combinée de décès et / ou d'initiation de l'ECMO a montré un avantage significatif pour le groupe traité à l'oxyde nitrique (46% contre 64% P = 0,006). The nitric oxide group also had significantly greater increases in PaO2 and greater decreases in the OI and the alveolar-arterial oxygen gradient than the control group (p <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of NON-treated (18%) et control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NINONS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [see Effets indésirables ].

Les examens de suivi ont été effectués à 18-24 mois pour les nourrissons inscrits à cet essai. Chez les nourrissons ayant un suivi disponible, les deux groupes de traitement étaient similaires en ce qui concerne leurs évaluations audiologiques ou neurologiques du moteur mental.

Étude CINRGI

Cette étude était un essai multicentrique contrôlé par placebo en double aveugle de nouveau-nés à court terme avec hypertension pulmonaire et insuffisance respiratoire hypoxique. L'objectif principal de l'étude était de déterminer si l'oxyde nitrique réduirait la réception de l'ECMO chez ces patients. L'insuffisance respiratoire hypoxique a été causée par des MAS (35%) PPHN idiopathique (30%) pneumonie / septicémie (24%) ou RDS (8%). Les patients avec un PAO2 moyen de 54 mm Hg et un OI moyen de 44 cm H2O / mm Hg ont été assignés au hasard pour recevoir 20 ppm d'oxyde nitrique (n = 97) ou d'azote gazeux (placebo; n = 89) en plus de leur soutien ventilatoire. Patients qui présentaient un PAO2> 60 mm Hg et un pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tableau 2: Résumé des résultats cliniques de l'étude CINRGI

Significativement moins de nouveau-nés dans le groupe d'oxyde nitrique nécessitaient de l'ECMO par rapport au groupe témoin (31% contre 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (nitric oxide 3%; placebo 6%) the combined incidence of death et/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide group (33% vs. 58% p <0.001).

De plus, le groupe d'oxyde nitrique avait considérablement amélioré l'oxygénation mesurée par Pao2 OI et gradient alvéolaire-artériel (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. La fréquence et le nombre d'événements indésirables signalés étaient similaires dans les deux groupes d'étude [voir Effets indésirables ].

Dans les essais cliniques, la réduction du besoin d'ECMO n'a pas été démontrée avec l'utilisation d'oxyde nitrique inhalé chez les nouveau-nés avec une hernie diaphragmatique congénitale (CDH).

Ineffective dans le syndrome de détresse respiratoire adulte (SDRA)

Dans une étude multicentrique parallèle en double aveugle randomisée, 385 patients atteints d'adulte syndrome de détresse respiratoire (SDRA) Associé à la chirurgie de pneumonie (46%) (33%) Aspiration de traumatismes multiples (26%) (23%) Contusion pulmonaire (18%) et autres causes avec PAO2 / FIO2 <250 mm Hg despite optimal oxygenation et ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation.

Malgré des améliorations aiguës de l'oxygénation, il n'y a eu aucun effet de l'oxyde nitrique sur le critère d'évaluation principal des jours vivant et hors soutien du ventilateur. Ces résultats étaient cohérents avec les données sur les résultats d'une étude plus petite allant de dose de l'oxyde nitrique (NULL,25 à 80 ppm). NOXIVENT ™ n'est pas indiqué pour une utilisation dans les ARD.

Iniéffectif dans la prévention de la dysplasie bronchopulmonaire (BPD)

L'innocuité et l'efficacité de l'oxyde nitrique pour la prévention des maladies pulmonaires chroniques [dysplasie bronchopulmonaire ( BPB )] chez les nouveau-nés ≤ 34 semaines, l'âge gestationnel nécessitant un soutien respiratoire a été étudié dans trois grands essais cliniques contrôlés par placebo à double aveugle multicentrique dans un total de 2149 nourrissons prématurés. Parmi ces 1068 ont reçu un placebo et 1081 ont reçu un oxyde nitrique inhalé à des doses allant de 5 à 20 ppm pour des périodes de traitement de 7 à 24 jours. Le critère d'évaluation principal de ces études était vivant et sans trouble borderline à 36 semaines d'âge post-métrins (PMA). Le besoin d'oxygène supplémentaire à 36 semaines de PMA a servi de critère de substitution pour la présence de trouble borderline. L'efficacité globale pour la prévention de la dysplasie bronchopulmonaire chez les prématurée n'a pas été établie. Il n'y avait aucune différence significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne les niveaux globaux de la méthémoglobine ou les événements indésirables couramment observés chez les nourrissons prématurés, y compris l'hémorragie pulmonaire du brevet hémorragique intraventriculaire et la rétinopathie de prématurité.

L'utilisation de l'oxyde nitrique pour la prévention du trouble borderline chez les nouveau-nés prématurés ≤ 34 semaines l'âge gestationnel n'est pas recommandé.

Additional information regarding another clinical study in which efficacy was not demonstrated is approved for Mallinckrodt Hospital Products IP Limited's INOmax® (nitric oxide) gas for Inhalation. Cependant, en raison des produits de l'hôpital de Mallinckrodt, les droits d'exclusivité de la commercialisation d'IP Limited, ce produit médicamenteux n'est pas étiqueté avec ces informations pédiatriques.

Informations sur les patients pour Noxivent

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.