Talzenna

Description de Talzenna

Le talazoparib est un inhibiteur de la polyadénosine de mammifère 5'-diphosphoribose polymérase (PARP). Le nom chimique du tosylate de talazoparib est (8S9 R ) -5-fluoro-8- (4-fluorophényl) -9- (1-méthyl-1 H -124-triazol5-yl) -2789-tétrahydro-3 H -pyrido [432- de ] phtalazine-3-one 4-méthylbenzènesulfonate (1: 1). La formule chimique du tosylate de talazoparib est C ₂₆ H ₂₂ F ₂ N ₆ O ₄ S et la masse moléculaire relative est de 552,56 daltons. La structure chimique du tosylate de talazoparib est illustrée ci-dessous:

Le tosylate de talazoparib est un solide blanc à jaune. Les capsules de talzenna à usage oral sont disponibles sous forme de capsule de 0,25 mg d'hypromellose dur (HPMC) qui contient 0,363 mg de talazoparib tosylate équivalent à 0,25 mg de talazoparib sans base ou comme un capsule HPMC de 1 mg qui contient 1 mg talazo-mg.

Ingrédients inactifs: cellulose microcristalline silicifiée (SMCC). Les coquilles de capsule opaques blanc / ivoire et blanc / rouge / clair contiennent de l'oxyde de fer rouge en fer jaune HPMC et du dioxyde de titane; et l'encre d'impression contient l'hydroxyde d'ammonium à l'oxyde de fer noir en gomme d'observation noire et le propylène glycol.

Utilisations pour Talzenna

Cancer du sein localement avancé ou métastatique MUT (GBRCAM) BRCA (GBRCAM)

La talzenna est indiquée comme un seul agent pour le traitement des patientes adultes atteints de gène délétère ou suspecté de sensibilité au cancer du sein germinal délétère ou suspecté ( BRCA ) -Mutated (g BRCA M) Récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) - Cancer du sein localement avancé ou métastatique localement. Sélectionnez des patients pour le traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour la talzenna [voir Posologie et administration ].

MCRPC muté par le gène HRR

La talzenna est indiquée en combinaison avec de l'enzalutamide pour le traitement des patients adultes atteints de réparation de recombinaison homologue (HRR) cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (MCRPC) [voir Posologie et administration ].

Dosage pour talzenna

Sélection des patients

Des informations sur les tests approuvées par la FDA pour la détection des mutations génétiques sont disponibles sur https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

GBRCAM HER2 négatif cancer du sein localement avancé ou métastatique

Sélectionnez des patientes pour le traitement du cancer du sein avancé avec de la talzenna en fonction de la présence de lignée germinale BRCA Mutations [voir Indications et Études cliniques ].

Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique mutée par le gène HRR

Sélectionnez des patients pour le traitement du MCRPC muté par les gènes HRR avec de la talzenna en fonction de la présence d'altérations des gènes directement ou indirectement dans le HRR ( ATM ATR BRCA1 BRCA2 CDK12 CHEK2 FANCA MLH1 MRE11A NBN PALB2 ou Rad51c ) [voir Indications et Études cliniques ].

Un test approuvé par la FDA pour la détection des mutations du gène HRR à utiliser avec Talzenna n'est pas actuellement disponible.

Dosage recommandé pour le cancer du sein GBRCAM HER2 négatif

La dose recommandée de talzenna est prise par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Dosage recommandé pour le MCRPC muté par le gène HRR

La dose recommandée de talzenna est de 0,5 mg prise par voie orale une fois par jour en combinaison avec l'enzalutamide jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Reportez-vous aux informations de prescription enzalutamide pour les informations de dosage recommandées enzalutamide.

Les patients recevant de la talzenne et de l'enzalutamide doivent également recevoir une hormone libérant des gonadotrophines (GnRH) analogique simultanément ou auraient dû avoir une orchiectomie bilatérale.

Administration

Prenez Talzenna avec ou sans nourriture. Swallow Talzenna Capsules entières. Ne pas ouvrir ni dissoudre. Si un patient vomit ou manque une dose de talzenna leur demande de prendre la prochaine dose prescrite à l'heure habituelle.

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Pour gérer les effets indésirables, considérez l'interruption du traitement avec ou sans réduction de la dose en fonction de la gravité et de la présentation clinique. Les réductions de dose recommandées sont indiquées dans les tableaux 1 et 2. Le traitement avec la talzenna doit être interrompu si plus de trois réductions de dose sont nécessaires.

GBRCAM HER2 négatif cancer du sein localement avancé ou métastatique

Tableau 1. Niveaux de réduction de la dose pour les effets indésirables - Cancer du sein

MCRPC muté par le gène HRR

Tableau 2. Niveaux de réduction de la dose pour les effets indésirables - MCRPC

Reportez-vous aux informations de prescription enzalutamide pour les modifications de dose pour les effets indésirables associés à l'enzalutamide.

GBRCAM HER2 négatif cancer du sein localement avancé ou métastatique And MCRPC muté par le gène HRR

Surveiller les numéros sanguins complets mensuellement et comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].

Tableau 3. Modification de la dose et gestion pour les effets indésirables

Dosage recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux

GBRCAM HER2 négatif cancer du sein localement avancé ou métastatique

La dose recommandée de talzenna pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30 -59 ml / min) est 0,75 mg prise par voie orale une fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

La dose recommandée de talzenna pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 15 -29 ml / min) est 0,5 mg prise par voie orale une fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

MCRPC muté par le gène HRR

La dose recommandée de talzenna pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30 -59 ml / min) est prise par voie orale une fois par jour en combinaison avec enzalutamide [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

La dose recommandée de talzenna pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 15 à 29 ml / min) est 0,25 mg prise par voie orale une fois par jour en combinaison avec enzalutamide [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Modifications posologiques pour les inhibiteurs de la glycoprotéine P

GBRCAM HER2 négatif cancer du sein localement avancé ou métastatique

Évitez la co-administration de talzenna avec les inhibiteurs suivants de la glycoprotéine P (P-gp): itraconazole amiodarone carvédilol clarithromycine itraconazole et verapamil. Si la co-administration de talzenna avec ces inhibiteurs de la P-gp ne peut pas être évitée, réduisez la dose de talzenna à 0,75 mg prise par voie orale une fois par jour. Lorsque l'inhibiteur de la P-gp est interrompu, augmentez la dose de talzenna (après 3. 5 demi-vies de l'inhibiteur de la P-gp) à la dose de talzenna qui a été utilisée avant de démarrer l'inhibiteur de la P-gp [voir Interactions médicamenteuses ].

Surveillez les effets indésirables accrus et modifiez le dosage comme recommandé pour les effets indésirables lorsque la talzenna est co-administrée avec d'autres inhibiteurs de la P-gp [voir Modifications posologiques pour les effets indésirables ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Tableau 4. Formes et forces posologiques

Résistance à la capsule	Description
0,1 mg	Capeur blanc (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0.1 en noir)
0,25 mg	Casquette en ivoire (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0,25 en noir)
0,35 mg	Capitre en ivoire (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps en ivoire (imprimé avec TLZ 0,35 en noir)
0,5 mg	Capeur rose clair (imprimé avec pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0,5 en noir)
0,75 mg	Capeur orange clair (imprimé avec pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0,75 en noir)
1 mg	Capeur rouge clair (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec Tlz 1 en noir)

Stockage et manipulation

Talzenna est fourni dans les forces et les configurations de package comme décrit dans le tableau 12:

Tableau 12. Capsules de talzenna

Configuration du package	Résistance à la capsule (mg)	NDC	Imprimer
Bouteilles de 30 capsules	0.1	NDC 0069-1031-30	Capeur blanc (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0.1 en noir).
Bouteilles de 30 capsules	0.25	NDC 0069-0296-30	Casquette en ivoire (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0,25 en noir).
Bouteilles de 30 capsules	0.35	NDC 0069-1235-30	Capitre en ivoire (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps en ivoire (imprimé avec TLZ 0,35 en noir).
Bouteilles de 30 capsules	0.5	NDC 0069-1501-30	Capeur rose clair (imprimé avec pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0,5 en noir).
Bouteilles de 30 capsules	0.75	NDC 0069-1751-30	Capeur orange clair (imprimé avec pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec TLZ 0,75 en noir).
Bouteilles de 30 capsules	1	NDC 0069-1195-30	Capeur rouge clair (imprimé avec Pfizer en noir) et un corps blanc (imprimé avec Tlz 1 en noir).

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F). [Voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: Pfizer Labs Division de Pfizer Inc. New York NY 10001. Révisé: février 2024.

Effets secondaires fou Talzenna

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë [voir Avertissements et précautions ]
• Myélosuppression [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites dans la section des avertissements et des précautions reflètent l'exposition à l'agent unique Talzenna dans des études cliniques tumorales solides, dont 286 patients inscrits à l'essai Embraca et à la talzenna 0,5 mg par jour en combinaison avec de l'enzalutamide chez 511 patients inscrits à l'essai TalAPro-2 qui comprenait 197 patients atteints de MCRPC par Gened Gene.

GBRCAM HER2 négatif cancer du sein localement avancé ou métastatique

Embarraca

La sécurité de Talzenna en tant qu'agent unique a été évaluée chez les patientes GBRCAM atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif qui n'avait pas reçu plus de 3 lignes de chimiothérapie pour le traitement des maladies localement avancées / métastatiques [voir Études cliniques ]. Embarraca was a retomized open-label multi-center study in which 412 patients received either Talzenna 1 mg une fois par jour (N=286) ou a chimiothérapie agent (capecitabine eribulin gemcitabine ou vinouelbine) of the healthcare provider’s choice  (N=126) until disease progression ou unacceptable toxicity. The median duration of study treatment was 6.1 months in patients who received Talzenna et 3.9 months in patients who received chimiothérapie.

Des effets indésirables graves de la talzenna se sont produits chez 32% des patients. Des effets indésirables graves rapportés chez> 2% des patients comprenaient l'anémie (6%) et la pyrexie (2%). Les effets mortels sont survenus chez 1% des patients, notamment le trouble hémorragique cérébral des maladies hépatiques du foie hémorragique et l'aggravation des symptômes neurologiques (1 patient chacun).

L'arrêt permanent du fait des effets indésirables s'est produit chez 5% des patients atteints de talzenna. Les interruptions de dosage dues à une réaction indésirable de toute grade se sont produites chez 65% des patients recevant de la talzenna; Des réductions de dose dues à toute cause se sont produites chez 53% des patients atteints de talzenna.

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 20%), y compris les anomalies de laboratoire, étaient hémoglobine decreased neutrophils decreased lymphocytes decreased platelets decreased fatigue glucose increased aspartate aminotransferase increased alkaline phosphatase increased alanine aminotransferase increased calcium decreased nausée mal de tête vomissement alopecia diarrhée et diminution de l'appétit.

Le tableau 5 et le tableau 6 résument respectivement les effets indésirables les plus courants et les anomalies de laboratoire chez les patients traités par talzenna ou chimiothérapie dans l'étude Embaca.

Tableau 5: Réactions indésirables ^a (≥20%) chez les patients recevant de la talzenna à Embraca

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <20% of patients who received Talzenna included abdominal pain (19%) vertiges (17%) dysgeusia (10%) dyspepsia (10%) stomatitis (8%) et febrile neutropénie (0.3%).

Tableau 6: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥25%) des patients en Embraca

MCRPC muté par le gène HRR

La sécurité de la talzenna en combinaison avec l'enzalutamide a été évaluée chez les patients atteints de MCRPC muté par le gène HRR inscrit à Talapro-2 [voir Études cliniques ]. Patients were retomized to receive either Talzenna 0,5 mg in combination with enzalutamide 160 mg once daily (N = 197) ou placebo in enzalutamide 160 mg once daily (N = 199) until disease progression ou unacceptable toxicity. Among patients receiving Talzenna 86% were exposed fou 6 months ou longer 60% were exposed fou greater than one year et 18% were exposed fou greater than two years.

Des effets indésirables graves de la talzenna en combinaison avec l'enzalutamide se sont produits chez 30% des patients. Les effets indésirables graves rapportés chez> 2% des patients comprenaient une anémie (9%) et une fracture (3%). Les effets mortels sont survenus chez 1,5% des patients, notamment une infection et une septicémie de pneumonie (1 patient chacun).

L'arrêt permanent de la talzenna due à des effets indésirables s'est produit chez 10% des patients traités dans la talzenna avec un bras enzalutamide. Les effets indésirables les plus courants qui ont entraîné une interruption permanente de la talzenna était l'anémie (4%) la fracture cardiaque ischémique de la fracture osseuse de fatigue et la compression de la moelle épinière (1% chacune).

L'interruption posologique de la talzenna due à des effets indésirables s'est produite chez 58% des patients traités dans la talzenna avec un bras enzalutamide. Les effets indésirables les plus courants qui ont entraîné une interruption de dose de la talzenna était l'anémie (42%) neutropénie (15%) et le nombre de plaquettes ont diminué (9%) et la fatigue (5%).

La réduction de la dose de la talzenna due à des effets indésirables s'est produite chez 52% des patients traités dans la talzenna avec un bras enzalutamide. Les effets indésirables les plus courants qui ont entraîné une réduction de la dose de la talzenna ont été le nombre de neutrophiles (43%) (15%) le nombre de plaquettes a diminué (6%) et la fatigue (4%).

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 10%), y compris les anomalies de laboratoire chez les patients qui ont reçu de la talzenna avec de l'enzalutamide, si l'hémoglobine a diminué les neutrophiles diminuées des lymphocytes diminués par la fatigue, diminuant le calcium a diminué la nausée a diminué l'appétit sodium a diminué le phosphate a diminué les fractures du magnésium a diminué le bilinine du dysium.

Le tableau 7 et le tableau 8 résument respectivement les réactions indésirables les plus courantes et les anomalies de laboratoire dans l'étude Talapro-2.

Tableau 7: Réactions indésirables ^a (≥ 10%) chez les patients recevant du talzenna [avec une différence entre les bras ≥ 2%] dans le talapro-2

	Talzenna with Enzalutamide N = 197	Placebo avec enzalutamide N = 199
Grades 1-4 %	3e année %	4e année %	Grades 1-4 %	3e année %	4e année %
Fatigue b	49	4	0	40	1	0
Nausée	21	2	0	17	1	0.5
Diminution de l'appétit	20	1	0	14	1	1
Fractures c	14	3	0	10	1.5	0
Vertiges d	13	1.5	0	9	1.5	0
Dysgeusie e	10	0	0	4.5	0	0
Abréviation: n = nombre de patients. a Classé selon NCI CTCAE 4.03. b Comprend la fatigue et l'asthénie. c Fractures include multiple similar terms. d Comprend des étourdissements vertiges vertiges postural. e Comprend des dysgues Aguuesuie Anosmiusia.

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Talzenna with enzalutamide included abdominal pain (9%) vomissement (9%) alopecia (7%) dyspepsia (4%) venous thromboembolism (3%) et stomatitis (2%).

Tableau 8: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥ 10%) qui ont aggravé de la ligne de base chez les patients qui ont reçu du talzenna dans le talapro-2

Anomalie du laboratoire	Talzenna with Enzalutamide N = 197 a	Placebo avec enzalutamide N = 199 a
Grades 1-4 %	3e année %	4e année %	Grades 1-4 %	3e année %	4e année %
Hémoglobine decreased	79	41	0	34	6	0
Les neutrophiles ont diminué	60	18	1	18	0	1
Les lymphocytes ont diminué	58	13	0	36	7	0
Les plaquettes ont diminué	45	6	3	8	0.5	0
Le calcium a diminué	25	0	1	11	0	1
Sodium a diminué	22	3	0	20	1.5	0
Le phosphate a diminué	17	3	1	13	2	0
Le magnésium a diminué	14	0	1	12	0	0.5
La bilirubine a augmenté	11	0.5	0	7	0	0
Le potassium a diminué	11	0	1	7	1	0.5
Abréviation: n = nombre de patients. a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 198 à 199 dans le placebo avec un bras enzalutamide en fonction du nombre de

Interactions médicamenteuses fou Talzenna

Effet des autres médicaments sur la talzenna

Effet des inhibiteurs de la P-gp

Cancer du sein

Évitez la co-administration de talzenna avec les inhibiteurs suivants de la P-gp: itraconazole amiodarone carvédilol clarithromycine itraconazole et vérapamil. Si la co-administration de talzenna avec ces inhibiteurs de la P-gp ne peut pas être évitée, réduire la dose de talzenna [voir Posologie et administration ]. When the P-gp inhibitou is discontinued increase the dose of Talzenna [see Posologie et administration ].

La co-administration de talzenna avec ces inhibiteurs de la P-gp a augmenté les concentrations de talazoparib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables.

Surveillez les effets indésirables accrus et modifiez le dosage comme recommandé pour les effets indésirables lorsque la talzenna est co-administrée avec d'autres inhibiteurs de la P-gp [voir Posologie et administration ].

MCRPC muté par le gène HRR

L'effet de la co-administration des inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib lorsque la talzenna est prise en combinaison avec l'enzalutamide n'a pas été étudiée. Surveillez les patients pour une augmentation des effets indésirables et modifiez le dosage comme recommandé pour les effets indésirables lorsque la talzenna est co-administrée avec un inhibiteur de la P-gp [voir Posologie et administration ].

Effet des inhibiteurs du BCRP

Surveillez les patients pour une augmentation des effets indésirables et modifiez le dosage comme recommandé pour les effets indésirables lorsque la talzenna est co-administrée avec un inhibiteur du BCRP [voir Posologie et administration ].

La co-administration de talzenna avec des inhibiteurs du BCRP peut augmenter l'exposition au talazoparib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables.

Avertissements pour Talzenna

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Talzenna

Syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë

Syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë (MDS/ AML ) Y compris les cas ayant un résultat mortel a été signalé chez les patients qui ont reçu de la talzenna.

Le MDS / MDS global a été signalé chez 0,4% (3 sur 788) de patients tumoraux solides traités par talzenna comme un seul agent dans les études cliniques. Dans le TALAPRO-2, les MDS / AML se sont produits chez 2 des 511 (NULL,4%) patients traités par talzenna et enzalutamide et chez 0 des 517 (0%) patients traités par placebo et enzalutamide [voir Effets indésirables ]. The durations of Talzenna treatment in these five patients priou to developing MDS/AML were 0.3 1 2 3 et 5 years respectively. Most of these patients had received previous chimiothérapie with platinum agents et/ou other DNA damaging agents including radiothérapie .

Ne commencez pas la talzenna tant que les patients ne se sont pas suffisamment remis d'une toxicité hématologique causée par la chimiothérapie antérieure. Surveillez les numéros sanguins mensuellement pendant le traitement par Talzenna. Pour les toxicités hématologiques prolongées, interrompez la talzenna et surveillez les numéros sanguins chaque semaine jusqu'à la récupération. Si les dénombrements ne se rétablissent pas dans les 4 semaines, référez le patient à un hématologue pour des investigations supplémentaires, notamment l'analyse de la moelle osseuse et l'échantillon de sang pour la cytogénétique. Si MDS / AML est confirmé, arrêtez Talzenna.

Myélosuppression

Myélosuppression consisting of anémie neutropénie et/ou thrombocytopenia have been repouted in patients treated with Talzenna [see Effets indésirables ].

L'anémie ≥3 neutropénie et la thrombocytopénie ont été signalées respectivement dans 39% 21% et 15% des patients recevant de la talzenna en tant qu'agent unique. L'arrêt dû à l'anémie neutropénie et thrombocytopénie s'est produit respectivement chez 0,7% 0,3% et 0,3% des patients.

Dans la neutropénie et la thrombocytopénie de la grade ≥3 ≥3, la neutropénie et la thrombocytopénie ont été signalées respectivement chez 45% 18% et 8% des patients recevant de la talzenna et de l'enzalutamide. Dans l'ensemble, 39% des patients (199/511) ont nécessité une transfusion de globules rouges comprenant 22% (111/511) qui nécessitaient de multiples transfusions. L'arrêt dû à l'anémie neutropénie et thrombocytopénie s'est produit respectivement chez 7% 3% et 0,4% des patients.

Rester la talzenna jusqu'à ce que les patients se soient suffisamment remis d'une toxicité hématologique causée par le traitement antérieur. Surveillez les numéros sanguins mensuellement pendant le traitement par Talzenna. Si les toxicités hématologiques ne se résolvent pas dans les 28 jours, interrompez la talzenna et référez le patient à un hématologue pour des recherches plus approfondies, y compris l'analyse de la moelle osseuse et l'échantillon de sang pour la cytogénétique [voir Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats des données animales, la talzenna peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans une étude de reproduction animale, l'administration de talazoparib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a provoqué des malformations fœtales et des variations squelettiques structurelles et une mort embryonnaire-foetal à des expositions qui étaient 0,24 fois la zone sous la courbe de concentration (AUC) chez les patients recevant la dose humaine recommandée de 1 mg par jour. Affichez les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de talzenna [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Sur la base des résultats de la toxicité génétique et des études de reproduction animale conseillent aux patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur ou qui sont enceintes d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de talzenna [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

• MDS / AML: Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils éprouvent une faiblesse de la perte de poids de la fièvre fatiguée des infections fréquentes qui saignent facilement le sang d'essoufflement dans l'urine ou les selles et / ou les résultats de laboratoire de faible nombre de globules sanguins ou un besoin de transfusions sanguines. Cela peut être un signe de toxicité hématologique ou un problème de moelle osseuse rare plus grave appelée MDS ou LMA qui ont été signalées chez les patients qui ont reçu des inhibiteurs de PARP [voir Avertissements et précautions ].
• Myélosuppression: Conseiller les patients que la talzenna peut affecter l'hématopoïèse et peut provoquer une anémie leukopénie / neutropénie et / ou thrombocytopénie [voir Avertissements et précautions ].
• Administration Instructions: Informez les patients que la talzenna peut être prise une fois par jour avec ou sans nourriture. Instruisez les patients que s'ils manquent une dose de talzenna, ils devraient prendre leur prochaine dose normale à l'heure habituelle. Conseille également aux patients d'avaler chaque capsule entière et que les capsules ne doivent pas être ouvertes ou dissoutes [voir Posologie et administration ].
• Toxicité embryo-fœtale: Conseillez les femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé si elles sont enceintes ou tombent enceintes. Informer les patientes du risque pour un fœtus et une perte potentielle de la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Talzenna et fou 7 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential ou who are pregnant to use effective contraception during treatment et fou 4 months after receiving the last dose of Talzenna [see Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Lactation: Conseiller aux patients de ne pas allaiter tout en prenant de la talzenna et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'étiquetage de ce produit peut avoir été mis à jour. Pour les informations de prescription les plus récentes, veuillez visiter https://www.pfizer.com.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées avec le talazoparib.

Le talazoparib était classique dans un test d'aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes sanguins périphériques humains et dans un test de micronucleus de moelle osseuse in vivo chez le rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du talazoparib indiquant le potentiel de génotoxicité chez l'homme. Le talazoparib n'était pas mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne (AMES).

Des études de fertilité chez les animaux n'ont pas été menées avec le talazoparib. Dans les études de toxicité à dose répétée jusqu'à une durée de 3 mois, les résultats liés à la talazoparib dans le testicule et l'épididyme à des doses ≥ 0,04 mg / kg / jour chez le rat et ≥ 0,01 mg / kg / jour chez les chiens ont diminué les poids des organes des organes des débris luminaux débris et une dégénérescence réduits. Ces doses chez le rat et les chiens ont entraîné environ 1,0 fois et 0,2 fois respectivement l'exposition (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 1 mg par jour. L'atrésie folliculaire de l'ovaire a été observée chez le rat à des doses ≥ 1 mg / kg / talazoparib de jour environ 9,5 fois l'ASC chez les patients à la dose recommandée de 1 mg par jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] La talzenna peut causer des dommages à l'embryon-foetal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de la talzenna chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé à la drogue. Dans une étude de reproduction animale, l'administration de talazoparib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a provoqué des malformations fœtales et des variations squelettiques structurelles et une mort embryon-foetal à des expositions maternelles qui étaient 0,24 fois l'ASC chez les patients recevant la dose recommandée de 1 mg par jour (voir par jour (voir par jour (voir par jour (voir par jour par jour (voir par jour par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour par jour par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour par jour par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour par jour (voir l'AUT par jour (voir par jour par jour par jour par jour par jour par jour par jour (voir l'AUT par jour ( Données ). Apprise pregnant women et females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale des États-Unis, les risques de fond estimés des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues sont respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de toxicité du développement embryon-foetal, les rats enceintes ont reçu des doses orales de 0,015 0,05 et 0,15 mg / kg / jour de talazoparib pendant la période d'organogenèse. Le talazoparib a provoqué la mort embryon-fœtale à des doses ≥ 0,015 mg / kg / jour (environ 0,24 fois l'ASC chez les patients à la dose recommandée de 1 mg par jour). Une dose de 0,015 mg / kg / jour a provoqué une diminution des poids corporels fœtaux et une incidence accrue de malformations fœtales (renflement des yeux déprimé petit sterning et arc vertébral cervical fusionné) et des variations structurelles, notamment mignon ou ossification incomplète de la côte et de la vertébre du sternèbre.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de talazoparib dans le lait maternel les effets du médicament sur la production de lait ou les effets du médicament sur l'enfant allaité. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un enfant allaité de Talazoparib conseille aux femmes allaitées de ne pas allaiter pendant le traitement par la talzenna et pendant 1 mois après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Talzenna can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de commencer le traitement à la talzenna.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de talzenna.

Hommes

Sur la base des études de génotoxicité et de reproduction animale, conseille aux patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur et de partenaires enceintes à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Talzenna et pendant 4 mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Hommes

Sur la base des études animales, Talzenna peut nuire à la fertilité chez les hommes de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la talzenna n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques de talzenna, inscrivant 494 patients atteints de tumeurs solides avancées qui ont reçu de la talzenna 1 mg par jour en tant qu'agent unique 85 (17%) patients étaient âgés de ≥65 ans et cela comprenait 19 (4%) patients âgés de ≥ 75 ans. Il y avait 5 patients ≥ 85 ans. Dans l'essai Talapro-2, 197 patients qui ont reçu du talzenna 77% étaient âgés de ≥ 65 ans tandis que 30% avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité de la talzenna n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Trouble hépatique

Aucune modification du dosage n'est recommandée pour les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Réduire la dose recommandée de talzenna chez les patients atteints de délai rénale modérée (CLCR 30 € 59 ml / min) et grave (CLCR 15 € / min / min) [voir [voir Posologie et administration ]. Monitou patients with severe renal impairment fou increased adverse reactions et modify the dosage as recommended fou adverse reactions [see Posologie et administration ].

Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients présentant une légère altération rénale (CLCR 60 € 89 ml / min). La talzenna n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.

Informations sur la surdose pour Talzenna

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdose de talzenna et les symptômes de la surdose n'ont pas été établis. En cas de surdose, interrompre le traitement avec la talzenna, considérez la décontamination gastrique, suivez les mesures de soutien générales et traitez symptomatiquement.

Contre-indications pour talzenna

Aucun.

Pharmacologie clinique fou Talzenna

Mécanisme d'action

Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, notamment PARP1 et PARP2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro avec des lignées cellulaires cancéreuses qui nourrissent des défauts dans les gènes de réparation de l'ADN, notamment BRCA1 et BRCA2, ont montré que la cytotoxicité induite par le talazoparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique du PARP et une formation accrue de complexes ADN de PARP entraînant des dommages à l'ADN a diminué la prolifération des cellules et l'apoptose. L'activité anti-tumorale du talazoparib a été observée dans les modèles de cancer du sein de xénogreffe dérivés du patient portant BRCA1 muté ou BRCA2 muté ou BRCA1 de type sauvage et BRCA2.

Pharmacodynamique

La relation exposition-réponse et l'évolution dans le temps de la réponse pharmacodynamique pour la sécurité et l'efficacité de la talzenna n'ont pas été pleinement caractérisées.

Électrophysiologie cardiaque

À une dose de 1 mg (la dose recommandée pour le traitement du cancer du sein), la talzenna n'avait pas de grande prolongation QTC (c'est-à-dire> 20 ms).

Pharmacocinétique

Après l'administration de talzenna 1 mg par voie orale une fois par jour en tant qu'agent unique (la dose recommandée pour le cancer du sein), le coefficient moyen de variation moyen (CV%)] et la concentration plasmatique observée maximale (CMAX) de Talazoparib à l'état stable étaient respectivement de 173 (32%) NG.HR/ML et 19 (32%) ng / ml respectivement. Le ctrough en régime permanent moyen (% CV) était de 3,5 (61%) ng / ml.

Après l'administration de talzenna 0,5 mg par voie orale une fois par jour (la dose recommandée pour le cancer de la prostate) en combinaison avec enzalutamide la moyenne (CV%) en régime permanent Ctrough variait de 3,3 à 3,7 ng / ml (45% à 48%).

La pharmacocinétique (PK) du talazoparib est linéaire de 0,025 mg à 2 mg (2 fois la dose recommandée pour le cancer du sein). Le ratio d'accumulation médiane de Talazoparib après 1 mg oralement une fois par jour est de 2,3 à 5,2. Les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines lorsqu'ils sont administrés en tant qu'agent unique et dans les 9 semaines lorsqu'ils sont co-administrés avec de l'enzalutamide.

Absorption

Le temps médian vers CMAX (Tmax) était d'environ 1 heure (plage: 0,4 à 4 heures) après dosage.

Effet alimentaire

Après l'administration d'une capsule de gélatine molle de dose de talzenna 1 mg avec des aliments riches en calories riches en graisses (environ 800 à 1000 calories avec 150 250 et 500 à 600 calories de la protéine glucide et des graisses respectivement), le CMAX en régime permanent moyen a été diminué de 42%, le TMAX médian a été retardé de 1 à 4 heures et une AUC a été affectée par rapport à celles qui ont été détruites à partir de 1 à 4 heures et une AUC n'a pas été affectée par rapport à des conditions de 1 à des conditions de 1 à 4 ans et non comparées.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution du talazoparib est de 420 L. La liaison in vitro des protéines du talazoparib est de 74% et est indépendante de la concentration de talazoparib.

Élimination

La demi-vie du plasma terminal moyen (± écart-type) est de 90 (± 58) heures et la clairance orale apparente moyenne (variabilité inter-sujet) est de 6,5 L / h (31%).

Métabolisme

Le talazoparib subit un métabolisme hépatique minimal. Les voies métaboliques identifiées comprennent la déshydrogénation mono-oxydation conjugaison cystéine de la conjugaison mono-desfluoro-talazoparib et le glucuronide.

Excrétion

Excrétion of talazoparib in urine was the majou route of elimination. Approximately 69% (55% unchanged) of the total administered radiolabeled dose of talazoparib was recovered in urine et 20% (14% unchanged) was recovered in feces.

Populations spécifiques

Âge (18 à 88 ans) Race sexuelle (361 White 41 Asian 16 Black 9 Autres et 63 Non rapportés) Le poids corporel (36 à 162 kg) et les troubles hépatiques légers à sévères n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur le PK de Talazoparib.

Patients souffrant de troubles rénaux

La déficience rénale (EGFR 60 € 89 ml / min / 1,73 m²) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la talazoparib. L'exposition totale en régime permanent au talazoparib (ASC) a augmenté de 43% chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (EGFR 30 € chez les patients atteints de sévère (EGFR 15 € 29 ml / min / 1,73 m²) insuffisante relative à la fonction rénale normale (EGFR ≥ 90 ml / mine / mine. La concentration de pointe à l'état d'équilibre du talazoparib (CMAX) a augmenté de 32% chez les sujets ayant une déficience rénale modérée et 89% chez les sujets ayant une déficience rénale grave par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Des augmentations similaires de l'ASC ont été observées avec du talazoparib lorsqu'elles sont données en combinaison avec de l'enzalutamide pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Le PK de Talazoparib n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse. Il n'y avait aucune preuve d'une relation entre la liaison protéique du talazoparib et la fonction rénale.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Effet des inhibiteurs de la P-GP: co-administration d'un inhibiteur de la P-gp (itraconazole) avec une seule dose de talzenna a augmenté le talazoparib AUC et CMAX d'environ 56% et 40% respectivement. La co-administration avec les autres inhibiteurs suivants de la P-gp: l'amiodarone carvédilol clarithromycine itraconazole et le vérapamil ont augmenté l'exposition au talazoparib de 45%.

La co-administration avec d'autres inhibiteurs de la P-gp (y compris l'azithromycine atorvastatine diltiazem felodipine fluvoxamine et la quercétine) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique talazoparib.

Effet des inducteurs de P-gp: co-administration d'un inducteur de P-gp (rifampin) avec une seule dose de 1 mg de talzenna a augmenté le talazoparib CMAX de 37% sans effet sur le talazoparib AUC.

Effet des agents de réduction de l'acide: co-administration d'agents réduisant l'acide, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons (PPI), les antagonistes du récepteur de l'histamine 2 (H2RA) ou d'autres agents réducteurs d'acide n'ont aucun effet sur l'absorption du talazoparib.

Enzalutamis: La co-administration d'enzalutamide avec la talzenna a augmenté l'exposition à la talazoparib environ 2 fois.

Études in vitro

Transporteurs: Le talazoparib est un substrat de transporteurs P-gp et BCRP mais pas un substrat de OATP1B1 OATP1B3 Oct1 Oct2 OAT1 OAT3 BSEP MATE1 ou MAT2-K.

Le talazoparib n'est pas un inhibiteur de la P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 Oct1 oct2 OAT1 OAT3 BSEP MATE1 ou MATE2-K.

Enzymes CYP: Le talazoparib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 ou CYP3A4 / 5.

Le talazoparib n'est pas un inducteur de CYP1A2 CYP2B6 ou CYP3A4.

UGT: Le talazoparib n'est pas un inhibiteur des isoformes UGT (1A1 1A4 1A6 1A9 2B7 et 2B15).

Études cliniques

Un cancer du sein localement avancé ou métastatique du cancer du sein HER2 négatif délétère ou suspect

Embarraca (NCT01945775) was an open-label study in which patients (N=431) with gBRCAm Her2-negative locally advanced ou metastatic breast cancer were retomized 2:1 to receive Talzenna 1 mg ou healthcare provider’s choice of chimiothérapie (capecitabine eribulin gemcitabine ou vinouelbine) until disease progression ou unacceptable toxicity. Retomization was stratified by priou lines of chimiothérapie fou metastatic disease (0 versus 1 2 ou 3) by triple-negative disease status [triple-negative breast cancer (TNBC) versus non-TNBC] et histouy of central nervous system (CNS) métastase (Oui contre non).

Les patients n'ont pas reçu plus de 3 schémas de chimiothérapie cytotoxiques antérieurs pour leur maladie métastatique ou localement avancée. Les patients devaient avoir reçu un traitement avec une anthracycline et / ou un taxane (sauf contre-indiqué) dans le cadre de traitement adjuvant et / ou métastatique néoadjuvant. Le traitement de première intention pour une maladie avancée ou métastatique sans chimiothérapie adjuvante préalable était autorisé si l'enquêteur déterminait que 1 des 4 choix de chimiothérapie dans le bras témoin serait une option de traitement appropriée pour le patient.

Les patients présentant un traitement antérieur en platine pour les maladies avancées devaient avoir aucune preuve de progression de la maladie pendant le thérapie en platine. Aucun traitement préalable avec un inhibiteur du PARP n'a été autorisé. Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA 408 (95%) ont été confirmés de manière centralisée pour avoir un GBRCAM délétère délétère ou suspecté en utilisant un essai clinique; dont 354 (82%) ont été confirmés en utilisant la bracanalyse CDX®. Le statut de mutation BRCA [le gène de sensibilité au cancer du sein 1 (BRCA1)-Sensibilité au cancer du sein ou le gène 2 (BRCA2)-positif] était similaire dans les deux bras de traitement.

L'âge médian des patients traités par talzenna était de 46 ans (extrêmes 28 à 84) et 51 ans (intervalle de 24 à 89) chez les patients traités par chimiothérapie. Parmi tous les patients randomisés, 1% contre 2% étaient des hommes, 67% contre 75% étaient blancs; 11% contre 11% étaient asiatiques et 4% contre 1% étaient noirs ou afro-américains dans les bras de talzenna et de chimiothérapie respectivement. Presque tous les patients (98%) dans les deux bras avaient un statut de performance du groupe d'oncologie coopératif de l'Est (ECOG) de 0 ou 1. Environ 56% des patients avaient œstrogène maladie des récepteurs positifs pour les récepteurs et / ou la progestérone; 44% des patients avaient une maladie triple négative et les proportions étaient équilibrées dans les deux bras de traitement. Quinze pour cent (15%) des patients du bras Talzenna et 14% des patients du bras de chimiothérapie avaient des antécédents de métastases du SNC. Quatre-vingt-onze pour cent (91%) des patients du bras Talzenna avaient reçu un traitement par le taxane préalable et 85% avaient reçu un traitement antérieur de l'anthracycline dans n'importe quel contexte. Seize pour cent (16%) des patients du bras Talzenna et 21% des patients du bras de chimiothérapie avaient reçu un traitement préalable au platine dans n'importe quel contexte. Le nombre médian de schémas cytotoxiques antérieurs pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé en était un; 38% n'ont reçu aucun schéma cytotoxique antérieur pour une maladie avancée ou métastatique 37% ont reçu 20% de deux et 5% ont reçu trois régimes cytotoxiques antérieurs ou plus.

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 évaluée par Blinded Independent Central Review (BICR). Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été démontrée pour la talzenna par rapport à la chimiothérapie. Une analyse de sensibilité des PFS évaluées par les chercheurs était cohérente avec les résultats du PFS évalués par BICR. Des résultats cohérents de PFS ont été observés dans les sous-groupes de patients définis par des facteurs de stratification de l'étude (lignes antérieures de la chimiothérapie du statut TNBC et des antécédents des métastases du SNC). Les données d'efficacité de l'étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 9 et les courbes de Kaplan-Meier pour la PFS sont présentées sur la figure 1 et la survie globale finale (OS) de la figure 2.

Tableau 9: Résumé des résultats de l'efficacité-Embraca Étude

	Talzenna	Chimiothérapie
Pfs par bicr	N = 287	N = 144
Progression ou décès de la maladie n (%)	186 (65)	83 (58)
Mois médians (IC à 95%)	8.6 (7.2 9.3)	5.6 (4.2 6.7)
Ratio de risque (IC à 95%) a	0,54 (NULL,41 0,71)
valeur p b	p <0.0001
Patients atteints d'une maladie mesurable par l'investigateur c	N = 219	N = 114
ORR% (IC à 95%) d	50.2 (NULL,4 57,0)	18,4 (NULL,8 26,8)
Mois médians DOR (IC à 95%)	6.4 (5.4 9,5)	3.9 (3.0 7.6)
TOI	N = 287	N = 144
Décès n (%)	216 (75)	108 (75)
Mois médians (IC à 95%)	19.3 (NULL,6 22,5)	19,5 (NULL,4 22,4)
Ratio de risque (IC à 95%) a	0,85 (NULL,67 1,07)
valeur p b	p = 0,1693
Abréviations: BICR = revue centrale indépendante aveugle; CI = intervalle de confiance; DOR = durée de la réponse; ITT = INTENTION-TO-INTERAT; N = nombre de patients; ORR = taux de réponse objectif; OS = survie globale; PFS = survie sans progression. a Le rapport de risque est estimé à partir d'un modèle de risques proportionnels COX stratifié par l'utilisation préalable de la chimiothérapie pour la maladie métastatique (0 contre 1 2 ou 3) par l'état de la maladie triple négatif (cancer du sein triple négatif [TNBC] par rapport à la non-TNBC) et par antécédents de métastases nerveux centrale (oui vers le versement) et était relatif à la chimiothérapie globale avec <1 favouing talazoparib. b Les valeurs de p (2 faces) à partir du test log-rank stratifié par le nombre de régimes de chimiothérapie cytotoxique antérieurs triple statut négatif et historique des métastases du système nerveux central. c Mené dans la population ITT avec une maladie mesurable au départ. d Taux de réponse basé sur les réponses confirmées. e Médian estimé à partir des probabilités de Kaplan-Meier.

Figure 1: Courbes Kaplan-Meier de PFS - Étude Embraca

Figure 2: Courbes Kaplan-Meier de l'étude d'Embraca (population ITT)

MCRPC muté par le gène HRR

L'efficacité de la talzenna en combinaison avec enzalutamide a été évaluée dans Talapro-2 (NCT03395197) un essai multi-cohorte contrôlé par placebo en double aveugle randomisé dans lequel 399 patients atteints de gènes HRR (HRRM) MCRPC ont été randomisés 1: 1 pour recevoir enzalutamide 160 mg quotidien plus toxicité ou progression inacceptable. Tous les patients ont reçu un analogue de la GnRH ou avaient une orchiectomie bilatérale antérieure et devaient avoir progressé sur le traitement antérieur de la privation des androgènes. Un traitement antérieur avec un inhibiteur du CYP17 ou un docétaxel pour le cancer de la prostate sensible à la castration métastatique (MCSPC) a été autorisé. Le statut de mutation des gènes HRR a été déterminé de manière prospective à l'aide de tissu tumoral solide ou de dosages de séquençage de la prochaine génération basés sur l'ADN tumoral (CTDNA). Les patients devaient avoir une mutation dans au moins un des 12 gènes impliqués directement ou indirectement dans la voie HRR (ATM ATR BRCA1 BRCA2 CDK12 CHEK2 FANCA MLH1 MRE11A NBN PALB2 ou RAD51C).

La randomisation a été stratifiée par un traitement précédent avec un inhibiteur du CYP17 ou un docétaxel (oui / non).

L'âge médian était de 70 ans (extrêmes: 41 à 90); 100% étaient des hommes; 68% étaient blancs 21% asiatiques 2,8% noirs 0,8% autres 7% inconnus / non signalés; 12% étaient hispaniques / latinos; et l'état de performance ECOG de base était de 0 (62%) ou 1 (38%). Trente-neuf pour cent des patients avaient une maladie uniquement osseuse; 15% avaient une maladie viscérale. Dans le cadre du MCSPC, 29% des patients avaient reçu du docétaxel et 9% avaient reçu un inhibiteur antérieur du CYP17. Les gènes HRR les plus couramment mutés (> 5%), y compris les mutations concomitantes étaient: BRCA2 (34%) ATM (22%) CDK12 (19%) CHEK2 (18%) et BRCA1 (6%).

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression radiographique (RPFS) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et le groupe de travail sur le cancer de la prostate (PCWG3) (os) évalué par BICR. Une mesure des résultats d'efficacité supplémentaire était le système d'exploitation.

Une amélioration statistiquement significative des RPF a été démontrée à l'analyse intermédiaire pré-spécifiée chez les patients randomisés en talzenna en combinaison avec de l'enzalutamide par rapport au placebo en combinaison avec de l'enzalutamide. Des résultats RPFS cohérents ont été observés chez les patients qui ont reçu ou n'ont pas reçu un inhibiteur antérieur du CYP17 ou un docétaxel. Les données du SG n'étaient pas matures au moment de l'analyse RPFS (24% des patients étaient morts). Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 10 et la figure 3.

Tableau 10: Résultats de l'efficacité pour TALAPRO-2 (MCRPC muté par le gène HRR)

	Talzenna with Enzalutamide (N = 200)	Placebo avec enzalutamide (N = 199)
Survie sans progression radiographique (RPFS) par BICR
Nombre d'événements RPFS N (%)	66 (33)	104 (52)
Mois médians (IC à 95%)	NE (NULL,9 NE)	13.8 (11.0 16.7)
Ratio de risque (IC à 95%)*	0,45 (NULL,33 0,61)
valeur p†	<0.0001
Abréviations: BICR = revue centrale indépendante aveugle; CI = intervalle de confiance; CSPC = cancer de la prostate sensible à la castration; HRRM = gène de réparation de recombinaison homologue mutée; MCRPC = cancer de la prostate résistant à la castration métastatique; N = nombre de patients; NE = non évaluable. * Le rapport de risque et l'IC étaient basés sur le modèle de cox pH stratifié par traitement précédent pour CSPC. † La valeur de p était basée sur le test log-rank stratifié par traitement précédent pour CSPC et comparé à la limite de 0,0076.

Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier pour RPFS dans TALAPRO-2 (MCRPC muté par le gène HRR)

Abréviations: HRRM = gène de réparation de recombinaison homologue mutée; MCRPC = cancer de la prostate résistant à la castration métastatique; RPFS = survie sans progression radiographique.

Les analyses de sous-groupe exploratoires des RPF pour les patients atteints de HRRM mutée par BRCA (BRCAM) et non BRCAM sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 11: Analyses exploratoires des sous-groupes RPFS par statut de BRCAM pour TALAPRO-2 (MCRPC muté par le gène HRR)

	BRCAm	HRRM non brcam *
Talzenna with Enzalutamide N = 71	Placebo avec enzalutamide N = 84	Talzenna with Enzalutamide N = 129	Placebo avec enzalutamide N = 115
RPFS
Nombre d'événements n (%)	15 (21)	54 (64)	51 (40)	50 (43)
Mois médians (IC à 95%)	Ne (NE NE)	11.0 (8.3 11.1)	24.7 (16.4 NE)	16.7 (13.8 27.7)
Ratio de risque (IC à 95%)	0,20 (NULL,11 0,36)	0,72 (NULL,49 1,07)
Abréviations: BRCAM = Sentibilité du cancer du sein Mutée gène; CI = intervalle de confiance; HRRM = gène de réparation de recombinaison homologue mutée; NE = non évaluable; RPFS = survie sans progression radiographique. * Comprend 4 patients qui étaient incorrectement randomisés dans la strate HRRM qui n'avait pas de mutations du gène HRR.

Informations sur les patients pour Talzenna

Talzenna®
(Talzen-ah)
(talazoparib) capsules

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Talzenna?

Talzenna may cause serious side effects including:

Problèmes de moelle osseuse appelés syndrome myélodysplasique (MDS) ou leucémie myéloïde aiguë (LMA). Certaines personnes qui ont un cancer et qui ont reçu un traitement antérieur avec chimiothérapie ou certains autres médicaments pour leur cancer ont développé des MD ou de la LMA pendant ou après un traitement avec de la talzenna. MDS ou AML peuvent entraîner la mort. Si vous développez MDS ou AML, votre fournisseur de soins de santé arrêtera le traitement avec Talzenna.

Les symptômes de faible nombre de cellules sanguines sont courants pendant le traitement par talzenna mais peuvent être un signe de problèmes graves, notamment les MDS ou la LMA. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des symptômes suivants pendant le traitement avec Talzenna:

• faiblesse
• sang dans l'urine ou les selles
• perte de poids
• essoufflement
• fièvre
• Se sentir très fatigué
• infections fréquentes
• ecchymoses ou saignements plus facilement

Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier votre nombre de cellules sanguines:

• Chaque mois pendant le traitement avec Talzenna
• Chaque semaine, si vous avez un faible nombre de cellules sanguines qui durent longtemps. Votre fournisseur de soins de santé peut arrêter le traitement avec Talzenna jusqu'à ce que votre nombre de cellules sanguines s'améliore.

Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Talzenna? Ci-dessous pour d'autres effets secondaires de la talzenna.

Qu'est-ce que Talzenna?

Talzenna is a prescription medicine used:

• Seul pour traiter les adultes atteints d'un certain type de cancer du sein (récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 [HER2] négatif):
  • qui ont un gène BRCA hérité anormal et
  • dont le cancer s'est propagé à d'autres parties du corps (localement avancé ou métastatique).
• En combinaison avec un médicament appelé Enzalutamide pour traiter les adultes atteints de cancer de la prostate:
  • avec certains gènes anormaux héréditaires ou acquis appelés réparation de recombinaison homologue (gènes HRR) et
  • qui ne répond plus à une hormonothérapie ou un traitement chirurgical testostérone et has spread to other parts of the body (metastatic).

Votre fournisseur de soins de santé effectuera un test pour vous assurer que Talzenna vous convient.

On ne sait pas si Talzenna est sûre et efficace chez les enfants.

Avant de prendre Talzenna, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes rénaux
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Talzenna peut nuire à votre bébé à naître et peut provoquer une perte de grossesse (fausse couche). Vous ne devriez pas tomber enceinte pendant le traitement par talzenna. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous êtes enceinte ou si vous êtes enceinte pendant le traitement par talzenna.
  • Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, votre fournisseur de soins de santé peut faire un test de grossesse avant de commencer le traitement avec Talzenna.
  • Femelles qui sont capables de devenir enceintes devraient utiliser un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant le traitement par talzenna et pendant 7 mois après avoir reçu la dernière dose de talzenna. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des formes de contrôle des naissances qui peuvent vous convenir.
  • Hommes Les partenaires féminines qui sont enceintes ou qui sont capables de devenir enceintes doivent utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par talzenna et pendant 4 mois après avoir reçu la dernière dose de talzenna.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Talzenna passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec Talzenna et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière dose de Talzenna. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant cette période.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance sur les médicaments en vente libre et les suppléments à base de plantes. La prise de talzenna et certains autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de la talzenna et peut provoquer des effets secondaires.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Talzenna?

• Prenez Talzenna exactement comme votre prestataire de soins de santé vous le dit.
• Ne changez pas votre dose et n'arrêtez pas de prendre Talzenna sans parler d'abord avec votre fournisseur de soins de santé.
• Pour le cancer du sein, prenez Talzenna 1 fois par jour.
• Pour le cancer de la prostate, prenez la talzenna en combinaison avec Enzalutamide 1 fois par jour.
• Vous devez commencer ou continuer une thérapie analogique d'hormones de libération de gonadotrophine (GNRH) pendant votre traitement avec la talzenne et l'enzalutamide, sauf si vous avez subi une intervention chirurgicale pour réduire la quantité de testostérone dans votre corps (castration chirurgicale).
• Prenez Talzenna avec ou sans nourriture.
• Swallow Talzenna Capsules entières. Ne dissolvez pas ou n'ouvrez pas les capsules de talzenna.
• Votre professionnel de la santé peut changer votre dose de talzenna ou vous dire d'arrêter de prendre Talzenna en fonction de la façon dont vous réagissez au traitement.
• Si vous manquez une dose de talzenna ou de vomi, prenez votre prochaine dose à votre heure régulière. Ne prenez pas une dose supplémentaire pour compenser une dose manquée.
• Si vous prenez trop de talzenna, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Talzenna?

Talzenna may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Talzenna?

Les effets secondaires les plus courants de la talzenna lorsqu'ils sont pris seuls comprennent:

• faible red blood cell counts
• faible calcium in the blood
• faible Nombre de globules blancss
• nausée
• faible platelet counts
• mal de tête
• fatigue ou faiblesse
• vomissement
• Augmentation de la glycémie
• perte
• Tests accrus de la fonction hépatique
• diarrhée
• diminution de l'appétit

Les effets secondaires les plus courants de la talzenna lorsqu'ils sont pris en combinaison avec enzalutamide comprennent:

• faible red blood cell counts
• faible phosphate in the blood
• faible Nombre de globules blancss
• blessures aux os
• fatigue ou faiblesse
• faible magnesium in the blood
• faible platelet counts
• vertiges
• faible calcium in the blood
• augmentation de la bilirubine dans le sang
• nausée
• faible potassium in the blood
• diminution de l'appétit
• changements dans votre sens de goût
• faible sodium in the blood

Talzenna may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fou you.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de la talzenna.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Talzenna?

• Stockez la talzenna à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Talzenna et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Talzenna.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas de talzenna pour une condition pour laquelle il n'est pas prescrit. Ne donnez pas de talzenna à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'informations sur Talzenna qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Talzenna?

Ingrédient actif: talazoparib tosylate.

Ingrédients inactifs: Gélatine Oxyde de fer glycérol (rouge) Oxyde de fer (jaune) Polyéthylène glycol 400 Purifié d'eau de sorbitol Titane dioxyde et tocophérol.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.