Saphris

AVERTISSEMENT

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques sont à un risque accru de décès. Saphris® (asénapine) n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Saphris

SAPHRIS contains asenapine maleate which is an atypical antipsychotic that is available for sublingual administration. Asenapine belongs to the class dibenzo-oxepino pyrroles. The chemical designation is (3aRS12bRS)-5Chloro-2-methyl-233a12b-tetrahydro-1Hdibenzo[23:67]oxepino[45-c]pyrrole (2Z)-2-butenedioate (1:1). Its molecular formula is C ₁₇ H ₁₆ Clno • C. ₄ H ₄ O ₄ et son poids moléculaire est de 401,84 (base libre: 285.8). La structure chimique est:

Le maléate d'asénapine est une poudre blanche à blanc cassé.

La saveur de cerise noire de saphris est fournie pour l'administration sublinguale dans des comprimés contenant 2,5 mg 5 mg ou 10 mg d'asénapine; Les ingrédients inactifs comprennent le sacralose de gélatine mannitol et la saveur de cerise noire.

Utilisations pour saphris

Saphris est indiqué pour:

• Schizophrénie chez les adultes [voir Études cliniques ]
• Trouble bipolaire i [voir Études cliniques ]
  • Monothérapie aiguë des épisodes maniaques ou mixtes chez les adultes et les patients pédiatriques de 10 à 17 ans
  • Traitement complémentaire au lithium ou au valproate chez les adultes
  • Traitement de monothérapie d'entretien chez les adultes

Dosage pour saphris

Instructions d'administration

Saphris est une tablette sublinguale. Pour garantir une absorption optimale, les patients doivent être invités à placer le comprimé sous la langue et à lui permettre de se dissoudre complètement. La tablette se dissoudra en salive en quelques secondes. Les comprimés de Saphris sublinguaux ne doivent pas être divisés écrasés ou avalés [voir Pharmacologie clinique ]. Patients should be instructed to not eat or drink for 10 minutes after administration [see Pharmacologie clinique ].

Schizophrénie

La dose recommandée de saphris est de 5 mg donnée deux fois par jour. Dans les essais contrôlés à court terme, il n'y avait aucune suggestion d'avantages supplémentaires avec une dose de 10 mg deux fois par jour, mais il y a eu une augmentation claire de certaines réactions indésirables. Si le dosage quotidien toléré peut être augmenté à 10 mg deux fois par jour après une semaine. La sécurité des doses supérieures à 10 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée dans les études cliniques [voir Études cliniques ].

Trouble bipolaire

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Monothérapie chez les adultes

La dose de départ et de traitement recommandée de saphris est de 5 mg à 10 mg deux fois par jour. La sécurité des doses supérieures à 10 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée dans les essais cliniques [voir Études cliniques ].

Monothérapie chez les patients pédiatriques

La dose recommandée de saphris est de 2,5 mg à 10 mg deux fois par jour chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans et la dose peut être ajustée pour la réponse et la tolérabilité individuelles. La dose de départ de saphris est de 2,5 mg deux fois par jour. Après 3 jours, la dose peut être augmentée à 5 mg deux fois par jour et de 5 mg à 10 mg deux fois par jour après 3 jours supplémentaires. Les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans semblent être plus sensibles à la dystonie avec un dosage initial avec des saphris lorsque le calendrier d'escalade recommandé n'est pas suivi [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. The safety of doses greater than 10 mg deux fois par jour has not been evaluated in clinical trials [see Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Thérapie complémentaire chez les adultes

La dose de départ recommandée de saphris est de 5 mg deux fois par jour lorsqu'elle est administrée en tant que traitement complémentaire avec du lithium ou du valproate. Selon la réponse clinique et la tolérabilité chez le patient individuel, la dose peut être augmentée à 10 mg deux fois par jour. La sécurité des doses supérieures à 10 mg deux fois par jour en tant que traitement complémentaire avec du lithium ou du valproate n'a pas été évaluée dans les essais cliniques.

Pour les patients sous saphris, qu'ils soient utilisés comme monothérapie ou comme thérapie complémentaire avec du lithium ou du valproate, il est généralement recommandé de répondre aux patients qui poursuivent le traitement au-delà de l'épisode aigu.

Traitement d'entretien du trouble bipolaire I

Monothérapie chez les adultes

Tylenol Arthrite 650 mg Effets secondaires

Continuez sur la dose de saphris que le patient a reçu pendant la stabilisation (5 mg à 10 mg deux fois par jour). Selon la réponse clinique et la tolérabilité chez le patient individuel, une dose de 10 mg deux fois par jour peut être Études cliniques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Saphris 2,5 mg comprimés La saveur de cerise noire est blanche ronde à comprimés sublinguaux blancs à blanc avec un hexagone d'un côté.
• Saphris 5 mg comprimés La saveur de cerise noire est un blanc rond à des comprimés sublinguaux blancs à blanc avec 5 d'un côté dans un cercle.
• Saphris 10 mg comprimés La saveur de cerise noire est ronde de comprimés de sublinguaux blancs à blanc avec 10 d'un côté dans un cercle.

Stockage et manipulation

Saphris (Aenapine) Les comprimés sublinguaux sont fournis comme:

2,5 mg comprimés Saveur de cerise noire

Round White to Off-White Sublingual Tablets avec un hexagone d'un côté. UN

Emballage résistant aux enfants

Boîte de 60 6 cloques avec 10 tablettes NDC 0456-2402-60

Dose de l'unité hospitalière

Boîte de 100 10 cloques avec 10 tablettes NDC 0456-2402-63

5 mg comprimés Saveur de cerise noire

Tablets sublinguaux blancs à blanc rond à blanc avec 5 d'un côté dans un cercle.

Emballage résistant aux enfants

Boîte de 60 6 cloques avec 10 tablettes NDC 0456-2405-60

Dose de l'unité hospitalière

Boîte de 100 10 cloques avec 10 tablettes NDC 0456-2405-63

10 mg comprimés Saveule de cerise noire

Tablets sublinguaux blancs ronds à blanc ou blanc avec 10 d'un côté dans un cercle.

Emballage résistant aux enfants

Boîte de 60 6 cloques avec 10 tablettes NDC 0456-2410-60

Dose de l'unité hospitalière

Boîte de 100 10 cloques avec 10 tablettes NDC 0456-2410-63

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Révisé: janvier 2025

Effets secondaires for Saphris

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Utilisation chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome malin neuroleptique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dyskinésie tardive [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Changements métaboliques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syncope d'hypotension orthostatique et autres effets hémodynamiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Falls [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Leukopénia neutropénie et l'agranulocytose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Prolongation d'intervalle QT [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hyperprolactinémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Convulsions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Potentiel de déficience cognitive et motrice [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Régulation de la température corporelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dysphagie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les effets indésirables les plus courants (≥5% et au moins deux fois le taux de placebo) ont été signalés avec un traitement aigu chez les adultes atteints de schizophrénie étaient l'hypoesthésie orale de l'amathisie et la somnolence. Le profil de sécurité des saphris dans le traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte était similaire à celui observé avec un traitement aigu.

Les réactions indésirables les plus courantes (≥5% et au moins deux fois le taux de placebo) ont été signalées avec un traitement aigu en monothérapie des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I chez les adultes était la somnolence de l'hypoesthésie orale des étourdissements des symptômes extrapyramidaux (à l'exclusion de l'akathisie) et de l'akathisie; et pendant l'essai de thérapie d'appoint dans le trouble bipolaire I chez les adultes, il y avait une somnolence et une hypoesthésie orale. Les taux étaient plus faibles à la dose de 5 mg deux fois par jour que la dose de 10 mg deux fois par jour pour toutes ces réactions indésirables les plus courantes. Le profil de sécurité des saphris dans le traitement d'entretien des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I chez l'adulte était similaire à celui observé avec un traitement aigu.

Les informations sur les adultes ci-dessous sont dérivées d'une base de données d'essais cliniques pour saphris composée de plus de 5355 patients et / ou de sujets sains exposés à une ou plusieurs doses sublinguales de saphris. Au total, 1427 patients traités au saphris ont été traités pendant au moins 24 semaines et 785 patients traités au saphris ont eu au moins 52 semaines d'exposition à des doses thérapeutiques.

Dans un essai de monothérapie de 3 semaines, les réactions indésirables les plus courantes (≥ 5% et au moins deux fois le taux de placebo) ont été signalées chez les patients pédiatriques atteints de trouble bipolaire I traité par saphris étaient des étourdissements de somnolence dysgeusia hypoesthée orale nausées nausées accrues de la fatigue de l'appétit et un poids accru. Aucune nouvelle conclusion de sécurité majeure n'a été signalée à partir d'un essai de sécurité non contrôlé de 50 semaines.

Au total, 651 patients pédiatriques ont été traités avec des saphris. De ces patients, 352 patients pédiatriques ont été traités par saphris pendant au moins 180 jours et 58 patients pédiatriques traités par saphris ont eu au moins 1 an d'exposition. La sécurité de Saphris a été évaluée chez 403 patients pédiatriques atteints de trouble bipolaire I qui ont participé à un essai en double aveugle contrôlé par un placebo de 3 semaines dont 302 patients ont reçu du saphris à des doses fixes allant de 2,5 mg à 10 mg deux fois par jour.

Les fréquences déclarées des effets indésirables représentent la proportion de personnes qui ont connu un événement indésirable émergent du traitement du type énuméré. Une réaction a été considérée comme un traitement émergent si elle se produisait pour la première fois ou s'est aggravée tout en recevant un traitement après une évaluation de base.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients adultes atteints de schizophrénie

Les résultats suivants sont basés sur les essais pré-commercialisants contrôlés par un placebo à court terme pour la schizophrénie (un pool de trois essais à dose fixe de 6 semaines et un essai à dose flexible de 6 semaines) dans lequel le saphris sublingual a été administré à des doses allant de 5 à 10 mg deux fois par jour.

Réactions indésirables associées à l'arrêt du traitement

Un total de 9% des patients traités par saphris et 10% des patients traités par placebo ont arrêté en raison des effets indésirables. Il n'y a eu aucune réaction indésirable liée au médicament associée à l'arrêt chez les patients traités par saphris à un rythme d'au moins 1% et au moins deux fois le taux de placebo.

Réactions indésirables se produisant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par saphris atteints de schizophrénie

Les effets indésirables associés à l'utilisation de saphris (incidence de 2% ou plus arrondis au pourcentage le plus proche et à l'incidence des saphris supérieurs au placebo) qui se sont produits pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients atteints de schizophrénie) sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Réactions indésirables rapportées chez 2% ou plus des patients adultes dans tout groupe de dose de saphris et qui s'est produit à une incidence plus importante que dans le groupe placebo dans les essais de schizophrénie de 6 semaines

Réactions indésirables liées à la dose

À court terme, la schizophrénie est projetée, l'incidence de l'akathisie semble être liée à la dose (voir tableau 8).

Monothérapie chez les patients adultes atteints de manie bipolaire

Les résultats suivants sont basés sur les essais à court terme contrôlés par placebo pour la manie bipolaire (un pool de deux essais à dose flexible de 3 semaines et un essai à dose fixe de 3 semaines) dans lequel le saphris sublingual a été administré à des doses de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Réactions indésirables associées à l'arrêt du traitement

Environ 10% (61/620) des patients traités par saphris dans les essais contrôlés par placebo à court terme ont interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable contre environ 7% (22/329) sur le placebo. Il n'y a eu aucune réaction indésirable associée à l'arrêt chez les patients traités par saphris à un rythme d'au moins 1% et au moins deux fois le taux de placebo

Les effets indésirables se produisant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par saphris (monothérapie) souffrant de trouble bipolaire I

Les effets indésirables associés à l'utilisation de saphris (incidence de 2% ou plus sont arrondis au pourcentage le plus proche et à l'incidence des saphris supérieurs au placebo) qui se sont produits pendant la monothérapie aiguë (jusqu'à 3 semaines chez les patients atteints de manie bipolaire) sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9: Réactions indésirables rapportées chez 2% ou plus des patients adultes dans tout groupe de dose de saphris et qui s'est produit à une incidence plus importante que dans le groupe placebo respectif dans les essais de dose de manie bipolaire et flexible de 3 semaines

Monothérapie chez les patients pédiatriques With Bipolar Mania

Les résultats suivants sont basés sur un essai contrôlé par un placebo de 3 semaines pour la manie bipolaire dans laquelle le saphris a été administré à des doses de 2,5 mg 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Avantages pour la santé du basilic et effets secondaires

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt du traitement

Un total de 6,7% (7/104) des patients traités avec des saphris 2,5 mg deux fois par jour 5,1% (5/99) des patients traités par saphris 5 mg deux fois par jour et 5,1% (5/99) des patients traités par saphris 10 mg deux fois par jour, un traitement a interrompu un traitement par rapport aux réactions odortives par rapport à 4% (4/101) sur placebo. Les réactions indésirables les plus courantes qui ont conduit à l'arrêt chez les patients pédiatriques traités par saphris (taux d'au moins 2% dans n'importe quel bras de saphris et au moins deux fois le taux de placebo) étaient une somnolence (3% dans le groupe de 2,5 mg deux fois par jour) 10 mg de groupe deux fois par jour) Aucun patient traité par placebo n'a abandonné pour ces événements.

Les effets indésirables se produisant avec des saphris à une incidence de 2% ou plus chez les patients bipolaires bipolaires traités au saphris

Les effets indésirables associés à l'utilisation de saphris (incidence ≥ 2% dans tout groupe de dose de saphris et supérieur au placebo) qui se sont produit pendant le traitement aigu sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10: Réactions indésirables rapportées chez 2% ou plus de patients pédiatriques (10 à 17 ans) dans tout groupe de dose de saphris et qui s'est produit à une incidence plus importante que dans le groupe placebo dans un essai de manie bipolaire de 3 semaines

Réactions indésirables liées à la dose

À court terme, un essai bipolaire pédiatrique I, l'incidence de la fatigue semblait être liée à la dose (voir tableau 10).

Thérapie complémentaire chez les patients adultes atteints de manie bipolaire

Les résultats suivants sont basés sur un essai contrôlé par un placebo de 12 semaines (avec un point final d'efficacité de 3 semaines) chez des patients adultes atteints de manie bipolaire dans laquelle le saphris sublingual a été administré à des doses de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour en tant que traitement complémentaire avec du lithium ou du valproate.

Réactions indésirables associées à l'arrêt du traitement

Environ 16% (25/158) des patients traités par saphris ont interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable contre environ 11% (18/166) sur le placebo. Les effets indésirables les plus courants associés à l'arrêt chez les sujets traités avec des saphris (taux d'au moins 1% et au moins deux fois le taux de placebo) étaient la dépression (NULL,5%) des idées suicidaires (NULL,5%) trouble bipolaire I (NULL,9%) insomnie (NULL,9%) et les symptômes dépressifs (NULL,3%).

Réactions indésirables se produisant à une incidence de 2% ou plus chez les patients bipolaires traités par saphris (complément)

Les effets indésirables associés à l'utilisation de saphris (incidence de 2% ou plus arrondi au pourcentage le plus proche et à l'incidence des saphris supérieurs au placebo) qui se sont produites pendant le traitement complémentaire aigu à 3 semaines par temps où la plupart des patients participaient toujours à l'essai sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11: Réactions indésirables rapportées chez 2% ou plus des patients adultes dans tout groupe de saphris-dose et qui s'est produit à une incidence plus importante que dans le groupe placebo à 3 semaines dans les essais de manie bipolaire complémentaire

Dystonie

Les symptômes de la dystonie prolongés des contractions anormales des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: les spasmes des muscles du cou progressant parfois vers l'étanchéité de la gorge avaler des difficultés de difficulté à respirer et / ou à la saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent se produire à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes [voir Posologie et administration Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Symptômes extrapyramidaux

Dans la schizophrénie et la manie bipolaire à court terme, les données de la schizophrénie et la manie bipolaire ont été objectivement collectées sur l'échelle d'évaluation de Simpson Angus pour les symptômes extrapyramidaux (EPS), l'échelle de Barnes Akathisia (pour l'amathisie) et les évaluations des échelles de mouvement involontaire (pour les dyskinésies). Le changement moyen par rapport à la base de la ligne de base pour le groupe de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour était comparable au placebo dans chacun des scores d'échelle de notation.

Dans la schizophrénie contrôlée par placebo à court terme, les essais adultes, l'incidence des événements liés à l'EPS signalés excluant les événements liés à l'akathisie pour les patients traités par saphris était de 10% contre 7% pour le placebo; Et l'incidence des événements liés à l'akathisie pour les patients traités par saphris était de 6% contre 3% pour le placebo. À court terme, la manie bipolaire contrôlée par placebo essaie, l'incidence des événements liés à l'EPS excluant les événements liés à l'akathisie pour les patients traités par saphris était de 8% contre 4% pour le placebo; Et l'incidence des événements liés à l'akathisie pour les patients traités par saphris était de 7% contre 3% pour le placebo. Les taux d'incidence de tous les événements du BPA (y compris Akathisia) étaient plus faibles à la dose de 5 mg deux fois par jour (11% de N = 122) que la dose de 10 mg deux fois par jour (25% de N = 119) dans une étude à dose fixe.

Dans un essai pédiatrique contrôlé par un placebo de 3 semaines avec un trouble bipolaire I, les incidences des événements liés au BPA excluant les événements liés à l'akathisie étaient 4% 3% et 5% pour les patients traités avec des saphris 2,5 mg 5 mg et 10 mg deux fois par jour respectivement par rapport à 3% pour les patients traités par placebo. Les événements liés à l'EPS comprennent: Bradykinesia Dyskinésie Dystonie Contractions musculaires de dystonie Oromandibulaire Twitching MusculoSquelettique Rigiété Parkinsonisme Longue de protrusion Reposant Tremor et tremblement.

Pour les événements des incidents à Akathisia était de 2% 2% et 1% pour les patients pédiatriques traités avec des saphris 2,5 mg 5 mg et 10 mg deux fois par jour respectivement par rapport à 0% pour les patients traités par placebo.

Autres résultats

Hypoesthésie orale et/or oral paresthesia may occur directly after administration of Saphris et usually resolves within 1 hour.

Anomalies de test de laboratoire

Transaminases

Les élévations transitoires des transaminases sériques (principalement l'ALT) dans les essais de schizophrénie à court terme et de manie bipolaire étaient plus fréquents chez les patients traités. Dans la schizophrénie contrôlée par placebo à court terme, les essais adultes, l'augmentation moyenne des niveaux de transaminase pour les patients traités au saphris était de 1,6 unités / L par rapport à une diminution de 0,4 unités / L pour les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations de transaminase ≥3 fois ULN (au point final) était de 0,9% pour les patients traités par saphris contre 1,3% pour les patients traités par placebo. Chez les essais adultes bipolaires à court terme, contrôlé par placebo, l'augmentation moyenne des niveaux de transaminase pour les patients traités au saphris était de 6,1 unitnits / L par rapport à une diminution de 3,9 unités / L chez les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations de transaminase ≥3 fois la limite supérieure de la limite normale (ULN) (au point final) était de 2,1% pour les patients traités par saphris contre 0,7% pour les patients traités par placebo. Le taux d'incidence des élévations de la transaminase ≥3 fois ULN est de 3% de N = 95 pour la dose de 10 mg deux fois par jour et 0% de N = 108 pour la dose de 5 mg deux fois par jour et 0% de N = 115 pour le placebo dans une étude à dose fixe.

Dans un essai contrôlé par le comparateur en double aveugle de 52 semaines qui comprenait principalement des patients adultes atteints de schizophrénie, l'augmentation moyenne par rapport à la ligne de base de l'ALT était de 1,7 unités / L.

Dans un essai pédiatrique contrôlé par un placebo de 3 semaines avec des élévations transitoires du trouble bipolaire I dans les transaminases sériques (principalement l'ALT) étaient plus fréquentes chez les patients traités. La proportion de patients pédiatriques avec des altitudes ALT ≥3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) était de 2,4% pour les patients traités par saphris 10 mg deux fois par jour contre aucun pour les autres groupes de dose de saphris et les patients traités par placebo.

Prolactine

Dans les essais de schizophrénie adulte contrôlée par placebo à court terme, les diminutions moyennes des niveaux de prolactine étaient de 6,5 ng / ml pour les patients traités par saphris contre 10,7 ng / ml pour les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations de prolactine ≥4 fois ULN (au point final) était de 2,6% pour les patients traités par saphris contre 0,6% pour les patients traités par placebo. Dans les essais adultes bipolaires contrôlés par placebo à court terme, l'augmentation moyenne des niveaux de prolactine était de 6,7g / ml pour les patients traités par saphris, contre une diminution de 1,0 ng / ml pour les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations de prolactine ≥ 4 fois ULN (au point final) était de 2,0% pour les patients traités par saphris contre 0,8% pour les patients traités par placebo.

Dans un essai adulte contrôlé par le comparateur à long terme (52 semaines) à double aveugle, qui comprenait principalement les patients atteints de schizophrénie, la diminution moyenne de la prolactine par rapport à la ligne de base pour les patients traités au saphris était de 26,9 ng / ml.

Dans un essai pédiatrique contrôlé par placebo de 3 semaines atteints de trouble bipolaire I, les augmentations moyennes (au point final) des niveaux de prolactine étaient de 3,2 ng / ml pour les patients traités avec du saphris 2,5 mg deux fois par jour 2,1 ng / ml NG / ML pour les patients traités par placebo. Il n'y avait aucun rapport d'élévation de la prolactine ≥4 fois ULN (au point final) pour les patients traités par saphris ou placebo. La galactorrhée ou la dysménorrhée ont été signalées chez 0% des patients traités par saphris 2,5 mg deux fois par jour 2% des patients traités par saphris 5 mg deux fois par jour et 1% des patients traités par saphris 10 mg deux fois par jour par rapport à 1% des patients traités par placebo. Il n'y a eu aucun rapport de gynécomastie dans ce procès.

Créatine kinase (CK)

La proportion de patients adultes avec des élévations CK> 3 fois ULN à tout moment était de 6,4% et 11,1% pour les patients traités avec des saphris 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour respectivement par rapport à 6,7% pour les patients traités au placebo dans les essais à court terme à court terme dans la schizophrénie et les manies bipolaires. La pertinence clinique de cette constatation est inconnue.

La proportion de patients avec des élévations CK ≥3 fois ULN pendant un essai de 3 semaines dans le trouble bipolaire I pédiatrique à tout moment était de 1% 0% et 1% pour les patients traités avec un saphris 2,5 mg 5 mg et 10 mg deux fois par jour respectivement contre 3% pour les patients traités par placebo.

Autres réactions indésirables observées lors de l'évaluation prématurée des saphris

Following is a list of MedDRA terms that reflect adverse reactions reported by patients treated with sublingual SAPHRIS at multiple doses of ≥5 mg twice daily during any phase of a trial within the database of adult patients. The reactions listed are those that could be of clinical importance as well as reactions that are plausibly drug-related on pharmacologic or other grounds. Reactions already listed for either adults or pediatric patients in other parts of Adverse Reactions (6) or those considered in Contraindications (4) Warnings and Precautions (5) or Overdosage (10) are not included. Reactions are further categorized by MedDRA system organ class and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: those occurring in at least 1/100 patients (frequent) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing); those occurring in 1/100 to 1/1000 patients (infrequent); and those occurring in fewer than 1/1000 patients (rare).

• Troubles sanguins et lymphatiques: peu fréquent: anémie; Rare: thrombocytopénie
• Troubles cardiaques: peu fréquent: bloc de branche temporaire du faisceau
• Troubles oculaires: peu fréquent: trouble de l'hébergement
• Troubles gastro-intestinaux: peu fréquent: langue enflée
• Troubles généraux: Rare: réaction médicamenteuse idiosyncratique
• Enquêtes: peu fréquent: hyponatrémie
• Troubles du système nerveux: peu fréquent: dysarthrie

Voici une liste des termes MEDDRA qui ne sont déjà listés ni pour les adultes ou les patients pédiatriques dans d'autres parties de réactions indésirables (6) ou celles considérées comme des contre-indications (4) avertissements et précautions (5) ou sur-dostage (10) qui reflètent essai dans la base de données des patients pédiatriques.

• Troubles oculaires: peu fréquent: la vision de diplopie floue
• Troubles gastro-intestinaux: peu fréquent: maladie du reflux gastro-œsophagien
• Empoisonnement aux blessures et complications procédurales: peu fréquent: chute
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: peu fréquent: réaction de photosensibilité
• Troubles rénaux et urinaires: peu fréquent: énurésie

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de saphris. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Dans de nombreux cas, la survenue de ces effets indésirables a conduit à l'arrêt du traitement.

• Des réactions de site d'application principalement dans la zone sublinguale ont été signalées. Ces réactions de sites d'application comprenaient des ulcères oraux qui épluchent / se déchaînent et l'inflammation.
• Des patients ont été rapportés par des patients dont certains peuvent également avoir subi une dysfonction musculaire oropharyngée ou une hypoesthésie.

Interactions médicamenteuses for Saphris

Médicaments ayant des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec les saphris

Tableau 12: Interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec saphris

Médicaments sans interactions cliniquement importantes avec les saphris

Aucun ajustement posologique de saphris n'est nécessaire lorsqu'il est administré en concomitance avec la paroxétine (voir le tableau 12 Interactions médicamenteuses Pour l'ajustement de la dose de paroxétine) le lithium de la cimétidine valpradine ou un inducteur du CYP3A4 (par exemple la rifampine de la carbamazépine phénytoïne).

De plus, l'acide valproïque et les concentrations de sérum pré-dose au lithium recueillies auprès d'une étude de thérapie complémentaire étaient comparables entre les patients traités par l'asénapine et les patients traités par placebo indiquant un manque d'effet de l'asénapine sur les taux de plasma valproïque et de lithium.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Saphris is not a controlled substance.

Abus

Saphris has not been systematically studied in animals or humans for its abuse potential or its ability to induce tolerance or physical dependence. Thus it is not possible to predict the extent to which a CNS-active drug will be misused diverted et/or abused once it is marketed. Patients should be evaluated carefully for a history of drug abuse et such patients should be observed carefully for signs that they are misusing or abusing Saphris (e.g. drug-seeking behavior increases in dose).

Avertissements pour saphris

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour saphris

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Patients âgés atteints de démence psychose Traité avec des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés par placebo (durée modale de 10 semaines) en grande partie chez les patients prenant des antipsychotiques atypiques ont révélé un risque de décès chez les patients traités par médicament entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5% contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo.

Bien que les causes de la mort soient variées, la plupart des décès semblent être soit cardiovasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque à la mort subite) ou infectieuse (par exemple pneumonie) dans la nature. Le saphris n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Événements indésirables cérébrovasculaires, y compris un AVC chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans les essais contrôlés par placebo chez des sujets âgés atteints de démences randomisés en aripiprazole de rispéridone et de l'olanzapine, une incidence plus élevée d'AVC et d'attaque ischémique transitoire comprenant un AVC mortel. Le saphris n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Syndrome malin neuroleptique

Un complexe de symptômes potentiellement mortel parfois appelé syndrome malin neuroleptique (NMS) a été signalé en association avec l'administration de médicaments antipsychotiques. Les manifestations cliniques des SNM sont le délire de rigidité musculaire de l'hyperpyrexie et l'instabilité autonome. Des signes supplémentaires peuvent inclure la créatine phosphokinase myoglobinurie élevée (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë . Si le NMS est suspecté, arrêtez immédiatement les saphris et fournissez un traitement symptomatique intensif et une surveillance.

Dyskinésie tardive

Dyskinésie tardive Un syndrome composé de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques, y compris le saphris. Le risque semble être le plus élevé chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, mais il n'est pas possible de prédire quels patients sont susceptibles de développer le syndrome. On ne sait pas si les produits anti-médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel à provoquer une dyskinésie tardive.

Le risque de dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible augmente avec la durée du traitement et la dose cumulée. Le syndrome peut se développer après une période de traitement relativement brève même à faible doses. Il peut également se produire après l'arrêt du traitement.

Il n'y a pas de traitement connu pour la dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse se remettre partiellement ou complètement si le traitement antipsychotique est interrompu. Le traitement antipsychotique lui-même peut cependant supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome éventuellement masquant le processus sous-jacent. L'effet que la suppression symptomatique a sur le cours à long terme de la dyskinésie tardive est inconnue.

Compte tenu de ces considérations, les saphris devraient être prescrits d'une manière la plus susceptible de réduire le risque de dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients: 1) qui souffrent d'une maladie chronique connue pour répondre aux antipsychotiques; et 2) pour qui des traitements alternatifs efficaces mais potentiellement moins nocifs ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients qui ont besoin d'un traitement chronique, utilisez la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement produisant une réponse clinique satisfaisante doit être recherchée. Réévaluez périodiquement la nécessité d'un traitement continu.

Si des signes et des symptômes de TD apparaissent chez un patient sur l'arrêt du médicament saphris doivent être pris en compte. Cependant, certains patients peuvent avoir besoin d'un traitement par saphris malgré la présence du syndrome.

Changements métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris les saphris, ont provoqué des changements métaboliques, notamment l'hyperglycémie diabète sucré dyslipidemia and body weight gain. Although all of the drugs in the class to date have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycémie et diabète sucré

L'hyperglycémie dans certains cas extrêmes et associée à la cétoacidose ou au coma hyperosmolaire ou à la mort a été signalée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Il y a eu des rapports d'hyperglycémie chez les patients traités par saphris. Évaluer le glucose plasmatique à jeun avant ou peu de temps après le début des médicaments antipsychotiques et surveiller périodiquement pendant le traitement à long terme.

Patients adultes

Les données regroupées des essais de schizophrénie et de manie bipolaire contrôlées par placebo à court terme sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1: Modifications du glucose à jeun chez les patients adultes

Dans un essai contrôlé par le comparateur en double aveugle de 52 semaines qui comprenait principalement des patients atteints de schizophrénie, l'augmentation moyenne par rapport à la base de glucose à jeun était de 2,4 mg / dL. UN

Patients pédiatriques: les données de l'essai contrôlé par placebo à court terme chez les patients pédiatriques atteints de trouble bipolaire I sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Modifications du glucose à jeun chez les sujets pédiatriques

Dyslipidémie

Les antipsychotiques atypiques provoquent des altérations défavorables lipides . Avant ou peu de temps après le début des médicaments antipsychotiques, obtenir un profil lipidique à jeun au départ et surveiller périodiquement pendant le traitement.

Patients adultes

Les données regroupées des essais de schizophrénie et de manie bipolaire contrôlées par placebo à court terme sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3: Changements dans les lipides chez les patients adultes

Dans les essais de schizophrénie à court terme, la proportion de patients présentant des altitudes totales de cholestérol ≥ 240 mg / dL (au point final) était de 8,3% pour les patients traités au saphris contre 7% pour les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations de triglycérides ≥ 200 mg / dL (au point final) était de 13,2% pour les patients traités par saphris contre 10,5% pour les patients traités par placebo. Dans les essais de manie bipolaire contrôlée par placebo à court terme, la proportion de patients présentant des altitudes totales de cholestérol ≥ 240 mg / dL (au point final) était de 7,8% pour les patients traités par saphris contre 7,9% pour les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations de triglycérides ≥ 200 mg / dL (au point final) était de 13,1% pour les patients traités par saphris contre 8,6% pour les patients traités par placebo.

Patients pédiatriques

Les données de l'essai de manie bipolaire contrôlé par placebo à court terme sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4: Changements dans les lipides à jeun chez les sujets pédiatriques

Prise de poids

Une prise de poids a été observée chez les patients traités avec des antipsychotiques atypiques, notamment des saphris. Surveillez le poids au départ et fréquemment par la suite.

Patients adultes

Les données regroupées sur les changements moyens du poids corporel et la proportion de sujets répondant à un critère de gain de poids ≥ 7% du poids corporel de la schizophrénie contrôlée par placebo à court terme et des essais de manie bipolaire sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Changement du poids corporel chez les patients adultes de la ligne de base

Patients adultes

Dans un essai adulte contrôlé par le comparateur en double aveugle de 52 semaines qui comprenait principalement des patients atteints de schizophrénie, le gain de poids moyen de la ligne de base était de 0,9 kg. La proportion de patients avec une augmentation de ≥ 7% du corps âgé

Tableau 6: Résultats du changement de poids classés par IMC au départ: étude de 52 semaines contrôlée par le comparateur chez des adultes atteints de schizophrénie

Patients pédiatriques

Les données sur les changements moyens du poids corporel et la proportion de patients pédiatriques répondant à un critère de gain de poids ≥ 7% du poids corporel à partir de l'essai de manie bipolaire à court terme contrôlé par placebo sont présentés dans le tableau 7. Pour s'adapter à la croissance normale des scores Z ont été dérivés (mesurés dans des écarts-types [SD]) qui normalisent la croissance naturelle des patients pédiatriques par des comparaisons par des comparaisons pour l'âge.

La distance d'un score z par rapport à 0 représente la distance d'un centile par rapport à la médiane mesurée dans les écarts-types (SD). Après ajustement pour l'âge et le sexe, le changement moyen de la ligne de base au point final en poids z-score pour le saphris 2,5 mg 5 mg et 10 mg deux fois par jour était de 0,11 0,08 et 0,09 SD contre 0,02 SD pour le placebo respectivement.

Lors du traitement des patients pédiatriques, la prise de poids doit être surveillée et évaluée par rapport à celle attendue pour la croissance normale.

Tableau 7: Changement de poids corporel chez les sujets pédiatriques de la ligne de base

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez les patients traités par saphris. Dans plusieurs cas, ces réactions se sont produites après la première dose. Ces réactions d'hypersensibilité comprenaient: anaphylaxie l'hypotension de l'œdème de l'angio

Syncope d'hypotension orthostatique et autres effets hémodynamiques

Les antipsychotiques atypiques provoquent une hypotension et une syncope orthostatiques. Généralement, le risque est le plus élevé pendant le titrage de la dose initiale et lors de l'augmentation de la dose. Dans la schizophrénie à court terme, la syncope des essais adultes a été signalée dans 0,2% (1/572) des patients traités par des doses thérapeutiques (5 mg ou 10 mg deux fois par jour) de saphris par rapport à 0,3% (1/378) des patients traités par placebo. Dans la manie bipolaire à court terme, la syncope des essais adultes a été signalée dans 0,2% (1/620) des patients traités par des doses thérapeutiques (5 mg ou 10 mg deux fois par jour) de saphris par rapport à 0% (0/329) des patients traités par placebo. Au cours des essais cliniques pré-marketing adultes avec des saphris, y compris des essais à long terme, sans comparaison avec la syncope placebo, a été signalé dans 0,6% (11/1953) des patients traités par saphris. Dans un essai pédiatrique bipolaire de 3 semaines, une syncope d'essai pédiatrique a été signalée dans 1% (1/104) des patients traités par Saphris 2,5 mg deux fois par jour 1% (1/99) des patients traités par saphris 5 mg Twice par jour et 0% (0/99) pour les patients traités par des patients traités par Saphris 10 mg par jour par rapport à 0% (0/101) pour les patients traités par placement.

Les signes vitaux orthostatiques doivent être surveillés chez les patients vulnérables à l'hypotension (patients atteints de personnes âgées atteints de patients atteints de maladie cardiovasculaire de déshydratation (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'une maladie cardiaque ischémique, une insuffisance cardiaque cardiaque ou une maladie à conduction doivent être utilisées par des patients atteints de traitements céréaliers. avec d'autres médicaments qui peuvent induire l'hypotension Bradycardie respiratoire ou dépression du système nerveux central [voir Interactions médicamenteuses ]. Monitoring of orthostatic vital signs should be considered in all such patients et a dose reduction should be considered if hypotension occurs.

Chute

Saphris may cause somnolence hypotension posturale Instabilité motrice et sensorielle qui peut entraîner des chutes et par conséquent des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies ou des médicaments qui pourraient exacerber ces effets, les évaluations des risques de chute complètes lors de la création d'un traitement antipsychotique et de manière récurrente pour les patients sous traitement antipsychotique à long terme.

Leukopénia neutropénie et l'agranulocytose

Dans l'expérience des essais cliniques et du marché postal neutropénie have been reported temporally related to antipsychotic agents including SAPHRIS. Agranulocytosis (including fatal cases) has been reported with other agents in the class.

Les facteurs de risque possibles de leukopénie / neutropénie comprennent le faible nombre de globules blancs préexistants (WBC) ou Nombre de neutrophiles absolus (ANC) et les antécédents de leucopénie / neutropénie induite par la drogue. Chez les patients avec un faible WBC ou ANC préexistant ou des antécédents de leukopénie ou de neutropénie induite par le médicament effectuent un Nombre de sang complet (CBC) pendant les premiers mois de thérapie. Chez ces patients, envisagez l'arrêt des saphris au premier signe d'une baisse cliniquement significative du WBC en l'absence d'autres facteurs causaux.

Surveillez les patients atteints d'une neutropénie cliniquement significative pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traitez rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Interrompre les saphris chez les patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1000/mm³) et follow their WBC until recovery.

Prolongation QT

Les effets du saphris sur l'intervalle QT / QTC ont été évalués dans une étude QT adulte dédiée. Cet essai a impliqué des doses de saphris de 5 mg 10 mg 15 mg et 20 mg deux fois par jour et un placebo et a été réalisée chez 151 patients cliniquement stables atteints de schizophrénie avec des évaluations électrocardiographiques tout au long de l'intervalle de dosage au départ et à l'état d'équilibre. À ces doses, le saphris était associé à une augmentation de l'intervalle QTC allant de 2 à 5 ms par rapport au placebo. Aucun patient traité par saphris a connu du QTC augmente ≥ 60 ms à partir des mesures de base et aucun patient n'a éprouvé un QTC ≥ 500 ms.

Les mesures de l'électrocardiogramme (ECG) ont été prises à différents moments du programme d'essai cliniques de Saphris (5 mg ou 10 mg deux fois par jour). Des prolongements QT après la base de 500 ms ont été signalés à des taux comparables pour les saphris et le placebo dans ces essais à court terme. Il n'y avait aucun rapport de torsade de pointes ou de toute autre réaction indésirable associée à une repolarisation ventriculaire retardée.

The use of SAPHRIS should be avoided in combination with other drugs known to prolong QTc including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) and antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacine). Les saphris doivent également être évités chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques et dans d'autres circonstances qui peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et / ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTC, y compris la bradycardie; hypokaliémie ou hypomagnésémie; et présence d'une prolongation congénitale de l'intervalle QT.

Hyperprolactinémie

Comme d'autres médicaments qui antagonisent dopamine Les récepteurs D2 saphris peuvent augmenter les niveaux de prolactine et l'élévation peut persister pendant l'administration chronique. L'hyperprolactinémie peut supprimer la GnRH hypothalamique entraînant une sécrétion de gonadotrophine hypophysaire réduite. Ceci peut à son tour inhiber la fonction reproductive en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients femmes et masculins. Galactorrhée amenorrhée gynécomastie et impuissance ont été signalés chez des patients recevant des composés d'élévation de la prolactine. Une hyperprolactinémie de longue date lorsqu'elle est associée à l'hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité osseuse chez les sujets féminins et masculins. Dans les essais cliniques de pré-commercialisation des adultes de Saphris, les incidents d'événements indésirables liés aux niveaux anormaux de prolactine étaient de 0,4% contre 0% pour le placebo. Dans un essai pédiatrique de la manie bipolaire de 3 semaines, l'incidence des événements indésirables liés aux niveaux anormaux de prolactine était de 0% dans le groupe de traitement de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe de traitement quotidien Twice Saphris 5 mg et 1% dans le groupe de traitement Saphris 10 mg deux fois par rapport à 1% pour les patients traités avec PlaceBO [voir Effets indésirables ].

Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humain dépend de la prolactine in vitro un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est considérée chez un patient atteint d'un cancer du sein précédemment détecté. Des études épidémiologiques publiées ont montré des résultats incohérents lors de l'exploration de l'association potentielle entre l'hyperprolactinémie et le cancer du sein.

Crises

Crises were reported in 0% et 0.3% (0/572 1/379) of adult patients treated with doses of 5 mg et 10 mg deux fois par jour of Saphris respectively compared to 0% (0/503 0/203) of patients treated with placebo in pre-marketing short-term schizophrenia et bipolar mania trials respectively. During adult pre-marketing clinical trials with Saphris including long-term trials without comparison to placebo seizures were reported in 0.3% (5/1953) of patients treated with Saphris. There were no reports of seizures in pediatric patients treated with Saphris in a 3-week-term bipolar mania trial.

Comme pour les autres médicaments antipsychotiques, le saphris doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises ou avec des conditions qui potentiellement abaisser le seuil de crise. Les conditions qui réduisent le seuil de crise peuvent être plus répandues chez les patients de 65 ans ou plus.

Potentiel de déficience cognitive et motrice

Somnolence was reported in patients treated with Saphris. It was usually transient with the highest incidence reported during the first week of treatment. In short-term fixed-dose placebo-controlled schizophrenia adult trials somnolence was reported in 15% (41/274) of patients on Saphris 5 mg deux fois par jour et in 13% (26/208) of patients on Saphris 10 mg deux fois par jour compared to 7% (26/378) of placebo patients. In short-term placebo-controlled bipolar mania adult trials of therapeutic doses (5-10 mg deux fois par jour) somnolence was reported in 23% (145/620) of patients on Saphris compared to 5% (18/329) of placebo patients. In the 3-week fixed-dose study somnolence occurred at a lower rate in the 5mg twice daily dose 20% (24/122) versus the 10mg twice daily dose 26% (31/119) compared to 4% (5/126) in placebo patients. During adult pre-marketing clinical trials with Saphris including long-term trials without comparison to placebo somnolence was reported in 18% (358/1953) of patients treated with Saphris. Somnolence led to discontinuation in 0.6% (12/1953) of patients in short-term placebo-controlled trials.

Dans un essai pédiatrique bipolaire I de 3 semaines contrôlé par placebo, l'incidence de la somnolence (y compris la sédation et l'hypersomnie) pour le saphris placebo 2,5 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour était de 12% (12/101) 46% (48/104) 53% (52/99) et 49% (49/99). La somnolence a conduit à l'arrêt de 0% 3% 1% et 2% des patients traités par placebo et saphris 2,5 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour respectivement.

Les patients doivent être mis en garde contre les machines dangereuses opérationnelles, y compris les véhicules à moteur jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie par saphris ne les affecte pas négativement.

Régulation de la température corporelle

Les antipsychotiques atypiques peuvent perturber la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale. Dans les essais contrôlés par le placebo à court terme pré-marketing pour la schizophrénie et le trouble bipolaire A aiguë, l'incidence des effets indésirables suggérant des augmentations de température corporelle était faible (≤ 1%) et comparable au placebo (0%). Au cours des essais cliniques pré-marketing avec des saphris, y compris des essais à long terme, sans comparaison avec le placebo, l'incidence des effets indésirables suggérant des augmentations de température corporelle (pyrexie et se sentir chaudes) était de ≤ 1%.

L'exposition à l'exercice intense à une déshydratation de chaleur extrême et à des médicaments anticholinergiques peut contribuer à une élévation de la température du corps central; Utilisez des saphris avec prudence chez le patient qui peut ressentir ces conditions.

Dysphagie

La dysmotilité et l'aspiration œsophagiennes ont été associées à la consommation de médicaments antipsychotiques. Une dysphagie a été signalée avec des saphris. Les saphris et autres médicaments antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque d'aspiration.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Instructions pour une utilisation ).

Posologie et administration

Conseiller les patients sous une administration sublinguale appropriée de saphris et leur conseiller de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (instructions pour une utilisation). Lors du début du traitement avec des saphris, fournit des instructions d'escalade de dosage [voir Posologie et administration ].

Réactions d'hypersensibilité

Conseiller les patients sur les signes et symptômes d'une réaction allergique grave (par exemple, difficulté à respirer les démangeaisons gonflant la langue du visage ou la gorge en se sentant étourdies, etc.) et de demander une aide d'urgence immédiate si elles développent l'un de ces signes et symptômes [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Réactions du site d'application

Informez les patients que les réactions d'application sur le site principalement dans la zone sublinguale, y compris les ulcères oraux, les cloques qui épluchent / se déchaînant et l'inflammation ont été signalés. Demandez aux patients de surveiller ces réactions [voir Effets indésirables ]. Inform patients that numbness or tingling of the mouth or throat may occur directly after administration of Saphris et usually resolves within 1 hour [see Effets indésirables ].

Syndrome malin neuroleptique

Les patients conseillent à propos d'un complexe de symptômes potentiellement mortel parfois appelé syndrome malin neuroleptique (NMS) qui a été rapporté en association avec l'administration de médicaments antipsychotiques. Les patients doivent contacter leur fournisseur de soins de santé ou faire rapport aux urgences s'ils éprouvent les signes et symptômes suivants de SNM, y compris la rigidité musculaire d'hyperpyrexie, l'état mental altéré et les preuves d'une instabilité autonome (pouls irrégulier ou tension artérielle diaphorèse et dysrhythmie cardiaque) [voir la tachycardie et la dysrhythmie cardiaque) [voir la tachycardie AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dyskinésie tardive

Conseiller les patients sur les signes et symptômes de la dyskinésie tardive et contacter leur fournisseur de soins de santé si ces mouvements anormaux se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

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Changements métaboliques (Hyperglycémie et diabète sucré Dyslipidémie And Prise de poids)

Éduquer les patients sur le risque de changements métaboliques sur la reconnaissance des symptômes de l'hyperglycémie ( glycémie ) et le diabète sucré et la nécessité d'une surveillance spécifique, y compris des lipides de la glycémie et du poids [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypotension orthostatique

Éduquer les patients sur le risque d'hypotension orthostatique (les symptômes incluent un sentiment de vertige ou des étourdis AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Leucopénie / neutropénie

Conseiller les patients avec une faible WBC préexistante ou des antécédents de leucopénie / neutropénie induite par le médicament, ils devraient faire surveiller leur CBC tout en prenant des saphris [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hyperprolactinémie

Conseiller les patients sur les signes et symptômes de l'hyperprolactinémie et contacter leur fournisseur de soins de santé si ces anomalies se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interférence avec les performances cognitives et moteurs

Attention aux patients concernant la réalisation d'activités nécessitant une vigilance mentale telle que l'exploitation des machines dangereuses ou la conduite d'un véhicule à moteur jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie par saphris ne les affecte pas négativement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Exposition à la chaleur et déshydratation

Conseiller les patients concernant les soins appropriés pour éviter la surchauffe et la déshydratation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Médicaments concomitants

Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre car il existe un potentiel d'interactions [voir Interactions médicamenteuses ].

Grossesse

Conseillez les patients que le saphris peut causer des dommages fœtaux ainsi que des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage chez un nouveau-né. Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé avec une grossesse connue ou suspectée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Registry

Informez les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au saphris pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Dans une étude de cancérogénicité à vie chez des souris CD-1, l'asénapine a été administrée par voie sous-cutanée à des doses jusqu'à celles résultant en des taux plasmatiques (ASC) estimés à 5 fois ceux de l'homme recevant le MRHD de 10 mg deux fois par jour. L'incidence des lymphomes malignes a augmenté chez les souris femelles avec une dose sans effet entraînant des taux plasmatiques estimés à 1,5 fois ceux de l'homme recevant le MRHD. La souche de souris utilisée a une incidence élevée et variable de lymphomes malins et la signification de ces résultats aux humains est inconnue. Il n'y a eu aucune augmentation des autres types de tumeurs chez les souris femelles. Chez les souris mâles, il n'y a eu aucune augmentation du type de tumeur.

Dans une étude de cancérogénicité à vie chez Sprague-Dawley Rats, l'asenapine n'a provoqué aucune augmentation des tumeurs lors de l'administration par voie sous-cutanée à des doses jusqu'à celles entraînant des taux de plasma (AUC) estimés à 5 fois ceux de l'homme qui recevaient le MRHD.

Mutagenèse

Aucune preuve de potentiel génotoxique de l'asénapine n'a été trouvée dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro Le test de mutation du gène avant in vitro dans les cellules de lymphome de souris les tests d'aberration chromosomiques in vitro dans les lymphocytes humains, le test de l'échange chromatide sœur in vitro dans les ratons lapin.

Altération de la fertilité

L'asannapine n'a pas altéré la fertilité chez le rat lorsqu'elle est testée à des doses allant jusqu'à 11 mg / kg deux fois par jour données par voie orale. Cette dose est 10 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg deux fois par jour étant donné sublinguement sur une base de mg / m².

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au saphris pendant la grossesse. Pour plus d'informations, contactez le Registre national de grossesse pour les antipsychotiques atypiques au 1-866-961-2388 ou visitez https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Résumé des risques

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage. Les études n'ont pas été menées avec des saphris chez les femmes enceintes. Il n'y a pas de données humaines disponibles informant le risque associé au médicament. Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées sont inconnues. Cependant, le risque de fond dans la population générale américaine des principaux malformations congénitales est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues. Aucune tératogénicité n'a été observée dans les études de reproduction animale avec une administration intraveineuse d'asénapine aux rats et lapins pendant l'organogenèse à des doses de 0,7 et 0,4 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 10 mg sublingement deux fois par jour. Dans une étude pré-et postnatale chez le rat, l'administration intraveineuse de l'asénapine à des doses allant jusqu'à 0,7 fois la MRHD a produit une augmentation de la perte post-implantation et des décès précoces des chiots et une diminution de la survie et de la prise de poids des PUP ultérieures [voir [voir Données ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage, y compris l'agitation Hypertonia hypotonia Tremor Somnolence Respiratory Distre and Aliteding Trouble a été signalé chez les nouveau-nés qui ont été exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ces symptômes ont varié en gravité. Certains nouveau-nés se sont rétablis en quelques heures ou sans traitement spécifique; D'autres ont nécessité une hospitalisation prolongée. Surveiller les nouveau-nés pour les symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage et gérer les symptômes de manière appropriée.

Données

Données sur les animaux

Dans les études animales, l'asannapine a augmenté la perte post-implantation et une diminution du poids et de la survie des chiots à des doses similaires ou inférieures aux doses cliniques recommandées. Dans ces études, il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence des anomalies structurelles causées par l'asénapine.

L'asénapine n'était pas tératogène dans des études de reproduction chez le rat et les lapins à des doses intraveineuses allant jusqu'à 1,5 mg / kg chez le rat et 0,44 mg / kg chez les lapins administrés pendant l'organogenèse. Ces doses sont de 0,7 et 0,4 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 10 mg deux fois par jour étant donné de manière sublinguale sur une base de mg / m². Les taux plasmatiques d'asénapine ont été mesurés dans l'étude du lapin et la zone sous la courbe (AUC) à la dose la plus élevée testée était 2 fois chez l'homme recevant le MRHD.

Dans une étude dans laquelle les rats ont été traités du jour 6 de la gestation au jour 21 post-partum avec des doses intraveineuses d'asénapine de 0,3 0,9 et 1,5 mg / kg / jour (NULL,15 0,4 et 0,7 fois, le MRHD de 10 mg deux fois par jour, étant donné que les suites de suivi et les décès de Pup précoces ont été observé et une prise de poids ont été observées aux deux doses plus élevées. Une étude croisée a indiqué que la diminution de la survie des chiots était largement due aux effets prénatals des médicaments. Des augmentations de la perte post-implantation et des diminutions du poids et de la survie des chiots ont également été observées lorsque des rats enceintes étaient dosés par voie orale avec de l'asénapine.

Lactation

Résumé des risques

Lactation studies have not been conducted to assess the presence of asenapine in human milk the effects of asenapine on the breastfed infant or the effects of asenapine on milk production. Asenapine is excreted in rat milk. The development et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Saphris et any potential adverse effects on the breastfed infant from Saphris or from the underlying maternal condition.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des saphris chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans n'ont pas été évaluées.

Trouble bipolaire

La sécurité et l'efficacité des saphris comme monothérapie dans le traitement du trouble bipolaire I ont été établies dans un essai en double aveugle contrôlé par un placebo de 3 semaines de 403 patients pédiatriques de 10 à 17 ans dont 302 patients ont reçu des saphris à des doses fixes allant de 2,5 mg à 10 mg deux fois par jour [voir par jour [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. In a Phase 1 study pediatric patients aged 10 to 17 years appeared to be more sensitive to dystonia with initial dosing with asenapine when the recommended dose escalation schedule was not followed. Similar safety findings were reported from a 50-week open-label uncontrolled safety trial in pediatric patients with bipolar I disorder treated with Saphris monotherapy. The safety et efficacy of Saphris as adjunctive therapy in the treatment of bipolar I disorder have not been established in the pediatric population. In general the pharmacokinetics of asenapine in pediatric patients (10 to 17 years) et adults are similar [see Pharmacologie clinique ].

Schizophrénie

L'efficacité du saphris n'a pas été démontrée dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo de 8 semaines chez 306 adolescents âgés de 12 à 17 ans avec une schizophrénie à des doses de 2,5 et 5 mg deux fois par jour. Les effets indésirables les plus courants (proportion de patients égaux ou supérieurs à 5% et au moins deux fois le placebo) ont été les étourdissements de la somnolence akathisie et l'hypoesthésie orale ou la paresthésie. La proportion de patients avec une augmentation égale ou supérieure à 7% du poids corporel au point final par rapport à la base de base pour le placebo de 2,5 mg deux fois par jour et le saphris 5 mg deux fois par jour était respectivement de 3% 10% et 10%.

Les réactions indésirables cliniquement pertinentes identifiées dans l'essai de schizophrénie pédiatrique étaient généralement similaires à celles observées dans les essais bipolaires bipolaires et bipolaires adultes pédiatriques et bipolaires adultes. Aucune nouvelle découverte de sécurité majeure n'a été signalée dans un essai de sécurité non contrôlé de 26 semaines à des patients pédiatriques atteints de schizophrénie traités par une monothérapie de saphris.

Données d'animaux juvéniles

L'administration sous-cutanée de l'asénapine à des rats juvéniles pendant 56 jours depuis l'âge de 14 ans à 69 ans à 0,4 1,2 et 3,2 mg / kg / jour (NULL,2 0,6 et 1,5 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg deux fois par jour, étant donné sublingement sur un MG / m²) entraînant une réduction significative de la prise de poids corporel dans les deux sexes à la base de la base de la dose. Le gain de poids corporel est resté réduit chez les hommes à la fin du traitement, mais une récupération a été observée une fois le traitement terminé. L'évaluation neurobehaviorale a indiqué une augmentation de l'activité motrice chez les animaux à tous les niveaux de dose après la fin du traitement avec des preuves de récupération chez les hommes. Il n'y a pas eu de rétablissement après la fin du traitement dans le modèle d'activité féminine jusqu'à la journée 30 après la fin du traitement (dernier retesté). Par conséquent, un niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité animale juvénile de l'asénapine n'a pas pu être déterminé. Il n'y a eu aucun effet lié au traitement sur la réponse à la réponse à l'apprentissage / mémoire des organes d'évaluations microscopiques du cerveau et des performances reproductives (sauf pour le taux de conception et l'indice de fertilité minimalement réduits chez les hommes et les femmes administrés 1,2 et 3,2 mg / kg / jour).

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de saphris dans le traitement de la schizophrénie et de la manie bipolaire n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent ou non différemment des patients plus jeunes. Sur les environ 2250 patients dans les études cliniques pré-commercialisation de saphris 1,1% (25) étaient âgés de 65 ans ou plus. De multiples facteurs qui pourraient augmenter la réponse pharmacodynamique au saphris provoquant une tolérance ou une orthostase moins faible pourraient être présents chez les patients âgés et ces patients doivent être surveillés avec soin. Sur la base d'une étude pharmacocinétique chez les patients âgés, les ajustements de dosage ne sont pas recommandés en fonction de l'âge seul [voir Pharmacologie clinique ].

Patients âgés atteints de démence psychose treated with Saphris are at an increased risk of death compared to placebo. Saphris is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychose [see Avertissement en boîte ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique pour les saphris n'est requis sur la base de la fonction rénale d'un patient (taux de filtration glomérulaire légère à une déficience rénale entre 15 et 90 ml / minute). L'exposition de l'asénapine était similaire chez les sujets avec différents degrés de troubles rénaux et les sujets ayant une fonction rénale normale [voir Pharmacologie clinique ]. The effect of renal function on the excretion of other metabolites et the effect of dialysis on the pharmacokinetics of asenapine has not been studied.

Trouble hépatique

Saphris is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) because asenapine exposure is 7-fold higher in subjects with severe hepatic impairment than the exposure observed in subjects with normal hepatic function.

Aucun ajustement posologique pour les saphris n'est requis chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (enfant-PUGH A et B) parce que l'exposition à l'asénapine est similaire à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale [voir Contre-indications et Pharmacologie clinique ].

Autres populations spécifiques

Aucun ajustement de dosage pour saphris n'est requis sur la base de la race sexuelle d'un patient (race blanche et japonaise) ou du statut de tabagisme [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour saphris

Expérience humaine

Dans les études cliniques pré-marketing adultes impliquant plus de 3350 patients et / ou des sujets sains, un surdosage aigu accidentel ou intentionnel de saphris a été identifié chez 3 patients. Parmi ces quelques cas signalés de surdose, l'ingestion de saphris estimée la plus élevée était de 400 mg. Les effets indésirables signalés à la dose la plus élevée comprenaient l'agitation et la confusion.

Gestion de la surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique à Saphris. La possibilité d'une atteinte à plusieurs médicaments doit être prise en compte. Un électrocardiogramme doit être obtenu et la gestion de la surdose devrait se concentrer sur le traitement de soutien en maintenant une oxygénation et une ventilation des voies respiratoires adéquates et une gestion des symptômes. Consultez un centre de contrôle de poison certifié pour des conseils et des conseils à jour sur la gestion de Overdosage (1-800-222-1222.)

L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que les fluides intraveineuses et / ou les agents sympathomimétiques (épinéphrine et dopamine ne doivent pas être utilisées car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension dans le cadre du bloc alpha induit par le saphris). En cas de symptômes extrapyramidaux graves, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés. Une supervision médicale et une surveillance médicales devraient se poursuivre jusqu'à ce que le patient se rétablisse.

Contre-indications pour saphris

Saphris is contraindicated in patients with:

• Trouble hépatique grave (enfant-pugh c) [voir Populations spécifiques Pharmacologie clinique ].
• Une histoire d'hypersensibilité des réactions à l'asénapine. Les réactions ont inclus l'hypotension de l'œdème angio-œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Saphris

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de l'asénapine dans la schizophrénie et le trouble bipolaire I est inconnu. Il a été suggéré que l'efficacité de l'asénapine dans la schizophrénie pourrait être médiée par une combinaison d'activité antagoniste aux récepteurs D2 et 5-HT2A.

Pharmacodynamique

L'asénapine présente une affinité élevée pour la sérotonine 5-HT1A 5-HT1B 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C 5-HT5A 5-HT6 et 5-HT7 (Valeurs Ki de 2,5 2,7 0,07 0,18 0,03 1,6 0,25 et 0,11 nm respectivement) 0,42 1,1 et 1,4 nm respectivement) α1a α2a α2b et α2c-aadrénergiques récepteurs (valeurs Ki de 1,2 1,2 0,33 et 1,2 nm respectivement) et les récepteurs H1 de l'histamine (valeur Ki de 1,0 nm) et une affinité modérée pour les récepteurs H2 (valeur Ki de 6,2 nm). Dans les tests in vitro, l'asénapine agit comme un antagoniste à ces récepteurs. L'asénapine n'a aucune affinité appréciable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques (par exemple, valeur Ki de 8128 nm pour M1).

Pharmacocinétique

Après une seule dose de 5 mg de saphris, le CMAX moyen était d'environ 4 ng / ml et a été observé à un Tmax moyen de 1 heure. L'élimination de l'asénapine est principalement par la glucuronidation directe par UGT1A4 et le métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Après une phase de distribution plus rapide initiale, la demi-vie terminale moyenne est d'environ 24 heures. Avec une dosage à deux reprises à dose à dose multiple par jour, un état d'équilibre est atteint dans les 3 jours. La pharmacocinétique globale de l'asénapine à l'état d'équilibre est similaire à la pharmacocinétique à dose unique.

Absorption

Après l'administration sublinguale, l'asénapine est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales se produisant dans les 0,5 à 1,5 heure. La biodisponibilité absolue de l'asénapine sublinguale à 5 mg est de 35%. L'augmentation de la dose de 5 mg à 10 mg deux fois par jour (une augmentation de deux fois) entraîne une augmentation de moins que linéaire (NULL,7 fois) dans l'étendue de l'exposition et de la concentration maximale. La biodisponibilité absolue de l'asénapine lorsqu'il est avalé est faible ( <2% with an oral tablet formulation).

L'apport d'eau plusieurs (2 ou 5) minutes après l'administration de l'asénapine a entraîné une diminution de l'exposition à l'asénapine. Par conséquent, manger et boire doit être évité 10 minutes après l'administration [voir Posologie et administration ].

Distribution

L'asénapine est rapidement distribuée et a un grand volume de distribution (environ 20 à 25 l / kg) indiquant une distribution extravasculaire étendue. L'asénapine est fortement liée (95%) aux protéines plasmatiques, notamment l'albumine et la glycoprotéine α1-acide.

Métabolisme et élimination

La glucuronidation directe par UGT1A4 et le métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2) sont les principales voies métaboliques de l'asénapine.

L'asannapine est un médicament de dégagement élevé avec une autorisation après une administration intraveineuse de 52 l / h. Dans ce cas, la clairance hépatique est influencée principalement par les changements dans le flux sanguin du foie plutôt que par les changements dans la clairance intrinsèque, c'est-à-dire l'activité enzymatique métabolisante. Après une phase de distribution plus rapide initiale, la demi-vie terminale de l'asénapine est d'environ 24 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'asénapine sont atteintes dans les 3 jours suivant le dosage deux fois par jour.

Après l'administration d'une seule dose d'asénapine étiquetée [14C], environ 90% de la dose a été récupérée; Environ 50% ont été récupérés dans l'urine et 40% récupérés dans les excréments. Environ 50% des espèces circulantes dans le plasma ont été identifiées. L'espèce prédominante était l'asénapine n-glucuronide; D'autres comprenaient la n-déméthylasenapine N---déméthylasenapine n-carbamoyle glucuronide et l'asénapine inchangée en plus petites quantités. L'activité de saphris est principalement due au médicament parent.

Des études in vitro indiquent que l'asénapine est un substrat pour UGT1A4 CYP1A2 et dans une moindre mesure CYP3A4 et CYP2D6. L'asénapine est un faible inhibiteur du CYP2D6. L'asénapine ne provoque pas l'induction des activités CYP1A2 ou CYP3A4 dans les hépatocytes humains en culture. La co-administration de l'asénapine avec des inducteurs ou substrats inhibiteurs connus de ces voies métaboliques a été étudié dans un certain nombre d'études d'interaction médicament-médicament [voir Interactions médicamenteuses ].

Nourriture

Une étude croisée chez 26 sujets masculins adultes en bonne santé a été réalisé pour évaluer l'effet des aliments sur la pharmacocinétique d'une seule dose de 5 mg d'asénapine. La consommation de nourriture immédiatement avant l'administration sublinguale a diminué l'exposition à l'asénapine de 20%; La consommation de nourriture 4 heures après l'administration sublinguale a diminué l'exposition à l'asénapine d'environ 10%. Ces effets sont probablement dus à une augmentation du flux sanguin hépatique.

Dans les essais cliniques, l'établissement de l'efficacité et de l'innocuité des patients saphris a été invité à éviter de manger pendant 10 minutes après le dosage sublingual. Il n'y a eu aucune autre restriction concernant le moment des repas dans ces essais [voir Posologie et administration ].

Eau

Dans les essais cliniques établissant l'efficacité et l'innocuité des patients saphris, il a été invité à éviter de boire pendant 10 minutes après le dosage sublingual. L'effet de l'administration de l'eau après un dosage de saphris sublingual de 10 mg a été étudié à différents moments de 2 5 10 et 30 minutes chez 15 sujets masculins adultes en bonne santé. L'exposition de l'asénapine après l'administration d'eau 10 minutes après le dosage sublingual était équivalente à celle lorsque l'eau a été administrée 30 minutes après le dosage. Une exposition réduite à l'asénapine a été observée après l'administration de l'eau à 2 minutes (diminution de 19%) et 5 minutes (diminution de 10%) [voir Posologie et administration ].

Études d'interaction médicamenteuse

Les effets d'autres médicaments sur l'exposition de l'asénapine sont résumés sur la figure 1. De plus, une analyse pharmacocinétique de la population a indiqué que l'administration concomitante de lithium n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'asénapine.

Figure 1: Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'asénapine

Les effets de l'asénapine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments co-administrés sont résumés dans la figure 2.

Comment fonctionne l'adénosine dans SVT

La co-administration de paroxétine avec des saphris a provoqué une augmentation du double des concentrations plasmatiques maximales et une exposition systémique de la paroxétine. L'asénapine améliore les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme par CYP2D6.

Figure 2: Effet de l'asénapine sur d'autres médicaments pharmacocinétique

Études en populations spéciales

Les expositions de l'asénapine dans des populations spéciales sont résumées dans la figure 3. En outre, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, aucun effet de la race sexuelle et un statut de tabagisme sur l'exposition à l'asénapine n'a été observé. L'exposition chez les patients âgés est plus élevée de 30 à 40% par rapport aux adultes.

Figure 3: Effet des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de l'asénapine

Études cliniques

L'efficacité de saphris a été établie dans les essais suivants:

• Deux essais à court terme à dose fixe et un essai d'entretien à dose flexible chez les patients adultes atteints de schizophrénie comme monothérapie [voir Études cliniques ]
• Une dose fixe et deux essais à court terme à dose flexible de monothérapie chez les adultes présentant des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I [voir Études cliniques ]
• Un essai d'entretien à dose flexible de la monothérapie chez les adultes atteints de trouble bipolaire I [voir Études cliniques ]
• Un essai à court terme à court terme de monothérapie chez les enfants (10 à 17 ans) avec des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I [voir Études cliniques ]
• Un essai à court terme à dose flexible chez des patients adultes avec un épisode maniaque ou mixte associé au trouble bipolaire I comme traitement complémentaire au lithium ou au valproate [voir Études cliniques ]

Schizophrénie

L'efficacité du saphris dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte a été évaluée dans trois essais à court terme (6 semaines) à court terme (halopéridol risperidone et olanzapine) de patients adultes qui ont répondu aux critères DSM-IV pour les schizophrénies et ont eu une exaction aiguë aiguë de leur schizophrène. Dans deux des trois essais, Saphris a démontré une efficacité supérieure au placebo. Dans un troisième essai, Saphris n'a pas pu être distingué du placebo; Cependant, un contrôle actif dans cet essai était supérieur au placebo.

Dans les deux essais positifs pour Saphris, l'échelle de notation d'efficacité principale était l'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS). Le PANSS est une échelle de 30 éléments qui mesure les symptômes positifs de la schizophrénie (7 éléments) des symptômes négatifs de la schizophrénie (7 éléments) et de la psychopathologie générale (16 éléments) chacun évalué sur une échelle de 1 (absente) à 7 (extrême); Les scores PANSS totaux varient de 30 à 210. Le critère d'évaluation principal a été le passage de la ligne de base au point final sur le score total des PANS. Les résultats des essais de saphris dans la schizophrénie suivent:

Dans l'essai 1, un essai de 6 semaines (n = 174) comparant les saphris (5 mg deux fois par jour) au placebo saphris 5 mg deux fois par jour était statistiquement supérieur au placebo sur le score total de PANSS (essai 1 dans le tableau 13).

Dans l'essai 2, un essai de 6 semaines (n = 448) comparant deux doses fixes de saphris (5 mg et 10 mg deux fois par jour) au saphris placebo 5 mg deux fois par jour était statistiquement supérieur au placebo sur le score total de PANSS. Saphris 10 mg deux fois par jour n'a montré aucun avantage supplémentaire par rapport à 5 mg deux fois par jour et n'était pas significativement différent du placebo (essai 2 du tableau 13).

Un examen des sous-groupes de population n'a révélé aucune preuve claire de réactivité différentielle sur la base du sexe ou de la race d'âge.

Tableau 13: essais de schizophrénie à court terme établissant une efficacité chez les adultes

Le maintien de l'efficacité a été démontré dans une dose flexible multicentrique en double aveugle contrôlée par placebo (5 mg ou 10 mg deux fois par jour en fonction de la tolérabilité) essai clinique avec une conception de sevrage randomisée. Tous les patients ont été initialement administrés 5 mg deux fois par jour pendant 1 semaine, puis titrés jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Au total, 700 patients sont entrés dans un traitement ouvert avec des saphris pendant une période de 26 semaines. Parmi ceux-ci, un total de 386 patients qui répondaient aux critères pré-spécifiés pour la stabilité continue (longueur moyenne de stabilisation était de 22 semaines) ont été randomisés pour une phase de retrait randomisée contrôlée par placebo en double aveugle. SAPHRIS was statistically superior to placebo in time to relapse or impending relapse defined as increase in PANSS ≥20% from baseline and a Clinical Global Impression Severity of Illness (CGI-S) score ≥4 (at least 2 days within 1 week) or PANSS score ≥5 on hostility or uncooperativeness items and CGI-S score ≥4 (≥2 days within a week) or PANSS score ≥5 on any two of the Éléments suivants: Contenu de la pensée inhabituel Désorganisation conceptuelle ou éléments de comportement hallucinatoire et CGI-S score ≥4 (≥ 2 jours en 1 semaine) ou le jugement de l'investigateur de l'aggravation des symptômes ou un risque accru de violence pour soi (y compris le suicide) ou d'autres personnes. Les courbes de Kaplan-Meier du temps de rechute ou de rechute imminente pendant la phase de retrait randomisée contrôlée par placebo en double aveugle de cet essai pour saphris et placebo sont présentées sur la figure 4.

Figure 4: Estimation de Kaplan-Meier du pourcentage de rechute / rechute imminente pour saphris et placebo

Trouble bipolaire

Monothérapie

Adultes

L'efficacité de saphris dans le traitement de la manie aiguë a été établie dans deux essais randomisés randomisés en double aveugle de 3 semaines similaires à des essais (olanzapine) contrôlés par un placebo actif (olanzapine) de patients adultes qui répondaient aux critères DSM-IV pour un trouble bipolaire I avec un épisode de manique aigu ou mixte avec ou sans caractéristiques psychotiques.

L'instrument de notation principal utilisé pour évaluer les symptômes maniaques dans ces essais était l'échelle de notation des jeunes Mania (YMR), une échelle évaluée par des cliniciens à 11 éléments traditionnellement utilisée pour évaluer le degré de symptomatologie maniaque dans une plage de 0 (aucune caractéristique maniaque) à 60 (score maximum). Les patients ont également été évalués sur l'échelle bipolaire de l'empreinte mondiale clinique (CGI-BP). Dans les deux essais, tous les patients randomisés en saphris ont été initialement administrés 10 mg deux fois par jour et la dose pourrait être ajustée dans la plage de dose de 5 à 10 mg deux fois par jour à partir du jour 2 en fonction de l'efficacité et de la tolérabilité. Quatre-vingt-dix pour cent des patients sont restés sur la dose de 10 mg deux fois par jour. Le saphris était statistiquement supérieur au placebo sur le score total des YMR et le score de gravité du CGI-BP du score de la maladie (Mania) dans les deux études (essais 1 et 2 dans le tableau 14).

Dans un autre essai contrôlé par placebo en double aveugle de 3 semaines (n = 359) comparant deux doses fixes de saphris (5 mg et 10 mg deux fois par jour) aux placebo Les deux doses étaient statistiquement supérieures au placebo sur le score total des YMR et la gravité du CGI-BP du score global de la maladie. (Essai 3 dans le tableau 14).

Un examen des sous-groupes n'a révélé aucune preuve claire de réactivité différentielle sur la base du sexe ou de la race à l'âge.

Le maintien de l'efficacité a été démontré dans une dose flexible multicentrique en double aveugle contrôlée par placebo (5 mg ou 10 mg deux fois par jour en fonction de la tolérabilité) essai clinique avec une conception de sevrage randomisée. Tous les patients ont été initialement administrés 5 ou 10 mg deux fois par jour et la possibilité de se transformer à 5 mg deux fois par jour a été fournie en fonction de la tolérabilité. Au total, 549 patients ont participé à un traitement ouvert avec des saphris pendant une période de 12 à 16 semaines. Parmi ceux-ci, un total de 252 patients qui répondaient aux critères pré-spécifiés pour la stabilité continue ont été randomisés et traités dans une phase de retrait randomisée contrôlée par placebo en double aveugle. Le saphris était statistiquement supérieur au placebo dans le temps de rechuter défini comme 1) les YMR ou les MADR scorent ≥ 16; 2) exigence ou initiation de tout médicament non étude pour traiter les symptômes maniaques ou dépressifs mixtes, y compris un antidépresseur antipsychotique ou un agent stabilisateur de l'humeur; 3) exigence ou initiation de l'hospitalisation psychiatrique; 4) Jugement de l'enquête pour interrompre l'étude en raison d'un événement d'humeur. Les courbes de Kaplan-Meier du temps de rechute pendant la phase de retrait randomisée contrôlée par placebo en double aveugle de cet essai pour les saphris et le placebo sont illustrées à la figure 5.

Figure 5: Estimation de Kaplan-Meier du pourcentage de rechute pour saphris et placebo

Patients pédiatriques

L'efficacité du saphris dans le traitement de la manie aiguë a été établie dans un seul essai en double aveugle contrôlé par un placebo de 3 semaines de 403 patients pédiatriques de 10 à 17 ans, dont 302 patients ont reçu du saphris à des doses fixes de 2,5 mg 5 mg et 10 mg deux fois par jour. Tous les patients ont commencé 2,5 mg deux fois par jour. Pour ceux attribués à 5 mg deux fois par jour, la dose a été augmentée à 5 mg deux fois par jour après 3 jours. Pour ceux attribués à 10 mg deux fois par jour, la dose est passée de 2,5 à 5 mg deux fois par jour après 3 jours, puis à 10 mg deux fois par jour après 3 jours supplémentaires.

Saphris was statistically superior to placebo in improving YMRS total score et the CGI-BP Severity of Illness overall score as measured by the change from baseline to week 3 (Procès 3 Pediatric in Table 14). An examination of subgroups did not reveal any clear evidence of differential responsiveness on the basis of age sex et race.

Thérapie complémentaire

L'efficacité du saphris en tant que thérapie complémentaire dans la manie aiguë a été établie dans un essai contrôlé par un placebo de 12 semaines avec un point final primaire de 3 semaines impliquant 326 patients adultes avec un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I avec ou sans caractéristiques psychotiques qui ont partiellement répondu au lithium ou à la monothérapie de valproate après au moins 2 semaines de traitement. Tous les patients randomisés en saphris ont été initialement administrés 5 mg deux fois par jour et la dose pourrait être ajustée dans la plage de dose de 5 à 10 mg deux fois par jour à partir du jour 2 en fonction de l'efficacité et de la tolérabilité. Le saphris était statistiquement supérieur au placebo dans la réduction des symptômes maniaques (mesuré par le score total des YMR) en tant que thérapie complémentaire au lithium ou à la monothérapie de valproate à la semaine 3 (essai 5 complémentaire dans le tableau 14).

Tableau 14: Essais bipolaires A aigus établissant l'efficacité chez les adultes et les patients pédiatriques 10 à 17 ans

Informations sur les patients pour saphris

Saphris®
(asénapine) â

Lisez ces instructions à utiliser avant de commencer à utiliser Saphris et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas la place de parler à votre médecin de votre état de santé ou de votre traitement.

IMPORTANT:

• Pour sublingual (sous votre langue) Utilisez uniquement
• Ne retirez pas la tablette avant l'administration.
• Utilisez des mains sèches lors de la manipulation des comprimés.

Vos tablettes saphris

Instructions pour prendre vos comprimés de saphris:

Étape 1. Appuyez fermement sur le bouton du pouce et maintenez-le puis retirez le pack de tablette (voir la figure A). Ne poussez pas la tablette à travers le pack de tablettes. Ne coupez pas et ne déchirez pas le pack de tablettes.

Figure A

Étape 2. Décollez l'onglet coloré (voir figure B).

Figure B

Étape 3. Retirez doucement la tablette (voir figure C). Ne coupez pas ou n'écrasez pas la tablette.

Figure C

Étape 4. Placez la comprimée entière sous la langue et laissez-la se dissoudre complètement (voir la figure D).

Figure D

Ne mâchez pas et n'avalez pas la tablette.

Ne mangez pas et ne buvez pas pendant 10 minutes (Voir figure E).

Figure E

Étape 5. Faites glisser le pack de tablette dans le boîtier jusqu'à ce qu'il clique (voir la figure F).

Figure F

Stockage des comprimés de saphris:

Conservez les comprimés de saphris à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Ces instructions pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.