Tagrisso

Description de Tagrisso

L'osimertinib est un inhibiteur de la kinase pour une utilisation orale. La formule moléculaire du mésylate d'osimertinib est C ₂₈ H ₃₃ N ₇ O ₂ • ch ₄ O ₃ S et le poids moléculaire est de 596 g / mol. Le nom chimique est n- (2- {2- diméthylaminoéthyl-méthylamino} -4-méthoxy-5 - {[4- (1-méthylindol-3-yl) pyrimidin-2- yl] amino} phényl) prop-2-énamide de mésylate. L'osimertinib a la formule structurelle suivante (comme le mésylate d'osimertinib):

Les comprimés Tagrisso contiennent 40 ou 80 mg d'osimertinib équivalent à 47,7 et 95,4 mg de mésylate d'osimertinib respectivement. Les ingrédients inactifs dans le noyau de comprimé sont le mannitol microcristallin de cellulose à faibles hydroxypropyl-cellulose et le stéaryle de sodium. Le revêtement de comprimé se compose de dioxyde de titane à l'alcool polyvinylique macrogol 3350 talc oxyde ferrique oxyde jaune ferrique rouge et oxyde ferrique noir.

Utilisations pour tagrisso

Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules de la mutation EGFR (NSCLC)

Le tagRISSO est indiqué comme thérapie adjuvante après résection tumorale chez les patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) dont les tumeurs ont des suppressions de récepteur de facteur de croissance épidermique (EGFR) des délétions ou des mutations exon 21 L858R détectées par un test approuvé par la FDA [voir l'exon 21 Posologie et administration ].

Avancé localement non résécable (stade III) NSCLC positif à la mutation EGFR

Le tagRISSO est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de CBNPC non résécable (stade III) localement avancé (stade III) dont la maladie n'a pas progressé pendant ou suivant la thérapie de chimioradiation à base de platine simultanée ou séquentielle et dont les tumeurs ont des délétions EGFR Exon 19 ou Exon 21 L858R. Posologie et administration ].

Traitement de première intention du CBNPC métastatique positif EGFR positif

Le tagrisso est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints de NSCLC métastatique dont les tumeurs ont des suppressions EGFR Exon 19 ou des mutations d'exon 21 L858R telles que détectées par un test approuvé par la FDA [voir Posologie et administration ].

Traitement de première intention du CBNPC localement avancé ou métastatique local avancé ou métastatique

Le tagRISSO en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine est indiqué pour le premier traitement des patients adultes avec des NSCLC localement avancés ou métastatiques dont les tumeurs ont des suppressions EGFR Exon 19 ou des mutations exon 21 L858R telles que détectées par un test approuvé par la FDA [voir l'exon 21 Posologie et administration ].

EGFR T790M précédemment traité NSCLC métastatique positif

Le tagRISSO est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de mutation métastatique EGFR T790M NSCLC positif, comme détecté par un test approuvé par la FDA dont la maladie a progressé sur une thérapie inhibiteur de la tyrosine kinase ou après l'EGFR (TKI). Posologie et administration ].

Dosage pour tagrisso

Évaluation et tests recommandés avant de lancer Tagrisso

Tagrisso monothérapie

• Avant de lancer une monothérapie tagrisso chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques effectuent une surveillance cardiaque, y compris l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) [voir Avertissements et précautions ].
• Avant de lancer Tagrisso, effectuez une numération sanguine complète avec un différentiel [voir Avertissements et précautions ].

Tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et de platine

• Avant de lancer Tagrisso en combinaison avec la chimiothérapie pemetrexed et à base de platine mène une surveillance cardiaque chez tous les patients, y compris l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) [voir Avertissements et précautions ].
• Avant de lancer Tagrisso, effectuez une numération sanguine complète avec un différentiel [voir Avertissements et précautions ].

Sélection des patients

Le tableau 1 ci-dessous présente les critères de sélection des patients pour le traitement avec TagRISSO.

Tableau 1: Sélection des patients
Sélectionnez des patients pour un traitement avec TagRISSO en fonction de la présence d'une mutation détectée par un test approuvé par la FDA.

Dosage et administration recommandés

Dosage recommandé

Le tableau 2 fournit la dose recommandée de tagrisso par indication.

Tableau 2: Dosage recommandé de tagrisso

Administration

Administrer Tagrisso 80 mg comprimé oralement une fois par jour avec ou sans nourriture. Les comprimés peuvent être dispersés dans l'eau pour les patients qui ont du mal à avaler ou pour l'administration de tube nasogastrique [voir Posologie et administration ].

Dose manquée

Si une dose de Tagrisso est manquée, ne compensez pas la dose manquée et prenez la dose suivante comme prévu.

Administration To Patients Who Have Difficulty Swallowing Solids

Disperser le comprimé de tagrisso dans 60 ml (2 onces) d'eau non carbonée uniquement. Remuer jusqu'à ce que le comprimé soit dispersé en petits morceaux (le comprimé ne se dissout pas complètement) et avalera immédiatement. N'écrasez pas la chaleur ou l'échographie pendant la préparation. Rincez le récipient avec 120 ml à 240 ml (4 à 8 onces) d'eau et buvez immédiatement.

Si l'administration via un tube nasogastrique est nécessaire à disperser la tablette Tagrisso comme ci-dessus dans 15 ml d'eau non carbonée, puis utilisez 15 ml supplémentaires d'eau pour transférer des résidus vers la seringue.

Le liquide de 30 ml résultant doit être administré conformément aux instructions du tube nasogastrique avec des rinçages en eau appropriés (environ 30 ml). Répétez cette étape jusqu'à ce qu'aucune pièce ne reste dans la seringue. Cela aidera à garantir que la dose complète prescrite du Tagrisso est donnée. La dispersion et les résidus doivent être administrés dans les 30 minutes suivant l'ajout des comprimés à l'eau.

Dosage Modifications for Réaction indésirables

Les réductions de dose recommandées pour les effets indésirables sont fournies dans le tableau 3.

Tableau 3: Modifications de dosage recommandées pour tagrisso

Dosage Modifications For Combination Therapy

Lorsque le tagrisso est administré en combinaison avec la chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine, modifiez la dose de l'un des traitements pour la gestion des effets indésirables, selon le cas. Pour les instructions de modification de la dose de tagrisso, voir le tableau 3. Réduire la dose ou interrompre définitivement le cisplatine ou la carboplatine pemetrexed en fonction de leurs informations de prescription respectives.

Interactions médicamenteuses

Inducteurs CYP3A4 forts

Évitez l'utilisation concomitante de forts inducteurs CYP3A4 avec tagrisso. Si une utilisation simultanée est inévitable augmenter la dose de tagrisso à 160 mg par jour lors de la co-administration avec un fort inducteur CYP3A. Reprendre Tagrisso à 80 mg 3 semaines après l'arrêt du fort inducteur CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Comprimés de 80 mg : comprimé beige ovale et biconvexe marqué avec AZ 80 d'un côté et simple à l'inverse.

40 mg comprimés : comprimé beige rond et biconvexe marqué avec az 40 d'un côté et simple à l'inverse.

Stockage et manipulation

Comprimés de 80 mg : comprimé beige ovale et biconvexe marqué avec AZ 80 d'un côté et simple à l'inverse et sont disponibles en bouteilles de 30 ( NDC 0310-1350-30).

40 mg comprimés : comprimé beige rond et biconvexe marqué avec AZ 40 d'un côté et simple à l'inverse et sont disponibles en bouteilles de 30 ( NDC 0310-1349-30).

Stockez les bouteilles de tagrisso à 25 ° C (77 ° F). Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Révisé: septembre 2024

Effets secondaires for Tagrisso

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

Mme Contise 30 mg Valeur de la rue

• Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite [voir Avertissements et précautions ]
• Prolongation de l'intervalle QTC [voir Avertissements et précautions ]
• Cardiomyopathie [voir Avertissements et précautions ]
• Kératite [voir Avertissements et précautions ]
• Erythème multiforme Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique [voir Avertissements et précautions ]
• Vascularite cutanée [voir Avertissements et précautions ]
• Anémie aplasique [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de la section des avertissements et des précautions reflètent l'exposition à TagRISSO chez 1813 patients atteints de CBNPC positif à mutation EGFR qui a reçu une monothérapie tagrisso à la dose recommandée de 80 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable dans quatre essais contrôlés randomisés [Adaura (N = 337) Flaura (n = 338) Flaura (monothérapie; Aura3 (n = 279)] [voir Études cliniques ] Deux essais de bras simples [extension AURA (n = 201) {NCT01802632} et Aura2 (n = 210)] {NCT02094261} et une étude de recherche de dose AURA1 (n = 173). Parmi les 1813 patients qui ont reçu du tagrisso en monothérapie, 82% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 67% ont été exposés pendant plus d'un an. Dans cette population de sécurité regroupée, les réactions indésirables les plus courantes chez ≥20% des 1813 patients qui ont reçu une tagothérapie tagrisso étaient des douleurs musculo-squelettiques (47%) de la diarrhée (46%) de la toxicité de l'ongle (34%) (32%) stomatite (24%) et de la fatigue (21%). Les anomalies de laboratoire les plus courantes chez ≥20% des 1813 patients qui ont reçu une tagothérapie tagrisso étaient la leucopénie (65%) lymphopénie (64%) la thrombocytopénie (53%) anémie (52%) et la neutropénie (36%). En plus des patients de 1813, certaines sous-sections dans les avertissements et les précautions décrivent les effets indésirables observés avec exposition à la monothérapie tagrisso (80 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable) après une thérapie de chimioradiation à base de platine définitive (n = 143) dans l'étude Laura.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à TagRISSO (80 mg par jour) chez 337 patients atteints de NSCLC 143 non résécable de mutation EGFR avec un NSCLC 143 avec un NSCLC de mutation localement avancée (stade III) et 833 patients atteints de mutation EGFR [ADAURA ADAURA (NSCLC aléatoire [NALA) dans cinq essais contrôlé (n = 143) flaura (n = 279) flaura2 (bras de monothérapie; n = 275) et aura3 (n = 279)]. Les données reflètent également l'exposition à TagRISSO à la dose recommandée de 80 mg par jour donnée en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexe et à base de platine chez 276 patients atteints de mutation EGFR positive localement avancée ou métastatique NSCLC dans un essai contrôlé randomisé [Flaura2 (n = 276)]. Les patients présentant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ont induit une maladie interstitielle ou une pneumonite radiothérapie qui nécessitait un traitement de stéroïde, une arythmie grave ou un intervalle de QTC de base supérieur à 470 ms sur électrocardiogramme a été exclu de l'inscription dans ces études.

Traitement adjuvant du CBNPC positif à la mutation EGFR - Monothérapie

La sécurité de Tagrisso a été évaluée dans Adaura un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle pour le traitement adjuvant des patients présentant des suppressions EGFR Exon 19 ou Exon 21 L858R Mutation positive NSCLC qui avait une résection tumorale complète avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure. Au moment de l'analyse DFS, la durée médiane de l'exposition à Tagrisso était de 22,5 mois.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 16% des patients traités par tagRISSO. La réaction indésirable grave la plus courante (≥ 1%) était la pneumonie (NULL,5%). Les effets indésirables conduisant à des réductions de dose se sont produites chez 9% des patients traités par tagrisso. Les réactions indésirables les plus fréquentes conduisant à des réductions de dose ou aux interruptions étaient la toxicité de l'ongle de la diarrhée (NULL,5%) (NULL,9%) (NULL,8%) et une éruption cutanée (NULL,8%). Les effets indésirables conduisant à une arrêt permanent se sont produit chez 11% des patients traités par tagrisso. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du TagRISSO étaient la maladie pulmonaire interstitielle (NULL,7%) et les éruptions cutanées (NULL,2%).

Les tableaux 4 et 5 résument les réactions indésirables courantes et les anomalies de laboratoire qui se sont produites chez Adaura.

Tableau 4: Réactions indésirables se produisant chez ≥10% des patients recevant des tagrisso dans Adauraββ

Réactions indésirables cliniquement pertinentes à Adaura en <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (6%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) skin hyperpigmentation (1.8%) urticaria (1.5%) keratitis (0.6%) QTc interval prolongation (0.6%) and erythema multiforme (0.3%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tableau 5: anomalies de laboratoire qui s'aggravent de la ligne de base chez ≥20% des patients d'Adaura

Anomalies de laboratoire à Adaura qui se sont produites dans <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (10%).

Avancé localement non résécable (stade III) NSCLC positif à la mutation EGFR

La sécurité de Tagrisso a été évaluée à Laura une étude randomisée en double aveugle (2: 1) réalisée chez 216 patients avec des suppressions EGFR Exon 19 ou un NSCL de mutation L858R EGFR (stade III) NSCL qui n'avaient pas progressé pendant ou après un thérapie chimioradiation à base de platine définitive. Parmi les patients qui ont reçu le tagrisso, 81% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 74% ont été exposés pendant un an ou plus.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 38% des patients traités par tagRISSO. Les réactions indésirables graves les plus courantes (≥ 1%) comprenaient une pneumonie ILD / Pneumonite (13%) (6%) et une gastro-entérite (NULL,4%). Les effets mortels se sont produits chez 1,4% des patients qui ont reçu le tagrisso en raison de la pneumonie (NULL,7%) et de l'ILD / pneumonite (NULL,7%).

L'arrêt permanent du tagrisso en raison d'une réaction indésirable s'est produit chez 13% des patients. Les effets indésirables entraînant l'arrêt permanent de TagRISSO chez le patient> 1 étaient de l'ILD / pneumonite (7%) et de la pneumonie (NULL,4%).

Dosage interruptions of Tagrisso due to an adverse reaction occurred in 56% of patients. The adverse reactions requiring dosage interruption in ≥2% of patients were ILd / pneumonite (35%) pneumonie (6%) COVID 19 (4.2%) neutropenia (2.1%) et QTc interval prolongation (2.1%).

Des réductions de dose de tagrisso dues à une réaction indésirable se sont produites chez 8% des patients.

Les effets indésirables les plus courants, y compris les anomalies de laboratoire, l'aggravation de la ligne de base était la lymphopénie leukopénie ILD / pneumonite thrombocytopénie neutropénie de la diarrhée toxicité de la diarrhée de la diarrhée.

Les tableaux 6 et 7 résument les réactions indésirables courantes et les anomalies de laboratoire qui se sont produites à Laura.

Tableau 6: Réactions indésirables chez ≥10% des patients recevant des tagrisso à Laura *

Réactions indésirables cliniquement pertinentes à Laura <10% of patients receiving TAGRISSO were dyspnea (8%) urinary tract infection (8%) alopecia (1.4%) urticaria (1.4%) epistaxis (0.7%) keratitis (0.7%) and QTc interval prolongation (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTc prolongation> 500 ms.

Tableau 7: anomalies de laboratoire qui s'aggravent de la ligne de base chez ≥20% des patients de Laura

Une anomalie de laboratoire cliniquement pertinente à Laura <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (19%).

Cancer du poumon non traité par mutation EGFR non traitée

La sécurité de Tagrisso a été évaluée dans Flaura un essai multicentrique en double aveugle international (1: 1) essai à commande active menée chez 556 patients avec une délétion EGFR Exon 19 ou un NSCLC de mutation exon 21 L858R pour une maladie avancée. La durée médiane d'exposition à Tagrisso était de 16,2 mois.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 4% des patients traités par tagRISSO; Les réactions indésirables graves les plus courantes (≥ 1%) étaient la pneumonie (NULL,9%) ILD / pneumonite (NULL,1%) et l'embolie pulmonaire (NULL,8%). Des réductions de dose se sont produites chez 2,9% des patients traités par tagRISSO. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des réductions de dose ou aux interruptions étaient l'allongement de l'intervalle QT évalué par l'ECG (NULL,3%) diarrhée (NULL,5%) et la lymphopénie (NULL,1%). Les effets indésirables conduisant à une arrêt permanent se sont produit chez 13% des patients traités par tagrisso. La réaction indésirable la plus fréquente conduisant à l'arrêt du tagRISSO était l'ILD / pneumonite (NULL,9%).

Les tableaux 8 et 9 résument les réactions indésirables courantes et les anomalies de laboratoire qui se sont produites dans Flaura.

Tableau 8: Réactions indésirables se produisant chez ≥10% des patients recevant des tagrisso dans Flaura *

Réactions indésirables cliniquement pertinentes en flaura <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (7%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3.9%) urticaria (2.2%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.4%) QTc interval prolongation (1.1%) keratitis (0.4%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tableau 9: anomalies de laboratoire qui s'aggravent de la ligne de base chez ≥20% des patients de Flaura

Une anomalie de laboratoire cliniquement pertinente à Flaura qui s'est produite dans <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (9%).

Cancer du poumon non traité localement avancé ou métastatique non traité non traité.

La sécurité de Tagrisso en combinaison avec la chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine a été évaluée dans FLAURA2 un essai multicentrique à aire ouverte (1: 1) essai à commande active menée chez 557 patients atteints de délétion EGFR Exon 19 ou Exon 21 L858R Mutation positive pour les maladies avancées ou métastatiques ou métastatiques qui n'avaient pas reçu de traitement système avancé.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 38% des patients traités par tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine; Les réactions indésirables graves les plus fréquemment rapportées (≥ 2%) dans le bras combiné étaient l'anémie (NULL,3%) Covid-19 (NULL,5%) pneumonie (NULL,5%) neutropénie fébrile (NULL,2%) thrombocytopénie (NULL,2%) et embolie pulmonaire (NULL,2%). Les effets mortels sont survenus chez 7% des patients qui ont reçu le tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie pemetrexed et en platine, y compris l'embolie pulmonaire (NULL,1%) pneumonie (NULL,1%) et la cardiomyopathie (NULL,1%).

Dosage interruptions of Tagrisso when given with pemetrexed et platinum-based chimiothérapie due to an adverse reaction occurred in 44% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 2% of patients included anemia (4.7%) neutropenia (4.3%) diarrhée (3.6%) febrile neutropenia (3.3%) et thrombocytopenia (2.9%).

Arrêt permanent du tagrisso lorsqu'il est donné en combinaison avec une chimiothérapie pemetrexed et en platine en raison d'une réaction indésirable s'est produite chez 11% des patients. Les effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt permanent du TagRISSO chez ≥ 1% des patients comprenaient une pneumonie ILD / pneumonite (NULL,9%) (NULL,4%) et une diminution de la fraction d'éjection (NULL,1%).

Des effets indésirables conduisant à une réduction de la dose de TagRISSO ont eu lieu chez 10% des patients traités par tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés conduisant à la réduction de la dose de TagRISSO dans le bras combiné chez ≥ 1% des patients étaient la diarrhée (NULL,1%) et les éruptions cutanées (NULL,1%).

Les effets indésirables les plus courants, y compris les anomalies de laboratoire, l'aggravation de la ligne de base était la leucopénie thrombocytopénie neutropénia éruption cutanée diarrhée stomatite ongles toxicité sèche cutanée a augmenté la créatinine sanguine.

Les tableaux 10 et 11 résument les réactions indésirables courantes et les anomalies de laboratoire qui se sont produites dans Flaura2.

Tableau 10: Réactions indésirables survenant chez ≥10% des patients recevant des tagrisso dans Flaura2 *

Réactions indésirables cliniquement pertinentes en flaura2 <10% of patients receiving TAGRISSO in combination with pemetrexed and platinum-based chemotherapy were alopecia (9%) epistaxis (7%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (5%) interstitial lung disease (3.3%) skin hyperpigmentation (2.5%) QTc interval prolongation (1.8%) erythema multiforme (1.4%) urticaria (1.4%) and keratitis (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tableau 11: anomalies de laboratoire qui s'aggravent de la ligne de base chez ≥20% des patients de Flaura2 * †

Cancer du poumon non à petites cellules métastatiques non petites EGFR T790M

La sécurité de TagRISSO a été évaluée dans AURA3, un essai contrôlé par un label international multicentrique (2: 1) effectué chez 419 patients atteints de NSCLC positif EGFR T790M non résécable ou métastatique qui avait une maladie progressive après un traitement EGFR TKI de première ligne. Au total, 279 patients ont reçu un tagrisso 80 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à l'intolérance à la progression de la maladie thérapeutique ou à la détermination de l'investigateur que le patient ne bénéficiait plus du traitement. Au total, 136 patients ont reçu du pemetrexed plus soit du carboplatine ou du cisplatine toutes les trois semaines jusqu'à 6 cycles; Les patients sans progression de la maladie après 4 cycles de chimiothérapie pourraient poursuivre l'entretien du pemetrexé jusqu'à la progression de la maladie inacceptable ou déterminer la détermination de l'investigateur que le patient ne bénéficiait plus du traitement. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) a été évaluée au dépistage et toutes les 12 semaines. La durée médiane du traitement était de 8,1 mois pour les patients traités par tagRISSO et 4,2 mois pour les patients traités par la chimiothérapie. Les caractéristiques de la population d'essai étaient: l'âge de 62 ans médian de moins de 65 (58%) femmes (64%) asiatiques (65%) jamais fumeurs (68%) et ECOG PS 0 ou 1 (100%).

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 18% des patients traités par TagRISSO et 26% dans le groupe de chimiothérapie. Aucune réaction indésirable grave n'a été signalée chez 2% ou plus de patients traités par tagrisso. Un patient (NULL,4%) traité par tagrisso a connu une réaction indésirable mortelle (ILD / pneumonite).

Des réductions de dose se sont produites chez 2,9% des patients traités par tagRISSO. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des réductions de dose ou aux interruptions étaient l'allongement de l'intervalle QT évalué par l'ECG (NULL,8%) neutropénie (NULL,1%) et la diarrhée (NULL,1%). Des effets indésirables entraînant une interruption permanente de TagRISSO ont eu lieu chez 7% des patients traités par TagRISSO. La réaction indésirable la plus fréquente conduisant à l'arrêt du tagrisso était l'ILD / pneumonite (3%).

Les tableaux 12 et 13 résument les réactions indésirables courantes et les anomalies de laboratoire qui se sont produites chez les patients traités par tagRISSO dans Aura3.

Tableau 12: Réactions indésirables se produisant chez ≥10% des patients recevant des tagrisso dans Aura3 *

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans Aura3 dans <10% of patients receiving TAGRISSO were epistaxis (5%) interstitial lung disease (3.9%) alopecia (3.6%) urticaria (2.9%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) QTc interval prolongation (1.4%) keratitis (1.1%) erythema multiforme (0.7%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tableau 13: Anomalies de laboratoire qui s'aggravent de la ligne de base chez ≥20% des patients de l'AURA3

Anomalies de laboratoire cliniquement pertinentes dans Aura3 <20% of patients receiving Tagrisso included increased blood creatinine (7%).

Autres essais cliniques Expérience

La réaction indésirable suivante a été rapportée suite à l'administration de tagrisso: augmentation de la créatine du sang phosphokinase.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TagRISSO. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Peau et tissu sous-cutané: Erythème multiforme major (EMM) Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) Nécrolyse épidermique toxique (dix) vascularite cutanée érythème dyschromicum perstans.
• Troubles du système sanguin et lymphatique: Anémie aplastique

Interactions médicamenteuses for Tagrisso

Effet d'autres médicaments sur l'osimertinib

Inducteurs CYP3A forts

La co-administration tagrisso avec un fort inducteur CYP3A4 a diminué l'exposition de l'osimertinib par rapport à l'administration de tagrisso seul [voir Pharmacologie clinique ]. Decreased osimertinib exposure may lead to reduced efficacy.

Évitez la co-administration tagrisso avec de forts inducteurs CYP3A. Augmentez la dose de tagrisso lors de la co-administration avec un fort inducteur CYP3A4 si une utilisation simultanée est inévitable [voir Posologie et administration ]. No dose adjustments are required when Tagrisso is used with moderate et/or weak CYP3A inducers.

Effet de l'osimertinib sur d'autres médicaments

La co-administration tagrisso avec un substrat de protéine résistante au cancer du sein (BCRP) ou de glycoprotéine P (P-gp) a augmenté l'exposition du substrat par rapport à l'administrer seul [voir Pharmacologie clinique ]. Increased BCRP or P-gp substrate exposure may increase the risk of exposurerelated toxicity.

Surveillez les effets indésirables du substrat BCRP ou P-GP, sauf indication contraire de son étiquetage approuvé lors de sa co-administration avec TagRISSO.

Médicaments qui prolongent l'intervalle QTC

L'effet de la co-administration médicinale connue pour prolonger l'intervalle QTC avec TagRISSO est inconnu. Lorsque cela est possible, évitez l'administration concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTC avec un risque connu de torsades de pointes. Si ce n'est pas réalisable pour éviter l'administration concomitante de ces médicaments effectuent une surveillance périodique de l'ECG [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour tagrisso

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour tagrisso

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

La maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite s'est produite chez 4% des patients traités par TagRISSO; 0,4% des cas étaient mortels.

Dans l'étude FLAURA2, l'ILD / pneumonite s'est produite chez 3,3% des 276 patients qui ont reçu du tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexe et à base de platine; 0,4% des cas étaient mortels.

Retenir le tagrisso et étudier rapidement pour l'ILD chez les patients qui présentent une aggravation des symptômes respiratoires qui peuvent être indicatifs de l'ILD (par exemple la toux et la fièvre de la dyspnée). Arrêter en permanence tagrisso si l'ILD / pneumonite est confirmé [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Prolongation d'intervalle QTC

L'intervalle de QT corrigé cardiaque (QTC) se produit chez les patients traités par tagRISSO. Sur les 1813 patients traités par tagrisso en monothérapie dans des essais cliniques, 1,1% ont un QTC> 500 ms et 4,3% des patients ont eu une augmentation par rapport au QTC de base> 60 msc [voir Pharmacologie clinique ].

Sur les 276 patients traités par TagRISSO en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine dans l'étude FLAURA2, 1,8% se sont avérés avoir un QTC> 500 ms et 10,5% des patients ont eu une augmentation par rapport au QTC de base> 60 mSEC.

Aucune arythmie liée au QTC n'a été signalée.

Les essais cliniques de TagRISSO n'ont pas inscrit les patients atteints de QTC de base de> 470 ms. Effectuer une surveillance périodique avec les ECG et les électrolytes chez les patients atteints de syndrome congénital du Syndrome de QTC à l'insuffisance cardiaque congestive anomalies d'électrolyte ou ceux qui prennent des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTC. Arrêter de façon permanente Tagrisso chez les patients qui développent une prolongation d'intervalle QTC avec des signes / symptômes d'arythmie potentiellement mortelle [voir Posologie et administration ].

Cardiomyopathie

À travers les essais cliniques, la cardiomyopathie (définie comme une insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque infaudia cardiaque congestive œdème pulmonaire ou une diminution de la fraction d'éjection) s'est produite chez 3,8% des patients de 1813 tagrissotraités; 0,1% des cas de cardiomyopathie étaient mortels.

Dans l'étude FLAURA2, une cardiomyopathie s'est produite chez 9% des 276 patients qui ont reçu du tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine; 1,1% des cas de cardiomyopathie étaient mortels.

Une baisse de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LEVE) ≥10 points de pourcentage de la ligne de base et à moins de 50% de la FEVE s'est produite chez 4,2% des 1557 patients qui avaient une évaluation de base de base et au moins une évaluation de la FVEF. Dans l'étude Adaura, 1,5% (5/325) des patients traités par TagRISSO ont connu la FVEF diminuent ou égale à 10 points de pourcentage et une baisse à moins de 50%. Dans l'étude FLAURA2, 8% (21/262) des patients traités par tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie pemetrexed et en platine qui avait une référence et au moins une évaluation de la FVVE de suivi a connu la LVEF diminue plus que ou égale à 10 points de pourcentage et une baisse à moins de 50%.

Pour les patients qui recevront la monothérapie tagrisso mèneront une surveillance cardiaque, y compris l'évaluation de la FVEF au départ et pendant le traitement chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques.

Pour les patients qui recevront le tagRISSO en combinaison avec la chimiothérapie pemetrexed et à base de platine mener une surveillance cardiaque, y compris l'évaluation de la FVEF au départ et pendant le traitement chez tous les patients.

Évaluer la LEVE chez les patients qui développent des signes ou symptômes cardiaques pertinents pendant le traitement. Pour l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arrêtez de manière permanente TagRrisso [voir Posologie et administration ].

Kératite

Kératite was reported in 0.6% of 1813 patients treated with Tagrisso monothérapie in clinical trials. Promptly refer patients with signs et symptoms suggestive of keratitis (such as eye inflammation lacrimation sensibilité légère blurred vision eye pain et/or red eye) to an ophthalmologist.

Erythème multiforme majeure syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Des cas de commercialisation postale conformes au syndrome d'Erythème Multiforme Major (EMM) Stevens-Johnson (SJS) et à la nécrolyse épidermique toxique (dix) ont été signalés chez les patients recevant TagRISSO [voir Marketing postal ]. Withhold Tagrisso if EMM SJS or TEN is suspected et permanently discontinue if confirmed.

Vascularite cutanée

Marketing postal cases of cutaneous vasculitis including leukocytoclastic vasculitis urticarial vasculitis et IgA vasculitis have been reported in patients receiving Tagrisso [see Marketing postal ]. Withhold Tagrisso if cutaneous vasculitis is suspected evaluate for systemic involvement et consider dermatology consultation. If no other etiology can be identified consider permanent discontinuation of Tagrisso based on severity.

Anémie aplastique

Anémie aplastique has been reported in patients treated with Tagrisso in clinical trials (0.06% of 1813) et postmarketing [see Marketing postal ]. Some cases had a fatal outcome. Inform patients of the signs et symptoms of aplastic anemia including but not limited to new or persistent fevers bruising bleeding et pallor. If aplastic anemia is suspected withhold Tagrisso et obtain a hematology consultation. If aplastic anemia is confirmed permanently discontinue Tagrisso [see Posologie et administration ].

Effectuez une numération sanguine complète avec un différentiel avant de commencer le tagrisso périodiquement tout au long du traitement et plus fréquemment si indiqué.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des données des études animales et de son mécanisme d'action, le tagrisso peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'osimertinib a provoqué une perte fœtale post-implantation lorsqu'il est administré pendant un développement précoce à une exposition à dose 1,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée. Lorsque les hommes ont été traités avant l'accouplement avec des femelles non traitées, il y a eu une augmentation de la perte embryonnaire de préimplantation à des expositions à plasma d'environ 0,5 fois celles observées à la dose recommandée de 80 mg une fois par jour. Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant de lancer TagRISSO. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec tagrisso et pendant 6 semaines après la dose finale. Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant 4 mois après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

• Informer les patients des risques de l'ILD sévère ou mortel, y compris la pneumonite. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour signaler des symptômes respiratoires nouveaux ou aggravés [voir Avertissements et précautions ].

Prolongation d'intervalle QTC

• Informer les patients des symptômes qui peuvent être indicatifs d'une prolongation significative du QTC, notamment des étourdissements étourdis et syncope. Conseiller aux patients de signaler ces symptômes et d'informer leur médecin de l'utilisation de tout médicament cardiaque ou de pression artérielle [voir Avertissements et précautions ].

Cardiomyopathie

• Informer les patients que le tagrisso peut provoquer une cardiomyopathie. Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Kératite

• Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent des symptômes oculaires (inflammation des yeux déviation de la lumière déviation de la lumière oculaire des yeux œil rouge ou changements de vision) [voir Avertissements et précautions ].

Erythème multiforme majeure syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

• Informer les patients des signes et symptômes qui peuvent être indicatifs de SMM SJS ou de dix. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent des lésions cibles ou des cloques sévères ou des pelage de la peau. [voir Avertissements et précautions ].

Vascularite cutanée

• Informer les patients des signes et symptômes qui peuvent être révélateurs d'une vascularite cutanée. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent plusieurs papules rouges non blandiques sur leurs avant-bras, les jambes ou les fesses ou les grandes ruches sur leur tronc qui ne disparaissent pas dans les 24 heures et développent une apparence meurtrière [voir Avertissements et précautions ].

Anémie aplastique

• Informez les patients des signes et symptômes de l'anémie aplasique, y compris, mais sans s'y limiter, les fièvres nouvelles ou persistantes meurtrières saignant la fatigue de la pâleur ou la faiblesse. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé si des signes et symptômes suggérant une anémie aplasique se développent [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

• Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes d'informer leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou si la grossesse est suspectée en prenant Tagrisso [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

• Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec tagrisso et pendant 6 semaines après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller aux hommes d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dose finale de tagrisso [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

• Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec tagrisso et pendant 2 semaines après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une cancérogénicité de 2 ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales d'osimertinib de 1 3 et 10 mg / kg / jour. L'osimertinib a augmenté les incidences de l'hémangiome et de l'hémangiome / hémangiosarcome combiné dans le ganglion lymphatique mésentérique et le corps entier à 10 mg / kg / jour (NULL,2 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC à la dose clinique de 80 mg une fois par jour). L'administration d'osimertinib à des souris transgéniques RASH2 mâles et femelles par gavage oral par jour pendant 26 semaines n'a pas entraîné une incidence accrue de néoplasmes à des doses allant jusqu'à 10 mg / kg / jour.

Effets secondaires de Mobic 15 mg

L'osimertinib n'a pas induit de mutations dans le dosage de la mutation inverse bactérienne (AMES) et n'était pas génotoxique dans les cellules de lymphome de souris ou dans le test de micronucleus in vivo du rat.

Sur la base d'études sur les animaux, la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par tagrisso. Des changements dégénératifs étaient présents dans les testicules chez le rat et les chiens exposés à l'osimertinib pendant 1 mois ou plus avec des preuves de réversibilité chez le rat. Après l'administration d'osimertinib à des rats pendant environ 10 semaines à une dose de 40 mg / kg à des expositions 0,5 fois l'ASC observées à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour, il y a eu une réduction de la fertilité mâle démontrée par une perte acclancée pré-implantation chez les femmes non traitées chez les hommes traités.

Sur la base d'études sur les animaux, la fertilité féminine peut être altérée par le traitement par tagrisso. Dans une dose répétée, des études de toxicité des preuves histologiques de la dégénérescence des corpus anestrus dans les ovaires et l'amincissement épithélial dans l'utérus et le vagin ont été observés chez le rat exposé à l'osimertinib pendant 1 mois ou plus à l'exposition 0,3 fois l'AUC observé à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Les résultats dans les ovaires observés après 1 mois de dosage présentaient des preuves de réversibilité. Dans une étude de fertilité féminine chez le rat, l'administration d'osimertinib à partir de 2 semaines avant l'accouplement au jour 8 de gestation à une dose de 20 mg / kg / jour (environ 1,5 fois le CMAX à la dose recommandée de 80 mg une fois par jour) n'a eu aucun effet sur le cyclisme œstral ou le nombre de femmes enceintes mais a causé des décès embryonnaires précoces. Ces résultats ont montré des preuves de réversibilité lorsque les femmes étaient accouplées 1 mois après l'arrêt du traitement.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les données des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Tagrisso peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de tagrisso chez les femmes enceintes. L'administration d'osimertinib à des rats enceintes a été associée à l'embryolethalité et à une croissance fœtale réduite à des expositions au plasma 1,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée (voir Données ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Lorsqu'il est administré à des rats enceintes avant l'implantation embryonnaire à la fin de l'organogenèse (jours de gestation 2-20) à une dose de 20 mg / kg / jour qui a produit des expositions plasmatiques d'environ 1,5 fois l'exposition clinique, l'osimertinib a causé une perte post-implantation et une mort embryonnaire précoce. Lorsqu'il est administré à des rats enceintes de l'implantation par la fermeture du palais dur (jours de gestation 6 à 16) à des doses de 1 mg / kg / jour et plus (NULL,1 fois l'ASC observé à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour), une augmentation équivoque du taux de malformations fœtales et de variations a été observée dans les licettes traitées relatives à celles des contrôles fœnts. Lorsqu'il est administré à des barrages enceintes à des doses de 30 mg / kg / jour pendant l'organogenèse par le jour de lactation 6 Osimertinib a provoqué une augmentation de la perte totale de litière et de la mort postnatale. À une dose de 20 mg / kg / jour, l'administration d'osimertinib au cours de la même période a entraîné une augmentation de la mort postnatale ainsi qu'une légère réduction du poids moyen des chiots à la naissance qui a augmenté en amplitude entre les jours de lactation 4 et 6.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence d'osimertinib ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel les effets de l'osimertinib sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. L'administration aux rats pendant la gestation et la lactation précoce était associée à des effets indésirables, notamment une réduction des taux de croissance et une mort néonatale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from osimertinib advise women not to breastfeed during treatment with Tagrisso et for 2 weeks after the final dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des données animales, le tagrisso peut provoquer des malformations embryonnaires et la mort postnatale à des doses entraînant des expositions 1,5 fois ou moins l'exposition humaine à la dose clinique de 80 mg par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant de commencer le tagrisso.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec tagrisso et pendant 6 semaines après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hommes

Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant et pendant 4 mois après la dose finale de tagrisso [voir Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Sur la base des études animales, le tagrisso peut altérer la fertilité chez les femmes et les hommes de potentiel reproducteur. Les effets sur la fertilité des femmes ont montré une tendance à la réversibilité. On ne sait pas si les effets sur la fertilité masculine sont réversibles [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du tagrisso chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Monothérapie

Sur les 1813 patients atteints de délétion EGFR Exon 19 ou d'exon 21 L858R NSCLC positif à la mutation qui ont été traités avec des patients en monothérapie tagrisso 770 étaient ≥65 ans et 207 patients avaient ≥ 75 ans [voir [voir Effets indésirables ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (43% vs 33%) et more frequent dosage modifications for adverse reactions (34% vs 23%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years or older et younger patients.

Tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et de platine

Sur les 276 patients atteints de délétion EGFR Exon 19 ou d'exon 21 L858R Mutation positif localement avancé ou métastatique NSCLC traité par tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexe et à base de platine [voir 104 patients étaient ≥ 65 ans et 23 patients avaient ≥ 75 ans [voir [voir Effets indésirables ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (68% vs 61%) et more frequent dosage modifications for adverse reactions (55% vs 43%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. Clinical studies of Tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et de platine did not include sufficient numbers of patients age 65 et over to determine whether they respond differently from younger patients.

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients atteints de dégagement de créatinine (CLCR) 15 - 89 ml / min comme estimé par Cockcroft-Gault. Il n'y a pas de dose recommandée de tagrisso pour les patients atteints d'une maladie rénale terminale (CLCR <15 mL/min) [see Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (enfant-Pugh A et B ou bilirubine totale ≤ uln et ast> uln ou bilirubine totale 1 à 3 fois uln et tout AST). Il n'y a pas de dose recommandée pour le tagrisso pour les patients souffrant d'une déficience hépatique sévère (bilirubine totale entre 3 et 10 fois uln et tout AST) [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour tagrisso

Aucune information fournie

Contre-indications pour tagrisso

Aucun.

Pharmacologie clinique for Tagrisso

Mécanisme d'action

L'osimertinib est un inhibiteur de la kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui se lie de manière irréversible à certaines formes mutantes d'EGFR (T790M L858R et les délétions d'exon 19) à des concentrations d'environ 9 fois plus faibles que le type sauvage. Deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104 circulant à environ 10% du parent) avec des profils inhibiteurs similaires à l'osimertinib ont été identifiés dans le plasma après l'administration orale d'osimertinib. L'AZ7550 a montré une puissance similaire à l'osimertinib tandis que AZ5104 a montré une plus grande puissance contre la suppression de l'exon 19 et les mutants T790M (environ 8 fois) et de type sauvage (environ 15 fois) EGFR. L'osimertinib in vitro a également inhibé l'activité de HER2 HER3 HER4 Ack1 et BLK à des concentrations cliniquement pertinentes.

Dans les cellules cultivées et les modèles d'implantation tumorale animale, l'osimertinib a présenté une activité anti-tumorale contre les lignées NSCLC hébergeant des mutations EGFR (T790M / L858R L858R T790M / Exon 19 de délétion et délétion d'exon 19) et dans une amplification EGFR de type sauvage. L'osimertinib s'est distribué au cerveau dans plusieurs espèces animales (rat de singe et souris) avec des rapports AUC cérébrale à plasma d'environ 2 après le dosage oral. Ces données sont cohérentes avec les observations de la régression tumorale et de la survie accrue chez les animaux traités par l'osimertinib et le contrôle chez un modèle de xénogreffe de métastases de souris intracrânienne préclinique de mutant (PC9; délétion de l'exon 19).

Pharmacodynamique

Sur la base d'une analyse des relations de réponse à l'exposition à la dose sur la plage de dose de 20 mg (NULL,25 fois la dose recommandée) à 240 mg (3 fois la dose recommandée), aucune relation apparente entre l'exposition à l'osimertinib et la durée globale du taux de réponse de la réponse et de la survie sans progression n'a été identifiée; Cependant, il y avait des données limitées disponibles à la dose de 20 mg. Au cours de la même plage de dose, une exposition accrue a entraîné une probabilité accrue de réactions indésirables spécifiquement diarrhée et ILD.

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel de prolongation de l'intervalle QTC de l'osimertinib a été évalué chez 210 patients qui ont reçu un tagrisso 80 mg par jour dans Aura2. Une analyse de tendance centrale des données du QTCF à l'état d'équilibre a démontré que le changement moyen maximal par rapport à la ligne de base était de 16,2 ms (limite supérieure d'un intervalle de confiance (IC) à 90% bilatéral 17,6 ms). Une analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique dans AURA2 a suggéré une prolongation d'intervalle QTC dépendante de la concentration de 14 ms (limite supérieure d'un IC à 90% à 90%: 16 ms) à une dose de tagrisso 80 mg.

Pharmacocinétique

La zone sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) et la concentration plasmatique maximale (CMAX) de l'osimertinib ont augmenté la dose proportionnellement à plus de 20 à 240 mg de plage de dose (c'est-à-dire 0,25 à 3 fois le dosage recommandé) après l'administration orale et présentaient une pharmacocinétique linéaire (PK). L'administration de tagrisso oralement une fois par jour a entraîné une accumulation d'environ 3 fois avec des expositions à l'état d'équilibre obtenues après 15 jours de dosage. À l'état d'équilibre, le rapport CMAX / CMIN (concentration minimale) était de 1,6 fois.

La pharmacocinétique chez les patients traitées par osimertinib en combinaison avec la chimiothérapie pemetrexed et platine est similaire à celle des patients traités par monothérapie osimertinib.

Absorption

Le temps médian vers CMAX de Osimertinib était de 6 heures (intervalle de 3 à 24 heures).

Après l'administration d'un comprimé Tagrisso de 20 mg avec un repas riche en calories riches en gras (contenant environ 58 grammes de graisse et 1000 calories), le CMAX et l'AUC d'osimertinib étaient comparables à ceux dans des conditions de jeûne.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VSS / F) de l'osimertinib était de 918 L. La liaison aux protéines plasmatiques de l'osimertinib était de 95%. Des études d'imagerie cérébrale TEP chez des volontaires sains et chez les patients atteints de métastases cérébrales montrent que l'osimertinib est distribué au cerveau après l'injection intraveineuse d'une micro dose d'osimertinib marqué au 11C.

Élimination

Les concentrations plasmatiques d'osimertinib ont diminué avec le temps et une demi-vie moyenne estimée à l'osimertinib était de 48 heures et la clairance orale (Cl / F) était de 14,3 (l / h).

Métabolisme

Les principales voies métaboliques de l'osimertinib étaient l'oxydation (principalement CYP3A) et la transactions in vitro. Deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont été identifiés dans le plasma après l'administration orale de TagRISSO. L'exposition moyenne géométrique (ASC) de chaque métabolite (AZ5104 et AZ7550) était d'environ 10% de l'exposition de l'osimertinib à l'état d'équilibre.

Excrétion

hôtel abordable

L'osimertinib est principalement éliminé dans les excréments (68%) et dans une moindre mesure dans l'urine (14%). L'osimertinib inchangé représentait environ 2% de l'élimination.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'osimertinib n'a été observée en fonction de la fonction d'albumine de base de l'âge et de l'âge de la ligne de base de la ligne de thérapie du tabagisme (Créatinine Autorisation (CLCR) ≥15 ml / min par cockcroft-gault) ou une insuffisance hépatique (enfant-pug A et b ou bilibin ≤ uln et ast> uln ou total bililiruin entre 3 fois uln et tout uln et AST> Ast). La pharmacocinétique de l'osimertinib chez les patients atteints d'une maladie rénale terminale (CLCR <15 mL/min) or severe hepatic impairment (total bilirubin 3 to 10 times ULN et any AST) are unknown [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études d'interaction médicamenteuse

Effet d'autres médicaments sur le tagrisso dans les études pharmacocinétiques cliniques forts inducteurs CYP3A

L'AUC à l'état d'équilibre de l'osimertinib a été réduit de 78% chez les patients lorsqu'il a été co-administré avec de la rifampin (600 mg par jour pendant 21 jours) [voir Interactions médicamenteuses ]. Strong CYP3A Inhibitors: Co-administering Tagrisso with 200 mg itraconazole twice daily (a strong CYP3A4 inhibitor) had no clinically significant effect on the exposure of osimertinib (AUC increased by 24% et Cmax decreased by 20%).

Agents réducteurs d'acide gastrique

L'exposition de l'osimertinib n'a pas été affectée par l'administration simultanée d'un seul comprimé de tagrisso de 80 mg après une administration d'oméprazole de 40 mg pendant 5 jours.

Effet de l'osimertinib sur d'autres médicaments In Clinical Pharmacokinetic Studies

Substrats BCRP: co-administration tagrisso avec rosuvastatine (un substrat BCRP) a augmenté la rosuvastatine AUC de 35% et CMAX de 72% [voir Interactions médicamenteuses ].

Substrats p-gp

La co-administration tagrisso avec la fexofénadine (un substrat P-gp) a augmenté la fexofénadine AUC et CMAX de 56% et 76% après une dose unique et 27% et 25% à l'état stationnaire respectivement.

Substrats du CYP3A4

La co-administration tagrisso avec simvastatine (un substrat CYP3A4) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition de la simvastatine.

Études in vitro

Pathways métaboliques du CYP450

L'osimertinib n'inhibe pas CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 et 2E1. Les enzymes CYP1A2 induites par l'osimertinib.

Systèmes de transporteur

L'osimertinib est un substrat de la glycoprotéine P et du BCRP et n'est pas un substrat d'OATP1b1 et d'OATP1b3. L'osimertinib est un inhibiteur du BCRP et n'inhibe pas OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 MATE2K et OCT2.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Administration of osimertinib resulted in histological findings of lens fiber degeneration in the 2-year rat carcinogenicity study at ≥3 mg/kg/day (exposures 0.2 times the human exposure based on AUC). These findings were consistent with the ophthalmoscopic observation of lens opacities which were first noted from week 52 et showed a gradual increase in incidence et severity with increased duration of dosing.

Études cliniques

Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules de mutation EGFR à un stade précoce (CNPPC)

L'efficacité de TagRISSO a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo randomisé en double aveugle (Adaura [NCT02511106]) pour le traitement adjuvant des patients atteints de suppressions EGFR Exon 19 ou de la résection de tumeurs d'exon 21 L858R qui avait une résection tumorale complète avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure. Les patients éligibles avec des tumeurs résécables (stade IB - IIIA selon la 7e édition de la Commission mixte américaine [AJCC]) devaient avoir des délétions histologiques à prédominance non squameuse et EGFR Exon 19 ou des mutations exon 21 L858R identifiées prospectivement du tissu tumoral en laboratoire central par le test de mutation COBAS® EGFR. Les patients atteints d'une maladie cardiaque incontrôlée cliniquement significative des antécédents antérieurs d'ILD / pneumonite ou qui ont reçu un traitement avec un inhibiteur de la kinase EGFR n'étaient pas éligibles à l'étude.

Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir tagrisso 80 mg oralement une fois par jour ou placebo après la récupération de la chirurgie et de la chimiothérapie adjuvante standard si elle est donnée. Les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines et les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 26 semaines suivant la chirurgie. La randomisation a été stratifiée par le type de mutation (délétions de l'exon 19 ou les mutations de l'exon 21 L858R) (race asiatique ou d'autres races) et la stadification PTNM (IB ou II ou IIIA) selon AJCC 7e édition. Le traitement a été dispensé pendant 3 ans ou jusqu'à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable.

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans maladie (DFS définie comme une réduction du risque de récidive ou de décès de la maladie) chez les patients atteints de NSCLC de stade II déterminé par l'évaluation de l'investigateur. Des mesures supplémentaires sur les résultats de l'efficacité comprenaient le DFS dans la population globale (patients atteints de NSCLC de stade IB - IIIA) et la survie globale (OS) chez les patients atteints de NSCLC de stade II - IIIA et dans la population globale.

Un total de 682 patients ont été randomisés pour tagRISSO (n = 339) ou placebo (n = 343). L'âge médian était de 63 ans (intervalle de 30 à 86 ans); 70% étaient des femmes; 64% étaient asiatiques et 72% n'étaient jamais des fumeurs. Le statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de base était de 0 (64%) ou 1 (36%); 31% avaient un stade IB 35% II et 34% IIIA. En ce qui concerne le statut de mutation EGFR, 55% étaient des suppressions d'exon 19 et 45% étaient des mutations d'exon 21 L858R. La majorité (60%) des patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante avant la randomisation (27% IB; 70% II 79% IIIA).

Adaura a démontré une différence statistiquement significative dans le DFS pour les patients traités par tagRISSO par rapport aux patients traités par placebo. L'analyse finale de la SG a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG pour les patients traités par TagRISSO par rapport aux patients traités par placebo. Le système d'exploitation médian n'a été atteint dans aucun des deux bras. Dans la population globale (IB-IIIA), le temps de suivi médian était de 61,5 mois dans les deux bras de traitement. Les résultats de l'efficacité d'Adaura sont résumés dans le tableau 14 et les figures 1 et 2 respectivement.

Tableau 14: L'efficacité entraîne Adaura selon l'évaluation de l'investigateur

Figure 1: Courbes Kaplan-Meier de la survie sans maladie (population globale) par évaluation de l'investigateur à Adaura

Figure 2: Courbes Kaplan-Meier de la survie globale (population globale) à Adaura

Dans une analyse exploratoire du (s) site (s) de rechute, la proportion de patients présentant une atteinte au SNC au moment de la récidive de la maladie était de 5 patients (NULL,5%) sur le bras Tagrisso et 34 patients (10%) sur le bras du placebo.

Avancé localement non résécable (stade III) mutation EGFR NSCLC positive

L'efficacité de TagRISSO a été évaluée dans l'essai Laura [NCT03521154] Une étude contrôlée par placebo randomisée à double aveugle chez des patients adultes atteints de NSCLC de stade III non résecdable localement avancé avec EGFR Délétions d'exon 19 ou mutations d'exon 21 L858R dont la maladie n'avait pas progressé pendant ou suivant le traitement par chimioradiothérapie à base de platine définitive. Les patients éligibles ont été randomisés dans les 42 jours précédant la randomisation de l'étude et avaient un statut de performance de l'OMS de 0 ou 1. Avant l'étude, les patients inscrits ont reçu des régimes de thérapie par chimioradiothérapie concomit chimiothérapie et definitive radiation were to be completed ≤6 weeks prior to retomization. The study excluded patients who had progressive disease during or following definitive chemoradiation therapy et patients with Grade ≥2 pneumonitis after chemoradiation therapy or any ILD prior to chemoradiation therapy. Patient tumor tissue samples were required to have an EGFR exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation as identified by the cobas® EGFR Mutation Test v2 in a central laboratory or by an FDAapproved test at a CLIA certified- or accredited laboratory.

Les patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir soit tagrisso 80 mg oralement une fois par jour ou un placebo jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée par une stratégie de chimioradiation antérieure (CCRT vs SCRT) stadification de la tumeur avant la chimioradiation (IIIA vs IIIB / IIIC) et par la région (Chine contre le reste du monde). Après la progression, tous les patients ont été offerts à un étiquette ouverte Tagrisso Si, de l'avis du fournisseur de soins de santé traité, il y avait un avantage clinique attendu. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines.

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression (PFS), telle que évaluée par une revue centrale indépendante en aveugle (BICR). Les mesures d'efficacité supplémentaires comprenaient le SG et le SNC PFS.

Un total de 216 patients ont été randomisés (2: 1) à tagrisso (n = 143) ou placebo (n = 73). Les caractéristiques de la population étudiée étaient: l'âge médian de 63 ans (extrêmes 36 à 84 ans); 13% ≥ 75 ans; 61% de femmes; 82% asiatique 14% blanc 1,4% indigène de l'Amérique ou de l'Alaska et 2,3% avaient signalé une race comme autre; 6% étaient hispaniques ou latinos; et 70% n'ont jamais été fumeurs. Le statut de performance de l'OMS de base était de 0 (51%) ou 1 (49%); 35% des patients avaient un stade IIIA 49% des patients avaient un stade IIIB et 16% des patients avaient un CBNPC de stade IIIC; 4% avaient une histologie squameuse et 96% avaient une histologie non squameuse; 54% avaient des suppressions d'exon 19 et 45% avaient des mutations d'exon 21 L858R. Avant la randomisation, 89% des patients ont reçu du CCRT et 11% des patients ont reçu du SCRT. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (55% de chimiothérapie à base de carboplatine et une chimiothérapie à base de cisplatine). La dose totale médiane de rayonnement était de 60 Gy pour les patients dans les deux bras.

Laura a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS pour les patients randomisés à TagRISSO par rapport au placebo. Les résultats de l'efficacité de Laura sont résumés dans le tableau 15 et la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS est illustrée à la figure 3. Alors que les résultats de la SG étaient immatures à l'analyse actuelle avec 36% des décès pré-spécifiés pour l'analyse finale signalée qu'aucune tendance vers un préjudice n'a été observée.

Tableau 15: L'efficacité entraîne Laura

Figure 3: Courbes Kaplan-Meier de PFS, évaluées par BICR à Laura

Tous les patients ont subi des analyses cérébrales d'imagerie par résonance magnétique (IRM) au départ et à chaque suivi pendant l'étude. Dans une analyse exploratoire des sites de rechute, la proportion de patients atteints de nouvelles lésions du SNC au moment de la progression de la maladie était de 17/143 patients (12%) sur le bras Tagrisso et 26/73 patients (36%) sur le bras du placebo.

NSCLC métastatique de la mutation EGFR non traitée précédemment

Flaura - monothérapie tagrisso

L'efficacité de TagRISSO a été démontrée dans un essai active-contrôlé en double aveugle randomisé (FLAURA [NCT02296125]) chez les patients atteints de suppressions EGFR Exon 19 ou Exon 21 L858R Mutation positive NSCLC qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. Les patients devaient avoir une maladie mesurable par RECIST V1.1 A WHO PROPACTION STATURE DE 0-1 et EGFR Exon 19 Supports ou mutation Exon 21 L858R dans la tumeur prospective identifiée par le test de mutation EGFR COBAS® dans un laboratoire central ou par un essai d'enquête lors d'un laboratoire CLIA-certifié ou accrédité. Les patients atteints de métastases du SNC ne nécessitent pas de stéroïdes et avec un statut neurologique stable pendant au moins deux semaines après la fin de la chirurgie définitive ou radiothérapie étaient éligibles. Les patients ont été évalués à la discrétion de l'investigateur pour les métastases du SNC s'ils avaient des antécédents de métastases du SNC ou suspectées à l'entrée de l'étude.

Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir tagrisso 80 mg oralement une fois par jour ou pour recevoir du géfitinib 250 mg oralement une fois par jour ou erlotinib 150 mg oralement une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée par le type de mutation EGFR (délétions d'exon 19 ou mutation exon 21 L858R) et ethnicité (races asiatiques ou autres). Les patients randomisés pour le bras témoin ont été proposés par tagrisso au moment de la progression de la maladie si des échantillons de tumeurs étaient testés positifs pour la mutation EGFR T790M. La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) telle qu'évaluée par l'investigateur. Les mesures supplémentaires sur les résultats de l'efficacité comprenaient la SG et le taux de réponse global (ORR).

Au total, 556 patients ont été randomisés pour tagrisso (n = 279) ou pour contrôler (gefitinib n = 183; erlotinib n = 94). L'âge médian était de 64 ans (extrêmes 26-93 ans); 54% étaient <65 years of age; 63% were female; 62% were Asian et 64% were never smokers. Baseline WHO performance status was 0 (41%) or 1 (59%); 5% had Stage IIIb et 95% had Stage IV; et 7% received prior systemic cytotoxic chimiothérapie as neoadjuvant or adjuvant therapy. With regard to EGFR tumor testing 63% were exon 19 deletions et 37% were exon 21 L858R; 5 patients ( <1%) also had a concomitant de novo T790M mutation. EGFR mutation status was confirmed centrally using the cobas® EGFR Mutation Test in 90% of patients. At the time of the final data cut-off of those retomized to Tagrisso et to investigator’s choice erlotinib or gefitinib arm 133 (48%) et 180 (65%) patients had received at least one subsequent treatment respectively. Out of the 180 patients retomized to erlotinib or gefitinib who received subsequent treatment 85 (47%) patients received Tagrisso as first subsequent therapy.

Flaura a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP pour les patients randomisés à TagRISSO par rapport à l'erlotinib ou au géfitinib (voir tableau 16 et figure 4). L'analyse finale de la survie globale a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale chez les patients randomisés en tagrisso par rapport à l'erlotinib ou au géfitinib (voir tableau 17 et figure 5).

Tableau 16: L'efficacité entraîne Flaura selon l'évaluation de l'investigateur

Figure 4: Courbes Kaplan-Meier de PFS par l'évaluation de l'investigateur à Flaura

Dans une analyse favorable de la PFS, selon le SPS médian de la revue centrale indépendante aveugle (BICR) était de 17,7 mois dans le bras Tagrisso par rapport à 9,7 mois dans le bras du comparateur EGFR TKI (HR = 0,45; IC à 95%: 0,36 0,57).

Figure 5: Courbes Kaplan-Meier de la survie globale à Flaura

Sur 556 patients 200 patients (36%) avaient des scanneurs cérébrales de base examinées par BICR; Cela comprenait 106 patients dans le bras Tagrisso et 94 patients dans le choix de l'investigateur du bras EGFR TKI. Sur ces 200 patients 41 avaient des lésions du SNC mesurables par RECIST v1.1. Les résultats des analyses exploratoires pré-spécifiées de l'ORR du SNC et la durée de la réponse (DOR) par BICR dans le sous-ensemble de patients présentant des lésions du SNC mesurables au départ sont résumées dans le tableau 17.

Tableau 17: CNS ORR et DOR par BICR chez les patients atteints de lésions CNS mesurables au départ de Flaura

NSCLC localement avancé ou métastatique localement avancé ou métastatique

Flaura2 - Tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexed et de platine

L'efficacité du tagrisso en combinaison avec une chimiothérapie à base de pemetrexe et à base de platine a été démontrée dans un essai à ouverture multicentrique randomisé (FLAURA2 [NCT04035486]) chez les patients atteints de délétion EGFR Exon 19 ou EXON 21 L858R Mutation Positive Positive Orastating NSCLC qui n'avaient pas reçu de traitement système avancé. Les patients devaient avoir une maladie mesurable par RECIST V1.1 A WHO Performance Status of 0-1 et EGFR Exon 19 Supports ou Exon 21 L858R Mutations identifiées par le test de mutation EGFR COBAS® EGFR V2 effectué de manière prospective dans des échantillons de tissus en laboratoire central ou par un test local effectué dans un laboratoire certifié ou accroché Clia.

Les patients ont été randomisés (1: 1) à l'une des bras de traitement suivants:

• Tagrisso (80 mg) orally once daily with pemetrexed (500 mg/m²) et investigator’s choice of cisplatin (75 mg/m²) or carboplatin (AUC5) administered intravenously on Day 1 of 21-day cycles for 4 cycles followed by Tagrisso (80 mg) orally once daily et pemetrexed (500 mg/m²) administered intravenously every 3 weeks
• Tagrisso (80 mg) orally once daily

La randomisation a été stratifiée par race (autres races chinoises / asiatiques sauf les races-chinoises / asiatiques ou autres) du statut de performance (0 ou 1) et la méthode des tests tissulaires (central ou local). Les patients ont reçu un traitement à l'étude jusqu'à l'intolérance à la thérapie ou que l'investigateur a déterminé que le patient ne bénéficiait plus d'un bénéfice clinique.

La survie sans progression évaluée par l'investigateur par RECIST 1.1 était la principale mesure des résultats de l'efficacité. La survie globale était une mesure des résultats secondaires clés. Les mesures d'efficacité supplémentaires comprenaient l'ORR et le DOR.

Au total, 557 patients ont été randomisés pour le tagrisso en combinaison avec la chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine (n = 279) ou de monothérapie tagrisso (n = 278). L'âge médian était de 61 ans (extrêmes 26-85 ans); 39% étaient ≥ 65 ans et 8% avaient ≥ 75 ans; 61% étaient des femmes; 64% étaient asiatiques et 66% n'étaient jamais des fumeurs. La ligne de base PS était 0 (37%) ou 1 (63%); 4% avaient été avancés localement et 96% avaient un CBNPC métastatique; et 1,8% ont reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique antérieure comme thérapie néoadjuvante ou adjuvante. En ce qui concerne les tests de tumeurs EGFR, 61% des tumeurs avaient des suppressions d'exon 19 et 38% avaient des mutations d'exon 21 L858R; 0,7% des patients avaient des tumeurs avec les deux délétions de l'exon 19 et l'exon 21 L858R. Le statut de mutation EGFR a été confirmé de manière centralisée en utilisant le test de mutation EGFR COBAS® chez 96% des patients.

Flaura2 a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS pour les patients randomisés à TagRISSO en combinaison avec la chimiothérapie à base de pemetrexed et à base de platine par rapport à la monothérapie tagrisso (voir tableau 18 et figure 6). Alors que les résultats de la SG étaient immatures à l'analyse actuelle avec 45% des décès prédéfinis pour l'analyse finale ont signalé aucune tendance à un préjudice n'ont été observés.

Tableau 18: L'efficacité entraîne Flaura2 selon l'évaluation de l'investigateur

Figure 6: Courbes Kaplan-Meier de PFS par évaluation de l'investigateur dans FLAURA2

Tous les patients avaient des scanneaux cérébraux de base disponibles par BICR en utilisant RECIST modifié; 78/557 (14%) Les patients avaient des lésions mesurables du SNC. Les résultats des analyses exploratoires pré-spécifiées du SNC ORR et DOR par BICR sont résumées dans le tableau 19.

Tableau 19: Analyse exploratoire - Efficacité du SNC par BICR chez les patients atteints de métastases du SNC sur une analyse cérébrale de base dans FLAURA2

EGFR T790M précédemment traité NSCLC métastatique positif

L'efficacité de TagRISSO a été démontrée dans un essai à contrôle actif multicentrique randomisé chez les patients atteints de NSCLC positif à mutation EGFR T790M métastatique qui avait progressé sur une thérapie systémique antérieure, y compris un EGFR TKI (Aura3) [NCT02151981]. Tous les patients devaient avoir des CBNPC positifs à mutation EGFR T790M identifiés par le test de mutation EGFR COBAS® effectué dans un laboratoire central avant la randomisation.

Au total, 419 patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir TagRISSO (n = 279) ou la chimiothérapie de doublet à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée par l'ethnicité (asiatique vs autres races). Les patients du bras tagrisso ont reçu un tagrisso 80 mg oralement une fois par jour jusqu'à l'intolérance à la progression de la maladie du traitement ou à la détermination de l'investigateur que le patient ne bénéficiait plus du traitement. Les patients du bras de chimiothérapie ont reçu 500 mg / m² pemetrexed avec du carboplatine AUC5 ou 500 mg / m² pemetrexed 500 mg / m² avec du cisplatine 75 mg / m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à 6 cycles. Les patients dont la maladie n'avaient pas progressé après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine auraient pu recevoir un traitement d'entretien pemetrexed (pemetrexed 500 mg / m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours).

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la PFS selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1) par l'évaluation de l'investigateur. Les mesures de résultats d'efficacité supplémentaires comprenaient Orr Dor et OS. Les patients randomisés pour le bras de chimiothérapie qui avaient une progression radiologique selon le chercheur et le BICR ont été autorisés à croiser pour recevoir un traitement avec TagRISSO.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie de base de la population globale des essais étaient: l'âge médian de 62 ans (extrêmes: 20-90 ans) ≥ 75 ans (15%) femmes (64%) blancs (32%) asiatiques (65%) ne fument jamais (68%) du statut de performance 0 ou 1 (100%). Cinquante-quatre pour cent (54%) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34% avec des métastases du système nerveux central (SNC) (y compris 11% avec des métastases CNS mesurables) et 23% avec des métastases hépatiques. Quarante-deux pour cent (42%) des patients avaient une maladie osseuse métastatique.

Dans Aura3, il y a eu une amélioration statistiquement significative de la SPS chez les patients randomisés pour tagRISSO par rapport à la chimiothérapie (voir le tableau 20 et la figure 7). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les bras de traitement à l'analyse finale du système d'exploitation. Au moment de l'analyse finale du système d'exploitation, 99 patients (71%) randomisés pour la chimiothérapie s'étaient croisés au traitement tagrisso.

Tableau 20: Résultats de l'efficacité selon l'évaluation de l'investigateur dans AURA3

Figure 7: Courbes Kaplan-Meier de PFS par évaluation de l'investigateur dans Aura3

Dans une analyse favorable de la PFS selon la PFS médiane BICR était de 11 mois dans le bras tagrisso contre 4,2 mois dans le bras de chimiothérapie (HR 0,28; IC à 95%: 0,20 0,38).

Sur 419 patients 205 (49%) avaient des scanneaux cérébraux de base examinés par BICR; Cela comprenait 134 (48%) patients dans le bras TagRISSO et 71 (51%) patients dans le bras de chimiothérapie. L'évaluation de l'efficacité du SNC par RECIST v1.1 a été réalisée dans le sous-groupe de 46/419 (11%) des patients identifiés par BICR pour avoir des lésions du SNC mesurables sur un scan cérébral de base. Les résultats sont résumés dans le tableau 21.

Tableau 21: CNS ORR et DOR par BICR chez les patients atteints de lésions du SNC mesurables au départ dans AURA3

Informations sur les patients pour Tagrisso

Tagrisso®
(Tuh-Griss-Oh)
(osimertinib) comprimés

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects including:

• Problèmes pulmonaires. Tagrisso may cause severe problèmes pulmonaires that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including trouble breathing essoufflement toux or fever.
• Problèmes cardiaques, y compris l'insuffisance cardiaque. Tagrisso may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function before you start taking Tagrisso et during treatment as needed. Tell your healthcare provider right away if you have any of the following signs et symptoms of a heart problem: feeling like your heart is pounding or racing essoufflement swelling of your ankles et feet dizziness feeling lightheaded or feeling faint.
• Problèmes oculaires. Tagrisso may cause eye problems. Tell your healthcare provider right away if you have symptoms of eye problems which may include watery eyes sensitivity to light eye pain eye redness or changements de vision. Your healthcare provider may send you to see an eye specialist (ophthalmologist) if you get eye problems with Tagrisso.
• Problèmes de peau. Tagrisso may cause skin problems. Tell your healthcare provider right away if you develop skin reactions that look like rings (target lesions) severe blistering or peeling of the skin.
• Inflammation des vaisseaux sanguins dans votre peau. Tagrisso may cause blood vessel problems in your skin. Tell your healthcare provider right away if you develop purple spots or redness of the skin that does not fade in color when pressed (non-blanching) on your lower arms lower legs or buttocks or large urticaire on the main part of your body (trunk) that do not go away within 24 hours et look bruised.
• Problèmes de sang et de moelle osseuse. Tagrisso may cause a condition where your bone marrow cannot make enough new blood cells (aplastic anemia) et which may lead to death. Your healthcare provider will monitor your blood cell counts before you start et during treatment with Tagrisso. Tell your healthcare provider right away if you develop any signs or symptoms of blood et bone marrow problems including:
  • Une nouvelle fièvre ou fièvre qui ne disparaît pas (température de 100,4 ° F ou plus)
  • ecchymoses ou saignements faciles that will not stop
  • peau inhabituellement pâle
  • infection
  • fatigue
  • faiblesse

Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Tagrisso? Pour plus d'informations sur les effets secondaires.

Qu'est-ce que Tagrisso?

Tagrisso is a prescription medicine used to treat adults with cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) that has certain abnormal epidermal growth factor receptor (EGFR) gene(s):

• Pour aider à empêcher votre cancer du poumon de revenir après que votre tumeur a été supprimée par chirurgie ou
• Lorsque votre cancer du poumon s'est propagé aux tissus à proximité (localement avancé), ce qui n'est pas en mesure d'être retiré (non résécable) par chirurgie et a répondu ou stabilisé après la chimiothérapie et la radiothérapie ou
• comme premier traitement lorsque votre cancer du poumon s'est propagé à d'autres parties du corps (métastatique) ou
• En combinaison avec la chimiothérapie à base de pemetrexed et de platine comme premier traitement lorsque votre cancer du poumon s'est propagé aux tissus à proximité (localement avancé) ou à d'autres parties du corps (métastatique).
• Lorsque votre cancer du poumon s'est propagé à d'autres parties du corps (métastatique) et que vous avez suivi un traitement précédent avec un médicament inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR (TKI) qui ne fonctionnait pas ou ne fonctionne plus.

Votre fournisseur de soins de santé effectuera un test pour vous assurer que Tagrisso vous convient.

On ne sait pas si Tagrisso est sûr et efficace chez les enfants.

Avant de prendre Tagrisso, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

avoir des problèmes pulmonaires ou respiratoires autres que votre cancer du poumon.

Avoir des problèmes cardiaques, y compris une condition appelée syndrome de Long QTC.

Ayez des problèmes avec vos électrolytes tels que le calcium de potassium de sodium ou le magnésium.

avoir une histoire de problèmes oculaires.

sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Tagrisso peut nuire à votre bébé à naître. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Tagrisso ou pensez que vous pourriez être enceinte.

• Femelles qui sont capables de devenir enceintes devraient subir un test de grossesse avant de commencer le traitement avec Tagrisso. Vous devez utiliser un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant le traitement par tagrisso et pendant 6 semaines après la dernière dose de tagrisso.
• Hommes qui ont des partenaires féminins capables de devenir enceintes devraient utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement avec Tagrisso et pendant 4 mois après la dernière dose de tagrisso.

allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Tagrisso passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec tagrisso et pendant 2 semaines après votre dernière dose de tagrisso. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant cette période.

Effets secondaires de Norco 5 325

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines ou des suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre. Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez un cœur ou un médicament contre la pression artérielle.

Comment dois-je prendre Tagrisso?

• Prenez Tagrisso exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé peut changer votre dose d'arrêter temporairement ou d'arrêter de façon permanente avec Tagrisso si vous avez des effets secondaires.
• Prenez Tagrisso 1 fois chaque jour.
• Vous pouvez prendre Tagrisso avec ou sans nourriture.
• Si vous manquez une dose de Tagrisso, ne compensez pas la dose manquée. Prenez votre prochaine dose à votre heure régulière.

Si vous ne pouvez pas avaler des comprimés de tagrisso entiers:

• • Placez votre dose de tagrisso dans un récipient qui contient 60 ml (2 onces) d'eau. N'utilisez pas d'eau gazéifiée ou de tout autre liquide.
  • Incorporer le comprimé Tagrisso et l'eau jusqu'à ce que le comprimé Tagrisso soit en petits morceaux (le comprimé ne se dissout pas complètement). N'écrasez pas la chaleur et n'utilisez pas l'échographie pour préparer le mélange.
  • Buvez immédiatement le mélange de tagrisso et d'eau.
  • Ajoutez 120 ml à 240 ml (4 à 8 onces) d'eau dans le récipient et buvez pour vous assurer de prendre votre dose complète de tagrisso.
• Si vous avez un tube nasogastrique (NG):
  • Suivez les mêmes instructions pour mélanger les comprimés de tagrisso dans un récipient qui contient 15 ml d'eau. N'utilisez pas d'eau gazéifiée ou de tout autre liquide.
  • Incorporer les comprimés Tagrisso et l'eau jusqu'à ce que les comprimés Tagrisso soient en petits morceaux (les comprimés ne se dissolveront pas complètement). N'écrasez pas la chaleur et n'utilisez pas l'échographie pour préparer le mélange.
  • Ajoutez 15 ml d'eau dans le récipient pour vous assurer qu'aucun morceau de tablette Tagrisso ne reste.
  • Donnez le comprimé Tagrisso et le mélange d'eau en utilisant les instructions du fabricant de tubes NG dans les 30 minutes.
  • Ajouter 30 ml d'eau d'eau dans la seringue et donner l'eau et tout tagrisso restant à travers le tube NG pour vous assurer que tous les médicaments sont donnés. Répétez cette étape jusqu'à ce qu'aucune pièce ne reste dans la seringue. Cela aidera à garantir que la dose complète prescrite du Tagrisso est donnée.

Quels sont les effets secondaires possibles de Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tagrisso?

Les effets secondaires les plus courants de Tagrisso lorsqu'ils sont donnés seuls comprennent:

• faible nombre de globules blancs
• faible nombre de plaquettes
• faible nombre de globules rouges (anémie)
• diarrhée
• éruption cutanée
• Os musculaire ou douleurs articulaires
• Changements dans vos ongles, y compris: rougeur sensibilité à la douleur inflammat
• peau sec plaies de la bouche
• fatigue

Les effets secondaires les plus courants du tagrisso lorsqu'ils sont administrés seuls après traitement par chimiothérapie à base de platine et en radiothérapie comprennent:

• faible nombre de globules blancs
• problèmes pulmonaires
• faible nombre de plaquettes
• éruption cutanée
• diarrhée
• Changements dans vos ongles, y compris: rougeur sensibilité à la douleur inflammat
• toux
• COVID 19

Les effets secondaires les plus courants du tagrisso en combinaison avec la chimiothérapie à base de pemetrexed et de platine comprennent:

• faible nombre de globules blancs
• faible nombre de plaquettes
• éruption cutanée
• diarrhée
• plaies de la bouche
• Changements dans vos ongles, y compris: rougeur sensibilité à la douleur inflammat
• peau sec
• Augmentation d'une substance dans le sang appelé créatinine

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Tagrisso. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Tagrisso?

• Stocker le tagrisso à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Jetez en toute sécurité des médicaments qui sont obsolètes ou dont vous n'avez plus besoin.

Gardez Tagrisso et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Tagrisso.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas TagRrisso pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Tagrisso à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Tagrisso qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Tagrisso?

Ingrédient actif: osimertinib

Ingrédients inactifs: mannitol microcristallin de cellulose cellulose à faible hydroxypropyl-cellulose et stéaryle de sodium. Le revêtement de comprimé contient: alcool polyvinylique dioxyde de titane macrogol 3350 talc oxyde ferrique oxyde jaune ferrique rouge et oxyde ferrique noir.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.