Ranexa

Description de Ranexa

Ranexa (Ranolazine) Comprimés à libération prolongée

La ranolazine est un mélange racémique décrit chimiquement comme 1-piperazineacétamide n- (26-diméthylphényl) -4- [2-hydroxy-3- (2-méthoxyphénoxy) propyl] - (±) -. Il a une formule empirique de C ₂₄ H ₃₃ N ₃ O ₄ Un poids moléculaire de 427,54 g / mole et la formule structurelle suivante:

La ranolazine est un solide blanc à blanc cassé. La ranolazine est soluble dans le dichlorométhane et le méthanol; Sorcurement soluble dans l'acétonitrile d'éthanol tétrahydrofurane et l'acétone; Légèrement soluble dans l'acétate d'éthyle du toluène d'isopropanol et de l'éther éthylique; et très légèrement soluble dans l'eau.

Les comprimés de RanEXA contiennent 500 mg ou 1000 mg de ranolazine et les ingrédients inactifs suivants: Copolymère à acide méthacrylique de la cire de carnauba (type C) Hydroxyde de sodium de cellulose microcristallique et de titanium de polyéthylène glycol. Les ingrédients inactifs supplémentaires pour le comprimé de 500 mg comprennent l'alcool polyvinylique Talc Oxyde de fer jaune et le rouge d'oxyde de fer; Les ingrédients inactifs supplémentaires pour le comprimé de 1000 mg comprennent la triacétine monohydratée au lactose et le jaune d'oxyde de fer.

Utilisations pour RanExa

Ranexa ^® est indiqué pour le traitement de l'angine chronique.

Ranexa may be used with beta-blockers nitrates calcium channel blockers anti-platelet therapy lipid-lowering therapy ACE inhibitors et angiotensin receptor blockers.

Dosage pour Ranexa

Dossing Information

Initier le dosage du RanEXA à 500 mg deux fois par jour et augmenter à 1000 mg deux fois par jour au besoin en fonction des symptômes cliniques. Prenez Ranexa avec ou sans repas. Swallow Ranexa Tablets entiers; N'écrasez pas la rupture et ne mâchez pas.

Effets secondaires du lisinopril et du HCTZ

La dose quotidienne maximale recommandée de RanEXA est de 1000 mg deux fois par jour.

Si une dose de RanExa est manquée, prenez la dose prescrite à la prochaine heure prévue; Ne doublez pas la dose suivante.

Modification de la dose

Des ajustements de dose peuvent être nécessaires lorsque le RanExa est pris en combinaison avec certains autres médicaments [voir Interactions médicamenteuses ]. Limitez la dose maximale de RanEXA à 500 mg deux fois par jour chez les patients sur des inhibiteurs modérés du CYP3A tels que le diltiazem verapamil et l'érythromycine. L'utilisation de Ranexa avec de forts inhibiteurs du CYP3A est contre-indiqué [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ]. L'utilisation d'inhibiteurs de P-gp tels que la cyclosporine peut augmenter l'exposition au RanEXA. Titrate Ranexa basé sur la réponse clinique [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Ranexa est fourni sous forme de comprimés à libération étendue en forme de film enrobés de film dans les forces suivantes:

• 500 mg de comprimés sont orange léger avec du GSI500 d'un côté
• 1000 mg de comprimés sont jaune pâle avec du GSI1000 d'un côté

Stockage et manipulation

Ranexa est fourni sous forme de comprimés à libération étendue en forme de film enrobés de film dans les forces suivantes:

• 500 mg de comprimés sont orange léger avec du GSI500 d'un côté
• 1000 mg de comprimés sont jaune pâle avec du GSI1000 d'un côté Ranexa (Ranolazine) Comprimés à libération prolongée are available in:

Stockez les comprimés RanExa à 25 ° C (77 ° F) avec des excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Fabriqué pour: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Août 2019

Effets secondaires for Ranexa

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, des patients atteints d'angine de poitrine chronique ont été traités avec de la ranolazine dans des essais cliniques contrôlés. Parmi les patients traités par RanEXA 1026, ont été inscrits dans trois études randomisées contrôlées par placebo en double aveugle (Carisa Erica Marisa) d'une durée jusqu'à 12 semaines. De plus à la fin de l'étude, 1251 patients ont reçu un traitement par le RanEXA dans des études à long terme en plein essor; 1227 patients ont été exposés à la RANEXA pour plus d'un an 613 patients pour plus de 2 ans 531 patients pour plus de 3 ans et 326 patients pendant plus de 4 ans.

Aux doses recommandées, environ 6% des patients ont interrompu le traitement par le RanEXA en raison d'un événement indésirable dans les études contrôlées chez les patients atteints d'angine de poitrine, contre environ 3% sur le placebo. Les événements indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt plus fréquemment sur le RanExa que le placebo étaient des étourdissements (NULL,3% contre 0,1%) nausées (1% contre 0%) constipation et maux de tête d'asthhénie (chacun environ 0,5% contre 0%). Les doses supérieures à 1000 mg deux fois par jour sont mal tolérées.

Dans les essais cliniques contrôlés sur les patients atteints d'angine de poitrine, les effets indésirables les plus fréquemment signalés au traitement (> 4% et plus fréquents sur le RanEXA que sur le placebo) étaient des étourdissements (NULL,2%) (NULL,5%) constipation (NULL,5%) et des nausées (NULL,4%). Les étourdissements peuvent être liés à la dose. Dans les études de traitement à long terme en plein essor, un profil de réaction indésirable similaire a été observé.

Les effets indésirables supplémentaires suivants se sont produits à une incidence de 0,5 à 4,0% chez les patients traités par le RanEXA et étaient plus fréquents que l'incidence observée chez les patients traités par placebo:

Troubles cardiaques - palpitations de Bradycardia

Troubles de l'oreille et du labyrinthe - étourdissements des acouphènes

Troubles oculaires - Vision floue

Troubles gastro-intestinaux - Douleur abdominale buccale sèche Vomissements de dyspepsie

Troubles généraux et événements indésirables du site administratif - œdème périphérique de l'Asthénie

Métabolisme et troubles nutritionnels - Anorexie

Troubles du système nerveux - Syncope (Vasovagal)

Troubles psychiatriques - État de confusion

Quel type d'antibiotique est le nitrofurantoin

Troubles rénaux et urinaires - Hématurie

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires - Dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés - Hyperhidrose

Troubles vasculaires - Hypotension Hypotension orthostatique

Autre ( <0.5%) but potentially medically important adverse reactions observed more frequently with Ranexa than placebo treatment in all controlled studies included: angioedema renal failure eosinophilia chromaturia blood urea increased hypoesthesia paresthesia tremor pulmonary fibrosis thrombocytopenia leukopenia et pancytopenia.

Un grand essai clinique chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu n'a pas réussi à démontrer un avantage pour le RanEXA, mais il n'y avait pas d'effet proarythmique apparent chez ces patients à haut risque [voir Études cliniques ].

Anomalies de laboratoire

Ranexa produces elevations of serum creatinine by 0.1 mg/dL regardless of previous renal function likely because of inhibition of creatinine’s tubular secretion. In general the elevation has a rapid onset shows no signs of progression during long-term therapy is reversible after discontinuation of Ranexa et is not accompanied by changes in BUN. In healthy volunteers Ranexa 1000 mg twice daily had no effect upon the glomerular filtration rate. More marked et progressive increases in serum creatinine associated with increases in BUN or potassium indicating acute renal failure have been reported after initiation of Ranexa in patients with severe renal impairment [see Avertissements et PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de RanEXA. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament:

Troubles du système nerveux - Coordination anormale Myoclonus Paresthésie Le tremblement et d'autres événements indésirables neurologiques graves se produiraient parfois simultanément chez les patients prenant de la ranolazine. Le début des événements était souvent associé à une augmentation de la dose ou de l'exposition à la ranolazine. De nombreux patients ont signalé une résolution des symptômes après l'arrêt du médicament ou la diminution de la dose.

Métabolisme et troubles nutritionnels - Des cas d'hypoglycémie ont été signalés chez des patients diabétiques sous médicament antidiabétique.

Troubles psychiatriques - Hallucination

Troubles rénaux et urinaires - Rétention urinaire de la dysurie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés - éruption cutanée de l'œdème angio

Interactions médicamenteuses for Ranexa

Effets des autres médicaments sur la ranolazine

Forts inhibiteurs du CYP3A

N'utilisez pas Ranexa avec de forts inhibiteurs du CYP3A, notamment le kétoconazole itraconazole clarithromycine néfazodone nelfinavir ritonavir indinavir et saquinavir [voir Contre-indications Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs modérés du CYP3A

Limitez la dose de RanEXA à 500 mg deux fois par jour chez les patients sur des inhibiteurs modérés du CYP3A, notamment le Diltiazem Verapamil érythromycine fluconazole et le jus de pamplemousse ou les produits contenant du pamplemousse [voir [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs de la P-gp

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de RanEXA et de P-gp telles que la cyclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations de ranolazine. Titrate Ranexa basé sur la réponse clinique chez les patients traités par concomitance avec des inhibiteurs prédominants de la P-gp tels que la cyclosporine [voir Posologie et administration ].

Inducteurs du CYP3A

N'utilisez pas le Ranexa avec des inducteurs CYP3A tels que la rifampin rifabutin rifapenntine phénobarbital phénytoïne carbamazépine et millepertuis [voir [voir Contre-indications Pharmacologie clinique ].

Effets de la ranolazine sur d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par CYP3A

Limitez la dose de simvastatine chez les patients sur n'importe quelle dose de RanEXA à 20 mg une fois par jour lorsque la ranolazine est co-administrée. L'ajustement de la dose d'autres substrats CYP3A sensibles (par exemple la lovastatine) et les substrats du CYP3A avec une plage thérapeutique étroite (par exemple, la cyclosporine tacrolimus sirolimus) peut être nécessaire car le Ranexa peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments [voir Pharmacologie clinique ].

Médicaments transportés par P-gp

L'utilisation concomitante de la ranolazine et de la digoxine entraîne une exposition accrue à la digoxine. La dose de digoxine peut être ajustée [voir Pharmacologie clinique ].

Médicaments métabolisés par CYP2D6

L'exposition aux substrats du CYP2D6 telle que les antidépresseurs tricycliques et les antipsychotiques peut être augmentée pendant la co-administration avec RanEXA et des doses plus faibles de ces médicaments peuvent être nécessaires.

Médicaments transportés en octobre

Chez les sujets atteints de diabète sucré de type 2, l'utilisation concomitante de RanEXA 1000 mg deux fois par jour et la metformine entraîne une augmentation des taux plasmatiques de metformine. Lorsque RanEXA 1000 mg deux fois par jour est co-administré avec la dose de metformine de metformine ne doit pas dépasser 1700 mg / jour. Surveillez les taux de glycémie et les risques associés à des expositions élevées de la metformine.

L'exposition à la metformine n'a pas été significativement augmentée lorsqu'il est donné avec Ranexa 500 mg deux fois par jour [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Ranexa

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour RanExa

Prolongation d'intervalle QT

Ranolazine Blocs I _Krot et prolongs the QTc interval in a dose-related manner.

L'expérience clinique dans une population coronarienne aiguë n'a pas montré de risque accru de proarythmie ou de mort subite [voir Études cliniques ]. Cependant, il y a peu d'expérience avec des doses élevées (> 1000 mg deux fois par jour) ou une exposition d'autres variantes de canaux de potassium de transport QT résultant en un long intervalle QT chez les patients ayant des antécédents familiaux de syndrome de QT long (ou congénital) ou chez des patients avec une prolongation intervalle de QT acquise connue.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez certains patients présentant une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine [CRCL] <30 mL/min) while taking Ranexa. If acute renal failure develops (e.g. marked increase in serum creatinine associated with an increase in blood urea nitrogen [BUN]) discontinue Ranexa et treat appropriately [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Surveiller la fonction rénale après l'initiation et périodiquement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CRCL <60 mL/min) for increases in serum creatinine accompanied by an increase in BUN.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Informer les patients que RanExa ne réduira pas un épisode de poitrine aiguë.

Forts inhibiteurs du Cy3PA

• Informer les patients que le RanEXA ne doit pas être utilisé avec des médicaments qui sont de forts inhibiteurs du CYP3A (par exemple, le ritonavir de kétoconazole clarithromycine néfazodone) [(voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ].
• Informer les patients que le RanEXA ne doit pas être utilisé avec des médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A (par exemple, Rifampin Rifabutin Rifapentine Barbiturats Carbamazépine phénytoïne St. John’s Murt) [(voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ].
• Informer les patients que le RanEXA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de cirrhose du foie [(voir Contre-indications Utiliser dans des populations spécifiques ].

Inhibiteurs modérés du CYP3A Inhibiteurs de la P-gp Grapefruit Products

• Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils reçoivent des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, érythromycine du Diltiazem Verapamil) [voir Interactions médicamenteuses ].
• Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils reçoivent des médicaments qui sont des inhibiteurs de la P-GP (par exemple la cyclosporine) [voir Interactions médicamenteuses ].
• Conseiller aux patients de limiter le jus de pamplemousse ou les produits de pamplemousse lors de la prise de Ranexa [voir Interactions médicamenteuses ].

Prolongation d'intervalle QT

• Informer les patients que le RanEXA peut produire des changements dans l'électrocardiogramme (prolongement intervalle QTC) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Conseiller aux patients d'informer leur médecin de tout antécédent personnel ou familial de prolongation du syndrome de QT congénital QTC ou s'ils reçoivent des médicaments qui prolongent l'intervalle QTC tel que la classe IA (par exemple la quinidine) ou la classe III (par exemple, le Dofetilide Sotalol AMIODAROLD) Antiarhythmic Agents erythromycine et certains antipsychioques (e.g. ziprasidone) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent être à risque d'insuffisance rénale pendant la RanEXA. Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils ont altéré la fonction rénale avant ou en prenant Ranexa [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Étourdissements des évanouissements

• Informer les patients que le RanEXA peut provoquer des étourdissements et des étourdissements. Les patients doivent savoir comment ils réagissent à Ranexa avant d'opérer une automobile ou des machines ou de se livrer à des activités nécessitant une vigilance ou une coordination mentale [voir Effets indésirables ].
• Conseillez des patients de contacter leur médecin s'ils subissent des évanouissements des sorts tout en prenant RanExa.

Administration

• Demandez aux patients d'avaler des comprimés de Ranexa entiers avec ou sans repas et de ne pas écraser les comprimés de pause ou de mâcher. Informez les patients que si une dose est manquée pour prendre la dose habituelle à la prochaine heure prévue. La dose suivante ne doit pas être doublée. Informer les patients que les doses de Ranexa supérieures à 1000 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées [voir Posologie et administration ].
• Conseiller aux patients d'informer leur médecin de tout autre médicament pris simultanément avec le RanEXA, y compris les médicaments en vente libre.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Ranolazine a testé négatif pour le potentiel génotoxique dans les tests suivants: Assayage de mutation bactérienne AMES Assayage des aberrations chromosomiques de la conversion des gènes mitotiques dans les cellules chinoises des ovaires de hamster (CHO) Assays de mutation du gène CHO / HGPRT et de la souris et des assays de micronucléus de moelle de moelle de la souris et du rat.

Il n'y avait aucune preuve de potentiel cancérogène chez la souris ou les rats. Les doses orales les plus élevées utilisées dans les études de cancérogénicité étaient de 150 mg / kg / jour pendant 21 mois chez le rat (900 mg / m / m ² / jour) et 50 mg / kg / jour pendant 24 mois chez la souris (150 mg / m ² /jour). Ces doses tolérées au maximum sont de 0,8 et 0,1 fois respectivement la dose humaine maximale quotidienne recommandée (MRHD) de 2000 mg sur la surface. Une étude publiée a rapporté que la ranolazine favorisait la formation et la progression des tumeurs vers une malignité lorsqu'ils sont administrés aux souris APC transgéniques (min /) à une dose de 30 mg / kg deux fois par jour [voir Références ]. The clinical significance of this finding is unclear.

Chez les rats mâles et femelles, l'administration orale de ranolazine qui produisait des expositions (AUC) approximativement 3 fois ou 5 fois plus élevées respectivement que le MRHD n'a eu aucun effet sur la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du RanEXA chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments. Des études chez le rat et les lapins n'ont montré aucune preuve de dommage fœtal à l'exposition 4 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) (voir Données ).

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche de grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Des études de toxicité embryofétale ont été menées chez le rat et les lapins administrés par voie orale de la ranolazine pendant l'organogenèse. Chez le rat, une diminution du poids fœtal et une ossification réduite ont été observées à des doses (correspondant à 4 fois l'AUC pour le MRHD) qui ont provoqué une perte de poids maternelle. Aucun effet fœtal négatif n'a été observé dans l'une ou l'autre espèce exposée (ASC) à la ranolazine à des expositions (AUC) égales au MRHD.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de ranolazine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cependant, la ranolazine est présente dans le lait de rat [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Ranexa et any potential adverse effects on the breastfed infant from Ranexa or from the underlying maternal condition.

Des rats féminins adultes ont été administrés par ranolazine par voie orale du jour 6 de la gestation au jour postnatal 20. Aucun effet indésirable sur le comportement de développement de PUP ou les paramètres de reproduction n'a été observé à un niveau de dose maternel de 60 mg / kg / jour (égal au MHRD basé sur l'AUC). Aux doses maternellement toxiques, les chiots mâles et femelles ont montré une mortalité accrue et une diminution du poids corporel et les chiots femelles ont montré une augmentation de l'activité motrice. Les chiots ont été potentiellement exposés à de faibles quantités de ranolazine via le lait maternel.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Parmi les patients chroniques d'angine de poitrine traités par RanEXA dans des études contrôlées, 496 (48%) étaient âgés de ≥ 65 ans et 114 (11%) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes. Il n'y avait aucune différence de sécurité pour les patients ≥ 65 ans par rapport aux patients plus jeunes, mais les patients ≥ 75 ans sur le RanEXA par rapport au placebo avaient une incidence plus élevée d'événements indésirables sur les événements indésirables graves et les arrêts de médicament en raison d'événements indésirables. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit généralement commencer à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre traitement médicamenteux.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques

Ranexa is contraindicated in patients with liver cirrhosis. In a study of cirrhotic patients the Cmax of Ranolazine was increased 30% in cirrhotic patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment but increased 80% in cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment compared to patients without hepatic impairment. This increase was not enough to account for the 3-fold increase in QT prolongation seen in cirrhotic patients with mild to moderate hepatic impairment [see Pharmacologie clinique ].

Utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux

Une étude pharmacocinétique de RanEXA chez des sujets souffrant de troubles rénaux sévères (CRCL <30 mL/min) was stopped when 2 of 4 subjects developed acute renal failure after receiving Ranexa 500 mg twice daily for 5 days (lead-in phase) followed by 1000 mg twice a day (1 dose in one subject et 11 doses in the other). Increases in creatinine BUN et potassium were observed in 3 subjects during the 500 mg lead-in phase. One subject required hemodialysis while the other 2 subjects improved upon drug discontinuation [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Monitor renal function periodically in patients with moderate to severe renal impairment. Discontinue Ranexa if acute renal failure develops.

Dans une étude séparée, la CMAX a été augmentée entre 40% et 50% chez les patients présentant une déficience rénale modérée légère ou grave par rapport aux patients atteints de déficience rénale suggérant une augmentation similaire de l'exposition chez les patients atteints d'insuffisance rénale indépendamment du degré de déficience. La pharmacocinétique de la ranolazine n'a pas été évaluée chez les patients sous dialyse.

Utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque (NYHA classe I à IV) n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la ranolazine. RanExa a eu des effets minimaux sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez les patients souffrant d'angine de poitrine et d'insuffisance cardiaque NYHA classe I à IV. Aucun ajustement de dose de RanEXA n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Utilisation chez les patients atteints de diabète sucré

Une évaluation pharmacocinétique de la population des données des patients atteints d'angine de poitrine et des sujets sains n'a montré aucun effet du diabète sur la pharmacocinétique de la ranolazine. Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients diabétiques.

Ranexa produces small reductions in HbA1c in patients with diabetes the clinical significance of which is unknown. Ranexa should not be considered a treatment pour le diabète.

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Références

M.A. Suckow et al. L'agent anti-ischemie ranolazine favorise le développement de tumeurs intestinales chez les souris APC (min /). Cancer Letters 209 (2004): 165−9.

Informations sur la surdose pour RanExa

Des doses orales élevées de ranolazine produisent des augmentations liées à la dose des vertiges nausées et des vomissements. Une exposition intraveineuse élevée produit également la confusion et la syncope de la paresthésie de la diplopie. En plus des mesures générales de soutien, une surveillance continue de l'ECG peut être justifiée en cas de surdose. Des tremblements sévères de dysphasie et des hallucinations instables ont été signalés en cas de surdose avec Ranexa.

Étant donné que la ranolazine est d'environ 62% liée aux protéines plasmatiques que l'hémodialyse est peu susceptible d'être efficace pour nettoyer la ranolazine.

Contre-indications pour Ranexa

Ranexa is contraindicated in patients:

• Prendre de forts inhibiteurs du CYP3A [voir Interactions médicamenteuses ]
• Prendre des inducteurs de CYP3A [voir Interactions médicamenteuses ]
• Avec cirrhose du foie [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]

Pharmacologie clinique for Ranexa

Mécanisme d'action

Le mécanisme d’action des effets antianginaux de la ranolazine n’a pas été déterminé. La ranolazine a des effets anti-ischémiques et antianginaux qui ne dépendent pas des réductions de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle. Il n'affecte pas le produit de pression de taux une mesure du travail myocardique à l'exercice maximal. La ranolazine aux niveaux thérapeutiques peut inhiber le courant de sodium tardif cardiaque (i _{N / A} ). However the relationship of this inhibition to angina symptoms is uncertain.

L'effet de prolongation QT de la ranolazine sur l'électrocardiogramme de surface est le résultat de l'inhibition de i _Krot qui prolonge le potentiel d'action ventriculaire.

Pharmacodynamique

Effets hémodynamiques

Les patients atteints d'angine de poitrine chronique traités par RanEXA dans des études cliniques contrôlées avaient des changements minimaux dans la fréquence cardiaque moyenne ( <2 bpm) et systolic blood pressure ( <3 mm Hg). Similar results were observed in subgroups of patients with CHF NYHA Class I or II diabetes or reactive airway disease et in elderly patients.

Effets électrocardiographiques

Augmentation de la dose et de la concentration plasmatique dans l'intervalle QTC [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ] Des réductions de l'amplitude des ondes T et, dans certains cas, ont été observées en T encoche ont été observées chez les patients traités par RanEXA. Ces effets seraient causés par la ranolazine et non par ses métabolites. La relation entre le changement des concentrations plasmatiques de QTC et de ranolazine est linéaire avec une pente d'environ 2,6 ms / 1000 ng / ml par des expositions correspondant à des doses plusieurs fois plus élevées que la dose maximale recommandée de 1000 mg deux fois par jour. Les taux sanguins variables atteints après une dose donnée de ranolazine donnent un large éventail d'effets sur le QTC. À TMAX après la répétition de dosage à 1000 mg deux fois par jour, le changement moyen de QTC est d'environ 6 ms, mais dans les 5% de la population avec les concentrations plasmatiques les plus élevées, la prolongation du QTC est d'au moins 15 ms. Chez les sujets cirrhotiques présentant une déficience hépatique légère ou modérée, la relation entre le taux de plasma de ranolazine et de QTC est beaucoup plus raide [voir Contre-indications ].

Poids de l'âge Race Sécurité cardiaque Insuffisance cardiaque congestive Le diabète et les troubles rénaux n'ont pas modifié la pente de la relation de concentration QTC de la ranolazine.

Aucun effet proarythmique n'a été observé sur les enregistrements Holter de 7 jours chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu de 3162 traités par RanEXA. Il y avait une incidence significativement plus faible d'arythmies (tachycardie ventriculaire bradycardie tachycardie supraventriculaire et nouvelle fibrillation auriculaire) chez les patients traités par le Ranexa (80%) par rapport au placebo (87%), y compris la tachycardie ventriculaire ≥3 battements (52% contre 61%). Cependant, cette différence dans les arythmies n'a pas entraîné une réduction de la mortalité une réduction de l'hospitalisation de l'arythmie ou une réduction des symptômes d'arythmie.

Pharmacocinétique

La ranolazine est largement métabolisée dans l'intestin et le foie et son absorption est très variable. Par exemple, à une dose de 1000 mg deux fois par jour, le CMAX en régime permanent moyen était de 2600 ng / ml avec des limites de confiance à 95% de 400 et 6100 ng / ml. La pharmacocinétique des () R-et () S-Enantiomères de la ranolazine est similaire chez des volontaires sains. La demi-vie terminale apparente de la ranolazine est de 7 heures. L'état d'équilibre est généralement réalisé dans les 3 jours suivant l'administration deux fois par jour avec le RanEXA. À l'état d'équilibre sur la plage de dose de 500 à 1000 mg deux fois par jour, CMAX et AUC0-τ augmentent légèrement plus que proportionnellement à la dose de 2,2 et 2,4 fois respectivement. Avec une dosage deux fois par jour, le rapport bac: PEAK de la concentration plasmatique de ranolazine est de 0,3 à 0,6. La pharmacocinétique de la ranolazine n'est pas affectée par le sexe ou la nourriture.

Absorption et distribution

Après l'administration orale des concentrations plasmatiques pics de Ranexa de ranolazine, sont atteintes entre 2 et 5 heures. Après l'administration orale de ¹⁴ La c-ranolazine en tant que solution 73% de la dose est systématiquement disponible sous forme de ranolazine ou de métabolites. La biodisponibilité de la ranolazine des comprimés de Ranexa par rapport à celle d'une solution de ranolazine est de 76%. Parce que la ranolazine est un substrat d'inhibiteurs de la P-gp de la P-gp peut augmenter l'absorption de la ranolazine.

La nourriture (petit-déjeuner riche en graisses) n'a aucun effet important sur le CMAX et l'ASC de la ranolazine. Par conséquent, RanExa peut être prise sans égard aux repas. Sur la plage de concentration de 0,25 à 10 μg / ml de ranolazine est d'environ 62% lié aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme et excrétion

La ranolazine est métabolisée principalement par le CYP3A et dans une moindre mesure par CYP2D6. Après une seule dose orale de solution de ranolazine, environ 75% de la dose est excrétée dans l'urine et 25% dans les excréments. La ranolazine est métabolisée rapidement et largement dans le foie et l'intestin; Moins de 5% sont excrétés inchangés dans l'urine et les excréments. L'activité pharmacologique des métabolites n'a pas été bien caractérisée. Après avoir dosé à l'état d'équilibre avec 500 mg à 1500 mg deux fois par jour, les quatre métabolites les plus abondants du plasma ont des valeurs AUC allant d'environ 5 à 33% de celle de la ranolazine et affichent des demi-vies apparentes allant de 6 à 22 heures.

Interactions médicamenteuses

Effet d'autres médicaments sur la ranolazine

In vitro Les données indiquent que la ranolazine est un substrat de CYP3A et à un moindre degré de CYP2D6. La ranolazine est également un substrat de la glycoprotéine P.

Forts inhibiteurs du CYP3A

Les taux plasmatiques de ranolazine avec du ranexa 1000 mg deux fois par jour sont augmentés de 220% lorsqu'ils sont co-administrés avec du kétoconazole 200 mg deux fois par jour [voir Contre-indications ].

Inhibiteurs modérés du CYP3A

Les taux plasmatiques de ranolazine avec du ranexa 1000 mg deux fois par jour sont augmentés de 50 à 130% par Diltiazem 180 à 360 mg respectivement. Les taux plasmatiques de ranolazine avec du ranexa 750 mg deux fois par jour sont augmentés de 100% en verapamil 120 mg trois fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteurs faibles du CYP3A

Les inhibiteurs faibles du CYP3A simvastatine (20 mg une fois par jour) et la cimétidine (400 mg trois fois par jour) n'augmentent pas l'exposition à la ranolazine chez des volontaires sains.

Inducteurs du CYP3A

La rifampine 600 mg une fois par jour diminue les concentrations plasmatiques de ranolazine (1000 mg deux fois par jour) d'environ 95% [voir Contre-indications ].

Inhibiteurs du CYP2D6

La paroxétine 20 mg une fois par jour a augmenté les concentrations de ranolazine de 20% chez des volontaires en bonne santé recevant un ranexa 1000 mg deux fois par jour. Aucun ajustement de dose de RanEXA n'est nécessaire chez les patients traités avec des inhibiteurs du CYP2D6.

Digoxine

Les concentrations plasmatiques de ranolazine ne sont pas significativement modifiées par la digoxine concomitante à 0,125 mg une fois par jour.

Effet de la ranolazine sur d'autres médicaments

In vitro La ranolazine et son métabolite O déméthylé sont des inhibiteurs faibles du CYP3A et des inhibiteurs modérés du CYP2D6 et de la P-gp. In vitro La ranolazine est un inhibiteur de l'OCT2.

Qu'est-ce que l'acide tannique est utilisé pour

Substrats du CYP3A

Les taux plasmatiques de substrat de simvastatine A CYP3A et de son métabolite actif sont augmentés de 100% chez des volontaires sains recevant 80 mg une fois par jour et Ranexa 1000 mg deux fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ]. Signifier exposure to atorvastatin (80 mg daily) is increased by 40% following co-administration with Ranexa (1000 mg twice daily) in healthy volunteers. However in one subject the exposure to atorvastatin et metabolites was increased by ~400% in the presence of Ranexa.

Diltiazem

La pharmacocinétique de Diltiazem n'est pas affectée par la ranolazine chez des volontaires sains recevant du diltiazem 60 mg trois fois par jour et le ranexa 1000 mg deux fois par jour.

Substrats p-gp

La ranolazine augmente les concentrations de digoxine de 50% chez des volontaires en bonne santé recevant un ranexa 1000 mg deux fois par jour et la digoxine 0,125 mg une fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Substrats CYP2D6

Ranexa 750 mg twice daily increases the plasma concentrations of a single dose of immediate release metoprolol (100 mg) a CYP2D6 substrate by 80% in extensive CYP2D6 metabolizers with no need for dose adjustment of metoprolol. In extensive metabolizers of dextromethorphan a substrate of CYP2D6 Ranolazine inhibits partially the formation of the main metabolite dextrorphan.

Substrats oct2

Chez les sujets atteints de diabète sucré de type 2, l'exposition à la metformine est augmentée de 40% et 80% après l'administration de ranolazine 500 mg deux fois par jour et 1000 mg deux fois par jour respectivement. Si co-administré avec RanExa 1000 mg deux fois par jour ne dépasse pas les doses de metformine de 1700 mg / jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Études cliniques

Poitrine stable chronique

Carisa (évaluation combinée de la ranolazine dans l'angine de poitrine stable) était une étude chez 823 patients chroniques d'angine de poitrine randomisés pour recevoir 12 semaines de traitement avec un ranexa deux fois par jour 750 mg 1000 mg ou un placebo qui ont également continué sur des doses quotidiennes d'Atenolol 50 mg d'amlodipine 5 mg ou diltiazem CD 180 mg. Les nitrates sublinguaux ont été utilisés dans cette étude au besoin.

Dans cet essai statistiquement significatif (P <0.05) increases in modified Bruce treadmill exercise duration et time to angina were observed for each Ranexa dose versus placebo at both trough (12 hours after dosing) et peak (4 hours after dosing) plasma levels with minimal effects on blood pressure et heart rate. The changes versus placebo in exercise parameters are presented in Table 1. Exercise treadmill results showed no increase in effect on exercise at the 1000 mg dose compared to the 750 mg dose.

Tableau 1 Résultats du tapis roulant d'exercice (CARISA)

Les effets du RanEXA sur la fréquence d'angine et l'utilisation de la nitroglycérine sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 Fréquence d'angine et utilisation de la nitroglycérine (CARISA)

La tolérance à Ranexa ne s'est pas développée après 12 semaines de thérapie. Les augmentations de rebond de l'angine de poitrine mesurées par la durée de l'exercice n'ont pas été observées après l'arrêt abrupte du RanEXA.

Ranexa has been evaluated in patients with chronic angina who remained symptomatic despite treatment with the maximum dose of an antianginal agent. In the ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) trial 565 patients were retomized to receive an initial dose of Ranexa 500 mg twice daily or placebo for 1 week followed by 6 weeks of treatment with Ranexa 1000 mg twice daily or placebo in addition to concomitant treatment with amlodipine 10 mg once daily. In addition 45% of the study population also received long-acting nitrates. Sublingual nitrates were used as needed to treat angina episodes. Results are shown in Table 3. Statistically significant decreases in angina attack frequency (p=0.028) et nitroglycerin use (p=0.014) were observed with Ranexa compared to placebo. These treatment effects appeared consistent across age et use of long-acting nitrates.

Tableau 3 Fréquence d'angine et utilisation de la nitroglycérine (Erica)

Genre

Les effets sur la fréquence d'angine et la tolérance à l'exercice étaient considérablement plus faibles chez les femmes que chez les hommes. Dans Carisa, l'amélioration du test de tolérance à l'exercice (ETT) chez les femmes était d'environ 33% de celle chez les hommes à 1000 mg de dose deux fois par jour. Dans Erica où le critère d'évaluation principal était la fréquence des attaques d'angine de poitrine, la réduction moyenne des attaques hebdomadaires d'angine de poitrine était de 0,3 pour les femmes et 1,3 pour les hommes.

Course

Il n'y avait pas un nombre insuffisant de patients non caucasiens pour permettre des analyses d'efficacité ou de sécurité par un sous-groupe racial.

Manque de bénéfice dans le syndrome coronarien aigu

Dans un grand essai contrôlé par placebo (n = 6560) (Merlin-TIMI 36) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu, aucun avantage n'a été montré sur les mesures des résultats. Cependant, l'étude est quelque peu rassurante concernant les risques proarythmiques car les arythmies ventriculaires étaient moins courantes sur la ranolazine [voir Pharmacologie clinique ] Et il n'y avait pas de différence entre le RanEXA et le placebo dans le risque de mortalité toutes causes de causes (Ranolazine à risque relatif: placebo 0,99 avec une limite de confiance supérieure à 95% de 1,22).

Informations sur les patients pour Ranexa

Ranexa ^®
(Rah nex ah)
(Ranolazine) Comprimés à libération prolongée
Dossing Forces:
500 mg tablets
1000 mg tablets

Lisez ces informations sur les patients avant de commencer à prendre RanExa et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état médical ou de votre traitement.

Qu'est-ce que RanExa?

Quels sont les ingrédients de Benadryl

Ranexa is a prescription medicine used to treat angina that keeps coming back (chronic angina).

Ranexa may be used with other medicines that are used for heart problems et blood pressure control.

On ne sait pas si le Ranexa est sûr et efficace chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Ranexa?

Ne prenez pas Ranexa si:

• Vous prenez l'un des médicaments suivants:
  • Pour l'infection par champignon: kétoconazole (Nizoral ^® ) itraconazole (sporanox ^® Onmeltm)
  • pour l'infection: clarithromycine (biaxine ^® )
  • pour la dépression: néfazodone
  • Pour le VIH: Nelfinavir (viracept ^® ) Ritonavir (Norvir ^® ) Lopinavir et ritonavir (Kaletra ^® ) indinavir (Crixivan ^® ) Saquinavir (Invirase ^® )
  • pour la tuberculose (TB): rifampin (rifadin ^® ) Rifabutin (mycobutine ^® ) Rifapentine (prêtre ^® )
  • Pour les crises: phénobarbital phénytoïne (Phenytek ^® Dantine ^® Dantine125 ^® ) carbamazépine (Tegretol ^® )
  • Parole de St. John (Hypericum perforatum)
• Vous avez des cicatrices (cirrhose) de votre foie

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Ranexa?

Avant de prendre Ranexa, dites à votre médecin si vous:

• Avoir ou avoir des antécédents familiaux d'un problème cardiaque appelé «prolongement QT» ou «syndrome de QT long».
• avoir des problèmes de foie.
• avoir des problèmes rénaux.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Ranexa nuira à votre bébé à naître.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Ranexa passe dans votre lait maternel. Vous et votre médecin devriez décider si vous allaitez.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris tous les médicaments sur ordonnance et sans ordonnance vitamines et suppléments à base de plantes. RanExa peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de RanExa.

Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments:

• Pour ton cœur
• pour le cholestérol
• pour le diabète
• pour l'infection
• pour les champignons
• pour la transplantation
• pour les nausées et les vomissements à cause des traitements contre le cancer
• pour les problèmes mentaux

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre médecin ou votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Ranexa?

• Prenez Ranexa exactement comme votre médecin vous le dit.
• Votre médecin vous dira combien de ranexa prendre et quand le prendre.
• Ne changez pas votre dose à moins que votre médecin ne vous le dise.
• Dites à votre médecin si vous avez toujours des symptômes d'angine de poitrine après avoir commencé le Ranexa.
• Prenez Ranexa par la bouche avec ou sans nourriture.
• Avalez les comprimés Ranexa entiers. N'écrasez pas les comprimés de rupture ou mâchez les comprimés de Ranexa avant de la dégager.
• Si vous manquez une dose de Ranexa, attendez de prendre la prochaine dose de Ranexa à votre heure. Ne compensez pas la dose manquée. Ne prenez pas plus d'une dose à la fois.
• Si vous prenez trop de Ranexa, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences la plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Ranexa?

• Pamplemousse et jus de pamplemousse. Limitez les produits qui contiennent du pamplemousse. Ils peuvent provoquer une augmentation de vos taux sanguins de Ranexa.
• Ranexa can cause vertiges étourdissement or évanouissement . Si vous avez ces symptômes, ne conduisez pas une voiture à utiliser des machines ou faites tout ce qui a besoin de vous pour être alerte.

Quels sont les effets secondaires possibles de RanExa?

Ranexa may cause serious side effects including:

• Les changements dans l'activité électrique de votre cœur appelé prolongation QT. Votre médecin peut vérifier l'activité électrique de votre cœur avec un ECG. Dites à votre médecin tout de suite si vous vous sentez faiblement étourdi ou que vous sentez votre cœur battre de manière irrégulière ou rapide tout en prenant Ranexa. Il peut s'agir de symptômes liés à l'allongement du QT.
• Insuffisance rénale chez les personnes qui ont déjà de graves problèmes rénaux. Votre médecin peut avoir besoin de faire des tests pour vérifier le fonctionnement de vos reins.

Les effets secondaires les plus courants de RanExa comprennent:

• vertiges
• mal de tête
• constipation
• nausée

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de RanExa. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Ranexa?

Conservez les comprimés de Ranexa à température ambiante entre 59 ° et 86 ° F (15 ° à 30 ° C).

Gardez le Ranexa et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur Ranexa.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans les informations du patient. N'utilisez pas RanExa pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Ranexa à d'autres personnes même si elles ont la même condition que vous. Cela peut leur faire du mal.

Les informations sur les patients résument les informations les plus importantes sur le RanExa. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou médecin d'informations sur Ranexa qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, allez à www.ranexa.com ou appelez Gilead Sciences Inc. au 1-800445-3235.

Qu'est-ce que l'angine de poitrine chronique?

L'angine de poitrine chronique signifie la douleur ou l'inconfort dans le dos ou le bras de la mâchoire à la poitrine qui revient. Il existe d'autres signes et symptômes possibles de l'angine de poitrine, y compris l'essoufflement. L'angine de poitrine s'allume généralement lorsque vous êtes actif ou soumis à un stress. L'angine chronique est le symptôme d'un problème cardiaque appelé cardiopathie coronarienne (CHD) également connue sous le nom de maladie coronarienne (CAD). Lorsque vous avez des CHD, les vaisseaux sanguins dans votre cœur deviennent raides et étroits. Le sang riche en oxygène ne peut pas atteindre facilement votre muscle cardiaque. L'angine s'allume lorsque trop peu d'oxygène atteint votre muscle cardiaque.

Quels sont les ingrédients de RanExa?

Ingrédient actif: Ranolazine

Ingrédients inactifs:

500 mg tablet: carnauba cire hypromellose magnésium stéarate copolymère d'acide méthacrylique (type C) cellulose microcristalline polyéthylène glycol hydroxyde de titane dioxyde d'alcool polyvinylique talc oxyde de fer jaune et oxyde de fer.

1000 mg tablet: carnauba cire hypromellose magnésium stéarate copolymère d'acide méthacrylique (type C) cellulose microcristalline polyéthylène glycol hydroxyde de dioxyde de titane de titane monohydrate de lactose triacétine et jaune d'oxyde de fer.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.