Ontruzant

AVERTISSEMENT

Réactions de perfusion de cardiomyopathie

Cardiomyopathie

L'administration de produits du trastuzumab peut entraîner une insuffisance cardiaque sous-clinique et clinique. L'incidence et la gravité étaient les plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab avec des schémas de chimiothérapie contenant de l'anthracycline.

Évaluez la fonction ventriculaire gauche chez tous les patients avant et pendant le traitement par untruzant. Arrêter le traitement ontruzant chez les patients recevant un traitement adjuvant et retenir ontruzant chez les patients atteints d'une maladie métastatique pour une diminution cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche [voir Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions de perfusion; Toxicité pulmonaire

L'administration de produits du trastuzumab peut entraîner des réactions de perfusion graves et mortelles et une toxicité pulmonaire. Les symptômes se produisent généralement pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration. Interrompre la perfusion ontruzante pour la dyspnée ou une hypotension cliniquement significative. Surveiller les patients jusqu'à ce que les symptômes se résolvent complètement. Arrêt de l'ontruzant pour l'anaphylaxie de la pneumonite interstitielle de l'œdème de l'angio PRÉCAUTIONS ].

Toxicité embryo-fœtale

L'exposition aux produits du trastuzumab pendant la grossesse peut entraîner une séquence d'oligohydramnios et d'oligohydramnios se manifestant comme des anomalies squelettiques de l'hypoplasie pulmonaire et une mort néonatale. Conseiller les patients de ces risques et la nécessité d'une contraception efficace [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Description pour ontruzant

Ontruzant (trastuzumab-dttb) est un humanized IgG1 kappa monoclonal antibody that selectively binds with high affinity to the extracellular domain of the human epidermal growth factor receptor 2 protNonn Her2. Trastuzumab-dttb is produced by recombinant DNA technology in a mammalian cell (Chinese Hamster Ovary) culture.

Ontruzant (trastuzumab-dTTB) pour l'injection est une poudre lyophilisée sans conservateur blanc stérile à jaune pâle avec une apparence en forme de gâteau pour l'administration intraveineuse.

Chaque flacon à dose unique d'Ontruzant délivre 150 mg de trastuzumab-DTTB 136,2 mg αα-tréhalose dihydrate 3,4 mg de l-histidine HCl monohydrate 2,2 mg de l-histidine et 0,6 mg de polysorbate 20. Trastuzumab-DTTB qui délivre 7,15 ml (150 mg de trastuzumab-DTTB) à un pH d'environ 6.

Utilisations pour ontruzant

Cancer du sein adjuvant

Ontruzant est indiqué chez les adultes pour le traitement adjuvant de HER2 surexprimant le nœud positif ou le nœud négatif (ER / PR négatif ou avec une caractéristique à haut risque [voir Études cliniques ]) cancer du sein

• Dans le cadre d'un régime de traitement composé de doxorubicine cyclophosphamide et de paclitaxel ou de docétaxel
• Dans le cadre d'un régime de traitement avec docétaxel et carboplatine
• En tant qu'agent unique suivant une thérapie multimodality à base d'anthracycline.

Sélectionnez des patients pour un traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour un produit du trastuzumab [voir Posologie et administration ].

Cancer du sein métastatique

Ontruzant est indiqué chez les adultes:

• En combinaison avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique surexprimant HER2
• En tant qu'agent unique pour le traitement du cancer du sein surexprimant HER2 chez les patientes qui ont reçu un ou plusieurs chimiothérapie schémas de maladie métastatique.

Sélectionnez des patients pour un traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour un produit du trastuzumab [voir Posologie et administration ].

Cancer gastrique métastatique

Ontruzant est indiqué chez les adultes en combinaison avec du cisplatine et de la capécitabine ou du 5-fluorouracile pour le traitement des patients atteints d'adénocarcinome métastatique ou de jonction gastro-œsophagien HER2 qui n'a pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique.

Sélectionnez des patients pour un traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour un produit du trastuzumab [voir Posologie et administration ].

Dosage pour ontruzant

Évaluation et tests avant de lancer ontruzant

Évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) avant le début de l'ontruzant et à intervalles réguliers pendant le traitement. [voir Avertissement en boîte Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Vérifiez l'état de la grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de l'ontruzant [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ].

Sélection des patients

Sélectionnez des patients en fonction de la surexpression de la protéine HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans les échantillons de tumeurs [voir Indications et utilisation et Études cliniques ]. Assessment of Her2 protNonn overexpression et Her2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancers by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of Her2 protNonn overexpression et Her2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

L'évaluation de la surexpression de la protéine HER2 et de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique métastatique doivent être effectuées à l'aide de tests approuvés par la FDA spécifiquement pour les cancers gastriques en raison de différences d'histopathologie gastrique vs mammaire, y compris une coloration à membrane incomplète et une expression hétérogène plus fréquente de HER2 observée dans les cancers gastriques.

Performances de dosage incorrect, y compris l'utilisation de l'échec des tissus fixes sous-optimalement à utiliser l'écart des réactifs spécifiés par rapport aux instructions de test spécifiques et le non-inclure des contrôles appropriés pour la validation du test peut conduire à des résultats peu fiables.

Dosage recommandé

• Ontruzant est pour une perfusion intraveineuse uniquement. N'administrez pas comme une poussée ou un bolus intraveineux.
• Ontruzant a des instructions de dosage et d'administration différentes de celles des produits sous-cutanés du trastuzumab.
• Ne mélangez pas ontruzant avec d'autres médicaments.
• Ne remplacez pas leTruzant (trastuzumab-dTTB) pour ou avec ado-trastuzumab emtansine ou fam-trastuzumab deruxecan.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Administrer selon l'une des doses et horaires suivants pour un total de 52 semaines de thérapie ontruzante: pendant et suivant le docétaxel ou le docétaxel du Paclitaxel et le carboplatine:

• Dose initiale de 4 mg / kg comme perfusion intraveineuse sur 90 minutes puis à 2 mg / kg comme une perfusion intraveineuse sur 30 minutes par semaine pendant la chimiothérapie pendant les 12 premières semaines (paclitaxel ou docétaxel) ou 18 semaines (docétaxel et carboplatine).
• Une semaine après la dernière dose hebdomadaire d'Ontruzant Administrer Ontruzant à 6 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines.

En tant qu'agent unique dans les trois semaines suivant la fin des régimes de chimiothérapie à base d'anthracycline multimodalités:

• Dose initiale à 8 mg / kg comme une perfusion intraveineuse en 90 minutes
• Doses ultérieures à 6 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines
• La prolongation du traitement adjuvant au-delà d'un an n'est pas recommandée [voir Effets indésirables ].

Cancer du sein métastatique

• Administrer ontruzant seul ou en combinaison avec le paclitaxel à une dose initiale de 4 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivie de doses une fois par semaine de 2 mg / kg comme perfusions intraveineuses de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie.

Cancer gastrique métastatique

• Administrer ontruzant à une dose initiale de 8 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg comme perfusion intraveineuse en plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines jusqu'à la progression de la maladie.

Considérations de dosage importantes

Dose manquée

Si le patient a raté une dose d'Ontruzant d'une semaine ou moins, la dose de maintenance habituelle (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; une fois toutes les trois semaines d'horaire: 6 mg / kg) doit être administré dès que possible. N'attendez pas le cycle prévu suivant. Les doses de maintenance ontruzant ultérieures doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou une fois toutes les trois semaines respectivement.

Si le patient a raté une dose d'Ontruzant de plus d'une semaine, une dose de récharge d'ontruzant devrait être administrée sur environ 90 minutes (horaire hebdomadaire: 4 mg / kg; une fois toutes les trois semaines, un horaire: 8 mg / kg) dès que possible. Les doses de maintenance ontruzant ultérieures (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; annexe trois semaines 6 mg / kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou une fois toutes les trois semaines respectivement.

Dosage Modifications For Effets indésirables

Réactions de perfusion

[voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

• Diminuer le taux de perfusion pour les réactions de perfusion légères ou modérées
• Interrompre la perfusion chez les patients atteints de dyspnée ou cliniquement hypotension
• Arrêtez le surruzant pour les réactions de perfusion sévères ou potentiellement mortelles.

Cardiomyopathie

[voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) avant le début de l'ontruzant et à intervalles réguliers pendant le traitement. Retenir le dosage de l'ontruzant pendant au moins 4 semaines pour l'une des éléments suivants:

• ≥ 16% de diminution absolue de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement
• LEVE inférieur aux limites institutionnelles de la diminution absolue normale et ≥ 10% de la FEMS à partir des valeurs de prétraitement.

Ontruzant peut être repris si dans les 4 à 8 semaines, le FEVF revient à des limites normales et que la diminution absolue par rapport à la ligne de base est ≤ 15%.

Arrêter en permanence ontruzant pour un déclin persistant (> 8 semaines) de la FVEF ou pour la suspension de l'adming ontruzant à plus de 3 reprises pour la cardiomyopathie.

Instructions de préparation

Pour éviter les erreurs de médicament, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est ontruzant (trastuzumab-dTTB) et non ado-trastuzumab emtansine ou fam-trastuzumab deruxecan.

420 mg de flacon à dose multiple

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 420 mg d'Ontruzant avec 20 ml d'eau bactériostatique pour l'injection (BWFI) USP contenant 1,1% d'alcool benzyle comme conservateur pour produire une solution à dose multiple contenant 21 mg / ml de trastuzumab-DTTB qui délivre 20 ml (420 mg trastuzum-dtb). Chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, se reconstituer avec 20 ml d'eau stérile pour l'injection (SWFI) sans conservateur pour produire une solution d'utilisation ponctuelle.

Utilisez une technique aseptique appropriée lors de l'exécution des étapes de reconstitution suivantes:

• En utilisant une seringue stérile, injectez lentement les 20 ml de diluant dans le flacon contenant la poudre lyophilisée d'Ontruzant qui a une apparence en forme de gâteau. Le flux de diluant doit être dirigé vers le gâteau. Le flacon reconstitué donne une solution pour une utilisation à dose multiple contenant 21 mg / ml de trastuzumab-DTB.
• Souit doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. Ne secouez pas.
• Un léger moussage du produit peut être présent lors de la reconstitution. Laissez le flacon n'est pas perturbé pendant environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Inspectez visuellement les particules et la décoloration. La solution doit être exempte de particules visibles claires à légèrement opalescentes et incolores à jaune pâle.
• Stocker le reconstitué surruzant dans le réfrigérateur à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F); Jetez l'ontruzant inutilisé après 28 jours. Si ontruzant est reconstitué avec SWFI sans utilisation préservative immédiatement et jetez une partie inutilisée. Ne congelez pas.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) d'Ontruzant [voir Posologie et administration ].
• Calculez le volume de la solution ontruzante reconstituée à 21 mg / ml de 21 ml et l'ajouter à un sac de perfusion contenant 250 ml de 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP. N'utilisez pas de solution de dextrose (5%).
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution d'oncant pour la perfusion diluée dans des sacs en polyvinylchlorure ou en polyéthylène contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP doit être stockée à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F) pendant plus de 24 heures avant l'utilisation. Ce temps de stockage est supplémentaire au temps autorisé pour les flacons reconstitués. Ne congelez pas.

Fidéal à dose unique de 150 mg

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 150 mg d'Ontruzant avec 7,4 ml d'eau stérile pour l'injection (SWFI) (non fournie) pour produire une solution à dose unique contenant 21 mg / ml de trastuzumabâdttb qui délivre 7,15 ml (150 mg de trastuzumab-dttb).

Utilisez une technique aseptique appropriée lors de l'exécution des étapes de reconstitution suivantes:

• En utilisant une seringue stérile, injectez lentement 7,4 ml de SWFI (non fournie) dans le flacon contenant la poudre lyophilisée d'Ontuzant qui a une apparence en forme de gâteau. Le flux de diluant doit être dirigé vers le gâteau. Le flacon reconstitué donne une solution contenant 21 mg / ml de trastuzumab-DTTB.
• Tourbillonnant doucement et inverser le flacon pour aider à la reconstitution. Ne secouez pas.
• Un léger moussage du produit peut être présent lors de la reconstitution. Laissez le flacon n'est pas perturbé pendant environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Inspectez visuellement les particules et la décoloration. La solution doit être exempte de particules visibles claires à légèrement opalescentes et incolores à jaune pâle.
• Utilisez la solution ontruzante immédiatement après la reconstitution avec SWFI car elle ne contient aucun conservateur et est destinée à une utilisation unique. S'il n'est pas utilisé immédiatement, stockez la solution ontruzante reconstituée jusqu'à 24 heures à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F); Jeter tout ontruzant inutilisé après 24 heures. Ne congelez pas.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) d'Ontruzant [voir Posologie et administration ].
• Calculez le volume de la solution ontruzante reconstituée de 21 mg / ml nécessaire
• Retirez cette quantité du flacon et ajoutez-le à un sac de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%. N'utilisez pas de solution de dextrose (5%).
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution d'oncant pour la perfusion diluée dans des sacs en polyvinylchlorure ou en polyéthylène contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP doit être stockée à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F) pendant plus de 24 heures avant l'utilisation. Jeter après 24 heures. Ce temps de stockage est supplémentaire au temps autorisé pour les flacons reconstitués. Ne congelez pas.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

• Pour l'injection: 150 mg d'ontruzant comme poudre lyophilisée sans conservateur blanc à jaune pâle dans un flacon à dose unique.
• Pour l'injection: 420 mg d'ontruzant comme poudre lyophilisée sans conservateur blanc à jaune pâle dans un flacon à dose multiple.

Stockage et manipulation

420 mg de flacon à dose multiple

Ontruzant (trastuzumab-dTTB) pour injection 420 mg / flacon est fourni dans un flacon à dose multiple sous forme de poudre stérile lyophilisée jaune blanc à pâle sous vide. Chaque carton contient un flacon à dose multiple d'ontruzant et un flacon (20 ml) d'eau bactériostatique pour l'injection (BWFI) USP contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur.

NDC 78206-148-01.

Fidéal à dose unique de 150 mg

Ontruzant (trastuzumab-dTTB) pour injection 150 mg / flacon est fourni dans un flacon à dose unique sous forme de poudre stérile lyophilisée jaune blanc à pâle sous vide. Chaque carton contient un flacon à dose unique d'ontruzant.

NDC 78206-147-01.

Conservez les flacons ontruzants au réfrigérateur à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'au moment de la reconstitution.

Fabriqué par: Samsung Bioepis Co. Ltd. 76 Songdogyoyuk-Ro Yeonsu-Gu Incheon 21987 République de Corée. Fabriqué pour: Organon LLC une subsident d'organon

Effets secondaires pour ontruzant

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Cardiomyopathie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions de perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité embryo-fœtale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité pulmonaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Exacerbation de la chimiothérapie Neutropénie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables les plus courants chez les patientes recevant des produits de trastuzumab dans le cadre du cancer du sein adjuvant et métastatique sont la fièvre réactions de perfusion de nausées de nausées de la diarrhée ont augmenté l'anémie et la myalgie de la dyspnée et la myalgie. Les effets indésirables nécessitant une interruption ou un arrêt du traitement du produit du trastuzumab comprennent une baisse significative de la CHF dans la fonction cardiaque ventriculaire gauche réactions de perfusion sévères et la toxicité pulmonaire [voir Posologie et administration ].

Dans le cancer gastrique métastatique établissant les réactions indésirables les plus courantes (≥ 10%) qui ont augmenté (≥ 5% de différence) dans le bras du trastuzumab par rapport au bras de la chimiothérapie à la chimiothérapie des infections des voies respiratoires de la neutropénie des infections à la thrombocytopénie de l'anémie muqueuse. Les effets indésirables les plus courants qui ont entraîné l'arrêt du traitement sur le bras contenant du trastuzumab en l'absence de progression de la maladie étaient la diarrhée de l'infection et la neutropénie fébrile.

Cancer du sein adjuvant

Les informations ci-dessous reflètent l'exposition au traitement du trastuzumab à un an à travers trois études ouvertes randomisées NSABP B31 NCCTG N9831 et HERA avec (n = 3678) ou sans (n ​​= 3363) trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein.

Héra

Le tableau 3 reflète l'exposition au trastuzumab chez 1678 patients à Hera; La durée médiane du traitement était de 51 semaines et le nombre médian de perfusions était de 18 [voir Études cliniques ].

Tableau 3: Réactions indésirables (≥ 1%) dans Hera (toutes les notes) ^a

Comment faire une version instantanée de Vyvanse

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <1% of patients who recNonved trastuzumab in Héra included hypersensitivity (0.6%) cardiac failure (0.5%) cardiac disorder (0.3%) interstitial pneumonitis (0.2%) pulmonary hypertension (0.2%) ventricular disorder (0.2%) autoimmune thyroiditis (0.3%) et sudden death (0.06%).

Traitement adjuvant du cancer du sein avec du trastuzumab au-delà d'un an

La prolongation du traitement adjuvant au-delà d'un an n'est pas recommandée [voir Posologie et administration ]. In Héra a comparison of trastuzumab administered once every 3 weeks for two years versus one year was performed. The rate of asymptomatic cardiac dysfunction was increased in the 2-year trastuzumab compared to the 1-year trastuzumab treatment arm (8.1% versus 4.6% respectively). More patients experienced at least one adverse reaction of Grade 3 or higher in the 2-year trastuzumab treatment arm (20.4%) compared with the one-year trastuzumab treatment arm (NULL,3%).

NSABP B31 et NCCTG N9831

Les données de sécurité de NSABP B31 et NCCTG N9831 ont été obtenues auprès de 3655 patients dont 2000 ont reçu du trastuzumab; La durée médiane du traitement était de 51 semaines [voir Études cliniques ].

Dans NSABPB31, seuls les événements de grade 3 à 5 de grade 3 de grade 2 et une dyspnée de grade 2-5 ont été collectés pendant et jusqu'à 3 mois après un traitement spécifié par le protocole. Les effets indésirables non cardiaques suivants de grade 2 à 5 se sont produits à une incidence d'au moins 2% plus élevée chez les patients recevant le trastuzumab plus la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie: la fatigue (NULL,5% contre 22,4%) (NULL,0% contre 12,8%) bouffées de chaleur (NULL,1% contre 15,0%) anémie (NULL,3% contre 6,7%) dyspnée (NULL,8% contre 4,6%) éruption cutanée / desquamation (NULL,9% contre 7,6%) leucopénie (NULL,5% contre 8,4%) Neutropénie (NULL,4% vs 4,3%) La tête (NULL,2% Vs. contre 2,7%) et l'insomnie (NULL,3% contre 1,5%). La majorité de ces événements ont été de grave de grade.

Dans le NCCTG N9831, la collecte des données a été limitée aux effets indésirables liés au traitement par un traitement suivant: les toxicités hématologiques NCI-CTC NCI-CTC et 5 toxicités associées aux taxanes (myalgia arthralgias changent les modifications motrices et la neuropathie sensorielle) et la maîtrise de la neuropathie de carrés au cours de la neuropathyle) et de la 1 et / ou traitement du trastuzumab. Les effets indésirables non cardiaques suivants de grade 2 à 5 se sont produits à une incidence d'au moins 2% plus élevée chez les patients recevant le trastuzumab plus la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie: arthralgie (NULL,2% contre 9,1%) changements de ongles (NULL,5% contre 6,8%) dyspnea (NULL,4% contre 0,2%) et diarrha (NULL,2% VS. 0). La majorité de ces événements ont été de grave de grade.

BCIRG006

Les données de sécurité de BCIRG006 reflètent l'exposition au trastuzumab dans le cadre d'un régime de traitement adjuvant de 2124 patients recevant au moins une dose de traitement de l'étude [AC-TH: n = 1068; Tch: n = 1056]. La durée globale du traitement médian était de 54 semaines dans les bras AC-Th et TCH. Le nombre médian de perfusions était de 26 dans le bras ac-et 30 dans le bras TCH, y compris les perfusions hebdomadaires pendant la phase de chimiothérapie et toutes les deux semaines de dosage dans la période de monothérapie [voir Études cliniques ]. In BCIRG006 the toxicity profile was similar to that reported in NSABP B31 NCCTG N9831 et Héra with the exception of a faibleer incidence of CHF in the Tch arm.

Cancer du sein métastatique Studies

L'innocuité du trastuzumab a été évalué dans une étude ouverte randomisée (H0648G) de chimiothérapie avec (n = 235) ou sans (n ​​= 234) trastuzumab intraveineux chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et dans une étude unique (H0649G); chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (n = 222) [voir Études cliniques ]. Patients recNonved 4 mg/kg initial dose of trastuzumab folfaibleed by 2 mg/kg weekly. In H0648g 58% of patients recNonved trastuzumab for ≥ 6 months et 9% recNonved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. In H0649G 31% of patients recNonved trastuzumab for ≥ 6 months et 16% recNonved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. Table 4 shows the adverse reactions (≥ 5%) in patients from H0648g et H0649G.

Tableau 4: Réactions indésirables (5%) dans les bras du trastuzumab dans H0648G et H0649G

Cancer gastrique métastatique

La sécurité du trastuzumab a été évaluée chez les patients présentant un adénocarcinome à jonction gastrique métastatique ou gastro-œsophagien dans un essai multicentrique (TOGA) à label ouvert [voir Études cliniques ]. Patients were retomized (1:1) to recNonve trastuzumab in combination with cisplatin et a fluoropyrimidine (FC+H) (n=294) or chimiothérapie alone (FC) (n=290) Patients in the trastuzumab plus chimiothérapie arm recNonved trastuzumab 8 mg/kg administered on Day 1 (prior to chimiothérapie) folfaibleed by 6 mg/kg every 21 days until disease progression. Cisplatin was administered at 80 mg/m² on Day 1 et the fluoropyrimidine was administered as Nonther capecitabine 1000 mg/m² orally twice a day on Days 1 to 14 or 5-fluorouracil 800 mg/m²/day as a continuous intravenous infusion Days 1 through 5. Chemotherapy was administered for six 21-day cycles. Median duration of trastuzumab treatment was 21 weeks et the median number of trastuzumab infusions administered was Nonght.

Tableau 5: Réactions indésirables (toutes les notes ≥ 5% ou grade 3-4 ≥ 1% entre les bras) dans la toge

Les sous-sections suivantes fournissent des détails supplémentaires concernant les effets indésirables observés dans les essais cliniques sur le cancer du sein adjuvant contre le cancer du sein du sein cancer du cancer gastrique métastatique ou l'expérience post-commercialisation.

Cardiomyopathie

La mesure en série de la fonction cardiaque (LVEF) a été obtenue dans les essais cliniques dans le traitement adjuvant du cancer du sein. À Hera, la durée médiane du suivi était de 12,6 mois (NULL,4 mois dans le bras d'observation; 12,6 mois dans le bras du trastuzumab à 1 an); et dans NSABP B31 et NCCTG N9831 7,9 ans dans le bras AC-T 8,3 ans dans le bras ac-et. Après l'initiation du traitement du trastuzumab, l'incidence du dysfonctionnement myocardique limitant la dose nouvel apparition était plus élevée chez les patients recevant le trastuzumab et le paclitaxel par rapport à ceux qui recevaient le paclitaxel seul dans le NSABP B31 et le NCCTG N9831 et dans les patients recevant un an et le trastuzumabulé par rapport à l'observation dans l'observation dans HERA (Voir 6 figures 1). L'incidence de la dysfonction cardiaque nouvel apparition mesurée par le FEVE est restée similaire par rapport à l'analyse effectuée à un suivi médian de 2,0 ans dans le bras ac-et. Cette analyse a montré des preuves de réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche avec 64,5% des patients qui ont subi des CHF symptomatiques dans le groupe AC-Th qui sont asymptomatiques au dernier suivi et 90,3% ayant une récupération de FVef complète ou partielle.

Tableau 6: Dysfonctionnement myocardique (par LVEF) dans NSABP B31 NCCTG N9831 HERA et BCIRG006 ^a

Figure 1: NSABP B31 et NCCTG N9831: Incidence cumulée du temps pour la première baisse du LEVE ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et en dessous de 50% avec le décès en tant qu'événement de risque concurrent

Figure 2: Hera: Incidence cumulée du temps pour d'abord diminuer ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et en dessous de 50% avec le décès en tant qu'événement de risque concurrent

Figure 3: BCIRG006: Incidence cumulative du temps à la première baisse de la FVEF de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la ligne de base et à moins de 50% avec la mort en tant qu'événement de risque concurrent

L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive chez les patientes dans les essais de cancer du sein métastatique a été classée pour la gravité en utilisant le système de classification de la New York Heart Association (I-IV où IV est le niveau d'insuffisance cardiaque le plus grave) (voir tableau 2). Dans les essais de cancer du sein métastatique, la probabilité de dysfonctionnement cardiaque était la plus élevée chez les patientes qui ont reçu le trastuzumab simultanément avec les anthracyclines.

Dans la TOGA, 5,0% des patients du bras de chimiothérapie Trastuzumab plus par rapport à 1,1% des patients du bras chimiothérapie seul avaient une valeur de LVEF inférieure à 50% avec une diminution absolue ≥ 10% de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement.

Réactions de perfusion

Au cours de la première perfusion avec du trastuzumab, les symptômes les plus souvent rapportés étaient des frissons et de la fièvre survenant chez environ 40% des patients des essais cliniques. Les symptômes ont été traités avec de l'acétaminophène diphenhydramine et de la mépéridine (avec ou sans réduction du taux de perfusion de trastuzumab); L'arrêt permanent du trastuzumab pour les réactions de perfusion était nécessaire dans <1% of patients. Other signs et/or symptoms may include nausée vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors mal de tête dizziness dyspnea hypotension elevated blood pressure éruption cutanée et asthenia. Infusion reactions occurred in 21% et 35% of patients et were severe in 1.4% et 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monotherapy or in combination with chimiothérapie respectively. In the post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis et angioedema have been reported.

Anémie

In randomized controlled clinical trials the overall incidence of anemia (30% vs. 21% [H0648g]) of selected NCI-CTC Grade 2 to 5 anemia (12.3% vs. 6.7% [NSABPB31]) and of anemia requiring transfusions (0.1% vs. 0 patients [NCCTG N9831]) were increased in patients receiving trastuzumab and chemotherapy compared with those recevoir une chimiothérapie seule. Suivant l'administration du trastuzumab en tant qu'agent unique (H0649G), l'incidence de l'anémie NCI-CTC de grade 3 était <1%. In ToGA (metastatic gastric cancer) on the trastuzumab containing arm as compared to the chimiothérapie alone arm the overall incidence of anémie was 28% compared to 21% et of NCI-CTC Grade 3/4 anémie was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropénie

Dans les essais cliniques contrôlés randomisés dans le cadre de l'adjuvant, l'incidence de la neutropénie NCI-CTC 4 à 5 sélectionnée (NULL,7% contre 0,8% [NCCTG N9831]) et de la neutropénie de grade 2 sélectionnée (NULL,4% contre 4,3% [NSABPB31]) ont été augmentés chez les patients ayant reçu un trastuzumab et une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie et à la chimiothérapie avec des chimiothérapies. Dans un essai contrôlé randomisé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les incidences de la neutropénie NCI-CTC de grade 3/4 (32% contre 22%) et de la neutropénie fébrile (23% contre 17%) ont également été augmentées chez les patients randomisés pour trastuzumab en combinaison avec la chimiothérapie myélosuppressive par rapport à la chimiothérapie seule. Dans la TOGA (cancer gastrique métastatique) sur le bras contenant du trastuzumab par rapport à la chimiothérapie seul, l'incidence de la neutropénie NCI-CTC de grade 3/4 était de 36,8% contre 28,9%; neutropénie fébrile 5,1% contre 2,8%.

Infection

Les incidences globales d'infection (46% contre 30% [H0648G]) de la NCI-CTC 2 à 5 sélectionnées sélectionnées / neutropénie fébrile (NULL,3% contre 13,4% [NSABPB31]) et de la grade 3 à 5 à 5 neutropénie fébrile (NULL,9% contre 1,4%) [NCCTG N9831 et la chimiothérapie par rapport à celles qui reçoivent la chimiothérapie seule. Le site d'infections les plus courants dans le cadre adjuvant impliquait la peau des voies respiratoires supérieures et les voies urinaires.

Dans BCIRG006, l'incidence globale de l'infection était plus élevée avec l'ajout de trastuzumab à AC-T mais pas à TCH [44% (AC-TH) 37% (TCH) 38% (AC-T)]. Les incidences de la NCI-CTC grade 3 à 4 infection étaient similaires [25% (AC-TH) 21% (TCH) 23% (AC-T)] à travers les trois bras.

Dans un essai contrôlé randomisé dans le traitement du cancer du sein métastatique, l'incidence signalée de la neutropénie fébrile était plus élevée (23% contre 17%) chez les patients recevant du trastuzumab en combinaison avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à la chimiothérapie seule.

Toxicité pulmonaire

Cancer du sein adjuvant

Among women receiving adjuvant therapy for breast cancer the incidence of selected NCI-CTC Grade 2 to 5 pulmonary toxicity (14.3% vs. 5.4% [NSABPB31]) and of selected NCI-CTC Grade 3 to 5 pulmonary toxicity and spontaneous reported Grade 2 dyspnea (3.4% vs. 0.9% [NCCTG N9831]) was higher in patients receiving trastuzumab and chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule. La toxicité pulmonaire la plus courante était la dyspnée (NCI-CTC 2 à 5: 11,8% contre 4,6% [NSABPB31]; NCI-CTC grade 2 à 5: 2,4% contre 0,2% [NCCTG N9831]). La pneumonite / infiltrats pulmonaires s'est produite chez 0,7% des patients recevant du trastuzumab, contre 0,3% de ceux qui reçoivent une chimiothérapie seule. Une insuffisance respiratoire mortelle s'est produite chez 3 patients recevant un trastuzumab comme un composant de l'échec du système multi-organes par rapport à 1 patient recevant une chimiothérapie seule.

À Hera, il y avait 4 cas de pneumonite interstitielle dans le bras de traitement du trastuzumab d'un an par rapport à aucun dans le bras d'observation à une durée de suivi médiane de 12,6 mois.

Cancer du sein métastatique

Parmi les femmes recevant du trastuzumab pour le traitement du cancer du sein métastatique, l'incidence de la toxicité pulmonaire a également été augmentée. Des événements indésirables pulmonaires ont été signalés dans l'expérience post-marketing dans le cadre du complexe de symptômes des réactions de perfusion. Les événements pulmonaires incluent la dyspnée de bronchospasme dyspnée infiltrée des infiltrats pulmonaires pleuraux œdème pulmonaire non cardiogénique et syndrome de détresse respiratoire aiguë. Pour une description détaillée, voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS .]

Thrombose / embolie

Dans 4 essais cliniques contrôlés randomisés, l'incidence des événements indésirables thrombotiques était plus élevée chez les patients recevant le trastuzumab et la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seul dans trois études (NULL,6% contre 1,5% [NSABPB31] 2,5% et 3,7% vs 2,2% [BCIRG006] et 2,1% contre 0% [H0648G]).

Diarrhée

Chez les femmes recevant un traitement adjuvant pour le cancer du sein, l'incidence de la NCI-CTC de grade 2 à 5 diarrhée (NULL,7% contre 5,4% [NSABPB31]) et de la NCI-CTC 3 à 5 diarrhée (NULL,2% contre 0% [NCCTG N9831]) et un traitement de grade 1 à 4 (7% Vs 12,6 mois Durée médiane du suivi]) étaient plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab par rapport aux témoins. Dans BCIRG006, l'incidence de la diarrhée de grade 3 à 4 était plus élevée [5,7% AC-TH 5,5% TCH contre 3,0% AC-T] et de grade 1 à 4 était plus élevé [51% AC-TH 63% TCH contre 43% AC-T] chez les femmes recevant du trastuzumab. Des patientes recevant du trastuzumab en tant qu'agent unique pour le traitement du cancer du sein métastatique 25% ont connu une diarrhée. Une incidence accrue de diarrhée a été observée chez les patientes recevant du trastuzumab en combinaison avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique.

Toxicité rénale

Dans la TOGA (cancer gastrique métastatique) sur le bras contenant du trastuzumab par rapport à la chimiothérapie seul, l'incidence de la déficience rénale était de 18% contre 14,5%. L'insuffisance rénale sévère (grade 3/4) était de 2,7% sur le bras contenant du trastuzumab contre 1,7% sur le bras de chimiothérapie uniquement. L'arrêt du traitement pour l'insuffisance / défaillance rénale était de 2% sur le bras contenant du trastuzumab et 0,3% sur le bras de chimiothérapie uniquement.

Dans le cadre post-marketing, de rares cas de syndrome néphrotique avec des preuves pathologiques de glomérulopathie ont été signalés. Le délai de début variait de 4 mois à environ 18 mois après l'initiation du traitement du trastuzumab. Les résultats pathologiques comprenaient la glomérulonéphrite membraneuse glomérulosclérose et la glomérulonéphrite fibrillaire. Les complications comprenaient une surcharge de volume et une insuffisance cardiaque congestive.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des produits du trastuzumab. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Réaction de perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Oligohydramnios ou séquence d'oligohydramnios, y compris les anomalies squelettiques de l'hypoplasie pulmonaire et la mort néonatale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Glomérulopathie [voir Effets indésirables ]
• Thrombocytopénie immunitaire
• Syndrome de lyse tumorale (TLS): des cas de TLS possibles ont été signalés chez les patients traités avec des produits de trastuzumab. Les patients présentant une charge tumorale significative (par exemple les métastases volumineuses) peuvent être plus à risque. Les patients pourraient présenter une hyperphosphatémie hyperuricémie et une insuffisance rénale aiguë qui peut représenter un éventuel TLS. Les prestataires doivent considérer une surveillance et / ou un traitement supplémentaires comme indiqué cliniquement.

Interactions médicamenteuses pour ontruzant

Anthracyclines

Les patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt des produits du trastuzumab peuvent être un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en raison de la longue période de lavage estimée des produits du trastuzumab [voir [voir Pharmacologie clinique ]. If possible avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab products. If anthracyclines are used closely monitor the patient’s cardiac function.

Avertissements pour ontruzant

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour ontruzant

Cardiomyopathie

Trastuzumab products can cause left ventricular cardiac dysfunction arrhythmias hypertension disabling cardiac failure cardiomyopathy et cardiac death [voir Avertissement en boîte : Cardiomyopathie ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular EJection fraction (LEVE).

Il y a une augmentation de 4 à 6 fois de l'incidence du dysfonctionnement myocardique symptomatique chez les patients recevant des produits de trastuzumab en tant qu'agent unique ou en thérapie combinée par rapport à ceux qui ne reçoivent pas de produits de trastuzumab. L'incidence absolue la plus élevée se produit lorsqu'un produit de trastuzumab est administré avec une anthracycline.

Retenir ontruzant pour ≥ 16% une diminution absolue de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement ou une valeur de LEVE inférieure à des limites institutionnelles de diminution normale et ≥ 10% de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement [voir Posologie et administration ]. The safety of continuation or resumption of trastuzumab products in patients with trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

Les patients qui reçoivent l'anthracycline après l'arrêt des produits du trastuzumab peuvent également être un risque accru de dysfonctionnement cardiaque [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Cardiaque Monitoring

Effectuer une évaluation cardiaque approfondie, y compris l'examen physique de l'histoire et la détermination de la FEVE par échocardiogramme ou scan MUGA. Le calendrier suivant est recommandé:

• Mesure de base de la FEMS immédiatement avant le début de l'ontruzant
• LEVE measurements every 3 months during et upon completion of Ontruzant
• Répétez la mesure de la FVEF à des intervalles de 4 semaines si ontruzant est retenu pour une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche significative [voir Posologie et administration ]
• LEVE measurements every 6 months for at least 2 years folfaibleing completion of Ontruzant as a component of adjuvant therapy.

Dans NSABPB31, 15% (158/1031) des patients ont interrompu le trastuzumab en raison de preuves cliniques de dysfonctionnement myocardique ou de déclin significatif de la FEMF après une durée médiane de suivi de 8,7 ans dans le bras AC-TH (anthracycline cyclophosphamide paclitaxel and trastuzumab). Dans HERA (traitement du trastuzumab d'un an), le nombre de patients qui ont interrompu le trastuzumab en raison de la toxicité cardiaque à 12,6 mois de la durée médiane du suivi était de 2,6% (44/1678). In BCIRG006 a total of 2.9% (31/1056) of patients in the TCH (docetaxel carboplatin trastuzumab) arm (1.5% during the chemotherapy phase and 1.4% during the monotherapy phase) and 5.7% (61/1068) of patients in the AC-TH arm (1.5% during the chemotherapy phase and 4.2% during the monotherapy phase) discontinued trastuzumab due à la toxicité cardiaque.

Parmi 64 patients recevant une chimiothérapie adjuvante (NSABP B31 et NCCTG N9831) qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, un patient est décédé de cardiomyopathie, un patient est décédé subitement sans étiologie documentée et 33 patients recevaient un médicament cardiaque au dernier suivi. Environ 24% des patients survivants ont été récupérés à une FEVE normale (définie comme ≥ 50%) et aucun symptôme sur la gestion médicale continue au moment du dernier suivi. L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) est présentée dans le tableau 1. La sécurité de la poursuite ou de la reprise des produits du trastuzumab chez les patients atteints de dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le trastuzumab n'a pas été étudiée.

Tableau 1: Incidence de l'insuffisance cardiaque congestive dans les études adjuvantes contre le cancer du sein

À Hera (traitement du trastuzumab d'un an) à une durée de suivi médiane de 8 ans l'incidence de la CHF sévère (NYHA III

Tableau 2: Incidence de la dysfonction cardiaque ^a Dans les études métastatiques du cancer du sein

Dans BCIRG006, l'incidence de l'ischémie / infarctus cardiaque NCI-CTC de grade 3/4 était plus élevée dans les schémas contenant du trastuzumab (AC-TH: 0,3% (3/1068) et TCH: 0,2% (2/1056)) par rapport à aucun dans AC-T.

Réactions de perfusion

Les réactions de perfusion sont constituées d'un complexe de symptômes caractérisé par la fièvre et les frissons et, à l'occasion, comprenaient des nausées vomissements de la douleur (dans certains cas sur des sites tumoraux) maux de tête étourdis Effets indésirables ].

Dans les rapports post-commercialisation, des réactions de perfusion graves et mortelles ont été rapportées. Des réactions sévères qui comprennent l'hypoxie de l'œdème angio-œdème de bronchospasme et une hypotension sévère ont généralement été rapportées pendant ou immédiatement après la perfusion initiale. Cependant, l'apparition et le cours clinique étaient variables, notamment une aggravation progressive, une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique ou d'un retard des événements post-infusion avec une détérioration clinique rapide. Pour les événements mortels, la mort s'est produite dans les heures à des jours après une grave réaction de perfusion.

Interrompre la perfusion ontruzante chez tous les patients souffrant d'une dyspnée cliniquement significative et une intervention du traitement médical administré (qui peut inclure des corticostéroïdes d'épinéphrine des bronchodilatateurs diphenhydramine et de l'oxygène). Les patients doivent être évalués et soigneusement surveillés jusqu'à la résolution complète des signes et des symptômes. L'arrêt permanent doit être fortement pris en compte chez tous les patients avec des réactions de perfusion graves.

Il n'y a pas de données concernant la méthode d'identification la plus appropriée des patients qui peuvent être retirés en toute sécurité avec des produits de trastuzumab après une réaction de perfusion sévère. Avant la reprise de la perfusion de trastuzumab, la majorité des patients qui ont connu une réaction de perfusion sévère ont été pré-médicalisés avec des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes. Alors que certains patients ont toléré les perfusions du trastuzumab, d'autres ont eu des réactions de perfusion sévères récurrentes malgré les pré-médications.

Toxicité embryo-fœtale

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios et oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities et neonatal death.

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de l'ontruzant. Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles l'exposition à l'ontruzant pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner un préjudice fœtal. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose d'ontruzant [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Toxicité pulmonaire

Trastuzumab product use can result in serious et fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency et hypoxia acute respiratory distress syndrome et pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Patients with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

Dans les essais cliniques contrôlés randomisés, les incidences par patient de la neutropénie NCI-CTC 3 à 4 et de la neutropénie fébrile étaient plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab en combinaison avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à ceux qui ont reçu la chimiothérapie seule. L'incidence de la mort septique était similaire chez les patients qui ont reçu le trastuzumab et ceux qui ne l'ont pas fait [voir Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Aucune preuve d'activité mutagène n'a été observée lorsque le trastuzumab a été testé dans les tests mutagènes bactériens et humains de lymphocytes de sang périphérique AME et humains standard à des concentrations allant jusqu'à 5000 mcg / ml. Dans un test de micronucléus in vivo, aucun signe de dommage chromosomique aux cellules de la moelle osseuse de souris n'a été observé à la suite de doses intraveineuses de bolus allant jusqu'à 118 mg / kg de trastuzumab.

Une étude de fertilité a été menée chez des singes cynomolgus femelles à des doses jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg de trastuzumab et n'a révélé aucune preuve de fertilité altérée telle que mesurée par la durée du cycle menstruel et les niveaux d'hormones sexuelles féminines.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports et published literature use of trastuzumab products during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios et of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities et neonatal death (see Données ). Affichez le patient des risques potentiels pour un fœtus. Il y a des considérations cliniques si un produit de trastuzumab est utilisé chez une femme enceinte ou si un patient tombe enceinte dans les 7 mois suivant la dernière dose d'un produit de trastuzumab (voir Considérations cliniques ).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Surveillez les femmes qui ont reçu un outruzant pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception des oligohydramnios. Si les oligohydramnios se produisent effectuer des tests fœtaux / néonatals qui conviennent à l'âge gestationnel et conformément aux normes de soins communautaires.

Données

Données humaines

Dans les rapports post-marketing et la littérature publiée, l'utilisation de produits de trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios. Les manifestations fœtales comprenaient des anomalies squelettiques d'hypoplasie pulmonaire et la mort néonatale. Ces rapports de cas ont décrit les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui ont reçu du trastuzumab seul ou en combinaison avec la chimiothérapie. Dans la plupart des cas signalés, l'indice du liquide amniotique a augmenté après l'arrêt du trastuzumab. Dans les cas signalés, où le traitement du trastuzumab a été reprise après que l'indice amniotique améliore les oligohydramnios a été recurré.

Données sur les animaux

Dans des études où le trastuzumab a été administré à des singes de Cynomolgus enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg données deux fois par semaine (jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg), le trastuzumab a traversé la barrière placentale au cours des premières jours de la gestation. Les concentrations résultantes de trastuzumab dans le sérum fœtal et le liquide amniotique étaient respectivement d'environ 33% et 25% de ceux présents dans le sérum maternel mais n'étaient pas associés à des effets de développement défavorables.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de produits de trastuzumab dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les données publiées suggèrent que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel mais n'entre pas dans la circulation néonatale et infantile en quantités substantielles. Le trastuzumab était présent dans le lait des singes cynomolgus allaitants mais pas associé à la toxicité néonatale (voir Données ). Consider the developmental et health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for Ontruzant treatment et any potential adverse effects on the breastfed child from Ontruzant or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [voir Pharmacologie clinique ].

Données In lactating cynomolgus monkeys trastuzumab was present in breast milk at about 0.3% of maternal serum concentrations after pre-(beginning Gestation Day 120) et post-partum (through Post-partum Day 28) doses of 25 mg/kg administered twice weekly (25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg of trastuzumab products). Infant monkeys with detectable serum levels of trastuzumab did not exhibit any adverse effects on growth or development from birth to 1 month of age.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de l'ontruzant.

Contraception

Femelles

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ontruzant et for 7 months folfaibleing the last dose of Ontruzant [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'ontruzant chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment et 133 in metastatic breast cancer treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those recNonving treatment for metastatic disease in H0648g et H0649G or adjuvant therapy in NSABP B31 et NCCTG N9831. Limitations in data collection et differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancer preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients <65 years of age for metastatic disease et adjuvant treatment.

Dans la TOGA (cancer gastrique métastatique) des 294 patients traités par trastuzumab 108 (37%) étaient âgés de 65 ans ou plus tandis que 13 (NULL,4%) étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée.

Informations sur la surdose pour ontruzant

Aucune information fournie

Contre-indications pour ontruzant

Aucun.

Pharmacologie clinique for Ontruzant

Mécanisme d'action

Le proto-oncogène HER2 (ou C-ERBB2) code pour une protéine récepteur transmembranaire de 185 kDa qui est structurellement liée au récepteur du facteur de croissance épidermique. Des produits de trastuzumab ont été montrés dans les tests in vitro et chez les animaux pour inhiber la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro trastuzumab product-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on Her2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress Her2.

Pharmacodynamique

Trastuzumab product exposure-response relationships et the time course of pharmacodynamic responses are not fully characterized.

Cardiaque Electrophysiology

Les effets du trastuzumab sur les critères d'évaluation électrocardiographique (ECG), y compris la durée de l'intervalle QTC, ont été évalués chez les patients atteints de tumeurs solides HER2 positives. Le trastuzumab n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la durée de l'intervalle QTC et il n'y avait pas de relation apparente entre les concentrations sériques du trastuzumab et le changement de la durée de l'intervalle du QTCF chez les patients atteints de tumeurs solides HER2 positives.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée dans une analyse de modèle pharmacocinétique (PK) de la population groupée de 1582 sujets atteints d'un cancer du sein principalement et d'un cancer gastrique métastatique (MGC) recevant un trastuzumab intraveineux. La clairance totale du trastuzumab augmente avec la diminution des concentrations en raison des voies d'élimination linéaire et non linéaire parallèles.

Bien que l'exposition moyenne au trastuzumab soit plus élevée après le premier cycle chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant le calendrier une fois toutes les trois semaines par rapport au calendrier hebdomadaire du trastuzumab, l'exposition moyenne à l'état d'équilibre était essentiellement la même aux deux doses. L'exposition moyenne au trastuzumab après le premier cycle et à l'état stationnaire ainsi que le temps de l'état d'équilibre était plus élevée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein par rapport aux patientes MGC à la même posologie; Cependant, la raison de cette différence d'exposition est inconnue. Des paramètres supplémentaires prévus par le trastuzumab et les paramètres PK après le premier cycle du trastuzumab et à l'exposition à l'état d'équilibre sont décrits dans les tableaux 7 et 8 respectivement.

Les simulations à base de PK de la population indiquent qu'après l'arrêt des concentrations de trastuzumab dans au moins 95% des patientes de cancer du sein et de MGC diminueront à environ 3% de la concentration sérique prédite de la population en régime permanent (environ 97% de lavage) de 7 mois [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 7: Expositions à la population prévue du cycle 1 PK (médiane avec 5e à 95e centiles) chez le cancer du sein et les patientes MGC

Tableau 8: La population a prédit des expositions à PK à l'état d'équilibre (médiane avec 5e à 95e centiles) chez le cancer du sein et les patientes MGC

Populations spécifiques

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du trastuzumab basé sur l'âge ( <65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) et renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment end-stage renal disease with or without hemodialysis or hepatic impairment is unknown.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune étude officielle d'interaction médicamenteuse n'a été effectuée avec des produits du trastuzumab chez l'homme. Les interactions cliniquement significatives entre le trastuzumab et les médicaments concomitants utilisés dans les essais cliniques n'ont pas été observés.

Paclitaxel And Doxorubicin

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine et leurs principaux métabolites (c'est-à-dire 6-α hydroxyl-paclitaxel [POH] et le doxorubicinol [DOL] respectivement) n'ont pas été modifiés dans la présence de trastuzumab lorsqu'ils sont utilisés comme thérapie combinée dans les essais cliniques. Les concentrations de trastuzumab n'ont pas été modifiées dans le cadre de cette thérapie combinée.

Docétaxel et carboplatine

Lorsque le trastuzumab a été administré en combinaison avec du docétaxel ou du carboplatine ni les concentrations plasmatiques de docétaxel ou de carboplatine ni les concentrations plasmatiques de trastuzumab ont été modifiées.

Cisplatine et capécitabine

Dans une interaction médicamenteuse, une sous-étude réalisée chez les patients de TOGA, la pharmacocinétique de la cisplatine capécitabine et de leurs métabolites n'a pas été modifiée lorsqu'ils sont administrés en combinaison avec le trastuzumab.

Immunogénicité

L'incidence observée des anticorps anti-drogue dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences dans les méthodes de test empêchent des comparaisons significatives de l'incidence des anticorps anti-drogue dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps anti-drogue dans d'autres études, y compris celles du trastuzumab ou d'autres produits du trastuzumab.

Parmi 903 femmes atteintes d'un anticorps humain humain de cancer du sein métastatique (HAHA) au trastuzumab ont été détectés chez un patient en utilisant un test immuno-enzymatique lié à l'enzyme (ELISA). Ce patient n'a pas connu de réaction allergique. Les échantillons d'évaluation de la HAHA n'ont pas été prélevés dans des études sur le cancer du sein adjuvant.

La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-trazumab après le traitement par le trastuzumab n'est pas connue.

Études cliniques

Cancer du sein adjuvant

La sécurité et l'efficacité du trastuzumab chez les femmes recevant une chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein surexprimant HER2 ont été évaluées dans une analyse intégrée de deux essais cliniques en ouverture randomisés (NSABP B31 et NCCTG N9831) avec un total de 4063 femmes à l'essai clinique réduit par le protocole (HERA) avec un total de survie à une troisième aléatoire Analyse de survie sans maladie définitive pour le traitement du trastuzumab à un an par rapport à l'observation et un quatrième essai clinique randomisé en ouvert avec un total de 3222 patients (BCIRG006).

NSABP B31 et NCCTG N9831

Dans NSABP B31 et NCCTG N9831, des échantillons de tumeurs mammaires ont été nécessaires pour montrer une surexpression HER2 (3 par IHC) ou une amplification génétique (par poisson). Les tests HER2 ont été vérifiés par un laboratoire central avant la randomisation (NCCTG N9831) ou devaient être effectués dans un laboratoire de référence (NSABPB31). Les patients présentant des antécédents de maladie cardiaque active à base de symptômes des résultats anormaux de la fraction d'éjection radiologique ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ou une hypertension incontrôlée (diastolique> 100 mm Hg ou systolique> 200 mm Hg) n'étaient pas éligibles. Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir la doxorubicine et le cyclophosphamide suivis du paclitaxel (AC → Paclitaxel) seul ou du paclitaxel plus du trastuzumab (AC → Paclitaxel trastuzumab). Dans les deux essais, les patients ont reçu quatre cycles de 21 jours de doxorubicine 60 mg / m² et de cyclophosphamide 600 mg / m². Le paclitaxel a été administré chaque semaine (80 mg / m²) ou toutes les 3 semaines (175 mg / m²) pendant un total de 12 semaines dans NSABPB31; Paclitaxel n'a été administré que par le calendrier hebdomadaire dans NCCTG N9831. Le trastuzumab a été administré à 4 mg / kg le jour de l'initiation du paclitaxel, puis à une dose de 2 mg / kg par semaine pendant un total de 52 semaines. Le traitement du trastuzumab a été interrompu en permanence chez les patients qui ont développé insuffisance cardiaque congestive ou déclin persistant / récurrent de LVEF [voir Posologie et administration ]. Radiation therapy if administered was initiated after the completion of chimiothérapie. Patients with ER+ et/or PR+ tumors recNonved hormonal therapy. The major efficacy outcome measure of the combined efficacy analysis was Disease-Free Survival (DFS) defined as the time from retomization to recurrence occurrence of contralateral breast cancer other second primary cancer or death. An additional efficacy outcome measure was overall survival (OS).

Au total, 3752 patients ont été inclus dans l'analyse de l'efficacité articulaire du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → Paclitaxel trastuzumab. L'analyse de la SG finale pré-planifiée de l'analyse conjointe comprenait 4063 patients et a été effectuée lorsque 707 décès s'étaient produits après un suivi médian de 8,3 ans dans le bras AC → Paclitaxel trastuzumab. Les données des deux bras dans NSABPB31 et deux des trois bras d'étude de NCCTG N9831 ont été regroupées pour des analyses d'efficacité. Les patients inclus dans l'analyse DFS avaient un âge médian de 49 ans (extrêmes 22 à 80 ans; 6%> 65 ans) 84% étaient blancs à 7% noirs 4% hispaniques et 4% asiatique / Pacifique Islander. Les caractéristiques de la maladie comprenaient 90% d'infiltration d'histologie canalaire 38% T1 91% d'atteinte nodale 27% intermédiaire et 66% de pathologie de qualité élevée et 53% de tumeurs ER et ou PR.

Héra

Dans les échantillons de tumeurs du sein Hera, il a été nécessaire de montrer une surexpression HER2 (3 par IHC) ou une amplification génique (par le poisson) tel que déterminé dans un laboratoire central. Les patients atteints d'une maladie nœud négative devaient avoir une tumeur primaire ≥ T1C. Patients ayant des antécédents insuffisance cardiaque ou lvef <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à la fin de la chirurgie définitive et au moins quatre cycles de chimiothérapie pour ne recevoir aucun traitement supplémentaire ou un an de traitement du trastuzumab ou deux ans de traitement du trastuzumab. Les patients subissant une tumorectomie avaient également terminé la radiothérapie standard. Les patients atteints de maladie ER et / ou PGR ont reçu une thérapie hormonale adjuvante systémique à la discrétion de l'investigateur. Le trastuzumab a été administré avec une dose initiale de 8 mg / kg suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg une fois toutes les trois semaines. La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans maladie (DFS) définie comme dans NSABP B31 et NCCTG N9831. Héra a été conçue pour comparer une et deux ans de traitement du trastuzumab une et deux semaines par rapport à l'observation chez les patients atteints d'EBC HER2 après la chirurgie a établi une chimiothérapie et une radiothérapie (le cas échéant).

Un protocole a spécifié une analyse d'efficacité provisoire comparant le traitement au trastuzumab à un an à l'observation a été réalisée à une durée médiane de suivi de 12,6 mois dans le bras du trastuzumab. Parmi les 3386 patients randomisés pour l'observation (n = 1693) et le trastuzumab d'un an (n = 1693), les bras de traitement de l'âge médian était de 49 ans (intervalle de 21 à 80) 83% étaient blancs et 13% étaient asiatiques. Caractéristiques de la maladie: 94% d'infiltration de carcinome canalaire 50% ER et / ou PGR 57% Node de nœud positif 32% Node négatif et chez 11% du statut nodal des patients n'était pas évaluable en raison de la chimiothérapie néo-adjuvant antérieure. Quatre-vingt-six pour cent (1055/1098) des patients atteints d'une maladie nœud négative avaient des caractéristiques à haut risque: parmi les 1098 patients atteints d'une maladie nœud-négative 49% (543) figuraient ER et PGR- et 47% (512) ont été plus élevé <35 years. Prior to retomization 94% of patients had recNonved anthracycline-based chimiothérapie regimens.

Après les résultats du DFS, la comparaison de l'observation au traitement du trastuzumab d'un an a été révélée une analyse planifiée prospectivement qui comprenait une comparaison d'un an contre deux ans de traitement du trastuzumab à une durée médiane de suivi de 8 ans a été effectuée. Based on this analysis extending trastuzumab treatment for a duration of two years did not show additional benefit over treatment for one year [Hazard Ratios of two-years trastuzumab versus one-year trastuzumab treatment in the intent to treat (ITT) population for Disease-Free Survival (DFS) = 0.99 (95% CI: 0.87 1.13) p-value = 0.90 and Overall Survival (OS) = 0.98 (NULL,83 1,15); valeur p = 0,78].

BCIRG006

Dans les échantillons de tumeurs mammaires BCIRG006, il a été nécessaire de montrer une amplification du gène HER2 (poisson uniquement) tel que déterminé dans un laboratoire central. Les patients devaient avoir une maladie à nœud positive ou une maladie nœud négative avec au moins une des caractéristiques suivantes: ER / Prânegative Taille Taille> 2 cm <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Tout cancer du sein T4 ou N2 ou N3 ou M1 n'a pas été éligible.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir la doxorubicine et le cyclophosphamide suivis d'un docétaxel (AC-T) doxorubicine et du cyclophosphamide suivis par le docétaxel plus le trastuzumab (AC-TH) ou le docétaxel et la carboplatine plus trastuzumab (TCH). Dans les armes AC-T et AC-TH, la doxorubicine 60 mg / m² et le cyclophosphamide 600 mg / m² ont été administrées toutes les 3 semaines pendant quatre cycles; Le docétaxel 100 mg / m² a été administré toutes les 3 semaines pendant quatre cycles. Dans le docétaxel du bras TCH, 75 mg / m² et la carboplatine (à un AUC cible de 6 mg / ml / min comme perfusion de 30 à 60 minutes) ont été administrés toutes les 3 semaines pendant six cycles. Le trastuzumab a été administré chaque semaine (dose initiale de 4 mg / kg suivi d'une dose hebdomadaire de 2 mg / kg) simultanément avec T ou TC, puis toutes les 3 semaines (6 mg / kg) en monothérapie pendant 52 semaines. La radiothérapie si elle était administrée a été initiée après l'achèvement de la chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER et / ou PR ont reçu une thérapie hormonale. La survie sans maladie (DFS) a été la principale mesure des résultats de l'efficacité.

Parmi 3222 patients, l'âge médian était de 49 (extrêmes 22 à 74 ans; 6% ≥ 65 ans). Les caractéristiques de la maladie comprenaient 54% ER et / ou PR et 71% de nœuds positifs. Avant la randomisation, tous les patientes ont subi une chirurgie primaire pour le cancer du sein.

Les résultats pour DFS pour l'analyse intégrée des résultats NSABP B31 et NCCTG N9831 HERA et BCIRG006 et OS pour l'analyse intégrée du NSABP B31 et NCCTG N9831 et HERA sont présentées dans le tableau 9. Pour NSABP B31 et NCCTG N9831 Présenté sur la figure 4 et la durée de la SG après un suivi médian de 8,3 ans dans le bras AC → TH est présenté sur la figure 5. La durée des DFS pour BCIRG006 est présentée sur la figure 6. Pour NSABP B31 et NCTG N9831, le rapport de risque OS était de 0,64 (IC 95%: 0,55 0,74). À 8,3 ans de suivi médian [AC → TH], le taux de survie a été estimé à 86,9% dans le bras AC → Th et 79,4% dans le bras AC → T. L'analyse finale des SG résulte de NSABP B31 et NCCTG N9831 indique que le nombre d'OS bénéficie de l'état du récepteur des hormones d'âge du nombre de ganglions lymphatiques positifs taille et de grade et de chirurgie / radiothérapie était cohérent avec l'effet de traitement dans la population globale. Chez les patients ≤ 50 ans (n ​​= 2197), le rapport de risque OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,52 0,81) et chez les patients de plus de 50 ans (n ​​= 1866), le rapport de risque OS était de 0,63 (IC à 95%: 0,51 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux (ER positif et / ou PR positif) (n = 2223), le rapport de risque pour la SG était de 0,63 (IC à 95%: 0,51 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints de maladie des récepteurs hormonaux négatifs (ER-négatif et PR-négatif) (n = 1830), le rapport de risque pour la SG était de 0,64 (IC à 95%: 0,52 0,80). Dans le sous-groupe de patients atteints de taille de tumeur ≤ 2 cm (n = 1604), le rapport de risque pour la SG était de 0,52 (IC à 95%: 0,39 0,71). Dans le sous-groupe de patients atteints de taille de tumeur> 2 cm (n = 2448), le rapport de risque pour la SG était de 0,67 (IC à 95%: 0,56 0,80).

Tableau 9: L'efficacité résulte du traitement adjuvant du cancer du sein (NSABP B31 et NCCTG N9831 HERA et BCIRG006)

Figure 4: Durée de la survie sans maladie chez les patients atteints de traitement adjuvant du cancer du sein (NSABP B31 et NCCTG N9831)

Figure 5: Survie globale chez les patients atteints de traitement adjuvant du cancer du sein (NSABP B31 et NCCTG N9831)

Figure 6: Survie sans maladie chez les patients atteints de traitement adjuvant du cancer du sein (BCIRG006)

Des analyses exploratoires du DFS en fonction de la surexpression HER2 ou de l'amplification des gènes ont été effectuées pour les patients du NCCTG N9831 et HERA où des données centrales de tests de laboratoire étaient disponibles. Les résultats sont présentés dans le tableau 10. Le nombre d'événements dans NCCTG N9831 était faible à l'exception du sous-groupe IHC 3 / FISH qui constituait 81% de ceux avec des données. Les conclusions définitifs ne peuvent pas être tirées concernant l'efficacité au sein d'autres sous-groupes en raison du petit nombre d'événements. Le nombre d'événements à Hera était suffisant pour démontrer des effets significatifs sur le DFS dans l'IHC 3 / Fish inconnu et les sous-groupes FISH / IHC inconnus.

Tableau 10: DFS dans NCCTG N9831 et HERA pour les patients avec une surexpression ou une amplification HER2

Cancer du sein métastatique

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé randomisé en combinaison avec une chimiothérapie (H0648G N = 469 patients) et un essai clinique d'agent unique en ouvert (H0649G N = 222 patients). Les deux essais ont étudié les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexpriment la protéine HER2. Les patients étaient éligibles s'ils avaient 2 ou 3 niveaux de surexpression (sur la base d'une échelle de 0 à 3) par évaluation immunohistochimique du tissu tumoral effectué par un laboratoire d'essai central.

Cancer du sein métastatique non traité auparavant (H0648G)

H0648G était un essai clinique en ouvert randomisé multicentrique mené chez 469 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui n'avaient pas été traitées auparavant par chimiothérapie pour une maladie métastatique. Les échantillons de tumeurs ont été testés par IHC (test d'essai clinique CTA) et notés comme 0 1 2 ou 3 avec 3 indiquant la positivité la plus forte. Seuls les patients atteints de 2 ou 3 tumeurs positives étaient éligibles (environ 33% des personnes dépistées). Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie seuls ou en combinaison avec le trastuzumab donné par voie intraveineuse en tant que dose de chargement de 4 mg / kg suivie de doses hebdomadaires de trastuzumab à 2 mg / kg. Pour ceux qui avaient reçu une thérapie d'anthracycline antérieure dans la chimiothérapie adjuvante, consistaient en paclitaxel (175 mg / m² sur 3 heures tous les 21 jours pendant au moins six cycles); Pour tous les autres patients, la chimiothérapie était constituée d'anthracycline plus cyclophosphamide (AC: doxorubicine 60 mg / m² ou épirubicine 75 mg / m² plus 600 mg / m² de cyclophosphamide tous les 21 jours pendant six cycles). Soixante-cinq pour cent des patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie seul dans cette étude ont reçu le trastuzumab au moment de la progression de la maladie dans le cadre d'une étude d'extension distincte.

Sur la base de la détermination par un comité d'évaluation de la réponse indépendante, les patients randomisés au trastuzumab et à la chimiothérapie ont connu un temps médian significativement plus long pour la progression de la maladie (TTP) un taux de réponse global plus élevé (ORR) et une durée médiane de réponse (DOR) plus longue par rapport aux patients randomisés pour la chimiothérapie seule. Les patients randomisés au trastuzumab et à la chimiothérapie ont également eu une survie globale médiane plus longue (OS) (voir tableau 11). Ces effets du traitement ont été observés chez les patients qui ont reçu du trastuzumab plus le paclitaxel et chez ceux qui ont reçu du trastuzumab plus AC; Cependant, l'ampleur des effets était plus élevée dans le sous-groupe Paclitaxel.

Tableau 11: H0648G: l'efficacité entraîne un traitement de première intention du cancer du sein métastatique

Données from H0648g suggest that the beneficial treatment effects were largely limited to patients with the highest level of Her2 protNonn overexpression (3+) (see Table 12).

Tableau 12: Effets du traitement dans H0648G en fonction de la surexpression ou de l'amplification HER2

Cancer du sein métastatique précédemment traité (H0649G)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (H0649G) in patients with Her2 overexpressing metastatic breast cancer who had relapsed folfaibleing one or two prior chimiothérapie schémas de maladie métastatique. Of 222 patients enrolled 66% had recNonved prior adjuvant chimiothérapie 68% had recNonved two prior chimiothérapie regimens for metastatic disease et 25% had recNonved prior myeloablative treatment with hematopoietic rescue. Patients were treated with a loading dose of 4 mg/kg IV folfaibleed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV.

L'ORR (réponse complète de réponse partielle) telle que déterminée par un comité d'évaluation de la réponse indépendante était de 14% avec un taux de réponse complet de 2% et un taux de réponse partiel de 12%. Des réponses complètes ont été observées uniquement chez les patients atteints de maladie limitée à la peau et aux ganglions lymphatiques. Le taux de réponse global chez les patients dont les tumeurs ont été testées comme CTA 3 étaient de 18% tandis que chez ceux qui ont testé le CTA 2, il était de 6%.

Cancer gastrique métastatique

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab en combinaison avec le cisplatine et une fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-fluorouracile) ont été étudiées chez des patients non traités auparavant pour un adénocarcinome gastrique ou gastro-œcréophagien métastatique (TOGA). Dans cet essai multicentrique ouvert, 594 patients ont été randomisés 1: 1 au trastuzumab en combinaison avec du cisplatine et une fluoropyrimidine (FC H) ou une chimiothérapie seule (FC). La randomisation a été stratifiée par étendue de la maladie (métastatique vs localement avancé) Site primaire (gastrique vs jonction gastro-œsophagienne) Mesurabilité tumorale (oui vs non) Statut de performance ECOG (01 vs 2) et fluoropyrimidine (capecitabine vs 5 fluorouracil). Tous les patients étaient soit un gène HER2 amplifié (poisson) ou HER2 surexprimant (IHC 3). Les patients devaient également avoir une fonction cardiaque adéquate (par exemple LVEF> 50%).

Sur le bras contenant du trastuzumab, le trastuzumab a été administré en perfusion IV à une dose initiale de 8 mg / kg suivie de 6 mg / kg toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie. Sur les deux bras d'étude, le cisplatine a été administré à une dose de 80 mg / m² le jour 1 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles en perfusion IV de 2 heures. Sur les deux armes de l'étude, la capécitabine a été administrée à 1000 mg / m² de dose par voie orale deux fois par jour (dose quotidienne totale 2000 mg / m²) pendant 14 jours de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles. Alternativement, la perfusion intraveineuse continue (CIV) 5-fluorouracile a été administrée à une dose de 800 mg / m² / jour du jour 1 au jour 5 toutes les trois semaines pendant 6 cycles.

L'âge médian de la population étudiée était de 60 ans (extrêmes: 21-83); 76% étaient des hommes; 53% étaient asiatiques 38% de race blanche 5% Hispaniques 5% d'autres groupes raciaux / ethniques; 91% avaient ECOG PS de 0 ou 1; 82% avaient un cancer gastrique primaire et 18% avaient un adénocarcinome gastro-œsophagien primaire. Parmi ces patients, 23% avaient subi une gastrectomie antérieure, 7% avaient reçu un traitement néoadjuvant et / ou adjuvant antérieur et 2% avaient reçu une radiothérapie antérieure.

La principale mesure des résultats de la TOGA était la survie globale (OS) analysée par le test de log-rank non stratifié. L'analyse finale du système d'exploitation basée sur 351 décès était statistiquement significative (niveau de signification nominal de 0,0193). Une analyse de système d'exploitation mise à jour a été réalisée à un an après l'analyse finale. Les résultats de l'efficacité des analyses finales et mises à jour sont résumés dans le tableau 13 et la figure 7.

Tableau 13: Survie globale dans la TOGA (population ITT)

Figure 7: Survie globale mise à jour chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique (TOGA)

Une analyse exploratoire de la SG chez les patients sur la base des tests d'amplification du gène HER2 (FISH) et de surexpression des protéines (IHC) est résumé dans le tableau 14.

Tableau 14: Analyses exploratoires par statut HER2 en utilisant les résultats de survie globale mis à jour

Informations sur les patients pour ontruzant

Cardiomyopathie

• Conseiller aux patients de contacter immédiatement un professionnel de la santé pour l'un des éléments suivants: Nouvel début ou aggravation de l'essoufflement Bouette gonflée des chevilles / jambes gonflant les palpitations du visage de plus de 5 livres en 24 heures, les étourdissements ou la perte de conscience [voir [voir Avertissement en boîte : Cardiomyopathie ].

Toxicité embryo-fœtale

• Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles l'exposition ontruzante pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner des dommages fœtaux. Conseiller aux femmes de contacter leur fournisseur de soins de santé avec une grossesse connue ou suspectée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose d'ontruzant [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].