Capsules de rapaflo

Description des capsules rapaflo

Rapaflo est le nom de marque de la silodosine un antagoniste sélectif d'adrénécepteurs alpha-1. The chemical name of silodosin is 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(222trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]-23-dihydro-1H-indole-7-carboxamide and the molecular formula is C ₂₅ H ₃₂ F ₃ N ₃ O ₄ avec un poids moléculaire de 495,53. La formule structurelle de la silodosine est:

La silodosine est une poudre blanche blanc jaunâtre blanc à pâle qui fond à environ 105 à 109 ° C. Il est très soluble dans l'acide acétique librement soluble dans l'alcool et très légèrement soluble dans l'eau.

Chaque capsule Rapaflo 8 mg pour l'administration orale contient 8 mg de silodosine et les ingrédients inactifs suivants: l'amidon prégelatinisé du magnésium D-Mannitol et le sulfate de lauryle de sodium. La taille

Chaque capsule Rapaflo 4 mg pour l'administration orale contient 4 mg de silodosine et les ingrédients inactifs suivants: l'amidon prégelatinisé du magnésium D-mannitol et le sulfate de lauryle de sodium. La taille

Utilisations pour les capsules Rapaflo

Rapaflo® Un antagoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-1 est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate (BPH) [voir Études cliniques ]. Rapaflo n'est pas indiqué pour le traitement de l'hypertension.

Dosage pour Rapaflo Capsules

Dossing Information

La dose recommandée est de 8 mg par voie orale une fois par jour avec un repas.

Les patients qui ont du mal à avaler des pilules et des capsules peuvent ouvrir soigneusement la capsule Rapaflo et saupoudrer la poudre à l'intérieur sur une cuillère à soupe de compote de pommes. La compote de pommes doit être avalée immédiatement (dans les 5 minutes) sans mâcher et suivie avec un verre d'eau froide de 8 oz pour assurer la déglutition complète de la poudre. La compote de pommes utilisée ne doit pas être chaude et elle doit être suffisamment douce pour être avalée sans mâcher. Tout mélange de poudre / compote de pommes doit être utilisé immédiatement (dans les 5 minutes) et non stocké pour une utilisation future. La subdivision du contenu d'une capsule Rapaflo n'est pas recommandée [voir Pharmacologie clinique ].

Ajustement posologique dans les populations spéciales

Trouble rénal

Rapaflo est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CCR <30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min) the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min) [see Contre-indications Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Affaiblissement hépatique: Rapaflo n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une déficience hépatique sévère (score de l'enfant-PUGH ≥ 10) et est donc contre-indiqué chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée [voir Contre-indications Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les capsules de 8 mg sont dures blanches opaques

Les capsules de 4 mg sont dures blanches opaques

Stockage et manipulation

Gélatine dure opaque blanche 8 mg de capsules. Le capuchon est imprimé avec Watson 152 en vert. Le corps est imprimé avec 8 mg en vert. Les capsules de 8 mg sont fournies en unité d'utilisation des bouteilles HDPE de:

0 capsules ( NDC 0023-6142-30)
90 capsules ( NDC 0023-6142-90)

Des bouteilles de capsules 30 et 90 sont fournies avec des fermetures résistantes aux enfants.

Gélatine dure opaque blanche 4 mg capsules. Le capuchon est imprimé avec Watson 151 en or. Le corps est imprimé avec 4 mg d'or. 4 capsules de mg sont fournies en unité d'utilisation des bouteilles HDPE de:

30 capsules ( NDC 0023-6147-30)

Des bouteilles de 30 capsules sont fournies avec des fermetures résistantes aux enfants.

Stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .] Protéger de la lumière et de l'humidité.

Restez hors de portée des enfants.

Distribué par: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 sous licence de: Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano Japan Produit du Japon fabriqué par Teva Dupnista Bulgarie. Révisé: déc. 2020

Effets secondaires for Rapaflo Capsules

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans les essais cliniques américains, 897 patients atteints de BPH ont été exposés à 8 mg de rapaflo par jour. Cela comprend 486 patients exposés pendant 6 mois et 168 patients exposés pendant 1 an. La population était âgée de 44 à 87 ans et principalement caucasien. Parmi ces patients, 42,8% étaient âgés de 65 ans ou plus et 10,7% avaient 75 ans ou plus.

Dans les essais cliniques de 12 semaines contrôlés par un placebo en double aveugle, 466 patients ont été administrés Rapaflo et 457 patients ont été administrés par placebo. Au moins une réaction indésirable émergente au traitement a été rapportée par 55,2% des patients traités à Rapaflo (NULL,8% pour le placebo traité). La majorité (NULL,1%) des effets indésirables pour les patients traités à Rapaflo (NULL,8% pour le placebo traités) a été qualifié par l'enquêteur comme léger. Un total de 6,4% des patients traités à Rapaflo (NULL,2% pour le placebo traités) ont interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable (émergent) La réaction la plus fréquente étant l'éjaculation rétrograde (NULL,8%) pour les patients traités à Rapaflo. L'éjaculation rétrograde est réversible lors de l'arrêt du traitement.

Réactions indésirables observées chez au moins 2% des patients

L'incidence des effets indésirables émergentes du traitement énumérées dans le tableau suivant a été dérivée de deux études cliniques à double aveugle multicentrique de 12 semaines sur le Rapaflo 8 mg par jour chez les patients BPH. Les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 2% des patients traités par RAPAFLO et plus fréquemment qu'avec un placebo sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: réactions indésirables survenant chez ≥ 2% des patients dans des essais cliniques contrôlés par un placebo de 12 semaines

Dans les deux essais cliniques contrôlés par un placebo de 12 semaines, les événements indésirables suivants ont été signalés entre 1% et 2% des patients recevant du RAPAFLO et se sont produits plus fréquemment qu'avec le placebo: l'insomnie PSA PSA a augmenté la sinusite abdominale de la douleur abdominale asténie et de la rhinorrhée. Un cas de syncope chez un patient prenant de la prazosine de manière concomitante et un cas de priapisme ont été signalés dans le groupe de traitement Rapaflo.

Dans une étude de sécurité ouverte de 9 mois sur Rapaflo, un cas de syndrome de l'iris de disquette peropératoire (IFIS) a été signalé.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la silodosine. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament:

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption de peau toxique purpura skin éruption cutanée prurit et urticaire

Troubles hépatobiliaires: La fonction hépatique altérée de l'ictère associée à une augmentation des valeurs de transaminase

Troubles du système immunitaire: Les réactions de type allergique ne se limitent pas aux réactions cutanées, y compris la langue gonflée et l'œdème pharyngé, ce qui entraîne des résultats graves

Interactions médicamenteuses for Rapaflo Capsules

Inhibiteurs modérés et forts du CYP3A4

Dans une étude d'inhibition métabolique clinique, une augmentation de 3,8 fois des concentrations plasmatiques maximales de silodosine et une augmentation de 3,2 fois de l'exposition à la silodosine ont été observées avec l'administration simultanée d'un fort inhibiteur du CYP3A4 400 mg de kétoconazole. L'utilisation de forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole ou le ritonavir peut entraîner l'augmentation des concentrations plasmatiques de silodosine. L'administration concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 et Rapaflo est contre-indiqué [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

L'effet des inhibiteurs modérés du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la silodosine n'a pas été évalué. L'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple Diltiazem érythromycine verapamil) peut augmenter la concentration de Rapaflo. Exercez la prudence et surveillez les patients pour les événements indésirables lors de la co-administration RAPAFLO avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

Forts inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

Des études in vitro ont indiqué que la silodosine est un substrat P-gp. Le kétoconazole A inhibiteur du CYP3A4 qui inhibe également la P-gp a provoqué une augmentation significative de l'exposition à la silodosine. L'inhibition de la P-gp peut entraîner une augmentation de la concentration de silodosine. Rapaflo n'est donc pas recommandé chez les patients prenant de forts inhibiteurs du PGP tels que la cyclosporine [voir Pharmacologie clinique ].

Alpha-blockers

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et d'autres bloqueurs n'ont pas été déterminées. Cependant, des interactions peuvent être attendues et Rapaflo ne doit pas être utilisé en combinaison avec d'autres bloqueurs alpha [voir Avertissements et précautions ].

Digoxine

L'effet de la co-administration de Rapaflo et de la digoxine 0,25 mg / jour pendant 7 jours a été évalué dans un essai clinique chez 16 hommes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. L'administration concomitante de rapaflo et de digoxine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique en régime permanent de la digoxine. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Inhibiteurs de la PDE5

La co-administration de Rapaflo avec une seule dose de 100 mg de sildénafil ou 20 mg de tadalafil a été évaluée dans une étude clinique contrôlée par placebo qui comprenait 24 sujets masculins en bonne santé de 45 à 78 ans. Des signes vitaux orthostatiques ont été surveillés au cours de la période de 12 heures suivant le dosage concomitant. Au cours de cette période, le nombre total de résultats de test orthostatiques positifs était plus élevé dans le groupe recevant Rapaflo plus un inhibiteur de PDE5 par rapport à Rapaflo seul. Aucun événement d'orthostase symptomatique ou de vertige n'a été signalé chez les sujets recevant Rapaflo avec un inhibiteur de PDE5.

Effets secondaires du prévacide chez les nourrissons

Autres médicaments concomitants

Antihypertensives

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et les antihypertensives n'ont pas été rigoureusement étudiées dans une étude clinique. Cependant, environ un tiers des patients en études cliniques ont utilisé des médicaments antihypertenseurs concomitants avec Rapaflo. L'incidence des étourdissements et de l'hypotension orthostatique chez ces patients était plus élevée que dans la population générale de silodosine (NULL,6% contre 3,8% et 3,4% contre 3,2% respectivement). Faire preuve de prudence lors d'une utilisation concomitante avec des antihypertensives et surveiller les patients pour d'éventuels événements indésirables [voir Avertissements et précautions ].

Interactions métaboliques

Les données in vitro indiquent que la silodosine n'a pas le potentiel d'inhiber ou d'induire des systèmes d'enzymes du cytochrome P450.

Interactions alimentaires

L'effet d'un repas calorique modéré modéré sur la pharmacocinétique de silodosine était variable et a diminué la concentration plasmatique maximale de silodosine (CMAX) d'environ 18 à 43% et l'exposition (AUC) de 4 à 49% entre trois études différentes. Les essais cliniques de sécurité et d'efficacité pour Rapaflo ont toujours été menés en présence de l'apport alimentaire. Les patients doivent être invités à prendre de la silodosine avec un repas pour réduire le risque d'événements indésirables [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour les capsules Rapaflo

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour les capsules Rapaflo

Effets orthostatiques

L'hypotension posturale avec ou sans symptômes (par exemple les étourdissements) peut se développer lors du début du traitement au rapaflo. Comme pour les autres bloqueurs alpha, il existe un potentiel de syncope. Les patients doivent être mis en garde contre la conduite des machines opérationnelles ou effectuer des tâches dangereuses lors de la création de thérapie [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique et Informations de conseil des patients ].

Trouble rénal

Dans une étude de pharmacologie clinique, les concentrations plasmatiques (AUC et CMAX) de la silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale tandis que les demi-vies de silodosine ont doublé de durée. La dose de Rapaflo doit être réduite à 4 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Faire preuve de prudence et surveiller ces patients pour des événements indésirables [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Contre-indications ].

Trouble hépatique

Rapaflo has not been tested in patients with severe hepatic impairment et therefore should not be prescribed to such patients [see Contre-indications Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Interactions pharmacocinétiques médicament-médicament

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, la co-administration d'une seule dose de 8 mg de rapaflo avec 400 mg de kétoconazole Un fort inhibiteur du CYP3A4 a provoqué une augmentation de 3,8 fois des concentrations maximales de silodosine plasmatique et une augmentation de 3,2 fois de l'exposition à la silodosine (c'est-à-dire de l'AUC). L'utilisation concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4 puissants (par exemple Itraconazole clarithromycine ritonavir) est donc contre-indiqué [voir Interactions médicamenteuses ].

Interactions pharmacodynamiques médicament-médicament

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et d'autres bloqueurs n'ont pas été déterminées. Cependant, des interactions peuvent être attendues et Rapaflo ne doit pas être utilisé en combinaison avec d'autres bloqueurs alpha [voir Interactions médicamenteuses ].

Une étude d'interaction pharmacodynamique spécifique entre la silodosine et les agents antihypertenseurs n'a pas été réalisée. Cependant, les patients des études cliniques de phase 3 prenant des médicaments antihypertenseurs concomitants avec RAPAFLO n'ont pas connu une augmentation significative de l'incidence des étourdissements de syncope ou de l'orthostase. Néanmoins, faire preuve de prudence lors d'une utilisation concomitante avec des antihypertensives et surveiller les patients pour d'éventuels événements indésirables [voir Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

La prudence est également informée lorsque les agents de blocage alpha-adrénergiques, y compris le rapaflo, sont co-administrés avec des inhibiteurs de PDE5. Les bloqueurs alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de PDE5 sont tous deux des vasodilatateurs qui peuvent abaisser la pression artérielle. L'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique [voir Interactions médicamenteuses ].

Carcinome de la prostate

Le carcinome de la prostate et de l'HBP provoque de la plupart des mêmes symptômes. Ces deux maladies coexistent souvent. Par conséquent, les patients pensaient avoir une BPH devraient être examinés avant de commencer le traitement avec Rapaflo pour exclure la présence de carcinome de la prostate.

Syndrome de l'iris de la disquette peropératoire

Syndrome de l'iris de la disquette peropératoire has been observed during cataract surgery in some patients on alpha-1 blockers or previously treated with alpha-1 blockers. This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents; progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with stetard mydriatic drugs; et potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. Patients planning cataract surgery should be told to inform their ophthalmologist that they are taking Rapaflo [see Effets indésirables ].

Interactions de test de laboratoire

Aucune interaction de test de laboratoire n'a été observée lors des évaluations cliniques. Le traitement avec Rapaflo pendant jusqu'à 52 semaines n'a eu aucun effet significatif sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA).

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez des rats, il a administré des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour [environ 8 fois l'exposition au MRHD sur la base de l'ASC de silodosine], une augmentation de l'incidence des tumeurs à cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez des rats mâles recevant des doses de 150 mg / kg / jour. La silodosine a induit la stimulation de la sécrétion d'hormone stimulante thyroïdienne (TSH) chez le rat mâle en raison d'une augmentation du métabolisme et d'une diminution des niveaux circulants de thyroxine (T4). Ces changements sont censés produire des changements morphologiques et fonctionnels spécifiques dans la thyroïde du rat, notamment l'hyperplasie d'hypertrophie et la néoplasie. La silodosine n'a pas modifié les niveaux de TSH ou de T4 dans les essais cliniques et aucun effet basé sur les examens thyroïdiens n'a été noté. La pertinence pour le risque humain de ces tumeurs thyroïdiennes chez le rat n'est pas connue.

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez des souris, des doses ont administré jusqu'à 100 mg / kg / jour chez les hommes (environ 9 fois l'exposition au MRHD sur la base de l'ASUC de silodosine) et 400 mg / kg / jour chez les femmes (environ 72 fois l'exposition à la MRHD sur la base de l'AUC), il n'y a eu aucune découverte de tumeurs importantes chez les souris masculines. Les souris femelles traitées pendant 2 ans avec des doses de 150 mg / kg / jour (environ 29 fois l'exposition au MRHD sur la base de l'ASC) ou plus avaient des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des adénoacanthomes et des adénocarcinomes de la glande mammaire. L'incidence accrue des néoplasmes de la glande mammaire chez les souris femelles était considérée comme secondaire à l'hyperprolactinémie induite par la silodosine mesurée chez les souris traitées. Des niveaux élevés de prolactine n'ont pas été observés dans les essais cliniques. La pertinence pour le risque humain de tumeurs endocriniennes médiées par la prolactine chez la souris n'est pas connue. Les rats et les souris ne produisent pas de silodosine glucuronidée qui est présent dans le sérum humain à environ quatre fois le niveau de silodosine circulante et qui a une activité pharmacologique similaire à la silodosine.

La silodosine n'a produit aucune preuve de potentiel mutagène ou génotoxique dans le dosage in vitro du test de lymphome de lymphome de souris non comprimé et le test de micronucléus de souris in vivo in vivo. Une réponse faiblement positive a été obtenue dans deux tests de poumon de hamster chinois in vitro (CHL) pour les tests d'aberration chromosomiques à des concentrations cytotoxiques élevées.

Le traitement des rats mâles atteints de silodosine pendant 15 jours a entraîné une diminution de la fertilité à une dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition au MRHD sur la base de l'ASC) qui était réversible après une période de récupération de deux semaines. Aucun effet n'a été observé à 6 mg / kg / jour. La pertinence clinique de cette constatation n'est pas connue.

Dans une étude de fertilité chez les rats femelles, la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ 1 à 4 fois l'exposition au MRHD sur la base de l'ASC) a entraîné des changements de cycle desstrus mais aucun effet sur la fertilité. Aucun effet sur le cycle des œstrus n'a été observé à 6 mg / kg / jour.

Dans une étude de fertilité de rat mâle, la viabilité des spermatozoïdes et le nombre étaient significativement plus faibles après l'administration de 600 mg / kg / jour (environ 65 fois l'exposition au MRHD basée sur l'AUC) pendant un mois. L'examen histopathologique des hommes infertiles a révélé des changements dans les testicules et les épididymides à 200 mg / kg / jour (environ 30 fois l'exposition au MRHD basé sur l'AUC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Rapaflo is not indicated for use in females.

Lactation

Rapaflo is not indicated for use in females.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Hommes

Des effets possibles sur la fertilité masculine ont pu être observés sur la base des résultats chez le rat à des expositions qui étaient au moins deux fois plus élevées qu'au MRHD (sur la base de l'ASC). Ces résultats peuvent être réversibles et la pertinence clinique est inconnue [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

Rapaflo is not indicated for use in pediatric patients. Safety et effectiveness in pediatric patients have not been established.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques de 12 semaines contrôlées par placebo en double aveugle sur Rapaflo 259 (NULL,6%), les patients de moins de 65 ans à l'âge de 207 ans avaient 65 ans et plus de 60 (NULL,9%) patients avaient 75 ans et plus. Une hypotension orthostatique a été signalée chez 2,3% des patients Rapaflo <65 years of age (1.2% for placebo) 2.9% of Rapaflo patients≥ 65 years of age (1.9% for placebo) et 5.0% of patients ≥ 75 years of age (0% for placebo). There were otherwise no significant differences in safety or effectiveness between older et younger patients [see Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique de la silodosine a été évalué dans une étude à dose unique de six patients masculins présentant une insuffisance rénale modérée et de sept sujets masculins ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets ayant une altération rénale modérée par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.

Rapaflo should be reduced to 4 mg per day in patients with moderate renal impairment. Exercise caution et monitor patients for adverse events.

Rapaflo has not been studied in patients with severe renal impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Contre-indications Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Dans une étude comparant neuf patients masculins ayant une déficience hépatique modérée (l'enfant-PUGH scores de 7 à 9) à neuf sujets masculins en bonne santé, la pharmacocinétique à dose unique de la silodosine n'a pas été significativement modifiée chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Aucun ajustement de dosage n'est requis chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée.

Rapaflo has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe hepatic impairment[see Contre-indications Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour les capsules Rapaflo

Rapaflo was evaluated at doses of up to 48 mg/day in healthy male subjects. The dose-limiting adverse event was postural hypotension.

Si une surdose de Rapaflo conduit à l'hypotension que le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être accomplies en maintenant le patient en position couchée. Si cette mesure est une administration inadéquate de liquide intraveineuse doit être envisagée. Si nécessaire, les vasopresseurs peuvent être utilisés et la fonction rénale doit être surveillée et prise en charge selon les besoins. Il est peu probable que la dialyse soit très avantageuse car la silodosine est fortement (97%) liée aux protéines.

Contre-indications pour les capsules Rapaflo

• Affaire rénale sévère (CCR <30 mL/min)
• Troubles hépatiques sévères (score de l'enfant-pugh ≥ 10)
• Administration concomitante avec de forts inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple le kétoconazole clarithromycine itraconazole ritonavir) [voir Interactions médicamenteuses ]
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la silodosine ou à l'un des ingrédients de Rapaflo [voir Effets indésirables et DESCRIPTION ]

Pharmacologie clinique for Rapaflo Capsules

Mécanisme d'action

La silodosine est un antagoniste sélectif d'adrénécepteurs alpha-1 post-synaptiques qui sont situés dans la capsule prostatique de la vessie de la vessie de la vessie de la prostate humaine et l'urètre prostatique. Le blocage de ces adrénorécepteurs alpha-1 peut provoquer une détente des muscles lisses dans ces tissus entraînant une amélioration de l'écoulement de l'urine et une réduction des symptômes de l'HBP.

Une étude in vitro examinant l'affinité de liaison de la silodosine aux trois sous-types des adrénorécepteurs alpha-1 (Alpha-1a Alpha-1b et Alpha-1d) a été réalisée. Les résultats de l'étude ont démontré que la silodosine se lie à une forte affinité avec le sous-type Alpha-1a.

Pharmacodynamique

Effets orthostatiques

Un test d'hypotension posturale a été effectué 2 à 6 heures après la première dose dans les deux études cliniques contrôlées par placebo en double semaine. Après que le patient ait été au repos en position couchée pendant 5 minutes, le patient a été invité à se tenir debout. La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été évaluées à 1 minute et 3 minutes après la position debout. Un résultat positif a été défini comme une diminution> 30 mmHg de la pression artérielle systolique ou une diminution de> 20 mmHg de la pression artérielle diastolique ou une augmentation de> 20 bpm de la fréquence cardiaque [voir Avertissements et précautions ].

Tableau 2: Résumé des résultats des tests orthostatiques dans des essais cliniques contrôlés par un placebo de 12 semaines

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du rapaflo sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude de groupe parallèle contrôlée parallèle et contrôlé par placebo en double aveugle dans 189 sujets masculins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. Les sujets ont reçu soit Rapaflo 8 mg de rapaflo 24 mg ou un placebo une fois par jour pendant cinq jours ou une seule dose de moxifloxacine 400 mg le jour 5 uniquement. La dose de 24 mg de rapaflo a été sélectionnée pour atteindre des taux sanguins de silodosine qui peuvent être observés dans le pire des cas d'exposition au scénario (c'est-à-dire dans le cadre d'une maladie rénale concomitante ou à l'utilisation de forts inhibiteurs du CYP3A4) [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ]. QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Rapaflo was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement while moxifloxacin the active control was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

Il n'y a eu aucun signal de torsade de pointes dans l'expérience post-commercialisation de la silodosine en dehors des États-Unis.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la silodosine a été évaluée chez des sujets masculins adultes avec des doses allant de 0,1 mg à 24 mg par jour. La pharmacocinétique de la silodosine est linéaire dans toute cette gamme posologique.

Absorption

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la silodosine 8 mg une fois par jour ont été déterminées dans une étude pharmacocinétique de 7 jours à étiquette ouverte à dose multidose achevée dans 19 sujets masculins d'âge cible (≥ 45 ans). Le tableau 3 présente la pharmacocinétique en régime permanent de cette étude.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) en régime permanent chez les hommes en bonne santé après la silodosine 8 mg une fois par jour avec de la nourriture

Figure 1: Silodosin à l'état d'équilibre de silodosine Profil de concentration plasmatique de concentration chez des sujets d'âge cible sain après la silodosine 8 mg une fois par jour avec de la nourriture

La biodisponibilité absolue est d'environ 32%.

Effet alimentaire

L'effet maximum de la nourriture (c'est-à-dire la co-administration avec un repas riche en calories riches en graisses) sur le PK de la silodosine n'a pas été évalué. L'effet d'un repas calorique modéré modéré modéré était variable et a diminué la silodosine CMAX d'environ 18 à 43% et l'ASC de 4 à 49% dans trois études différentes.

Dans une étude croisée randomisée à deux périodes à dose ouverte à un centre monocent

Distribution

La silodosine a un volume apparent de distribution de 49,5 L et est d'environ 97% liée aux protéines.

Élimination

Métabolisme

La silodosine subit un métabolisme étendu par l'alcool de glucuronidation et les voies d'aldéhyde déshydrogénase et de cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite principal de la silodosine est un conjugué glucuronide (KMD-3213G) qui se forme via la conjugaison directe de la silodosine par UDPGlucuronosyltransférase 2B7 (UGT2B7). La co-administration avec des inhibiteurs de l'UGT2B7 (par exemple, le fluconazole d'acide valproïque probène) peut potentiellement augmenter l'exposition à la silodosine. Le KMD-3213G qui s'est avéré in vitro est actif a une demi-vie étendue (environ 24 heures) et atteint l'exposition au plasma (ASC) environ quatre fois supérieure à celle de la silodosine. Le deuxième métabolite majeur (KMD-3293) est formé via l'alcool et les aldéhyde déshydrogénases et atteint des expositions au plasma similaires à celles de la silodosine. Le KMD-3293 ne devrait pas contribuer de manière significative à l'activité pharmacologique globale de Rapaflo.

Excrétion

Suivant l'administration orale de ¹⁴ Silodosine marquée en C La récupération de la radioactivité après 10 jours était d'environ 33,5% dans l'urine et 54,9% dans les excréments. Après l'administration intraveineuse, la clairance du plasma de la silodosine était d'environ 10 L / heure.

Populations spéciales

Course

Aucune étude clinique étudiant spécifiquement les effets de la race n'a été réalisée.

Gériatrique

Dans une étude comparant 12 mâles gériatriques (âge moyen 69 ans) et 9 jeunes hommes (âge moyen de 24 ans), l'exposition (ASC) et la demi-vie d'élimination de la silodosine étaient respectivement d'environ 15% et 20% respectivement plus élevées chez les jeunes sujets. Aucune différence dans le CMAX de la silodosine n'a été observée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pédiatrique

Rapaflo has not been evaluated in patients less than 18 years of age.

Trouble rénal

Dans une étude avec six sujets présentant une déficience rénale modérée, la silodosine totale (liée et non liée) CMAX et la demi-vie d'élimination étaient respectivement de 3,2 à 3,1 et 2 fois plus élevées par rapport à sept sujets avec une fonction rénale normale. La silodosine non liée AUC et CMAX étaient respectivement de 2,0 et 1,5 fois plus élevées chez les sujets ayant une altération rénale modérée par rapport aux témoins normaux.

Dans les études cliniques contrôlées et incontrôlées, l'incidence de l'hypotension et des étourdissements orthostatiques était plus importante chez les sujets ayant une déficience rénale modérée traitée avec 8 mg de rapaflo par jour que chez les sujets présentant une fonction rénale normale ou légèrement altérée [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble hépatique

Dans une étude comparant neuf patients masculins ayant une déficience hépatique modérée (l'enfant-PUGH scores de 7 à 9) à neuf sujets mâles en bonne santé, la disposition pharmacocinétique à dose unique de la silodosine n'a pas été significativement modifiée chez les patients présentant une déficience hépatique modérée. Aucun ajustement de dosage n'est requis chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de la silodosine chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves n'a pas été étudié [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4

Deux études cliniques d'interaction médicamenteuse ont été menées dans lesquelles une seule dose orale de silodosine a été co-administrée avec le fort inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole à des doses de 400 mg et 200 mg respectivement une fois par jour pendant 4 jours. La co-administration de 8 mg de silodosine avec 400 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de 3,8 fois de la silodosine CMAX et une augmentation de 3,2 fois de l'ASC. La co-administration de 4 mg de silodosine avec 200 mg de kétoconazole a conduit à des augmentations similaires: 3,7 et 2,9 fois dans la silodosine CMAX et l'AUC respectivement. La silodosine est contre-indiquée avec de forts inhibiteurs du CYP3A4.

L'effet des inhibiteurs modérés du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la silodosine n'a pas été évalué.

En raison du potentiel d'une exposition accrue à la prudence de la silodosine doit être exercée lors de la co-administration de la silodosine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4, en particulier de ceux qui inhibent également la pglycoprotéine (par exemple, l'érythromycine en vérapamil).

Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

Des études in vitro ont indiqué que la silodosine est un substrat P-gp. Une étude d'interaction médicamenteuse avec un fort inhibiteur de la P-gp n'a pas été menée. Cependant, dans des études d'interaction médicamenteuse avec un inhibiteur du kétoconazole A CYP3A4 qui inhibe également une augmentation significative de la P-gp de l'exposition à la silodosine [voir Pharmacologie clinique ]. Inhibition of P-gp may lead to increased silodosin concentration. Silodosin is not recommended in patients taking strong P-gp inhibitors (e.g. cyclosporine).

Digoxine

L'effet de la silodosine sur la pharmacocinétique de la digoxine a été évalué dans une étude multisegment à une séquence à une dose multiple de 16 hommes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. Une dose de chargement de digoxine a été administrée à 0,5 mg deux fois par jour pendant une journée. Après les doses de chargement, la digoxine (NULL,25 mg une fois par jour) a été administrée seule pendant sept jours, puis concomitante avec la silodosine 4 mg deux fois par jour pendant les sept prochains jours. Aucune différence significative dans la digoxine AUC et le CMAX n'a ​​été observée lorsque la digoxine a été administrée seule ou concomitante avec la silodosine.

Autres enzymes et transporteurs métaboliques

Des études in vitro ont indiqué que l'administration de silodosine est peu susceptible d'inhiber l'activité de CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 et CYP3A4 ou induire l'activité de CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 et P-GP.

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Études cliniques

Hyperplasie bénigne de la prostate

Deux études multicentriques contrôlées par placebo en double aveugle de 12 semaines ont été menées avec 8 mg par jour de silodosine. Dans ces deux études, 923 patients [âge moyen 64,6 ans; Caucasien (NULL,3%) hispanique (NULL,9%) noir (NULL,9%) asiatique (NULL,2%) Autres (NULL,8%)] ont été randomisés et 466 patients ont reçu du rapaflo 8 mg par jour. Les deux études ont été identiques dans la conception, à l'exception de l'inclusion d'un échantillonnage pharmacocinétique dans l'étude 1. La principale évaluation de l'efficacité était le score international des symptômes de la prostate (IPSS) qui a évalué irritatif (urgence de fréquence et nocturie) et des symptômes obstructifs (hésitation incomplète incomplète et des flux faibles). Le débit d'urine maximal (QMAX) était une mesure d'efficacité secondaire.

Les changements moyens de la ligne de base à la dernière évaluation (semaine 12) dans le score IPSS total étaient statistiquement significativement plus importants pour les groupes traités avec Rapaflo que ceux traités avec un placebo dans les deux études (tableau 4 et figures 2 et 3).

Tableau 4: Changement moyen (ET) de la ligne de base à la semaine 12 dans le score des symptômes de la prostate internationale dans deux études en double aveugle contrôlées randomisées

Figure 2: Changement moyen par rapport à la référence dans le score total de l'IPSS par groupe de traitement et visite dans l'étude 1

B - Détermination de base a pris le jour 1 de l'étude avant la dose initiale. Des valeurs suivantes sont des cas observés à l'exception des valeurs de LOCF.

LOCF - Dernière observation a été avancée pour ceux qui ne terminent pas 12 semaines de traitement.

Figure 3: Changement moyen par rapport à la référence dans le score total de l'IPSS par groupe de traitement et visite dans l'étude 2

B - Détermination de base a pris le jour 1 de l'étude avant la dose initiale. Des valeurs suivantes sont des cas observés à l'exception des valeurs de LOCF.

LOCF - Dernière observation a été avancée pour ceux qui ne terminent pas 12 semaines de traitement.

Le score total des IPSS moyen pour Rapaflo une fois que les groupes quotidiens ont montré une diminution à partir de la première observation programmée et sont restés diminués au cours des 12 semaines de traitement dans les deux études.

Rapaflo produced statistically significant increases in maximum urinary flow rates from baseline to last assessment (Week 12) versus placebo in both studies (Table 5 et Figures 4 et 5). Mean peak flow rate increased starting at the first scheduled observation at Day 1 et remained greater than the baseline flow rate through the 12 weeks of treatment for both studies.

Tableau 5: Changement moyen (SD) de la ligne de base en débit urinaire maximal (ml / sec) dans deux études en double aveugle contrôlées randomisées

Figure 4: Changement moyen par rapport à la référence dans QMAX (ML / SEC) par groupe de traitement et visite dans l'étude 1

B - Détermination de base a pris le jour 1 de l'étude avant la dose initiale. Des valeurs suivantes sont des cas observés à l'exception des valeurs de LOCF.

LOCF - Dernière observation a été avancée pour ceux qui ne terminent pas 12 semaines de traitement.

Remarque - Les premières évaluations QMAX au jour 1 ont été prises 2 à 6 heures après que les patients ont reçu la première dose de médicaments en double aveugle.

Remarque - Des mesures à chaque visite étaient prévues 2 à 6 heures après le dosage (concentration de silodosine plasmatique maximale approximative).

Figure 5: Changement moyen par rapport à la référence dans QMAX (ML / SEC) par groupe de traitement et visite dans l'étude 2

B - Détermination de base a pris le jour 1 de l'étude avant la dose initiale. Des valeurs suivantes sont des cas observés à l'exception des valeurs de LOCF.

LOCF - Dernière observation a été avancée pour ceux qui ne terminent pas 12 semaines de traitement.

Remarque - Les premières évaluations QMAX au jour 1 ont été prises 2 à 6 heures après que les patients ont reçu la première dose de médicaments en double aveugle.

Remarque - Des mesures à chaque visite étaient prévues 2 à 6 heures après le dosage (concentration de silodosine plasmatique maximale approximative).

Informations sur les patients pour les capsules Rapaflo

Conseiller aux patients de prendre Rapaflo une fois par jour avec un repas [voir Posologie et administration ].

Conseillez les patients sur la possibilité de symptômes liés à l'hypotension posturale (tels que les étourdissements) et devraient être mis en garde contre la conduite des machines opérationnelles ou effectuer des tâches dangereuses jusqu'à ce qu'ils sachent comment Rapaflo les affectera. Ceci est particulièrement important pour ceux qui ont pression artérielle basse ou qui prennent des médicaments antihypertenseurs [voir Avertissements et précautions ].

Les patients conseillent les patients que l'effet secondaire le plus courant observé avec Rapaflo est un orgasme avec un sperme réduit ou pas. Cet effet secondaire ne pose pas de préoccupation de sécurité et est réversible avec l'arrêt du produit [voir Effets indésirables ].

Conseiller les patients à dire à leur ophtalmologiste de l'utilisation du rapaflo avant la chirurgie de la cataracte ou d'autres procédures impliquant les yeux même si le patient ne prend plus Rapaflo [voir Avertissements et précautions ].

Pour toutes les demandes médicales, contactez: Allergan 1-800-678-1605