Tectrian

Description de Tecfidera

Tecfidera contient du fumarate de diméthyle qui est également connu par son nom chimique diméthyl (E) ButEnedioate (C ₆ H ₈ O ₄ ). Il a la structure suivante:

Le diméthyl-fumarate est une poudre blanche à blanc cassé qui est très soluble dans l'eau avec une masse moléculaire de 144,13.

Tecfidera est fourni sous forme de capsules à libération retardée de gélatine dure pour l'administration orale contenant 120 mg ou 240 mg de diméthyle de diméthyle constitué des ingrédients inactifs suivants: microcristalliné cellulose silicium microcristallin de cellulose croscarmelose sodio Copolymère - Type A Méthacrylique Acide Copolymère Dispersion Siméthicone (30% Emulsion) Sulfate de lauryl et polysorbate de sodium.

Utilisations pour Tecfidera

Tecfidera est indiqué pour le traitement des formes de sclérose en plaques (SEP) pour inclure une maladie réélectant la rémitté et une maladie progressive secondaire active chez les adultes.

Dosage pour Tecfidera

Dossing Information

La dose de départ pour Tecfidera est de 120 mg deux fois par jour par voie orale. Après 7 jours, la dose doit être augmentée à la dose d'entretien de 240 mg deux fois par jour par voie orale. Des réductions de dose temporaires à 120 mg deux fois par jour peuvent être envisagées pour les personnes qui ne tolèrent pas la dose d'entretien. Dans les 4 semaines, la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour devrait être reproduite. L'arrêt du Tecfidera doit être pris en compte pour les patients incapables de tolérer le retour à la dose d'entretien. L'incidence du rinçage peut être réduite par l'administration de Tecfidera avec de la nourriture. Alternativement, l'administration d'aspirine non-entérique (jusqu'à une dose de 325 mg) 30 minutes avant le dosage de Tecfidera peut réduire l'incidence ou la gravité du rinçage [voir Pharmacologie clinique ].

Tecfidera doit être avalé entier et intact. Tecfidera ne doit pas être écrasé ou mâché et le contenu de la capsule ne doit pas être saupoudré de nourriture. Tecfidera peut être pris avec ou sans nourriture.

Tests sanguins avant le début de la thérapie

Obtenir un nombre complet de cellules sanguines (CBC), y compris le nombre de lymphocytes avant le début du traitement [voir Avertissements et précautions ].

Obtenir une phosphatase alcaline sérique aminotransférase et des niveaux totaux de bilirubine avant le traitement avec Tecfidera [voir Avertissements et précautions ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Tectrian est disponible sous forme de capsules à libération retardée de gélatine dure contenant 120 mg ou 240 mg de fumarate de diméthyle. Les capsules de 120 mg ont un capuchon vert et un corps blanc imprimé avec BG12 120 mg à l'encre noire sur le corps. Les capsules de 240 mg ont un capuchon vert et un corps vert imprimé avec du BG-12 240 mg à l'encre noire sur le corps.

Stockage et manipulation

Tectrian est disponible sous forme de capsules à libération retardée de gélatine dure dans deux forces contenant 120 mg ou 240 mg de fumarate de diméthyle. Les capsules vertes et blanches de 120 mg sont imprimées avec BG-12 120 mg à encre noire. Les capsules vertes 240 mg sont imprimées avec du BG-12 240 mg à encre noire. Tecfidera est disponible comme suit:

Pack de démarrage de 30 jours ( NDC 64406-007-03):

Bouteille de 7 jours 120 mg de capsules Quantité 14
Bouteille de 23 jours 240 mg de capsules Quantité 46

Capsules de 120 mg:

Bouteille de 7 jours de 14 capsules ( NDC 64406-005-01)

Capsules de 240 mg:

Bouteille de 30 jours de 60 capsules ( NDC 64406-006-02)

Stocker à 15 ° C à 30 ° C (59 à 86 ° F). Protégez les capsules de la lumière. Stocker dans un conteneur d'origine.

Fabriqué pour: Biogen Inc. Cambridge MA 02142. Révisé: mars 2024.

Effets secondaires pour Tecfidera

Les réactions indésirables importantes suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Anaphylaxie et œdème de l'angio Avertissements et précautions ]
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive [voir Avertissements et précautions ]
• Herpès Zoster et autres infections opportunistes graves [voir Avertissements et précautions ]
• Lymphopénie [voir Avertissements et précautions ]
• Blessure au foie [voir Avertissements et précautions ]
• Flushing [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions gastro-intestinales graves [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo et incontrôlées, un total de 2513 patients ont reçu du Tecfidera et ont été suivis pendant des périodes allant jusqu'à 13 ans avec une exposition globale de 11318 années-personnes. Environ 1169 patients ont reçu plus de 5 ans de traitement avec Tecfidera et 426 patients ont reçu au moins 10 ans de traitement par Tecfidera.

Réactions indésirables dans les essais contrôlés par placebo

Dans les deux études bien contrôlées démontrant l'efficacité 1529 patients ont reçu du Tecfidera avec une exposition globale de 2244 années-personnes [voir Études cliniques ].

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous sont basés sur les informations de sécurité de 769 patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par jour et 771 patients traités par placebo.

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥10% et ≥ 2% de plus que le placebo) pour Tecfidera étaient la réduction de la diarrhée et des nausées de la douleur abdominale.

Tableau 1: Réactions indésirables dans l'étude 1 et 2 rapportées pour Tecfidera 240 mg BID à ≥ 2% 2% plus élevé que le placebo

	Tectrian N = 769 %	Placebo N = 771 %
Bouffée	40	6
Douleurs abdominales	18	10
Diarrhée	14	11
Nausée	12	9
Vomissement	9	5
Prurit	8	4
Éruption cutanée	8	3
Présent à l'urine d'albumine	6	4
Érythème	5	1
Dyspepsie	5	3
L'aspartate aminotransférase a augmenté	4	2
Lymphopénie	2	<1

Gastro-intestinal

Tectrian caused GI events (e.g. nausée vomissement diarrhée douleurs abdominales et dyspepsia). The incidence of GI events was higher early in the course of treatment (primarily in month 1) et usually decreased over time in patients treated with Tectrian compared with placebo. Four percent (4%) of patients treated with Tectrian et less than 1% of placebo patients discontinued due to gastrointestinal events. The incidence of serious GI events was 1% in clinical trial patients treated with Tectrian; these events none of which were fatal included vomissement (0.3%) et douleurs abdominales (0.3%).

Transaminases hépatiques

Une incidence accrue d'élévation des transaminases hépatiques chez les patients traitées par Tecfidera a été observée principalement au cours des six premiers mois de traitement et la plupart des patients avec des élévations avaient des niveaux <3 times the upper limit of normal (ULN) during controlled trials. Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥ 3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both TECFIDERA and placebo and were balanced between groups. There were no elevations in transaminases ≥ 3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 fois l'uln. Les interrupations dues à des transaminases hépatiques élevées étaient <1% et were similar in patients treated with Tectrian or placebo.

Éosinophilie

Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée au cours des 2 premiers mois de traitement.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Tecfidera. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Gastro-intestinal Disorders: Pancréatite aiguë; Obstruction d'ulcération de perforation gastro-intestinale et hémorragie [voir Avertissements et précautions ]

Troubles hépatobiliaires: Anomalies de la fonction hépatique (élévations des transaminases ≥ 3 fois uln avec des élévations concomitantes de la bilirubine totale> 2 fois uln) [voir Avertissements et précautions ]

Infections et infestations: Infection à l'herpès zoster et autres infections opportunistes graves [voir Avertissements et précautions ]

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Rhinorrhée

Peau et sous-cutané: Alopécie

Interactions médicamenteuses pour Tecfidera

Aucune information fournie

Avertissements pour Tecfidera

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Tecfidera

Anaphylaxie et œdème de l'angio

Tectrian can cause anaphylaxis et angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs et symptoms have included difficulté à respirer urticaria et swelling of the gorge et tongue. Patients should be instructed to discontinue Tectrian et seek immediate medical care should they experience signs et symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Leucoencéphalopathie progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) s'est produite chez les patients atteints de SEP traités par Tecfidera. Le PML est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (JCV) qui ne se produit généralement que chez les patients immunodéprimés et qui entraînent généralement une mort ou une invalidité sévère. Un cas mortel de PML s'est produit chez un patient qui a reçu Tecfidera pendant 4 ans alors qu'il était inscrit à un essai clinique. Au cours de l'essai clinique, le patient a connu une lymphopénie prolongée (le nombre de lymphocytes <0.5x10 ⁹ / L pendant 3,5 ans) tout en prenant Tecfidera [voir Lymphopénie ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function et had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

Le PML s'est également produit dans le marché postal en présence de lymphopénie ( <0.9x10 ⁹ / L). Alors que le rôle de la lymphopénie dans ces cas est incertain, les cas de PML se sont produits principalement chez les patients atteints de lymphocytes <0.8x10 ⁹ / L persistant pendant plus de 6 mois.

Au premier signe ou symptôme suggérant de retenir PML Tecfidera et effectuer une évaluation diagnostique appropriée. Les symptômes typiques associés à la PML sont des progrès divers au cours des jours à des semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou de maladresse des membres de la perturbation de la vision et des changements dans la mémoire de la pensée et l'orientation conduisant à la confusion et aux changements de personnalité.

Les résultats de l'IRM peuvent être évidents avant les signes ou symptômes cliniques. Des cas de PML diagnostiqués sur la base des résultats de l'IRM et de la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien en l'absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques au PML ont été rapportés chez les patients traités avec d'autres médicaments SEP associés à la LMP. Beaucoup de ces patients sont devenus par la suite symptomatiques avec PML. Par conséquent, la surveillance avec l'IRM pour les signes qui peuvent être cohérentes avec le PML peuvent être utiles et toute résultats suspects devrait conduire à une enquête plus approfondie pour permettre un diagnostic précoce de PML s'il est présent. Une mortalité et une morbidité liées à la PML plus faibles ont été signalées à la suite d'arrêt d'un autre médicament MS associé aux PMP chez les patients atteints de LMP qui étaient initialement asymptomatiques par rapport aux patients atteints de LMP qui avaient des signes et symptômes cliniques caractéristiques lors du diagnostic. On ne sait pas si ces différences sont dues à la détection précoce et à l'arrêt du traitement de la SEP ou à des différences de maladie chez ces patients.

Herpès Zoster et autres infections opportunistes graves

Des cas graves d'herpès zoster se sont produits avec Tecfidera, notamment l'herpès disséminé Herpès Zoster Ophthalmicus Herpès Zoster Meningoencéphalite et l'herpès zoster méningomyélite. Ces événements peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Surveillez les patients sur Tecfidera pour des signes et symptômes d'herpès zoster. Si l'herpès zoster se produit un traitement approprié pour l'herpès zoster doit être administré.

D'autres infections opportunistes graves se sont produites avec Tecfidera, notamment des cas de cytomégalovirus viral (Candida et Aspergillus) et bactérienne (Nocardia Listeria monocytogenes) et nocardia monocytogenes) et nocardia monocytogenes) et nocardia monocytogytogenes) et nocardia monocytogytogenes. Ces infections ont été rapportées chez les patients présentant une réduction du nombre de lymphocytes absolus (ALC) ainsi que chez les patients atteints d'ALC normal. Ces infections ont affecté les méninges cérébrales de la moelle épinière des poumons gastro-intestinaux pour les poumons et l'oreille. Les patients présentant des symptômes et des signes cohérents avec l'une de ces infections doivent subir une évaluation diagnostique rapide et recevoir un traitement approprié.

Envisagez de retenir le traitement Tecfidera chez les patients atteints d'herpès zoster ou d'autres infections graves jusqu'à ce que l'infection ait résolu [voir Effets indésirables ].

Lymphopénie

Tectrian may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with Tectrian et then remained stable. Four weeks after stopping Tectrian mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of Tectrian patients et <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5 x 10 ⁹ / L (limite inférieure de 0,91 x 10 normal ⁹ / L). L'incidence des infections (60% contre 58%) et des infections graves (2% vs 2%) était similaire chez les patients traités avec Tecfidera ou placebo respectivement. Il n'y a eu aucune incidence accrue des infections graves observées chez les patients atteints de dénombrements lymphocytes <0.8 x 10 ⁹ / L ou ≤0,5 x 10 ⁹ Cette <0.5 x 10 ⁹ / L pendant 3,5 ans) [voir Leucoencéphalopathie progressive ].

Dans les essais cliniques contrôlés et incontrôlés, 2% des patients ont subi une lymphopénie sévère prolongée (définie comme le nombre de lymphocytes <0.5 x 10 ⁹ / L pendant au moins six mois); Dans ce groupe de patients, la majorité des dénombrements des lymphocytes sont restés <0.5 x 10 ⁹ / L avec une thérapie continue. Chez ces patients atteints de lymphopénie sévère prolongée, le temps médian pour le nombre de lymphocytes pour revenir à la normale après l'arrêt de la Tecfidera était de 96,0 semaines.

Dans ces études cliniques contrôlées et incontrôlées chez les patients qui n'ont pas connu de lymphopénie sévère prolongée pendant le traitement, les temps médians pour le nombre de lymphocytes pour revenir à la normale après l'arrêt de la tecfidera étaient les suivants:

• 4,3 semaines chez les patients atteints de lymphopénie légère (nombre de lymphocytes ≥ 0,8x10 ⁹ / L) à l'arrêt
• 10,0 semaines chez les patients atteints de lymphopénie modérée (compter les lymphocytes 0,5 à <0.8x10 ⁹ / L) à l'arrêt et
• 16,7 semaines chez les patients atteints de lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes <0.5x10 ⁹ / L) à l'arrêt.

Tectrian has not been studied in patients with pre-existing low lymphocyte counts.

Obtenez un CBC y compris le nombre de lymphocytes avant de lancer un traitement avec Tecfidera 6 mois après le début du traitement, puis tous les 6 à 12 mois par la suite et comme indiqué cliniquement. Envisagez l'interruption de Tecfidera chez les patients atteints de lymphocytes moins de 0,5 x 10 ⁹ / L persistant pendant plus de six mois. Étant donné le potentiel de récupération retardée du nombre de lymphocytes, continuez d'obtenir le nombre de lymphocytes jusqu'à leur récupération si Tecfidera est interrompu ou interrompu en raison de la lymphopénie. Pensez à retenir le traitement des patients atteints d'infections graves jusqu'à la résolution. Les décisions sur le fait de redémarrer ou non Tecfidera devraient être individualisées en fonction des circonstances cliniques.

Blessure au foie

Des cas cliniquement significatifs de lésions hépatiques ont été signalés chez les patients traités par Tecfidera en milieu de marché postal. Le début a varié de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement avec Tecfidera. Les signes et symptômes de lésions hépatiques, y compris l'élévation des aminotransférases sériques, à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale et l'élévation de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ont été observées. Ces anomalies se sont résolues lors de l'arrêt du traitement. Certains cas ont nécessité une hospitalisation. Aucun des cas signalés n'a abouti à une transplantation hépatique d'insuffisance hépatique ou à la mort. Cependant, la combinaison de nouvelles élévations sériques de l'aminotransférase avec des niveaux accrus de bilirubine causés par des lésions hépatocellulaires induites par le médicament est un prédicteur important de lésions hépatiques graves qui peuvent entraîner une transplantation hépatique ou une mort d'insuffisance hépatique aiguë chez certains patients.

Effets indésirables ].

Obtenir la sérum aminotransférase alcaline phosphatase (ALP) et les niveaux totaux de bilirubine avant le traitement par Tecfidera et pendant le traitement comme indiqué cliniquement. Interrompre le Tecfidera si des lésions hépatiques cliniquement significatives induites par Tecfidera sont suspectées.

Bouffée

Tectrian may cause bouffée (e.g. warmth redness démangeaison et/or burning sensation). In clinical trials 40% of Tectrian treated patients experienced bouffée. Bouffée symptoms generally began soon after initiating Tectrian et usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced bouffée it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued Tectrian for bouffée et <1% had serious bouffée symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Administration of Tectrian with food may reduce the incidence of bouffée. Alternatively administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to Tectrian dosing may reduce the incidence or severity of bouffée [see Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Réactions gastro-intestinales graves

Des réactions gastro-intestinales graves, notamment l'hémorragie d'ulcération de perforation et l'obstruction, certains avec des résultats mortels ont été signalés dans le marché postal avec l'utilisation d'esters d'acide fumarique, y compris Tecfidera avec ou sans utilisation concomitante d'aspirine. La majorité de ces événements se sont produits dans les 6 mois suivant l'initiation du traitement à l'ester d'acide fumarique. Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des événements indésirables gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par Tecfidera; Ces événements dont aucun étaient mortels comprenaient des vomissements (NULL,3%) et des douleurs abdominales (NULL,3%) [voir Effets indésirables ].

Surveiller les patients évaluer rapidement et interrompre Tecfidera pour les signes et symptômes gastro-intestinaux sévères ou aggravés.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Qu'est-ce que Nitrofurantoin Mono Mac 100mg

Dosage

Informez les patients qu'ils recevront deux forces de Tecfidera lors du début du traitement: des capsules de 120 mg pour la dose de démarrage de 7 jours et des capsules de 240 mg pour la dose d'entretien à la fois à prendre deux fois par jour. Informer les patients pour avaler des capsules Tecfidera entières et intactes. Informer les patients pour ne pas écraser le contenu de la maille ou saupoudrer des capsule sur les aliments. Informer les patients que Tecfidera peut être pris avec ou sans nourriture [voir Posologie et administration ].

Anaphylaxie et œdème de l'angio

Conseiller aux patients de cesser Tecfidera et de consulter des soins médicaux s'ils développent des signes et des symptômes d'anaphylaxie ou d'œdème de l'angio Avertissements et précautions ].

Leucoencéphalopathie progressive

Informer les patients que la leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) s'est produite chez les patients qui ont reçu du Tecfidera. Informez le patient que le PML se caractérise par une progression des déficits et entraîne généralement une mort ou une invalidité grave au cours des semaines ou des mois. Instruisez le patient de l'importance de contacter son médecin s'il développe des symptômes suggérant un PML. Informez le patient que les symptômes typiques associés à la PML sont des progrès divers au fil des jours à des semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou de maladresse des membres de la vision de la vision et des changements dans la mémoire et l'orientation pensant à la confusion et aux changements de personnalité [voir Avertissements et précautions ].

Herpès Zoster et autres infections opportunistes graves

Informer les patients que l'herpès zoster et d'autres infections opportunistes graves se sont produites chez les patients qui ont reçu du Tecfidera. Instruisez le patient de l'importance de contacter son médecin s'il développe des signes ou des symptômes associés à l'herpès zoster ou à d'autres infections opportunistes graves [voir Avertissements et précautions ].

Comptes de lymphocytes

Informer les patients que Tecfidera peut diminuer le nombre de lymphocytes. Un test sanguin doit être obtenu avant de commencer le traitement. Des tests sanguins sont également recommandés après 6 mois de traitement tous les 6 à 12 mois par la suite et comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Blessure au foie

Informer les patients que Tecfidera peut provoquer des lésions hépatiques. Demandez aux patients traités par Tecfidera de signaler rapidement tous les symptômes pouvant indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite, l'inconfort abdominal supérieur droit urine ou jaunisse foncé. Un test sanguin doit être obtenu avant que les patients ne commencent le traitement et pendant le traitement comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].

Bouffée

Informez les patients que le rinçage est l'une des réactions les plus courantes, en particulier au début du traitement et peut diminuer avec le temps. Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils éprouvent des rinçages persistants et / ou graves. Conseiller les patients qui éprouvent du rinçage que la prise de Tecfidera avec de la nourriture ou la prise d'une aspirine non entérique avant de prendre Tecfidera peut aider [voir Effets indésirables ].

Gastro-intestinal (GI) Events

Informer les patients que les événements gastro-intestinaux (diarrhée et nausées de douleurs abdominales) sont parmi les réactions indésirables les plus courantes, en particulier lors de l'initiation du traitement et peuvent diminuer avec le temps. Certains patients peuvent subir des événements gastro-intestinaux plus graves. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé et de supprimer Tecfidera s'ils subissent des saignements gastro-intestinaux (par exemple, des saignements rectaux hématemèse de diarrhée) ou d'autres événements indésirables gastro-intestinaux graves (par exemple, une douleur abdominale sévère Avertissements et précautions ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité du diméthyl fumarate (DMF) ont été menées chez des souris et des rats. Chez les souris, l'administration orale de DMF (25 75 200 et 400 mg / kg / jour) pendant jusqu'à deux ans a entraîné une augmentation de l'estomac non terrestre (Forestomach) et des tumeurs rénales: carcinomes épidermoïdes et papillomas de la Forestomach chez les hommes et les femmes à 200 et 400 mg / kg / jour; Leiomyosarcome du Forestomach à 400 mg / kg / jour chez les hommes et les femmes; Adénomes et carcinomes tubulaires rénaux à 200 et 400 mg / kg / jour chez les hommes; et les adénomes du tubule rénal à 400 mg / kg / jour chez les femmes. L'exposition au plasma MMF (ASC) à la dose la plus élevée non associée aux tumeurs chez la souris (75 mg / kg / jour) était similaire à celle chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de 480 mg / jour.

Chez le rat, l'administration orale de DMF (25 50 100 et 150 mg / kg / jour) pendant jusqu'à deux ans a entraîné une augmentation des carcinomes et papillomes épidermoïdes du Forestomach à toutes les doses testées chez les hommes et les femmes et dans les adénomes interstitiels testiculaires (Leydig) à 100 et 150 mg / kg / jour. L'ASC plasmatique MMF à la dose la plus faible testée était inférieure à celle chez l'homme au RHD.

Mutagenèse

Le fumarate de diméthyle (DMF) et le fumarate de monométhyle (MMF) n'étaient pas mutagènes dans le in vitro Dosage bactérien de mutation inverse (AMES). Le DMF et le MMF étaient clastogène dans le in vitro Dosage d'aberration chromosomique dans les lymphocytes sanguins périphériques humains en l'absence d'activation métabolique. Le DMF n'était pas clastogène dans le en vain Dosage du micronucléus chez le rat.

Altération de la fertilité

Chez les rats mâles, l'administration orale de DMF (75 250 et 375 mg / kg / jour) avant et tout au long de la période d'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité; Cependant, une augmentation des spermatozoïdes non mobiles a été observée aux doses moyennes et élevées. La dose de non-effet pour les effets indésirables sur le sperme est similaire à la dose humaine recommandée (RHD) de 480 mg / jour sur une surface corporelle (mg / m ² ) base.

Chez les rats femelles, l'administration orale de DMF (20 100 et 250 mg / kg / jour) avant et pendant l'accouplement et la poursuite du jour 7 de la gestation a provoqué la perturbation du cycle œstral et l'augmentation de l'embryolethalité à la dose la plus élevée testée. La dose la plus élevée non associée aux effets indésirables (100 mg / kg / jour) est le double de RHD sur un mg / m ² base.

La toxicité testiculaire (atrophie de la dégénérescence épithéliale germinale hypospermie et / ou hyperplasie) a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez des rats de souris et des chiens dans des études de toxicité orale subchroniques et chroniques de DMF et dans une étude de toxicité orale chronique évaluant un combinaison de quatre esters d'acide fumarique (y compris DMFE) dans des rats.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles du registre de grossesse Tecfidera étudient les études d'observation et de la pharmacovigilance avec l'utilisation de fumarate de diméthyle chez les femmes enceintes n'ont pas indiqué un risque accru de malformations congénitales majeures ou d'autres résultats défavorables maternels ou fœtaux. La plupart des expositions signalées au fumarate de diméthyle ont eu lieu au cours du premier trimestre de la grossesse (voir Données ). In animals adverse effects on offspring survival growth sexual maturation et neurobehavioral function were observed when diméthyl-fumarate (DMF) was administered during pregnancy et lactation at clinically relevant doses (see Données ).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données humaines

Dans un registre prospectif de grossesse d'observation de Tecfidera (2013-2022), le taux de malformations congénitales majeures parmi 362 naissances vivantes et mortinaissances de femmes exposées au diméthyl-fumarate pendant la grossesse était de 3,6% (IC à 95%: 1,9-6,1). Aucun modèle spécifique de malformations congénitales majeures n'a été identifiée. Les limitations potentielles importantes de l'étude incluent l'exposition à une mauvaise classification sans ajustement pour les facteurs de confusion et l'absence d'une cohorte de comparaison interne.

Données sur les animaux

Chez les rats administrés par le DMF par voie orale (25 100 250 mg / kg / jour) tout au long de la toxicité embryofétale de l'organogenèse (réduction du poids corporel fœtal et de l'ossification retardée) ont été observés à la dose la plus élevée testée. Cette dose a également produit des preuves de toxicité maternelle (réduction du poids corporel). Exposition au plasma (ASC) pour le fumarate de monométhyle (MMF) Le métabolite circulant majeur à la dose sans effet est environ trois fois chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de 480 mg / jour. Chez les lapins, administré du DMF par voie orale (25 75 et 150 mg / kg / jour) tout au long de l'embryolthalité de l'organogenèse et une diminution du poids corporel maternel ont été observées à la dose la plus élevée testée. L'AUC plasmatique pour MMF à la dose de non-effet est environ 5 fois chez l'homme au RHD.

L'administration orale de DMF (25 100 et 250 mg / kg / jour) à des rats tout au long de l'organogenèse et de la lactation a entraîné une augmentation des réductions persistantes de la maturation sexuelle retardée de poids corporel (chiots mâles et femelles) et réduit le poids testiculaire à la dose la plus élevée testée. Une altération neuro-bavide a été observée à toutes les doses. Une dose sans effet pour la toxicité du développement n'a pas été identifiée. La dose la plus faible testée a été associée à l'ASC plasmatique pour MMF inférieure à celle chez l'homme au RHD.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de DMF ou de MMF dans le lait maternel. Les effets sur le nourrisson allaité et sur la production de lait sont inconnus.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Tecfidera et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du médicament ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Tecfidera n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Tecfidera

Des cas de surdose avec Tecfidera ont été signalés. Les symptômes décrits dans ces cas étaient conformes au profil d'événements indésirables connu de Tecfidera.

Il n'y a pas d'interventions thérapeutiques connues pour améliorer l'élimination de Tecfidera ni un antidote connu. En cas de surdose, déclenche un traitement de soutien symptomatique comme indiqué cliniquement.

Contre-indications pour Tecfidera

Tectrian is contraindicated in patients with known hypersensitivity to diméthyl-fumarate or to any of the excipients of Tectrian. Reactions have included anaphylaxis et angioedema [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Tecfidera

Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel le fumarate diméthyle (DMF) exerce son effet thérapeutique dans la sclérose en plaques est inconnu. Il a été démontré que le DMF et le fumarate de monométhyle métabolite (MMF) activent la voie 2 (Nrf2) dérivée du facteur nucléaire (dérivé de l'érythroïde 2) in vitro et en vain chez les animaux et les humains. La voie NRF2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif. MMF a été identifié comme un agoniste des récepteurs de l'acide nicotinique in vitro .

Pharmacodynamique

Potentiel pour prolonger l'intervalle QT

Dans une étude de QT approfondie contrôlée par placebo réalisée chez des sujets sains, il n'y avait aucune preuve que le fumarate de diméthyle provoquait l'intervalle de QT de la signification clinique (c'est-à-dire la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le plus grand QTC corrigé de base ajusté au placebo était inférieur à 10 ms).

Pharmacocinétique

Après l'administration orale de fumarate de diméthyle Tecfidera, subit une hydrolyse présystémique rapide par les estérases et est convertie en son fumarate de monométhyle métabolite actif (MMF). Le fumarate de diméthyle n'est pas quantifiable dans le plasma après l'administration orale de Tecfidera. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques liées à Tecfidera ont été effectuées avec des concentrations plasmatiques de MMF. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des sujets atteints de sclérose en plaques et de volontaires sains.

Absorption

Le Tmax médian de MMF est de 2 à 2,5 heures. La concentration plasmatique maximale (CMAX) et l'exposition globale (ASC) ont augmenté approximativement la dose proportionnellement dans la plage de dose étudiée (120 mg à 360 mg). Après l'administration de Tecfidera 240 mg deux fois par jour avec de la nourriture, le CMAX moyen de MMF était de 1,87 mg / L et l'ASC était de 8,21 mg.hr/L chez les patients atteints de SEP.

Un repas riche en calories riches en graisses n'a pas affecté l'ASC de MMF mais a diminué son CMAX de 40%. Le Tmax a été retardé de 2,0 heures à 5,5 heures. Dans cette étude, l'incidence du rinçage a été réduite d'environ 25% à l'état de la Fed.

Distribution

Le volume apparent de distribution de MMF varie entre 53 et 73 L chez des sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques humaines du MMF est de 27 à 45% et indépendante de la concentration.

Métabolisme

Chez l'homme, le fumarate de diméthyle est largement métabolisé par des estérases qui sont omniprésentes dans le sang et les tissus du tractus gastro-intestinal avant d'atteindre la circulation systémique. Un métabolisme supplémentaire de la MMF se produit à travers le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) sans implication du système du cytochrome P450 (CYP). Le MMF fumaric et l'acide citrique et le glucose sont les principaux métabolites du plasma.

Élimination

Expiration de CO ₂ est la principale voie d'élimination représentant environ 60% de la dose Tecfidera. L'élimination rénale et fécale est des itinéraires mineurs d'élimination représentant 16% et 1% de la dose respectivement. Des traces de MMF inchangées étaient présentes dans l'urine.

La demi-vie terminale de MMF est d'environ 1 heure et aucun MMF circulant n'est présent à 24 heures dans la majorité des individus. L'accumulation de MMF ne se produit pas avec plusieurs doses de Tecfidera.

Populations spécifiques

Le sexe et l'âge du poids corporel ne nécessitent pas d'ajustement de dosage.

Aucune étude n'a été menée dans des sujets souffrant de troubles hépatiques ou rénaux. Cependant, aucune condition ne devrait affecter l'exposition au MMF et donc aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune interaction médicamenteuse potentielle avec le fumarate de diméthyle ou le MMF n'a été identifiée en in vitro Études d'inhibition et d'induction du CYP ou dans les études de glycoprotéine P. Les doses uniques d'interféron bêta-1a ou d'acétate de glatiamère n'ont pas modifié la pharmacocinétique du MMF. L'aspirine, lorsqu'elle est administrée, environ 30 minutes avant Tecfidera n'a pas modifié la pharmacocinétique du MMF.

Contraceptifs oraux

La co-administration de diméthyle de diméthyle avec un contraceptif oral combiné (Norelgestromin et l'éthinylestradiol) n'a suscité aucun effet pertinent dans l'exposition aux contraceptifs oraux. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs.

Vaccins

Une étude ouverte randomisée a examiné l'utilisation concomitante de Tecfidera et de plusieurs vaccins non live chez les adultes de 27 à 55 ans avec des formes rechutes de SEP (38 sujets subissant un traitement avec Tecfidera au moment de la vaccination et 33 sujets subissant un traitement avec un interferon non pavé au moment de la vaccination). L'exposition concomitante à Tecfidera n'a pas atténué les réponses des anticorps au polysaccharide pneumococcique contenant du tétanus et aux vaccins contre les anticorps par rapport aux patients traités par l'interféron. L'impact de ces résultats sur l'efficacité des vaccins dans cette population de patients est inconnu. La sécurité et l'efficacité des vaccins vivant ou atténuées en direct administrées en concomitance avec Tecfidera n'ont pas été évaluées.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une toxicité rénale a été observée après l'administration orale répétée de diméthyl fumarate (DMF) chez les chiens et les singes de souris. La régénération des épithéliums tubulaires rénaux évoquant des lésions épithéliales tubulaires a été observée chez toutes les espèces. Une hyperplasie tubulaire rénale a été observée chez le rat avec un dosage jusqu'à deux ans. Une atrophie corticale et une fibrose interstitielle ont été observées chez les chiens et les singes à des doses supérieures à 5 mg / kg / jour. Chez les singes, la dose la plus élevée testée (75 mg / kg / jour) a été associée à une nécrose à cellule unique et à une fibrose interstitielle multifocale et diffuse indiquant une perte irréversible de tissu et de fonction rénale. Chez les chiens et les singes, la dose de 5 mg / kg / jour était associée à des expositions à la MMF plasmatiques inférieures à celles ou similaires chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD).

Une augmentation liée à la dose de l'incidence et de la gravité de la dégénérescence rétinienne a été observée chez la souris suite à l'administration orale de DMF pendant deux ans à des doses supérieures à 75 mg / kg / jour une dose associée à l'exposition au plasma MMF (AUC) similaire à celle chez l'homme au RHD.

Études cliniques

L'efficacité et l'innocuité de Tecfidera ont été démontrées dans deux études (études 1 et 2) qui ont évalué Tecfidera prise deux fois ou trois fois par jour chez les patients atteints de sclérose en plaques rémittentes (RRMS). La dose de départ pour Tecfidera était de 120 mg deux ou trois fois par jour pendant les 7 premiers jours suivis d'une augmentation à 240 mg deux ou trois fois par jour. Les deux études ont inclus des patients qui avaient connu au moins 1 rechute au cours de l'année précédant l'essai ou avaient subi un scan d'imagerie par résonance magnétique du cerveau (IRM) démontrant au moins une lésion en améliorant le gadolinium (GD) dans les 6 semaines suivant la randomisation. L'échelle de statut d'invalidité élargie (EDSS) a également été évaluée et les patients pouvaient avoir des scores allant de 0 à 5. Des évaluations neurologiques ont été effectuées au départ tous les 3 mois et au moment de la rechute suspectée. Des évaluations d'IRM ont été effectuées au mois de référence 6 et 1 et 2 dans un sous-ensemble de patients (44% dans l'étude 1 et 48% dans l'étude 2).

Étude 1: essai contrôlé par placebo dans le RRMS

L'étude 1 était une étude contrôlée en double aveugle randomisée à 2 ans chez 1234 patients atteints de RRMS. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients rechutés à 2 ans. Les critères d'évaluation supplémentaires à 2 ans comprenaient le nombre de lésions Hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement agrandies du nombre de lésions Hypointense T1 Nombre de lésions GD Taux de rechute annualisée (ARR) et temps à la progression confirmée du handicap. La progression confirmée de l'invalidité a été définie comme une augmentation au moins 1 point par rapport aux EDSS de base (augmentation de 1,5 point pour les patients avec EDSS de base de 0) soutenue pendant 12 semaines.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Tecfidera 240 mg deux fois par jour (n = 410) Tecfidera 240 mg trois fois par jour (n = 416) ou placebo (n = 408) jusqu'à 2 ans. L'âge médian était de 39 ans, le temps médian depuis le diagnostic était de 4 ans et le score EDSS médian au départ était de 2. Le temps médian sur le médicament d'étude pour tous les bras de traitement était de 96 semaines. Les pourcentages de patients qui ont terminé 96 semaines sur le médicament d'étude par groupe de traitement étaient de 69% pour les patients affectés à Tecfidera 240 mg deux fois par jour 69% pour les patients affectés à Tecfidera 240 mg trois fois par jour et 65% pour les patients affectés aux groupes placebo.

Tectrian had a statistically significant effect on all of the endpoints described above et the 240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 et Figure 1.

Tableau 2: Résultats cliniques et IRM de l'étude 1

Figure 1: Temps à 12 semaines Progression confirmée de l'invalidité (étude 1)

Étude 2: essai contrôlé par placebo dans le RRMS

L'étude 2 était une étude contrôlée par placebo en double aveugle à double aveugle à 2 ans qui comprenait également un bras de comparateur ouvert chez les patients atteints de RRMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rechute annualisé à 2 ans. Les critères d'évaluation supplémentaires à 2 ans comprenaient le nombre de lésions Hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement agrandies du nombre de lésions T1 Hypointense Nombre de lésions GD Proportion de patients ont rechuté et du temps à la progression confirmée par le handicap tel que défini dans l'étude 1.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Tecfidera 240 mg deux fois par jour (n = 359) Tecfidera 240 mg trois fois par jour (n = 345) un comparateur ouvert (n = 350) ou un placebo (n = 363) jusqu'à 2 ans. L'âge médian était de 37 ans, le temps médian depuis le diagnostic était de 3 ans et le score EDSS médian au départ était de 2,5. Le temps médian sur le médicament d'étude pour tous les bras de traitement était de 96 semaines. Les pourcentages de patients qui ont terminé 96 semaines sur le médicament d'étude par groupe de traitement étaient de 70% pour les patients affectés à Tecfidera 240 mg deux fois par jour 72% pour les patients affectés à Tecfidera 240 mg trois fois par jour et 64% pour les patients affectés aux groupes placebo.

Tectrian had a statistically significant effect on the relapse et MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The Tectrian 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3.

Tableau 3: Résultats cliniques et IRM de l'étude 2

Informations sur les patients pour Tecfidera

Tectrian ^®
(Tek 'fi de' rah)
(fumarate diméthyle) capsules à libération retardée

Qu'est-ce que Tecfidera?

• Tectrian is a prescription medicine used to treat relapsing forms of sclérose en plaques (SEP) pour inclure une maladie de réduction du syndrome cliniquement isolé et une maladie progressive secondaire active chez l'adulte.
• On ne sait pas si Tecfidera est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans

Qui ne devrait pas prendre Tecfidera?

• N'utilisez pas de tecfidera si vous avez eu une réaction allergique (comme les ruches de welts gonflant les lèvres du visage bouche ou langue ou difficulté à respirer) à Tecfidera ou à l'un de ses ingrédients. Voir ci-dessous pour une liste complète des ingrédients.

Avant de prendre et pendant que vous prenez Tecfidera, dites à votre médecin si vous avez ou avez eu:

• faible nombre de globules blancs ou une infection
• Toute autre condition médicale

Dites à votre médecin si vous êtes:

• enceinte ou prévoyez de devenir enceinte. On ne sait pas si Tecfidera nuira à votre bébé à naître. Vous et votre médecin devrez décider si vous devez prendre Tecfidera pendant que vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de devenir enceinte.
• l'allaitement maternel ou prévoyez d'allaiter. On ne sait pas si Tecfidera passe dans votre lait maternel. Vous et votre médecin devriez décider si vous prenez du tecfidera ou de l'allaitement.
• Prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre vitamines ou suppléments à base de plantes

Comment dois-je prendre Tecfidera?

• Prenez Tecfidera exactement comme votre médecin vous dit de le prendre
• La dose de départ recommandée est d'une capsule de 120 mg prise par la bouche 2 fois par jour pendant 7 jours
• La dose recommandée après 7 jours est une capsule de 240 mg prise par la bouche 2 fois par jour
• Tectrian can be taken with or without food
• Avalez Tecfidera entier. N'écrasez pas le contenu de la capsule à mâcher ou à saupoudrer sur la nourriture.
• Protégez Tecfidera de la lumière. Vous pouvez le faire en stockant les capsules dans leur conteneur d'origine.
• Si vous prenez trop de Tecfidera, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Tecfidera?

Tectrian may cause serious side effects including:

• réaction allergique (comme les ruches de welts gonflement des lèvres du visage bouche ou langue ou difficulté à respirer)
• PML une infection cérébrale rare qui entraîne généralement la mort ou une grave handicap
• diminue votre nombre de globules blancs Votre médecin doit faire un test sanguin avant de commencer le traitement avec Tecfidera et en thérapie.
• problèmes hépatiques. Votre médecin doit faire des tests sanguins pour vérifier votre fonction hépatique avant de commencer à prendre Tecfidera et pendant le traitement si nécessaire. Dites immédiatement votre médecin si vous obtenez l'un de ces symptômes d'un problème hépatique pendant le traitement.
  • fatigue sévère
  • perte d'appétit
  • Douleur sur le côté droit de votre estomac. Avoir l'urine foncée ou brune (couleur thé)
  • jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux
• Infections à l'herpès zoster (zona) y compris les infections du système nerveux central
• Autres infections graves
• Problèmes gastro-intestinaux graves y compris le blocage des ulcères et les déchirures (perforation) de l'estomac ou des intestins. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez l'un de ces symptômes pendant le traitement:
  • Douleur à l'estomac qui ne disparaît pas
  • Tabourets rouge vif ou noirs (qui ressemblent à du goudron)
  • Vomissements graves
  • Diarrhée sévère
  • Cracher du sang ou des caillots sanguins
  • Vomissement blood or your vomit looks like coffee grounds

Les effets secondaires les plus courants de Tecfidera comprennent:

• bouffée redness démangeaison or éruption cutanée
• nausée vomissement diarrhée stomach pain or indigestion. These events can be serious in some patients (see Tectrian may cause serious side effects including above).
• Bouffée et stomach problems are the most common reactions especially at the start of therapy et may decrease over time. Taking Tectrian with food may help reduce bouffée. Call your doctor if you have any of these symptoms et they bother you or do not go away. Ask your doctor if taking aspirin before taking Tectrian may reduce bouffée.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Tecfidera. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Pour plus d'informations, rendez-vous sur dailymed.nlm.nih.gov.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Tecfidera

• Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans ces informations sur les patients. N'utilisez pas Tecfidera pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Tecfidera à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.
• Si vous souhaitez plus d'informations, parlez à votre médecin ou à votre pharmacien. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Tecfidera qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Tecfidera?

Ingrédient actif: diméthyl-fumarate

Ingrédients inactifs: Microcristallins Cellulose Slicificié Microcristallins Cecroscarmellose Talc Silice Colloïdal Silicon Dioxyde de magnésium Stéarate Trééthyle Citrate Copolymère Méthacrylique Copolymère A Acide méthacrylique Copolymer Dispersion Siméthicone (30% Émulsion) Sodium Sulphate de Sodium et Polysorbate 80. Shell de capsule: Gélatin Titanium Dioxyde FD

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.