Paxlovid

Description de Paxlovid

Paxlovid est des comprimés de Nirmatrelvir co-emballés avec des comprimés de ritonavir. Nirmatrelvir est un inhibiteur de la protéase principale (MPRO) SARS-COV-2 et le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1 et un inhibiteur du CYP3A.

Nirmatrelvir

Le nom chimique de l'ingrédient actif de Nirmatrelvir est (1 R 2 S 5 S ) - N - ((1 S ) -1-Cyano-2-((3 S ) -2-oxopyrrolidin-3-yl)eèmeyl) -3-((2 S ) -33- dimeèmeyl-2-(222-trifluoroacetamido)butanoyl) -66-dimeèmeyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide]. It has a molecular formula of C ₂₃ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₄ et un poids moléculaire de 499,54. Nirmatrelvir a la formule structurelle suivante:

Nirmatrelvir is available as immediate-release film-coated tablets. Each tablet contains 150 mg nirmatrelvir wième le following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose et sodium stearyl fumaratet. The following are le ingredients in le film coating: hydroxy propyl meèmeylcellulose iron oxide red polyeèmeylene glycol et titanium dioxidet.

Ritonavir

Ritonavir is chemically designated as 10-Hydroxy-2-meèmeyl-5-(1-meèmeyleèmeyl) -1- [2-(1 meèmeyleèmeyl) -4-èmeiazolyl]-36-dioxo-811- bis(phenylmeèmeyl) -24712- tetraazatridecan-13-oic acid 5-èmeiazolylmeèmeyl ester [5S-(5R*8R*10R*11R*)]. Its molecular formula is C ₃₇ H ₄₈ N ₆ O ₅ S ₂ et son poids moléculaire est de 720,95. Le ritonavir a la formule structurelle suivante:

Ritonavir is available as film-coated tablets. Each tablet contains 100 mg ritonavir wième le following inactive ingredients: anhydrous dibasic calcium phosphate colloidal silicon dioxide copovidone sodium stearyl fumarate et sorbitan monolauratet. The following are le ingredients in le film coating: colloidal silicon dioxide hydroxypropyl cellulose hypromellose polyeèmeylene glycol 400 polyeèmeylene glycol 3350 polysorbate 80 talc et titanium dioxidet.

Utilisations pour paxlovid

Paxlovid est indiqué pour le traitement de la maladie du coronavirus léger à modéré 2019 (Covid-19) chez les adultes qui sont à haut risque de progression vers le Covid-19 sévère, y compris l'hospitalisation ou la mort.

Limitations d'utilisation

Paxlovid n'est pas approuvé pour une utilisation comme pré-exposition ou prophylaxie post-exposition pour la prévention de la Covid-19 [voir Études cliniques ].

Dosage pour paxlovid

Informations sur la dose et l'administration importantes

Paxlovid est des comprimés de Nirmatrelvir co-emballés avec des comprimés de ritonavir. Il existe trois packs de dose différents disponibles:

• Paxlovid (Nirmatrelvir; Ritonavir) co-emballé à usage oral 300 mg; 100 mg [voir Dosage recommandé ].
• Paxlovid (Nirmatrelvir; Ritonavir) a co-emballé à usage oral de 150 mg; 100 mg pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée [voir Dosage chez les patients souffrant de troubles rénaux ].
• Paxlovid (Nirmatrelvir; Ritonavir) co-emballé à usage oral 300 mg; 100 mg (jour 1) et 150 mg; 100 mg (jours 2-5) pour les patients présentant une déficience rénale grave [voir [voir Dosage chez les patients souffrant de troubles rénaux ].

Nirmatrelvir must be co-administered wième ritonavir. Failure to correctly co-administer nirmatrelvir wième ritonavir may result in plasma levels of nirmatrelvir èmeat are insufficient to achieve le desired lerapeutic effect.

Les prescriptions doivent spécifier la dose numérique de chaque ingrédient actif dans Paxlovid [voir Dosage recommandé Dosage chez les patients souffrant de troubles rénaux ]. Completion of le full 5-day treatment course et continued isolation in accordance wième public healème recommendations are important to maximize viral clearance et minimize transmission of SARS-CoV-2.

Le cours de traitement de 5 jours de Paxlovid doit être initié dès que possible après un diagnostic de Covid-19 et dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes, même si les symptômes de base Covid-19 sont légers. Si un patient a besoin d’hospitalisation en raison du Covid-19 sévère ou critique après avoir commencé un traitement par Paxlovid, le patient doit suivre le cours complet de traitement de 5 jours à la discrétion du fournisseur de soins de santé.

Si le patient manque une dose de Paxlovid dans les 8 heures suivant le temps, il est généralement pris, le patient doit le prendre dès que possible et reprendre le calendrier de dosage normal. Si le patient manque une dose de plus de 8 heures, le patient ne doit pas prendre la dose manquée et prendre la dose suivante à l'heure régulière. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose manquée.

Paxlovid (les comprimés Nirmatrelvir et Ritonavir) peuvent être pris avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ]. The tablets should be swallowed whole et not chewed broken or crushed.

Dosage recommandé

La posologie recommandée pour Paxlovid est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) avec les 3 comprimés prises par voie orale deux fois par jour le matin et au coucher pendant 5 jours.

Dosage chez les patients souffrant de troubles rénaux

Les prescriptions doivent spécifier la dose numérique de chaque ingrédient actif dans Paxlovid. Les prestataires doivent conseiller les patients sur les instructions de dosage rénales [voir Informations sur les patients ].

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une déficience rénale légère [taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) ≥60 à <90 mL/min].

Chez les patients présentant une déficience rénale modérée (EGFR ≥30 à <60 mL/min) or wième severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including èmeose requiring hemodialysis le dosage of Paxlovid should be reduced as shown in Table 1. Paxlovid doit être administré à peu près au même moment chaque jour pendant 5 jours. On days patients wième severe renal impairment undergo hemodialysis le Paxlovid dose should be administered after hemodialysis [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique et Comment fourni ].

Tableau 1: Dose et régime recommandés pour les patients souffrant de troubles rénaux

Qu'est-ce que le méthylfolate L pour

Utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de déficience hépatique légère (classe PUGH de l'enfant PUGH) ou modérée (classe PUGH de l'enfant B).

Aucune donnée pharmacocinétique ou de sécurité n'est disponible concernant l'utilisation de nirmatrelvir ou de ritonavir chez des sujets souffrant de troubles hépatiques sévères (Child-Pugh classe C); Par conséquent, Paxlovid n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Paxlovid Les comprimés Nirmatrelvir sont-ils co-emballés avec des comprimés de ritonavir [voir Comment fourni ].

• Nirmatrelvir is supplied as oval pink immediate-release film-coated tablets debossed wième PFE on one side et 3CL on le oler sidet. Each tablet contains 150 mg of nirmatrelvir.
• Ritonavir is supplied as white or white to off-white film-coated tablets uniquely identified by le color shape et debossing. Each tablet contains 100 mg of ritonavir.

Paxlovid est des comprimés de Nirmatrelvir co-emballés avec des comprimés de ritonavir. Il est fourni dans trois packs de dose différents.

Nirmatrelvir tablets et ritonavir tablets are supplied in separate blister cavities wièmein le same child-resistant blister card.

Stockage et manipulation

Stocker à température ambiante contrôlée par l'USP de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Distribué par: Pfizer Labs Division de Pfizer Inc. New York NY 10001. Révisé: février 2025.

Effets secondaires for Paxlovid

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'innocuité de Paxlovid est basé sur deux essais randomisés à deux phases 2/3 contrôlés par placebo chez des sujets adultes symptomatiques âgés de 18 ans et plus avec un diagnostic confirmé en laboratoire de l'infection SAR-COV-2. Les sujets des deux études ont reçu du paxlovid (nirmatrelvir / ritonavir 300 mg / 100 mg) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours pour le traitement du Covid-19 léger à modéré dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes [voir Études cliniques ]::

• L'essai C4671005 (EPIC-HR) a inscrit des sujets qui étaient à haut risque de progression vers une maladie grave.
• L'essai C4671002 (EPIC-SR) a inscrit des sujets qui étaient à risque standard de progression vers une maladie grave (des sujets non vaccinés auparavant à risque standard ou des sujets entièrement vaccinés avec au moins 1 facteur de risque de progression vers une maladie grave).

Des effets indésirables ont été signalés pendant que les sujets étaient sous médicament de l'étude et à travers 28 jours après la dernière dose de traitement à l'étude.

Dans l'essai C4671005 (EPIC-HR), 1038 sujets ont reçu Paxlovid et 1053 sujets ont reçu un placebo. Les réactions indésirables les plus courantes (incidence ≥ 1% dans le groupe Paxlovid et se produisant à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo) étaient la dysgéusie (5% et <1% respectively) et diarrhée (3% et 2% respectively).

Parmi les sujets vaccinés ou non vaccinés à risque standard ou des sujets entièrement vaccinés avec au moins 1 facteur de risque de progression vers une maladie grave dans l'essai C4671002 (EPIC-SR) 540 sujets ont reçu du paxlovid et 528 sujets ont reçu un placebo. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans EPIC-HR.

L'essai C4671028 (EPIC-SRI) a été un essai ouvert de phase 1 qui a évalué les effets d'une sévère insuffisance rénale sur la sécurité pharmacocinétique et la tolérabilité de Paxlovid chez les participants adultes non hospitalisés atteints de Covid-19 et une grave insuffisance rénale. Au total, 15 sujets présentant une insuffisance rénale sévère ont été inscrits à cet essai avec 12 sujets recevant une hémodialyse intermittente et 3 sujets non sur l'hémodialyse. Les sujets ont reçu Nirmatrelvir / Ritonavir 300 mg / 100 mg une fois le jour 1 suivi de Nirmatrelvir / Ritonavir 150 mg / 100 mg une fois par jour à partir des jours 2-5. Le profil de sécurité de Paxlovid chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux nécessitant une hémodialyse, était cohérent avec le profil de sécurité observé dans les essais randomisés randomisés de la phase 2/3.

Expérience d'autorisation d'utilisation d'urgence chez les sujets atteints de Covid-19

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Paxlovid sous autorisation d'utilisation d'urgence.

Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité d'anaphylaxie [Voir Avertissements et précautions ]

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Nécrolyse épidermique toxique syndrome de Stevens-Johnson [voir Avertissements et précautions ]

Troubles du système nerveux: Mal de tête

Troubles vasculaires: Hypertension

Troubles gastro-intestinaux: Douleurs abdominales nausées vomissements

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Malaise

Interactions médicamenteuses for Paxlovid

Potentiel pour Paxlovid pour affecter d'autres médicaments

Paxlovid (nirmatrelvir co-packaged wième ritonavir) is a strong inhibitor of CYP3A et an inhibitor of CYP2D6 P-gp et OATP1B1. Co-administration of Paxlovid wième drugs èmeat are primarily metabolized by CYP3A et CYP2D6 or are transported by P-gp or OATP1B1 may result in increased plasma cune foisntrations of such drugs et increase le risk of adverse events. Co-administration of Paxlovid wième drugs highly dependent on CYP3A for clearance et for which elevated plasma cune foisntrations are associated wième serious et/or life-èmereatening events is contraindicated [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses établies et autres Tableau 2]. La co-administration avec d'autres substrats CYP3A peut nécessiter un ajustement de dose ou une surveillance supplémentaire comme indiqué dans le tableau 2.

Potentiel pour les autres médicaments à affecter Paxlovid

Nirmatrelvir et ritonavir are CYP3A substrates; lerefore drugs èmeat induce CYP3A may decrease Nirmatrelvir et Ritonavir plasma cune foisntrations et reduce Paxlovid lerapeutic effect [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses établies et autres Tableau 2].

Interactions médicamenteuses établies et autres

Le tableau 2 fournit une liste des interactions médicamenteuses cliniquement significatives, y compris les médicaments contre-indiqués [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ]. Drugs listed in Table 2 are a guide et not considered a comprehensive list of all possible drugs èmeat may interact wième Paxlovid. The healèmecare provider should consult oler appropriate resources such as le prescribing information for le interacting drug for comprehensive information on dosing or monitoring wième concomitant use of a strong CYP3A inhibitor such as ritonavir.

Tableau 2: Interactions médicamenteuses établies et autres

Avertissements pour paxlovid

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour paxlovid

Risque de réactions indésirables graves dues aux interactions médicamenteuses

L'initiation de Paxlovid qui contient du ritonavir un fort inhibiteur du CYP3A chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients recevant déjà du Paxlovid peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui induisent le CYP3A peuvent diminuer les concentrations de paxlovid. Ces interactions peuvent conduire à:

• Des réactions indésirables cliniquement significatives conduisant potentiellement à des événements sévères potentiellement mortels ou mortels à partir de plus grandes expositions de médicaments concomitants.
• Perte d'effet thérapeutique de Paxlovid et développement possible de la résistance virale.

Des réactions sévères mortelles et / ou mortelles dues à des interactions médicamenteuses ont été signalées chez les patients traités par Paxlovid. Les médicaments concomitants les plus couramment rapportés entraînant de graves réactions indésirables ont été les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple la tacrolimus cyclosporine) suivis par des bloqueurs de canaux calciques.

Avant de prescrire Paxlovid, examinez tous les médicaments pris par le patient pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles et déterminer si les médicaments concomitants nécessitent une interruption d'ajustement de dose et / ou une surveillance supplémentaire (par ex. Inhibiteurs de la calccinéine) [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ]. Voir Table 2 for clinically significant drug interactions including contraindicated drugs. Drugs listed in Table 2 are a guide et not considered a comprehensive list of all possible drugs èmeat may interact wième Paxlovid.

Considérez l'avantage du traitement par Paxlovid pour réduire l'hospitalisation et la mort et si le risque d'interactions médicamenteuses potentielles pour un patient individuel peut être gérée de manière appropriée [voir Interactions médicamenteuses et Études cliniques ].

Réactions d'hypersensibilité

Anaphylaxie Les réactions cutanées graves (y compris la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson) et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec Paxlovid [voir Effets indésirables ]. If signs et symptoms of a clinically significant hypersensitivity reaction or anaphylaxis occur immediately discontinue Paxlovid et initiate appropriate medications et/or supportive caret.

Hépatotoxicité

Élévation de la transaminase hépatique Hépatite clinique et jaunisse se sont produits chez des patients recevant du ritonavir. Par conséquent, la prudence doit être exercée lors de l'administration de Paxlovid aux patients atteints de maladies hépatiques préexistantes anomalies enzymatiques hépatiques ou d'hépatite.

Risque de développement de la résistance du VIH-1

Étant donné que Nirmatrelvir est co-administré avec du ritonavir, il peut y avoir un risque de développement du VIH-1 pour développer une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes atteintes d'infection à VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée [voir [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Interactions médicamenteuses

Informer les patients que Paxlovid peut interagir avec certains médicaments et est contre-indiqué pour une utilisation avec certains médicaments; Conseillent donc des patients de faire rapport à leur fournisseur de soins de santé l'utilisation de tout médicament ou des produits à base de plantes sur ordonnance [voir Avertissement de boîte Contre-indications Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients que l'anaphylaxie des réactions cutanées graves et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été signalées même après une seule dose de Paxlovid. Leur conseiller de cesser immédiatement le médicament et d'informer leur fournisseur de soins de santé au premier signe d'une ruche éruption cutanée ou d'autres réactions cutanées difficulté à avaler ou

Respirer tout gonflement suggérant un œdème de l'angio Avertissements et précautions ].

Modification du dosage chez les patients souffrant de troubles rénaux

Affaire rénale modérée

Pour garantir un dosage approprié chez les patients présentant une déficience rénale modérée, enseignez à ces patients qu'ils prendront un comprimé Nirmatrelvir de 150 mg avec un comprimé de ritonavir de 100 mg ensemble deux fois par jour pendant 5 jours [voir Posologie et administration ].

Affaire rénale grave (y compris celles nécessitant une hémodialyse)

Pour garantir une dosage appropriée chez les patients souffrant de troubles rénaux sévères, y compris ceux qui nécessitent un hémodialyse, instruisent les patients qu'ils prendront deux comprimés de Nirmatrelvir de 150 mg avec un comprimé de ritonavir de 100 mg une fois on Jour 1 suivi d'un comprimé de 150 mg de nirmatrelvir avec un 100 mg de ritonavir ensemble une fois daily on Jours 2-5. Demandez aux patients de prendre leur dose à peu près au même moment chaque jour. Les jours où les patients subissent une hémodialyse leur demande de prendre la dose de paxlovid après l'hémodialyse [voir Posologie et administration ].

Instructions d'administration

Informez les patients de prendre Paxlovid avec ou sans nourriture à peu près au même moment chaque jour qu'indiqué. Conseiller aux patients d'avaler tous les comprimés pour Paxlovid entiers et de ne pas mâcher ou écraser les comprimés. Alertez le patient de l'importance de terminer le cours complet de traitement de 5 jours et de l'isolement continu conformément aux recommandations de santé publique pour maximiser la clairance virale et minimiser la transmission du SARS-COV-2. Si le patient manque une dose de Paxlovid dans les 8 heures suivant le temps, il est généralement pris, le patient doit le prendre dès que possible et reprendre le calendrier de dosage normal. Si le patient manque une dose de plus de 8 heures, le patient ne doit pas prendre la dose manquée et prendre la dose suivante à l'heure régulière. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose manquée [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Nirmatrelvir

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées avec Nirmatrelvir.

Nirmatrelvir was negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of in vitro et en vain des tests comprenant le test de mutation bactérienne bactérienne en utilisant S. typhimurium et E. coli le in vitro test de micronucléus utilisant des cellules TK6 lymphoblastoïdes humaines et les en vain tests de micronucléus de rat.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce, Nirmatrelvir a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles à des doses de 60 200 ou 1000 mg / kg / jour une fois par jour à partir de 14 jours avant l'accouplement tout au long de la phase d'accouplement et a continué par GD 6 pour les femmes et pour un total de 32 doses pour les hommes. Il n'y a eu aucun effet sur les performances de reproduction de la fertilité ou le développement embryonnaire précoce à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour entraînant une exposition systémique (AUC24) environ 5 fois plus élevée que l'exposition à la dose humaine approuvée de Paxlovid.

Ritonavir

Des études de cancérogénicité chez la souris et les rats ont été menées sur du ritonavir. Chez les souris mâles à des niveaux de 50 100 ou 200 mg / kg / jour, il y a eu une augmentation dépendante de la dose de l'incidence des adénomes et des adénomes combinés et des carcinomes dans le foie. Sur la base des mesures de l'ASC, l'exposition à la dose élevée était environ 25 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose humaine approuvée de Paxlovid. Aucun effet cancérigène n'a été observé chez les femmes jusqu'à la dose la plus élevée testée, entraînant une exposition systémique (AUC24) environ 25 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose humaine approuvée de Paxlovid. Chez le rat dosé à des niveaux de 7 15 ou 30 mg / kg / jour, il n'y a eu aucun effet cancérigène. Dans cette étude, l'exposition à la dose élevée était environ 5 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose humaine approuvée de Paxlovid.

Ritonavir was found to be negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of in vitro et en vain des tests comprenant le test de mutation bactérienne bactérienne en utilisant S. typhimurium et E. coli le mouse lymphoma assay le mouse micronucleus test et chromosomal aberration assays in human lymphocytes.

Ritonavir produced no effects on fertility in rats at drug exposures approximately 18 (male) et 27 (female) times higher èmean le exposure in humans at le approved human dose of Paxlovid.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles sur l'utilisation de Nirmatrelvir pendant la grossesse sont insuffisantes pour évaluer un risque associé au médicament de malformations congénitales importantes ou de résultats défavorables maternels ou fœtaux. Les études d'observation publiées sur l'utilisation du ritonavir chez les femmes enceintes n'ont pas identifié une augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Les études publiées avec le ritonavir sont insuffisantes pour identifier un risque de fausse couche associé au médicament (voir Données ). There are maternal et fetal risks associated wième untreated COVID-19 in pregnancy (see Considérations cliniques ).

Dans une étude de développement embryo-fœtal avec Nirmatrelvir, des poids corporels fœtaux après l'administration orale de Nirmatrelvir à des lapins enceintes ont été observés à des expositions systémiques (AUC) environ 11 fois plus élevées que l'exposition clinique à la dose humaine approuvée de Paxlovid. Aucun autre résultat défavorable de développement n'a été observé dans les études de reproduction animale avec Nirmatrelvir à des expositions systémiques (ASC) supérieures ou égales à 3 fois plus élevées que l'exposition clinique à la dose humaine approuvée de paxlovid (voir (voir Données ).

Dans les études de développement embryo-fœtales avec du ritonavir, aucune preuve de résultats défavorables sur le développement n'a été observée après l'administration orale de ritonavir aux rats et lapins enceintes lors d'expositions systémiques (AUC) 5 (rat) ou 8 fois plus élevé Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon-foetal associé à la maladie

Covid-19 pendant la grossesse est associé à des résultats indésirables maternels et fœtaux, notamment prééclampsie Eclampsie Preterm Naissance Rupture prématurée des membranes maladie thromboembolique veineuse et mort fœtale.

Données

Données humaines

Ritonavir

Based on prospective reports to the antiretroviral pregnancy registry of live births following exposure to ritonavir-containing regimens (including over 3500 live births exposed in the first-trimester and over 3500 live births exposed in the second and third trimesters) there was no difference in the rate of overall birth defects for ritonavir compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the Metropolitan Programme des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP). La prévalence des malformations congénitales dans les naissances vivantes était de 2,4% [intervalle de confiance à 95% (IC): 1,9% 2,9%] après une exposition au premier trimestre aux régimes contenant du ritonavir et à 2,9% (IC à 95%: 2,4% 3,5%) après l'exposition du deuxième et du troisième trimestre à la convention de ritonavir. Alors que le transfert placentaire de ritonavir et de ritalavir fœtal, les concentrations de ritonavir, sont généralement de faibles niveaux détectables ont été observés dans les échantillons de sang de cordon et les cheveux néonate.

Données sur les animaux

Nirmatrelvir

Des études de toxicité sur le développement des embryons-foetal (EFD) ont été menées chez des rats enceintes et des lapins ont administré des doses orales de nirmatrelvir allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour pendant l'organogenèse [les jours de gestation (GD) 6 à 17 chez les rats et GD 7 à 19 chez les labbts]. Aucun effet de développement biologiquement significatif n'a été observé dans l'étude EFD de rat. À la dose la plus élevée de 1000 mg / kg / jour, l'exposition systémique de Nirmatrelvir (AUC24) chez le rat était environ 9 fois plus élevée que les expositions cliniques à la dose humaine approuvée de Paxlovid. Dans l'étude du lapin EFD, des poids corporels fœtaux plus bas (9% diminution) ont été observés à 1000 mg / kg / jour en l'absence de résultats de toxicité maternelle importants. À 1000 mg / kg / jour, l'exposition systémique (AUC24) chez le lapin était environ 11 fois plus élevée que les expositions cliniques à la dose humaine approuvée de Paxlovid. Aucune autre toxicité de développement significative (malformations et létalité embryo-fœtale) n'a été observée jusqu'à la dose la plus élevée testée à 1000 mg / kg / jour. Aucun effet de développement n'a été observé chez le lapin à 300 mg / kg / jour, entraînant une exposition systémique (AUC24) environ 3 fois plus élevé que les expositions cliniques à la dose humaine approuvée de Paxlovid. Une étude de développement pré-et postnatal (PPND) chez des rats enceintes a administré des doses orales de nirmatrelvir allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour à partir de GD 6 au jour de la lactation (LD) 20 n'a montré aucune conclusion défavorable. Bien qu'aucune différence de poids corporel n'ait été notée à la naissance lors de la comparaison de la progéniture née à des animaux traités par Nirmatrelvir par rapport aux animaux témoins, une diminution du poids corporel de la progéniture a été observée le jour postnatal (PND) 17 (diminution de 8%) et PND 21 (jusqu'à 7% de diminution) en l'absence de toxicité maternelle. Aucune différence significative dans le poids corporel de la progéniture n'a été observée de PND 28 à PND 56. L'exposition systémique maternelle (AUC24) à 1000 mg / kg / jour était environ 9 fois plus élevée que les expositions cliniques à la dose humaine approuvée de paxlovid. Aucun changement de poids corporel dans la progéniture n'a été noté à 300 mg / kg / jour où l'exposition systémique maternelle (AUC24) était environ 6 fois plus élevée que les expositions cliniques à la dose humaine approuvée de Paxlovid.

Ritonavir

Ritonavir was administered orally to pregnant rats (at 0 15 35 et 75 mg/kg/day) et rabbits (at 0 25 50 et 110 mg/kg/day) during organogenesis (on GD 6 èmerough 17 in rats et GD 6 èmerough 19 in rabbits). No evidence of teratogenicity due to ritonavir was observed in rats et rabbits at systemic exposures (AUC) 5 (rats) or 8 (rabbits) times higher èmean exposure at le approved human dose of Paxlovid. Increased incidences of early resorptions ossification delays et developmental variations as well as decreased fetal body weights were observed in rats in le presence of maternal toxicity at systemic exposures (AUC) approximately 10 times higher èmean exposure at le approved human dose of Paxlovid. In rabbits resorptions decreased litter size et decreased fetal weights were observed at maternally toxic doses at systemic exposures greater èmean 8 times higher èmean exposure at le approved human dose of Paxlovid. In a PPND study in rats administration of 0 15 35 et 60 mg/kg/day ritonavir from GD 6 èmerough PND 20 resulted in no developmental toxicity at ritonavir systemic exposures greater èmean 10 times le exposure at le approved human dose of Paxlovid.

Lactation

Résumé des risques

Nirmatrelvir et ritonavir are present in human breast milk in small amounts (less èmean 2%). In a clinical lactation study in 8 lactating women Nirmatrelvir et Ritonavir were estimated to be present in human milk at a mean weight-normalized infant daily dose of 0.16 mg/kg/day (1.8% of maternal weight-adjusted daily dose) et 0.006 mg/kg/day (0.2% of maternal weight-adjusted daily dose) respectively (see Données ).

À quoi sert Janumet xr pour

Il n'y a pas de données disponibles sur les effets de Nirmatrelvir ou du ritonavir sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Paxlovid et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Paxlovid ou de l'état maternel sous-jacent. Les personnes allaitées avec Covid-19 devraient suivre les pratiques conformément aux directives cliniques pour éviter d'exposer le nourrisson à Covid-19.

Données

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, 8 femmes aléatantes en bonne santé qui étaient au moins 12 semaines post-partum ont reçu 3 doses orales toutes les 12 heures (dosage à l'état d'équilibre) de 300 mg / 100 mg de nirmatrelvir / ritonavir. La quantité quotidienne moyenne de nirmatrelvir et de ritonavir récupéré dans le lait maternel était de 0,752 mg et 0,027 mg représentant respectivement 0,13% et 0,014% des doses maternelles quotidiennes administrées correspondantes (non ajustées pour le poids). La dose quotidienne estimée du nourrisson (en supposant la consommation moyenne de lait de 150 ml / kg / jour) était de 0,16 mg / kg / jour et 0,006 mg / kg / jour 1,8% et 0,2% de la dose maternelle respectivement pour Nirmatrelvir et Ritonavir.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

L'utilisation du ritonavir peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Conseiller les patients utilisant des contraceptifs hormonaux combinés pour utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode de contraception de barrière supplémentaire [voir Interactions médicamenteuses ].

Usage pédiatrique

La dose optimale de Paxlovid n'a pas été établie chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Paxlovid comprennent des sujets de 65 ans et plus et leurs données contribuent à l'évaluation globale de la sécurité et de l'efficacité [voir Effets indésirables et Études cliniques ]. Of le total number of subjects in le integrated dataset consisting of EPIC-HR et EPIC-SR who were retomized to et received Paxlovid (N=1578) 165 (10%) were 65 years of age et older et 39 (2%) were 75 years of age et older. No overall differences in safety were observed between lese subjects et younger subjects et oler reported clinical experience has not identified differences in safety between le elderly et younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Trouble rénal

L'insuffisance rénale augmente l'exposition à Nirmatrelvir qui peut augmenter le risque de réactions indésirables de Paxlovid. Aucun ajustement de dosage n'est recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux légers (EGFR ≥60 à <90 mL/min). Reduce le Paxlovid dosage in patients wième moderate renal impairment (eGFR ≥30 to <60 mL/min). Reduce le Paxlovid dose et dose frequency in patients wième severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including èmeose requiring hemodialysis. On days when patients undergo hemodialysis le Paxlovid dose should be administered after hemodialysis [voir Posologie et administration Effets indésirables et Pharmacologie clinique ]. Les prescriptions doivent spécifier la dose numérique de chaque ingrédient actif dans Paxlovid. Les prestataires doivent conseiller les patients sur les instructions de dosage rénales [voir Informations sur les patients ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique de PAXLOVID n'est recommandé pour les patients atteints de troubles hépatiques légers (Child-Pugh Class A) ou modérés (Child-Pugh classe B). Aucune donnée pharmacocinétique ou de sécurité n'est disponible concernant l'utilisation de Nirmatrelvir ou de Ritonavir chez des sujets atteints de troubles hépatiques sévères (Child-Pugh classe C). Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Pharmacologie clinique for Paxlovid

Mécanisme d'action

Nirmatrelvir is a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antiviral drogue [voir Microbiologie ].

Ritonavir is an VIH-1 protease inhibitor but is not active against Sars-the-2 m ^pro . Le ritonavir inhibe le métabolisme médié par le CYP3A de Nirmatrelvir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de Nirmatrelvir.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

À 3 fois, la concentration plasmatique maximale de pointe à l'état d'équilibre (CMAX) à la dose recommandée nirmatrelvir ne prolonge pas l'intervalle QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Nirmatrelvir / Ritonavir était similaire chez les sujets sains et chez les sujets atteints de Covid-19 légers à modérés.

Nirmatrelvir AUC increased in a less èmean dose proportional manner over a single dose range from 250 mg to 750 mg (0.83 to 2.5 times le approved recommended dose) et multiple dose range from 75 mg to 500 mg (0.25 to 1.67 times le approved recommended dose) when administered in combination wième 100 mg ritonavir.

Nirmatrelvir steady state was achieved on Day 2 following administration of le approved recommended dosage et le mean accumulation ratio was approximately 2-fold.

Les propriétés pharmacocinétiques de Nirmatrelvir / Ritonavir sont affichées dans le tableau 3.

Tableau 3: Propriétés pharmacocinétiques de Nirmatrelvir et Ritonavir chez des sujets sains

Les paramètres d'exposition prédits du jour 5 de Nirmatrelvir chez des sujets adultes atteints de Covid-19 légers à modéré qui ont été traités avec Paxlovid dans EPIC-HR sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Jour prédit 5 Paramètres d'exposition de Nirmatrelvir après l'administration de Nirmatrelvir / Ritonavir 300 mg / 100 mg deux fois par jour chez les sujets avec une Covid-19 légère à modérée

Effet de la nourriture

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de Nirmatrelvir n'a été observée après l'administration d'un repas riche en graisses (800-1000 calories; 50% de graisses) à des sujets sains.

Populations spécifiques

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de Nirmatrelvir en fonction du sexe ou de la race / ethnicité de l'âge (18 à 86 ans).

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de Nirmatrelvir / Ritonavir chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été établie.

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Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique de Nirmatrelvir chez les sujets ayant une déficience rénale après l'administration d'une seule dose orale de Nirmatrelvir 100 mg (NULL,33 fois la dose recommandée approuvée) co-administrée avec du ritonavir 100 mg a été déterminée. Comparé aux témoins sains sans déficience rénale, le CMAX et l'ASC de Nirmatrelvir chez les sujets ayant une légère déficience rénale étaient 30% et 24% plus élevés chez les sujets présentant une déficience rénale modérée était de 38% et 87% plus élevée et chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère était de 48% et 204% plus élevé respectivement.

La pharmacocinétique de Nirmatrelvir chez les sujets atteints de Covid-19 légers à modéré et de troubles rénaux sévères (EGFR <30 mL/min) eiler requiring intermittent hemodialysis (n=12) or not requiring hemodialysis (n=2) were evaluated after administration of 300 mg / 100 mg nirmatrelvir/ritonavir une fois on Jour 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir une fois daily on Jours 2-5 for a total of 5 doses.

L'administration de 300 mg / 100 mg nirmatrelvir / ritonavir une fois le jour 1 suivie de 150 mg / 100 mg nirmatrelvir / ritonavir une fois par jour les jours 2 à 5 chez les sujets présentant une hémodiation rénale sévère, soit des expositions comparées au jour 1 et à un étranger (AUCALISE) et à des expositions comparables) Par rapport à ceux observés chez les sujets ayant une fonction rénale normale recevant 300 mg / 100 mg de nirmatrelvir / ritonavir deux fois par jour pendant 5 jours. Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, environ 6,9% de la dose de Nirmatrelvir a été éliminée par dialyse. La clairance de l'hémodialyse était de 1,83 l / h.

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique de Nirmatrelvir était similaire chez les patients atteints de déficience hépatique modérée (Child-Pugh classe B) par rapport aux sujets sains après l'administration d'une seule dose orale de Nirmatrelvir 100 mg (NULL,33 fois la dose recommandée approuvée) co-administrée avec du ritonavir 100 mg. L'impact des troubles hépatiques sévères (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique de Nirmatrelvir ou du ritonavir n'a pas été étudié.

Études d'interaction médicamenteuses cliniques

Le tableau 5 décrit l'effet des autres médicaments sur le CMAX et l'AUC de Nirmatrelvir.

Tableau 5: L'effet des autres médicaments sur les paramètres pharmacocinétiques de Nirmatrelvir

Le tableau 6 décrit l'effet de Nirmatrelvir / Ritonavir sur le CMAX et Aucinf d'autres médicaments.

Tableau 6: Effet de Nirmatrelvir / Ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Études in vitro

Enzymes du cytochrome P450 (CYP)

• Nirmatrelvir is a reversible et time-dependent inhibitor of CYP3A but not an inhibitor CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6. Nirmatrelvir is an inducer of CYP2B6 2C8 2C9 et 3A4 but lere is minimal risk for pharmacokinetic interactions arising from induction of lese CYP enzymes at le proposed lerapeutic doset.
• Ritonavir is a substrate of CYP2D6 et CYP3A. Ritonavir is an inducer of CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 et CYP3A.

Systèmes de transporteur

Nirmatrelvir is an inhibitor of P-gp et OATP1B1. Nirmatrelvir is a substrate for P-gp but not BCRP MATE1 MATE2K NTCP OAT1 OAT ₂ Oat3 1 octobre octobre ₂ PEPT1 OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 ou OATP4C1.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Nirmatrelvir is a peptidomimetic inhibitor of le SARS-CoV-2 main protease (M ^pro ) également appelée protéase de type 3C (3clpro) ou protéine non structurale 5 (NSP5). Inhibition du SRAS-COV-2 M ^pro Le rend incapable de traiter les polyprotéines virales pp1a et pp1ab empêchant la réplication virale. Nirmatrelvir a inhibé l'activité du SARS-COV-2 M recombinant ^pro dans un essai biochimique avec une valeur Ki de 3,1 nm et un IC ₅₀ Valeur de 19,2 nm. Nirmatrelvir s'est lié directement au SARS-COV-2 M ^pro Site actif par cristallographie aux rayons X.

Activité antivirale

Activité antivirale de la culture cellulaire

Nirmatrelvir exhibited antiviral activity against SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 isolate) infection of differentiated normal human bronchial epilelial (dNHBE) cells wième CE ₅₀ et CE90 values of 62 nM (31 ng/mL) et 181 nM (90 ng/mL) respectively after 3 days of drug exposuret.

L'activité antivirale de Nirmatrelvir contre les sous-variations omicron BA.2 BA.2.12.1 BA.4 BA.4.6 BA.5 BF.7 BQ.1 BQ.1.11 XBB.1.5 EG.5 et JN.1 a été évaluée dans les cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibitor P-GP. Nirmatrelvir avait une CE médiane ₅₀ Valeur de 88 nm (plage: 39-146 nm) contre les sous-variants omicron reflétant EC ₅₀ Les changements de pli de valeur ≤ 1,8 par rapport à l'isolat USA-WA1 / 2020.

De plus, l'activité antivirale de Nirmatrelvir contre le SARS-COV-2 Alpha Beta Gamma Delta Lambda Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans les cellules knockout Vero E6 P-GP. Nirmatrelvir avait une CE médiane ₅₀ valeur de 25 nm (plage: 16-141 nm). La variante bêta était la variante la moins sensible testée avec un EC ₅₀ Valeur Pliage Changement de 3,7 par rapport à USA-WA1 / 2020. Les autres variantes avaient EC ₅₀ Les changements de pli de valeur ≤1,1 par rapport à USA-WA1 / 2020.

Activité antivirale clinique

Dans les essais cliniques EPIC-HR, qui ont inscrit des sujets qui étaient principalement infectés par le traitement Paxlovid variant de Delta SARS-CoV-2, ont été associés à un déclin médian de 0,83 copies / ml de ML dans les niveaux de décharge d'ARN viral dans les échantillons nasopharyngés qui ont été attendus au niveau des symptômes ≤ 5 jours. Traitement thérapeutique du mAb); Des résultats similaires ont été observés dans l'ensemble d'analyse MITT2 (tous les sujets traités avec apparition de symptômes ≤ 5 jours). Dans l'essai EPIC-SR, qui comprenait des sujets infectés par des variantes de Delta (79%) ou omicron (19%), un traitement par Paxlovid a été associé à un déclin médian plus élevé de 1,05 LOG10 / ml par le jour 5 avec des déclins de l'ARN viral infectés avec des échantillons nasopharyngiennes. Le degré de réduction des niveaux d'ARN viral par rapport au placebo après 5 jours de traitement PAXLOVID était similaire entre les sujets à haut risque non vaccinés dans la HR épique et les sujets à haut risque vaccinés dans le SRP épique.

Résistance antivirale

Dans la culture cellulaire et les tests biochimiques

Sars-the-2 m ^pro Des résidus potentiellement associés à la résistance à Nirmatrelvir ont été identifiés en utilisant une variété de méthodes, notamment des tests de sélection de résistance SARS-COV-2 des virus SARS-CoV-2 recombinants avec M ^pro substitutions et tests biochimiques avec SARS-COV-2 M recombinant ^pro contenant des substitutions d'acides aminés. Le tableau 7 indique m ^pro substitutions et combinaisons de m ^pro substitutions qui ont été observées dans SARS-COV-2 sous la pression sélective de Nirmatrelvir dans la culture cellulaire. M ^pro Les substitutions sont répertoriées, qu'elles se produisent seules ou en combinaison avec d'autres m ^pro substitutions. Notez que le m ^pro Les substitutions S301P et T304i chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage NSP5 / NSP6 situé à l'extrémité C de M ^pro . Substitutions à d'autres m ^pro Les sites de clivage n'ont pas été associés à la résistance à Nirmatrelvir dans la culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions est inconnue.

Tableau 7: SARS-COV-2 M ^pro Substitutions d'acides aminés sélectionnés par Nirmatrelvir dans la culture cellulaire ^a

Le tableau 8 indique m ^pro substitutions et combinaisons de m ^pro Des substitutions qui ont été constatées pour réduire l'activité de Nirmatrelvir ≥3 fois (basée sur IC ₅₀ ou valeurs ki) dans les tests biochimiques utilisant des SAR-CoV-2 m recombinants ^pro . Notez que ces m ^pro Les substitutions étaient conçues en laboratoire et la plupart n'ont pas été observées chez les sujets traités par Paxlovid dans les essais cliniques. De plus, selon les bases de données de séquences publiques, la plupart de ces substitutions n'ont pas été observées dans les isolats cliniques ou ont été observées, mais avec des fréquences cumulatives globales ≤ 0,002%. Ainsi, la pertinence clinique de ces substitutions n'est pas claire. Le m suivant ^pro substitutions et combinaisons de m ^pro Des substitutions ont émergé dans la culture cellulaire en présence de Nirmatrelvir mais ont conféré <3-fold reduced nirmatrelvir activity in biochemical assays: T ₂ 1I S46F L50F P108S T135I C160F T169I V186A A191V A193P P252L S301P T304I T ₂ 1I T304I et L50F T304I.

Tableau 8: SARS-COV-2 M ^pro Substitutions d'acides aminés qui réduisent l'activité de Nirmatrelvir = 3 fois dans les tests biochimiques

Dans les essais cliniques

Les substitutions émergentes du traitement ont été évaluées chez les sujets des essais cliniques EPIC-HR / SR avec des données de séquence disponibles aux visites de base et après la base (n = 907 sujets traités à Paxlovid n = 946 sujets traités au placebo). SARS-COV-2 M ^pro Les changements d'acides aminés ont été classés comme substitutions émergentes au traitement par Paxlovid si elles se produisaient à la même position d'acides aminés chez 3 sujets traités ou plus et étaient ≥2,5 fois plus courants chez les sujets traités par Paxlovid que les sujets traités par placebo. L'émergent de traitement paxlovide suivant m ^pro Des substitutions ont été observées: T98i / R / del (n = 4) E166V (n = 3) et W207L / R / Del (n = 4). Dans les tests biochimiques, les substitutions T98i et W207L / R n'ont pas affecté l'activité de Nirmatrelvir (les changements de pli de valeur Ki étaient de 0,3 et 0,7 / 0,3 respectivement) tandis que la substitution E166V E166V (qui se produit à un m ^pro -Nirmatrelvir Residues de contact) Réduit l'activité Nirmatrelvir 187-7700 fois. Dans le m ^pro Sites de clivage Les substitutions émergentes de traitement par Paxlovid suivantes ont été observées: A5328S / V (n = 7) et S6799A / P / Y (n = 4). Ces substitutions du site de clivage n'étaient pas associées à la cooccurrence de tout M spécifique ^pro substitutions. Dans un test de réplicon de la culture cellulaire, les substitutions A5328S / V et S6799A n'ont pas affecté l'activité de Nirmatrelvir (CE ₅₀ Les changements de pli de valeur étaient respectivement de 0,3 / 0,2 et 0,7).

Aucune des substitutions émergentes du traitement énumérées ci-dessus en m ^pro ou m ^pro Les sites de clivage ont eu lieu chez des sujets traités à Paxlovid qui ont connu une hospitalisation. Ainsi, la signification clinique de ces substitutions est inconnue.

Substitutions de rebond de l'ARN viral et de traitement émergent

EPIC-HR et EPIC-SR n'ont pas été conçus pour évaluer le rebond Covid-19; Des analyses exploratoires ont été menées pour évaluer la relation entre l'utilisation de Paxlovid et le rebond dans les niveaux de décharge d'ARN viral.

Des augmentations de post-traitement des niveaux de perte d'ARN SARS-COV-2 dans des échantillons nasopharyngés ont été observées le jour 10 et / ou le jour 14 dans un sous-ensemble de receveurs de Paxlovid et placebo dans EPIC-HR et EPIC-SR indépendamment des symptômes de Covid-19. La fréquence de détection du rebond de l'ARN viral post-traitement variait en fonction des paramètres d'analyse mais était généralement similaire chez les receveurs Paxlovid et placebo. Un pourcentage similaire ou plus petit de receveurs placebo par rapport aux receveurs de Paxlovid avait des résultats d'ARN viral nasopharyngéal

Dans EPIC-HR de 59 sujets traités à Paxlovid identifiés avec un rebond d'ARN viral post-traitement et avec des données de séquence virale disponibles substitutions émergentes dans M ^pro Une activité potentiellement réduite de Nirmatrelvir a été détectée chez 2 (3%) sujets, y compris E166V dans 1 sujet et T304i dans 1 sujet. Les deux sujets avaient des niveaux de perte d'ARN viral

Le rebond de l'ARN viral post-traitement n'était pas associé aux résultats cliniques primaires de l'hospitalisation ou de la mort liés à la Covid-19 ou à toute cause jusqu'au jour 28 après le seul cours de traitement de Paxlovid. La pertinence clinique des augmentations post-traitement de l'ARN viral après un traitement Paxlovid ou placebo est inconnue.

Résistance croisée

La résistance croisée n'est pas attendue entre Nirmatrelvir et Remdesivir ou tout autre agent anti-Sars-CoV-2 avec différents mécanismes d'action (c'est-à-dire les agents qui ne sont pas M ^pro inhibiteurs).

Études cliniques

Efficacité chez les sujets à haut risque de progression vers une Covid-19 sévère (EPIC-HR)

EPIC-HR (NCT04960202) était un essai contrôlé par placebo en double aveugle randomisé de phase 2/3 chez des sujets adultes symptomatiques non hospitalisés avec un diagnostic confirmé en laboratoire d'infection au SAR-COV-2. Les sujets éligibles étaient âgés de 18 ans et plus avec au moins 1 des facteurs de risque suivants de progression vers une maladie grave: le diabète en surpoids (IMC> 25) Maladie pulmonaire chronique (y compris l'asthme) Maladie rénale chronique Fumeur actuel maladie immunosuppressive ou immunosuppressive traitement cancer de la maladie cardiovasculaire. indépendamment des comorbidités. Les sujets présentant un début de symptôme Covid-19 de ≤5 jours ont été inclus dans l'étude. Les sujets ont été randomisés (1: 1) pour recevoir du paxlovid (nirmatrelvir / ritonavir 300 mg / 100 mg) ou un placebo oralement toutes les 12 heures pendant 5 jours. L'essai a exclu les personnes ayant des antécédents d'infection ou de vaccination antérieure de Covid-19 et exclu des personnes prenant des médicaments avec des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec Paxlovid. Le critère d'évaluation de l'efficacité primaire était la proportion de sujets atteints d'hospitalisation ou de décès liés à la Covid-19 de toute cause jusqu'au jour 28. L'analyse a été réalisée dans l'analyse modifiée en intention de traitement (MITT). de symptômes ≤ 5 jours qui, au départ, n'ont pas reçu et ne devaient pas recevoir un traitement thérapeutique de mAb Covid-19) et l'ensemble d'analyse MITT2 (tous les sujets traités avec l'apparition de symptômes ≤ 5 jours).

Au total, 2113 sujets ont été randomisés pour recevoir Paxlovid ou Placebo. Au départ, l'âge moyen était de 45 ans; 51% étaient des hommes; 71% étaient blancs 15% étaient asiatiques 9% étaient des Indiens d'Amérique ou de l'Alaska, 4% étaient noirs ou afro-américains et 1% étaient manquants ou inconnus; 41% étaient hispaniques ou latinos; 67% des sujets présentaient des symptômes ≤ 3 jours avant le début du traitement à l'étude; 49% des sujets étaient négatifs sérologiques au départ; L'ARN viral de base moyen (SD) dans les échantillons nasopharyngés était de 4,71 copies log10 / ml (NULL,89); 27% des sujets avaient un ARN viral de base ≥10 ^ 7 (copies log10 / ml); 6% des sujets ont reçu ou devaient recevoir un traitement par anticorps monoclonal thérapeutique Covid-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses MITT et MITT1.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie de base étaient équilibrées entre les groupes Paxlovid et placebo.

Les proportions de sujets qui ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable étaient de 2,0% dans le groupe Paxlovid et de 4,2% dans le groupe placebo.

Dosage pour la méclizine HCl 25 mg

Le tableau 9 fournit les résultats du critère d'évaluation primaire dans la population d'analyse MITT1. Pour le critère d'évaluation principal, la réduction relative du risque dans la population d'analyse MITT1 pour Paxlovid par rapport au placebo était de 86% (IC à 95%: 72% 93%).

Tableau 9: Hospitalisation ou décès liés à Covid-19 de toute cause au jour 28 chez des adultes non hospitalisés atteints de Covid-19 (ensemble d'analyse MITT1): EPIC-HR

Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d'analyse MITT et MITT2.

Des tendances similaires ont été observées entre sous-groupes de sujets (voir figure 1).

Figure 1: Analyse des sous-groupes d'adultes atteints de Covid-19 dosés dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes avec hospitalisation ou décès lié à Covid-19

Abréviations: BMI = indice de masse corporelle; Covid-19 = maladie du coronavirus 2019; MAB = anticorps monoclonal; mitt = modifié en intention de traiter; SARS-COV-2 = Syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2. N = nombre de sujets dans la catégorie de l'ensemble d'analyse. Toutes les catégories sont basées sur la population MITT1, à l'exception du traitement COVID-19 MAB qui est basé sur la population MITT2. La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le test Elecsys anti-SARS-COV-2 S ou Elecsys anti-SARS-COV-2 (N). La différence des proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95% basé sur une approximation normale des données sont présentés.

Parmi les sujets qui étaient séropositifs du SARS-COV-2 à des receveurs de Paxlovid de base 1/490 (NULL,2%) contre 8/479 (NULL,7%) que les receveurs du placebo ont respecté le critère d'évaluation principal de l'hospitalisation ou la mort liée à Covid-19 ou de toute cause à 28% par rapport au placebo -1,47% (-2,70% -0.25%).

Essai chez des sujets non vaccinés sans facteur de risque de progression vers une Covid-19 ou des sujets sévères entièrement vaccinés contre Covid-19 avec au moins un facteur de progression vers une Covid-19 sévère (EPIC-SR)

Paxlovid is not indicated for le treatment of COVID-19 in patients wièmeout a risk factor for progression to severe COVID-19.

EPIC-SR (NCT05011513) était un essai contrôlé en double aveugle randomisé de phase 2/3 chez des sujets adultes symptomatiques non hospitalisés avec un diagnostic confirmé en laboratoire d'infection au SAR-COV-2. Les sujets éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus avec le début des symptômes Covid-19 de ≤ 5 jours qui étaient à risque standard de progression vers une maladie grave. L'essai comprenait des sujets non vaccinés précédemment sans facteur de risque de progression vers une maladie grave ou des sujets entièrement vaccinés contre le Covid-19 (c'est-à-dire une primaire vaccination series) with at least 1 of the risk factors for progression to severe disease as defined in EPIC-HR. Jusqu'au 19 décembre 2021, un total de 1075 sujets ont été randomisés (1: 1) pour recevoir Paxlovid ou Placebo oralement toutes les 12 heures pendant 5 jours; Parmi ces 59% étaient des sujets à haut risque entièrement vaccinés.

Le critère d'évaluation principal de cet essai La différence de temps pour soulager le soulagement de tous les signes et symptômes de Covid-19 ciblés à travers le jour 28 chez les receveurs Paxlovid contre placebo n'a pas été respecté.

Dans une analyse exploratoire du sous-groupe de sujets entièrement vaccinés avec au moins 1 facteur de risque de progression vers une maladie grave, une réduction numérique non significativement significative par rapport au placebo pour le critère d'évaluation secondaire de l'hospitalisation ou la mort liée à Covid-19 ou la mort de toute cause jusqu'au jour 28 a été observée.

Essai de prophylaxie post-exposition

Paxlovid is not indicated for le post-exposure prophylaxis of COVID-19.

Dans un essai contrôlé par placebo en double fumière en double aveugle, l'efficacité de Paxlovid lorsqu'elle est administrée pendant 5 ou 10 jours comme prophylaxie post-exposition de Covid-19 a été évaluée. Les sujets éligibles étaient des adultes asymptomatiques âgés de 18 ans et plus qui étaient négatifs du SARS-COV-2 au départ et qui vivaient dans le même ménage avec des personnes symptomatiques avec un diagnostic récent de SRAS-COV-2. Un total de 2736 sujets ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir Paxlovid oralement toutes les 12 heures pendant 5 jours Paxlovid oralement toutes les 12 heures pendant 10 jours ou placebo.

Le critère d'évaluation principal de cet essai n'a pas été rempli. Le critère d'évaluation principal a été la réduction du risque entre les schémas de 5 jours et 10 jours Paxlovid par rapport au placebo dans la proportion de sujets qui ont développé une infection SAR-COV-2 symptomatique RT-PCR ou confirmée par rat au cours du jour 14 qui avait un résultat RT-PCR RT-COV-2 négatif au départ. La proportion de sujets qui ont eu des événements jusqu'au jour 14 était de 2,6% pour le régime Paxlovid de 5 jours de 2,4% pour le régime Paxlovid de 10 jours et de 3,9% pour le placebo. Il n'y a pas eu de réduction des risques statistiquement significative par rapport au placebo pour le régime Paxlovid de 5 jours ou 10 jours.

Informations sur les patients pour paxlovid

Paxlovid
(PAX-LO-VID)
(Nirmatrelvir comprimés; comprimés de ritonavir) co-emballés pour usage oral

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Paxlovid?

Paxlovid can interact wième oler medicines causing severe or life-èmereatening side effects or deaème. It is important to know le medicines èmeat should not be taken wième Paxlovid.

Ne prenez pas Paxlovid si:

• Vous prenez l'un des médicaments suivants:
  • alfuzosine
  • amiodarone
  • apalutami
  • carbamazépine
  • colchicine
  • dihydroergotamine
  • dronedarone
  • étruptan
  • eplérénone
  • ergotamine
  • Veneer None
  • flécaïnide
  • flibanser
  • ivabradine
  • Lomitapide
  • lovastatine
  • Lumacoftor / ivacaftor
  • lurasidone
  • méthylergonovine
  • Midazolam (oral)
  • naloxegol
  • phénobarbital
  • lable
  • pimozide
  • primidone
  • propafénone
  • quinidine
  • Ranolazine
  • rifampin
  • rifapentin
  • Parole de St. John (Hypericum perforatum)
  • Sildénafil (Revatio®) for pulmonary arterial hypertension
  • Silodosine
  • simvastatine
  • tolvaptan
  • Triazolam
  • ubrogepant
  • voclosporine

Ce ne sont pas les seuls médicaments qui peuvent provoquer des effets secondaires graves ou potentiellement mortels s'ils sont pris avec Paxlovid.

Paxlovid may increase or decrease le levels of multiple oler medicines. It is very important to tell your healèmecare provider about all of le medicines you are taking because additional laboratory tests or changes in le dose of your oler medicines may be necessary during treatment wième Paxlovid. Your healèmecare provider may also tell you about specific symptoms to watch out for èmeat may indicate èmeat you need to stop or decrease le dose of some of your oler medicines.

• Vous êtes allergique à Nirmatrelvir Ritonavir ou à l'un des ingrédients de Paxlovid. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients dans Paxlovid. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Paxlovid? pour les signes et symptômes des réactions allergiques.

Qu'est-ce que Paxlovid?

Paxlovid is a prescription medicine used to treat mild-to-moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults who are at high risk for progression to severe COVID-19 including hospitalization or deaème.

Paxlovid is not approved for use as pre-exposure or post-exposure treatment for prevention of COVID-19.

Avant de prendre Paxlovid, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes rénaux. Vous pouvez avoir besoin d'une dose différente de Paxlovid.
• avoir des problèmes hépatiques, y compris l'hépatite.
• ont une infection du virus 1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Paxlovid peut conduire à certains médicaments contre le VIH-1 qui ne fonctionnent pas aussi bien à l'avenir.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Paxlovid peut nuire à votre bébé à naître. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous êtes ou si vous tombez enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Paxlovid peut passer dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Paxlovid.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

• Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Paxlovid avec d'autres médicaments.
• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Paxlovid.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé.

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous prenez un contrôle des naissances combinées (contraceptif hormonal). Paxlovid may affect how your contraceptifs hormonaux work. Females who are able to become pregnant should use anoler effective alternative form of contraception or an additional barrier meèmeod of contraception during treatment wième Paxlovid. Talk to your healèmecare provider if you have any questions about contraceptive meèmeods èmeat might be right for you.

Comment dois-je prendre Paxlovid?

• Prenez Paxlovid exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Paxlovid consists of 2 medicines: nirmatrelvir tablets et ritonavir tablets. The 2 medicines are taken togeler 2 times each day for 5 days.
  • Nirmatrelvir is an oval pink tablet.
  • Ritonavir is a white or off-white tablet.
• Paxlovid is available in 2 Pack de doses (see Figures A et B below). Your healèmecare provider will prescribe le Paxlovid Pack de dose èmeat is right for you.
• Si vous avez une maladie rénale, votre fournisseur de soins de santé peut prescrire une dose plus faible (voir la figure B). Parlez à votre fournisseur de soins de santé pour vous assurer de recevoir le bon pack de dose.

Si vous êtes prescrit Paxlovid 300 mg; Pack de dose de 100 mg: chaque dose contient 3 comprimés

Figures A

Comment prendre Paxlovid 300 mg; Pack de dose de 100 mg

Prenez les 2 comprimés de Nirmatrelvir roses et blancs de ritonavir blancs à blanc et au coucher).

Si vous êtes prescrit Paxlovid 150 mg; Pack de dose de 100 mg: chaque dose contient 2 comprimés

Figures B

Comment prendre Paxlovid 150 mg; Pack de dose de 100 mg

Prenez la tablette Nirmatrelvir rose et blanche en comprimé de ritonavir blanc cassé ensemble par jour (le matin et le coucher).

• Ne retirez pas vos comprimés Paxlovid de la carte blister avant d'être prêt à prendre votre dose.
  • Prenez votre première dose de Paxlovid le matin ou au coucher selon le moment où vous prenez votre ordonnance ou comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
  • Prenez toutes les tablettes de votre carte blister en même temps qu'une dose.
• Avalez les comprimés entiers. Ne mâchez pas ou n'écrasez pas les comprimés.
• Prenez Paxlovid avec ou sans nourriture.
• N'arrêtez pas de prendre Paxlovid sans parler à votre fournisseur de soins de santé même si vous vous sentez mieux.
• Si vous manquez une dose de Paxlovid dans les 8 heures suivant le temps, il est généralement pris en sorte que vous vous en souvenez. Si vous manquez une dose de plus de 8 heures, sautez la dose manquée et prenez la dose suivante à votre heure régulière. Ne prenez pas 2 doses de paxlovid en même temps.
• Si vous prenez trop Paxlovid, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• Si vous prenez un médicament contenant du ritonavir ou du cobicistat pour traiter l'infection à l'hépatite C ou au VIH-1, vous devez continuer à prendre votre médicament comme prescrit par votre fournisseur de soins de santé.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne vous sentez pas mieux ou si vous vous sentez pire après 5 jours.

Quels sont les effets secondaires possibles de Paxlovid?

Paxlovid may cause serious side effects including:

• Les réactions allergiques, y compris les réactions allergiques sévères (anaphylaxie) s'est produit pendant le traitement avec Paxlovid. Arrêtez de prendre Paxlovid et obtenez une aide médicale immédiatement si vous obtenez l'un des symptômes suivants d'une réaction allergique:
  • cutanée des éruptions cutanées sur des cloques ou une peau épluchante
  • Des plaies ou des ulcères douloureux dans la gorge du nez de la bouche ou une zone génitale
  • gonflement de la bouche lèvre la langue ou le visage
  • du mal à avaler ou à respirer
  • èmeroat tightness
  • enrouement
• Problèmes hépatiques. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des signes et symptômes suivants des problèmes hépatiques pendant le traitement avec Paxlovid:
  • perte d'appétit
  • jaunissement de votre peau et du blanc des yeux
  • urine de couleur foncée
  • tabourets de couleur pâle
  • peau de démangeaisons
  • douleur à l'estomac (abdominale)

Les effets secondaires les plus courants de Paxlovid comprennent: altéré sens du goût et de la diarrhée.

Les autres effets secondaires possibles comprennent:

• mal de tête
• vomissement
• douleurs abdominales
• nausée
• hypertension artérielle
• Se sentir généralement mal

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Paxlovid. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Paxlovid?

• Stockez Paxlovid à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Paxlovid et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Paxlovid.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Paxlovid pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Paxlovid à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour plus d'informations sur Paxlovid qui est rédigée pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Paxlovid?

Ingrédient actif: Nirmatrelvir et Ritonavir

Nirmatrelvir inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose et sodium stearyl fumaratet. Film-coating contains: hydroxy propyl meèmeylcellulose iron oxide red polyeèmeylene glycol et titanium dioxidet.

Ritonavir inactive ingredients: dibasique anhydre phosphate de calcium colloïdal dioxyde de silicium copovidone sodium stéaryl fumarate et monolaurate de sorbitan. Le revêtement de film peut contenir: le dioxyde de silicium colloïdal anhydre et le dioxyde de silicium colloïdal hydroxypropyl-cellulose polyéthylène glycol 80 Talc et dioxyde de titane.

Cette information des patients a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis.