Render

Description de Renagel

L'ingrédient actif des comprimés Renagel est le chlorhydrate de Sevelamer une amine polymère qui se lie au phosphate et est destinée à l'administration orale. Le chlorhydrate de Sevelamer est le poly (chlorhydrate d'allylamine) réticulé avec de l'épichlorhydrine dans laquelle quarante pour cent des amines sont protonés. Il est connu chimiquement comme le chlorhydrate de poly (allylamine-co-nn'-diallyl-13-diamino2-hydroxypropane). Le chlorhydrate de Sevelamer est hydrophile mais insoluble dans l'eau. La structure est représentée dans la figure 1.

Figure 1: Structure chimique du chlorhydrate de Sevelamer

Effets secondaires de l'injection de Kenalog 40

Les groupes d'amine primaires montrés dans la structure sont dérivés directement de la poly (allylamine

Tablettes Renagel ®: Chaque comprimé de renagel recouvert de film contient 800 mg ou 400 mg de chlorhydrate de Sevelamer sur une base anhydre. Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium colloïdal colloïdal et de l'acide stéréque. L'empreinte du comprimé contient de l'encre noire d'oxyde de fer.

Utilisations pour Renagel

Renagel® est indiqué pour le contrôle du phosphore sérique chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique (CKD) sur la dialyse. L'innocuité et l'efficacité de Renagel chez les patients atteints de CKD qui ne sont pas sous dialyse n'ont pas été étudiées.

Dosage pour Renagel

Les patients ne prennent pas de liant phosphate

La dose de démarrage recommandée de Renagel est de 800 mg à 1600 mg par voie orale, ce qui peut être administré comme un ou deux comprimés Renagel de 800 mg avec des repas basés sur le taux de phosphore sérique. Le tableau 1 fournit des doses de démarrage recommandées de renagel pour les patients qui ne prennent pas de liant phosphate.

Tableau 1: Dose de démarrage pour les patients dialyse ne prenant pas de liant phosphate

Phosphore sérique	Renagel 800 mg
> 5,5 et <7.5 mg/dL	1 comprimé trois fois par jour avec des repas
≥ 7,5 et <9.0 mg/dL	2 comprimés trois fois par jour avec des repas
≥9,0 mg / dl	2 comprimés trois fois par jour avec des repas

Les patients passant de l'acétate de calcium

Dans une étude de 84 patients atteints de CKD sous hémodialyse, une réduction similaire du phosphore sérique a été observée avec des doses équivalentes (environ Mg pour Mg) de Renagel et d'acétate de calcium. Le tableau 2 donne des doses de démarrage recommandées de Renagel en fonction de la dose actuelle acétale en matière d'acétate de calcium d'un patient.

Tableau 2: Dose de démarrage pour les patients en dialyse passant de l'acétate de calcium à Renagel

Acétate de calcium 667 mg (comprimés par repas)	Renagel 800 mg (Comprimés per meal)
1 comprimé	1 comprimé
2 comprimés	2 comprimés
3 comprimés	3 comprimés

Titration de dose pour tous les patients prenant Renagel

Ajustez le dosage en fonction de la concentration sérique de phosphore dans un objectif de baisse du phosphore sérique à 5,5 mg / dL ou moins. Augmenter ou diminuer d'un comprimé par repas à des intervalles de deux semaines si nécessaire. Le tableau 3 donne une directive de titrage de dose. La dose moyenne dans un essai de phase 3 conçu pour réduire le phosphore sérique à 5,0 mg / dL ou moins était d'environ trois comprimés Renagel 800 mg par repas. La dose de renagel quotidienne moyenne maximale étudiée était de 13 g.

Tableau 3: directive de titration de dose

Phosphore sérique	Dose de renagel
> 5,5 mg / dl	Augmentez 1 comprimé par repas à des intervalles de 2 semaines
3,5-5,5 mg / dl	Maintenir la dose actuelle
<3.5 mg/dL	Diminuer 1 comprimé par repas

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés : 800 mg de comprimés compressés ovales blancs ovales gravés avec RG800 d'un côté.

Stockage et manipulation

Render ^® (SEVELAMER HYDROCHLORURE) Les comprimés sont fournis sous forme de comprimés comprimés en revêtement de film ovale blanc gravés avec du RG800 d'un côté contenant 800 mg de chlorhydrate de Sevelamer. Les comprimés Renagel 800 mg sont emballés dans des bouteilles de 180 comprimés.

1 bouteille de comprimés de 180 ct 800 mg ( NDC 58468-0022-1)

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F): excursions autorisées à 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).

Pouvez-vous vous élever à l'amlodipine

N'utilisez pas Renagel après la date d'expiration de la bouteille.

[Voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]

Protéger de l'humidité.

Manufactured by: Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambares et Lagrave 33565 Carbon Blanc cedex France For: Genzyme Corporation Cambridge MA 02141 A SANOFI COMPANY. Revised: x/202x

Effets secondaires for Render

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans une étude de conception parallèle de la chlorhydrate de Sevelamer avec une durée de traitement de 52 semaines, les effets indésirables rapportés pour le chlorhydrate de Sevelamer (n = 99) étaient similaires à ceux rapportés pour le groupe de contrôle actif (n = 101). Les effets indésirables globaux chez ceux traités avec du chlorhydrate de Sevelamer se produisant chez> 5% des patients comprenaient: des vomissements (22%) de nausées (20%) de la diarrhée (19%) de la dyspepsie (16%) de la douleur abdominale (9%) (8%) et de la constification (8%). Au total, 27 patients traités par Sevelamer et 10 patients traités avec un comparateur se sont retirés de l'étude en raison des effets indésirables.

Sur la base d'études de 8 à 52 semaines, la raison la plus courante du retrait du Renagel a été les effets indésirables gastro-intestinaux (3% -16%).

Chez 143, les patients atteints de dialyse péritonéale ont étudié pendant 12 semaines la plupart des effets indésirables étaient similaires aux effets indésirables observés chez les patients atteints d'hémodialyse. La réaction indésirable grave des traitements les plus fréquemment provenant a été la péritonite (8 réactions chez 8 patients [8%] dans le groupe Sevelamer et 2 réactions chez 2 patients [4%] sous contrôle actif). Treize patients (14%) dans le groupe Sevelamer et 9 patients (20%) dans le groupe de contrôle actif abandonné principalement pour les effets indésirables gastro-intestinaux. Les patients sous dialyse péritonéale doivent être étroitement surveillés pour assurer l'utilisation fiable de la technique aseptique appropriée avec la reconnaissance et la gestion rapides de tous les signes et symptômes associés à la péritonite.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorhydrate de Sevelamer (Renagel): Hypersensibilité prurit de douleur abdominale Saignement gastro-intestinal Ulcères de la colite Nécrose Nécrose Fecal Impaction et cas irréguliers d'obstruction intestinale de l'iléus et de perforation intestinale. Une prise en charge médicale appropriée doit être donnée aux patients qui développent une constipation ou qui ont une aggravation de la constipation existante pour éviter de graves complications.

Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Interactions médicamenteuses for Render

Il n'y a pas de données empiriques pour éviter les interactions médicamenteuses entre le Renagel et les médicaments oraux les plus concomitants. Pour les médicaments oraux où une réduction de la biodisponibilité de ce médicament aurait un effet cliniquement significatif sur sa sécurité ou son efficacité (par exemple, la cyclosporine tacrolimus levothyroxine), envisagez la séparation du calendrier de l'administration des deux médicaments [voir Pharmacologie clinique ]. La durée de séparation dépend des caractéristiques d'absorption du médicament administré de manière concomitante, comme le temps d'atteindre les niveaux systémiques de pointe et si le médicament est un produit à libération immédiate ou un produit à libération prolongée. Si possible, surveillez les réponses cliniques ou les taux sanguins de médicaments concomitants qui ont une plage thérapeutique étroite.

Tableau 4: Interactions médicamenteuses de Sevelamer

Avertissements pour Renagel

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Renagel

Événements indésirables gastro-intestinaux

Les patients souffrant de troubles de la dysphagie avalant les troubles de la motilité gastro-intestinale (GI) sévères, y compris la constipation sévère ou la chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal, n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Renagel.

La dysphagie et la rétention des comprimés œsophagiennes ont été signalés en association avec l'utilisation de comprimés Sevelamer, certains nécessitant une hospitalisation et une intervention. Pensez à utiliser la suspension de Sevelamer chez les patients ayant des antécédents de troubles de la déglutition.

Cas de saignement d'obstruction intestin Effets indésirables ]. Les troubles inflammatoires peuvent se résoudre lors de l'arrêt du renagel. Le traitement par Renagel doit être réévalué chez les patients qui développent des symptômes gastro-intestinaux graves.

Surveiller les chimies sériques

Les niveaux de bicarbonate et de chlorure doivent être surveillés.

IC Valacyclovir Hcl 1 grambout

Surveiller les vitamines réduites d e k (facteurs de coagulation) et les niveaux d'acide folique

Dans les études précliniques chez le rat et les chiens, le chlorhydrate de Sevelamer a réduit les vitamines D E et K (paramètres de coagulation) et les niveaux d'acide folique à des doses de 6 à 10 fois la dose humaine recommandée. Dans les essais cliniques à court terme, il n'y avait aucune preuve de réduction des taux sériques de vitamines. Cependant, dans un essai clinique d'un an, 25-hydroxyvitamine D (plage normale de 10 à 55 ng / ml) est passé de 39 ± 22 ng / ml à 34 ± 22 ng / ml (P <0.01) with sevelamer hydrochloride treatment. Most (approximately 75%) patients in sevelamer hydrochloride clinical trials received vitamin supplements which is typical of patients on dialyse.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les essais biologiques de cancérogénicité à vie standard ont été effectués chez des souris et des rats. Les rats ont reçu du chlorhydrate de Sevelamer par un régime à 0,3 1 ou 3 g / kg / jour. Il y a eu une incidence accrue de papillome de cellules de transition de la vessie urinaire chez les rats mâles du groupe à forte dose (dose équivalente humaine deux fois la dose maximale d'essai clinique de 13 g). Les souris ont reçu une administration alimentaire de chlorhydrate de Sevelamer à des doses allant jusqu'à 9 g / kg / jour (dose équivalente humaine 3 fois la dose maximale d'essai clinique). Il n'y avait aucune incidence accrue de tumeurs observée chez la souris.

Dans un test cytogénétique des mammifères in vitro avec l'activation métabolique, le chlorhydrate de Sevelamer a provoqué une augmentation statistiquement significative du nombre d'aberrations chromosomiques structurelles. Le chlorhydrate de Sevelamer n'était pas mutagène dans le test de mutation bactérienne Ames.

Le chlorhydrate de Sevelamer n'a pas altéré la fertilité des rats mâles ou femelles dans une étude d'administration alimentaire dans laquelle les femmes ont été traitées à partir de 14 jours avant l'accouplement par gestation et les mâles ont été traités pendant 28 jours avant l'accouplement. La dose la plus élevée de cette étude était de 4,5 g / kg / jour (dose équivalente humaine 3 fois la dose maximale d'essai clinique de 13 g).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Le chlorhydrate de Sevelamer n'est pas absorbé de manière systématique après l'administration orale et l'utilisation maternelle ne devrait pas entraîner une exposition fœtale au médicament.

Considérations cliniques

Le chlorhydrate de Sevelamer peut diminuer les taux sériques de vitamines et d'acide folique solubles en matière grasse chez les femmes enceintes [voir Pharmacologie clinique ]. Envisagez de compléter avec ces vitamines.

Données

Données sur les animaux

Chez les rats enceintes, les doses alimentaires de 0,5 1,5 ou 4,5 g / kg / jour de renagel pendant l'organogenèse ont une ossification réduite ou irrégulière des os fœtaux, probablement en raison d'une absorption réduite de la vitamine D grasoluble, il s'est produit à 7 à 21 fois, la dose équivalente humaine maximale de 13 g basée sur 60 kg de poids corporel. Chez les lapins enceintes, les doses orales de 100 500 ou 1000 mg / kg / jour de Renagel par gavage pendant l'organogenèse Une augmentation des résorption précoce s'est produite dans le groupe à forte dose (dose de dose équivalente humaine environ 5 fois la dose maximale d'essai cliniques basée sur 60 kg de poids corporel).

Lactation

Résumé des risques

Render is not absorbed systemically by the mother following oral administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Render.

Considérations cliniques

Le chlorhydrate de Sevelamer peut diminuer les taux sériques de vitamines et d'acide folique solubles en matière de graisse chez les femmes allaitantes [voir Pharmacologie clinique ]. Envisagez de compléter avec ces vitamines.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Renagel n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Renagel n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage.

Informations sur la surdose pour Renagel

Render has been given to normal healthy volunteers in doses of up to 14 g per day for eight days with no adverse effects. Render has been given in average doses up to 13 g per day to hemodialyse patients. There are no reports of overdosage with Render in patients. Since Render is not absorbed the risk of systemic toxicity is low.

Contre-indications pour Renagel

Render is contraindicated in patients with bowel obstruction.

L'injection Depo Medrol est-elle un stéroïde

Render is contraindicated in patients with known hypersensitivity to sevelamer hydrochloride or to any of the excipients.

Pharmacologie clinique for Render

Mécanisme d'action

Render contains sevelamer hydrochloride a non-absorbed binding crosslinked polymer. It contains multiple amines separated by one carbon from the polymer backbone. These amines exist in a protonated form in the intestine and interact with phosphate molecules through ionic and hydrogen bonding. By binding phosphate in the dietary tract and decreasing absorption sevelamer hydrochloride lowers the phosphate concentration in the serum.

Pharmacodynamique

En plus des effets sur les niveaux de phosphate sérique, le chlorhydrate de Sevelamer s'est avéré se lier aux acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux expérimentaux. La liaison à l'acide biliaire par les résines d'échange d'ions est une méthode bien établie pour abaisser le cholestérol sanguin. Étant donné que Sevelamer se lie aux acides biliaires, il peut interférer avec une absorption normale des graisses et peut donc réduire l'absorption de vitamines liposolubles telles que A et K. Dans les essais cliniques de chlorhydrate de Sevelamer, le cholestérol total et LDL moyen ont diminué de 15% à 31%. Cet effet est observé après 2 semaines. Les triglycérides HDL cholestérol et albumine n'ont pas changé.

Pharmacocinétique

Une étude de bilan massique utilisant du chlorhydrate de niveau 14C-SelaMer chez 16 volontaires mâles et femmes en bonne santé a montré que le chlorhydrate de Sevelamer n'est pas systématiquement absorbé. Aucune étude d'absorption n'a été réalisée chez les patients atteints d'une maladie rénale.

Interactions médicamenteuses

En vain

Le carbonate de Sevelamer a été étudié dans des études d'interaction médicamenteuses humaines (NULL,6 g une fois par jour avec un repas) avec de la warfarine et de la digoxine. Le chlorhydrate de Sevelamer qui contient la même fraction active que le carbonate de Sevelamer a été étudié dans des études d'interaction médicamenteuses humaines (NULL,4-2,8 g à une seule dose ou trois fois par jour avec des repas ou deux fois par jour sans repas) avec le mofetil de ciprofloxacine digoxine enalapril metrophénolate et le mofetil et la guerre.

Une dose unique co-administrée de 2,8 g de chlorhydrate de Sevelamer à l'état à jeun a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d'environ 50% chez les sujets sains.

L'administration concomitante de sevelamer et de mycophénolate mofetil chez les patients adultes et pédiatriques a diminué le MPA CMAX moyen et l'AUC0-12H de 36% et 26% respectivement.

Le chlorhydrate de carbonate de Sevelamer ou de Sevelamer n'a pas modifié la pharmacocinétique d'une seule dose de métoprolol en fer et de warfarine de digoxine à l'énalapril lors de la co-administration.

Au cours de l'expérience post-commercialisation, des cas d'augmentation des niveaux d'hormones de stimulation thyroïdienne (TSH) ont été rapportés chez les patients chlorhydrate de Sevelamer coadminisé et de lévothyroxine. Une réduction des concentrations de cyclosporine et de tacrolimus entraînant une augmentation de dose a également été rapportée chez les patients transplantés lorsqu'ils sont co-administrés avec du chlorhydrate de Sevelamer sans conséquences cliniques (par exemple le rejet du greffon). La possibilité d'une interaction ne peut pas être exclue avec ces médicaments.

Études cliniques

La capacité de Renagel à abaisser le phosphore sérique chez les patients atteints de CKD sous dialyse a été démontrée dans six essais cliniques: une étude de 2 semaines contrôlée par placebo en double aveugle (Renagel n = 24); Deux études non contrôlées de 8 semaines non contrôlées (Renagel n = 220) et trois études en plein étiquette à commande active avec des durées de traitement de 8 à 52 semaines (Renagel n = 256). Trois des études active-contrôlées sont décrites ici. L'une est une étude croisée avec deux périodes de 8 semaines comparant Renagel à un contrôle actif. Le second est une étude parallèle de 52 semaines comparant Renagel avec un contrôle actif. Le troisième est une étude parallèle de 12 semaines comparant Renagel et contrôle actif chez les patients atteints de dialyse péritonéale.

Étude croisée de contrôle actif chez les patients hémodialysés

Quatre-vingt-quatre patients atteints d'IRC sur l'hémodialyse qui étaient hyperphosphatémiques (phosphore sérique> 6,0 mg / dL) après une période de lavage de pliant de phosphate de deux semaines ont reçu un ren design et un contrôle actif pendant huit semaines chacun dans un ordre aléatoire. Les périodes de traitement ont été séparées par une période de lavage de pliant de phosphate de phosphate. Les patients ont commencé trois fois par jour avec des repas. Au cours de chaque période de traitement de huit semaines à trois moments distincts, la dose de Renagel pourrait être titrée en hauteur de 1 capsule ou comprimé par repas (3 par jour) pour contrôler le phosphore sérique, la dose de contrôle actif pourrait également être modifiée pour atteindre le contrôle du phosphate. Les deux traitements ont considérablement diminué le phosphore sérique moyen d'environ 2 mg / dL (tableau 5).

Tableau 5: Phosphore sérique moyen (mg / dl) au départ et point final

	Render (N = 81)	Contrôle actif (N = 83)
Ligne de base à la fin du lavage	8.4	8.0
Point final	6.4	5.9
Changement par rapport à la ligne de base au point final (intervalle de confiance à 95%)	-2,0 * (-2.5 -1,5)	-2.1 * (-2.6 -1.7)
* P <0.0001 within treatment group comparison

La distribution des réponses est illustrée à la figure 2. Les distributions sont similaires pour le chlorhydrate de Sevelamer et le contrôle actif. La réponse médiane est une réduction d'environ 2 mg / dL dans les deux groupes. Environ 50% des sujets ont des réductions entre 1 et 3 mg / dL.

Figure 2: Pourcentage de patients (axe y) atteignant une réduction du phosphore par rapport à la ligne de base (mg / dL) au moins aussi grande que la valeur de l'axe x

La dose quotidienne moyenne du renagel à la fin du traitement était de 4,9 g (portée de 0,0 à 12,6 g).

Contrôle actif Parallel Study In Hemodialyse Patients

Deux cents patients CKD sur l'hémodialyse qui étaient hyperphosphatémiques (phosphore sérique> 5,5 mg / dL) après une période de lavage de pliant de phosphate de deux semaines ont été randomisés pour recevoir des comprimés Renagel 800 mg (n = 99) ou un contrôle actif (n = 101). Les deux traitements ont produit des diminutions similaires du phosphore sérique. À la semaine 52, en utilisant la dernière observation, le Renagel et le contrôle actif ont tous deux considérablement diminué le phosphore sérique moyen (tableau 6).

Tableau 6: Phosphore sérique moyen (Mg / DL) et produit ionique au départ et passez de la ligne de base à la fin du traitement

	Render (N = 94)	Contrôle actif (N = 98)
Phosphore
Base de base	7.5	7.3
Changement de la ligne de base au point final	-2.1	-1.8
CA X Produit ion phosphore
Base de base	70.5	68.4
Changement de la ligne de base au point final	-19.4	-14.2

Soixante et un pour cent des patients Renagel et 73% des patients témoins ont terminé les 52 semaines de traitement.

Figure 3 Une parcelle du changement de phosphore par rapport à la ligne de base pour les complètes illustre la durabilité de la réponse pour les patients capables de rester sous traitement.

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Figure 3: Changement moyen du phosphore par rapport à la référence pour les patients qui ont terminé 52 semaines de traitement

La dose quotidienne moyenne du renagel à la fin du traitement était de 6,5 g (portée de 0,8 à 13 g).

Contrôle actif Parallel Study In Peritoneal Dialysis Patients

Cent quarante-trois patients sous dialyse péritonéale qui étaient hyperphosphatémiques (phosphore sérique> 5,5 mg / dL) après une période de lavage de lisser de phosphate de deux semaines ont été randomisés pour recevoir Renagel (n = 97) ou un contrôle ouvert actif (n = 46) pendant 12 semaines. La dose quotidienne moyenne du renagel à la fin du traitement était de 5,9 g (plage de 0,8 à 14,3 g). Il y a eu des changements statistiquement significatifs dans le phosphore sérique (P <0.001) for Render (-1.6 mg/dL from baseline of 7.5 mg/dL) similar to the active control.

Informations sur les patients pour Renagel

Conseiller aux patients de prendre Renagel avec les repas et d'adhérer à leur régime prescrit.

Fournir des instructions sur les médicaments concomitants qui devraient être dosés à l'exception de Renagel.

Conseiller aux patients de signaler un nouvel début ou une aggravation de la constipation existante ou des selles sanglantes à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].