Thrombat

Description du thrombat

Le thrombate III antithrombine III (humain) est un concentré stérile non pyrogène de l'antithrombine humaine (AT) sous forme de poudre lyophilisée pour la reconstitution pour l'injection intraveineuse. Lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection USP Thrombate III a un pH de 6,0 à 7,5 et contient 110 meq / L à 210 mEq / L de sodium 110 meq / L à 210 Meq / L de chlorure de 0,075 m à 0,125 m d'alanine et pas plus de 0,1 unité d'héparine par 1 unité d'AT. Le thrombat III ne contient aucun conservateur.

Le thrombat III est préparé à partir d'unités regroupées de plasma humain de donneurs normaux. La capacité du processus de fabrication du thrombat III pour éliminer et / ou inactiver des virus enveloppés et non enveloppés a été validée par des études de dopage de laboratoire sur un modèle de processus réduit en utilisant un large éventail de virus avec diverses propriétés physicochimiques. Il y a deux étapes d'inactivation / élimination des virus dédiés inclus dans le processus de fabrication du thrombate III: une étape de traitement thermique à 60 ° C ± 0,5 ° C pendant au moins 10 heures pour l'inactivation du virus et une étape de nanofiltration pour l'élimination efficace des virus aussi faible que 18 nm.

Le processus de fabrication du thrombate III a également été étudié pour sa capacité à diminuer l'infectiosité d'un agent expérimental d'encéphalopathie spongiforme transmissible (TSE) considérée comme un modèle pour la variante des agents de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (VCJD) et de la maladie de CJD) et de Cjd) et de CJD) et de Cjd) et de Cjd). Il a été démontré qu'une étape de production individuelle dans le processus de fabrication du thrombat III diminue l'infectiosité TSE de cet agent de modèle expérimental. L'étape de réduction de TSE est l'étape de fractionnement des effluents I à l'effluent III (6.0 Log ₁₀ ). Ces études assurent une assurance raisonnable que de faibles niveaux d'infectiosité des agents VCJD / CJD s'ils étaient présents dans le matériau de départ seraient supprimés.

Utilisations pour le thrombat

Le thrombat III est une antithrombine humaine (AT) indiquée chez les patients présentant une carence héréditaire antithrombine pour:

• Traitement et prévention de la thromboembolie
• Prévention de la thromboembolie péri-opératoire et péri-partim

Dosage pour le thrombat

Pour une utilisation intraveineuse après la reconstitution uniquement

Dose

• Chaque flacon de thrombat III a l'activité fonctionnelle en unités internationales (unités) indiquées sur l'étiquette du flacon. L'attribution de puissance a été déterminée avec une standard standard contre une préparation de référence antithrombine de l'Organisation mondiale de la santé. Lorsqu'il est préparé comme indiqué, la concentration finale approximative est de 50 unités par millilitre.
• Un guide pour dosage du thrombat III est fourni dans le tableau 1.

Tableau 1: Dossiner des directives


Régime (timing)	Cible au niveau	Dose (Units)	Surveiller au niveau
Dose de chargement *	120% de la normale †	120% - BASELINE% x poids corporel (kg) 1,4%	base de base 20 minutes (pic) postinjection 12 heures après l'injection pré-injection (creux)
Dose Adjustment (Ajustez au besoin) *	80% à 120% de la normale †	Target% - creux% x poids corporel (kg) 1,4%	20 minutes (pic) postinjection au moins toutes les 12 heures après l'injection pré-injection (creux)
Dose d'entretien (Environ toutes les 24 heures ajustées au besoin)	80% à 120% de la normale †	Dose de chargement x 0,6	Environ toutes les 24 heures au besoin
* Le calcul de la dose est basé sur une incrémentiel attendue en vain Récupération de 1,4% par unité par kilogramme au-dessus des niveaux de référence ou de creux. † Exprimé en% de niveau normal basé sur le test fonctionnel au niveau.

• Surveiller les taux plasmatiques fonctionnels d'AT. [voir Tableau ci-dessus et Avertissements et PRÉCAUTIONS ] et ajuster le dosage ultérieur en fonction du niveau du creux atteint avec la dose précédente jusqu'à ce que les niveaux de pic et de creux prévisibles aient été généralement entre 80% et 120% de la normale. (1)
• Maintenir le plasma à des niveaux entre 80% et 120% en administrant des doses d'entretien de 60% de la dose de charge administrée toutes les 24 heures. Ajustez la dose de maintenance et l'intervalle entre les doses en fonction du plasma réel aux niveaux atteints.
• Individualiser les intervalles de chargement et de maintenance exacts et / ou de dose pour chaque patient en fonction de la réponse clinique individuelle à la réponse au traitement et au plasma réel aux niveaux atteints. La récupération du thrombat III peut varier selon le patient. Par exemple
  • Il a été rapporté que la demi-vie d'AT était raccourcie après une chirurgie (2) une hémorragie ou une thrombose aiguë et pendant l'administration intraveineuse de l'héparine (ou de faible poids moléculaire). (3-6) dans de telles conditions, surveillent le plasma plus fréquemment et administrer le thrombate III si nécessaire. [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ]
• Lorsqu'une perfusion de thrombate III est indiquée pour un patient atteint de carence héréditaire pour contrôler un épisode thrombotique aigu ou prévenir la thrombose pendant ou après les procédures chirurgicales ou obstétricales augmenter le niveau à la normale et maintenir ce niveau pendant 2 à 8 jours en fonction de l'indication du type de traitement et de l'étendue de la chirurgie du patient médical antécédents et jugement du médecin. Base l'administration concomitante de l'héparine dans chacune de ces situations sur le jugement médical du médecin. [voir Interactions médicamenteuses ]

Reconstitution

1. Thrombate chaud III et eau stérile pour l'injection USP (diluant) flacons à température ambiante avant de se reconstituer.
2. Retirer la bande rétrécie du flacon du thrombat III. Si la bande rétractable est absente ou montre des signes de falsification, n'utilisez pas le produit et avisez immédiatement Grifols Therapeutics Inc..
3. Retirez le bascule en plastique de chaque flacon (Fig. A). Nettoyez chaque bouchon de flacon avec un écouvillonnage d'alcool et laissez sécher la surface.
4. Retirez soigneusement la gaine en plastique de l'extrémité courte de l'aiguille de transfert. Insérez l'aiguille exposée dans le flacon de diluant au moyeu (Fig. B).
5. Saisissez soigneusement la gaine de l'autre extrémité de l'aiguille de transfert et tournez-la pour le retirer.
6. Inversez le flacon de diluant et insérez l'aiguille attachée dans le flacon du thrombat III à un angle de 45 ° (Fig. C). Cela dirigera le flux de diluant contre la paroi du flacon et minimisera le moussage. Le vide attirera le diluant dans le flacon du thrombate III. *
7. Lorsque le transfert de diluant est terminé, retirez le flacon de diluant et l'aiguille de transfert (Fig. D).
8. Immédiatement après avoir ajouté le tourbillon de diluant, le flacon du thrombate III en continu jusqu'à ce que le produit soit complètement dissous (Fig. E). Un certain moussage peut se produire mais tenter d'éviter une moussage excessive. Inspectez visuellement le flacon pour les particules et la décoloration avant l'administration.
9. Nettoyez à nouveau le haut du flacon du thrombate III reconstitué avec un nouvel écouvillard d'alcool et laissez la surface sécher.
10. Fixez l'aiguille de filtre (à partir de l'emballage) à la seringue stérile. Retirez la solution de thrombate III dans la seringue à travers l'aiguille du filtre (Fig. F).
11. Retirez l'aiguille de filtre de la seringue et remplacez par une injection appropriée ou une aiguille papillon pour l'administration.
12. Si le même patient utilise plus d'un flacon de thrombat III dessinez le contenu de plusieurs flacons dans la même seringue à travers les aiguilles de filtre fournies.

* Si le vide est perdu dans le flacon du thrombate III pendant la reconstitution, utilisez une seringue stérile pour éliminer l'eau stérile du flacon de diluant et injectez-le dans le flacon Thrombate III dirigeant le flux de liquide contre la paroi du flacon.

Administration

• Inspectez visuellement les médicaments parentéraux pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.
• Administrer le thrombate III une fois reconstitué seul sans se mélanger avec d'autres agents ou diluants.
• Administrer dans les 3 heures suivant la reconstitution. Ne vous réfrigérez pas après reconstitution.
• Adapter le taux d'administration à la réponse du patient individuel, mais l'administration de la dose entière en 10 à 20 minutes est généralement bien tolérée.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Le thrombate III est une poudre lyophilisée stérile pour la reconstitution dans les flacons à usage unique. Chaque flacon de thrombat III contient la quantité marquée d'antithrombine en unités par flacon généralement de 500 unités.

Lorsqu'il est reconstitué avec 10 ml d'eau stérile pour l'injection USP, la concentration finale est d'environ 50 unités par ml.

La puissance est déterminée avec un calibré standard en unités internationales contre une préparation de référence antithrombine de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Stockage et manipulation

Le thrombate III est fourni dans un kit contenant un flacon d'utilisation unique du thrombate III de poudre lyophilisée pour reconstitution un flacon d'eau stérile pour l'injection USP une aiguille de transfert à double extrémité stérile et une aiguille de filtre stérile. L'activité totale de AT en unités internationales est indiquée sur l'étiquette du flacon Thrombat III.

Les composants utilisés dans l'emballage du thrombate III sont fabriqués avec du latex en caoutchouc naturel.

• Stockez le thrombate III à des températures pour ne pas dépasser 25 ° C (77 ° F).
• Évitez le gel car une rupture du flacon de diluant pourrait se produire.

Références

1. Schwartz RS Bauer Ka Rosenberg Rd et al. Expérience clinique avec l'antithrombine III se concentre sur le traitement de la carence congénitale et acquise de l'antithrombine. Am J Med. 1989; 87 (Suppl 3B): 53S-60S.

2. Mannucci PM Boyer C Wolf M et al. Traitement de la carence congénitale de l'antithrombine III avec des concentrés. Br J Haematol. 1982; 50 (3): 531-5.

3. Collen D Schetz J de Cock F et al. Métabolisme de l'antithrombine III (cofacteur d'héparine) chez l'homme: effets de la thrombose veineuse et de l'administration d'héparine. Eur J Clin Invest. 1977; 7 (1): 27-35.

4. Marciniak E Gockerman JP. Diminution induite par l'héparine de l'antithrombine III circulante. Lancette. 1977; 2 (8038): 581-4.

5. O’Brien Jr Etherington MD. Effet de l'héparine et de la warfarine sur l'antithrombine III. Lancette. 1977; 2 (8050): 1232.

6. Kakkar vv Bentley Scully MF et al. Antitrollin II et héparine. Lancet 1980; 1 (8159): 103-4. Parmi ± SEM

Fabriqué par: Grifols Therapeutics Inc. Research Triangle Park NC 27709 USA. Révisé: juillet 2017

Effets secondaires pour le thrombat

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus courants (≥ 5% des sujets) étaient l'inconfort thoracique étourdissant la dysgéusie et la douleur des nausées (crampes).

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Deux essais cliniques ont été menés dans 33 sujets atteints de carence congénitale. Le premier était une étude de dose et pharmacocinétique à l'escalade à l'escalade et à l'escalade ouverte à l'étude et pharmacocinétique chez 11 sujets asymptomatiques. Huit sujets ont reçu une dose unique dégénérée séquentiellement suivie d'une dose hebdomadaire allant de 25 à 125 unité / kg. Cinq sujets (dont 2 de la première partie de l'étude) ont reçu le thrombat hebdomadaire III pendant des périodes allant jusqu'à 23 semaines de doses allant de 125 à 225 unité / kg. Le deuxième essai était une étude ouverte prospective de phase III menée chez 24 sujets pour une cinétique supplémentaire (n = 3) la prévention de la thrombose (n = 13) pendant des conditions à haut risque (chirurgie de grossesse) ou le traitement de la thrombose (n = 10). Les doses de chargement ciblaient un niveau de plasma de 120% et variaient de 33 à 150 unité / kg. Les doses d'entretien ont ciblé un plasma à une portée de 70% à 120%, ce qui était de 23 à 75 unité / kg.

Les effets indésirables rapportés au cours des 2 essais cliniques sont répertoriés dans le tableau 2. Neuf sujets (27%) ont connu 29 effets indésirables qui se sont produits au cours de 17 des 389 perfusions. Aucune réaction indésirable grave n'a été signalée. La gravité des effets indésirables a été signalée comme légère ou modérée, à l'exception de la sécrétion de plaies et de l'hématome qui était sévère.

Tableau 2: Réactions indésirables survenant lors des essais de carence héréditaire

Au cours de l'étude clinique du thrombat III, il n'y a eu aucun rapport de transmission du virus. Aucun des 12 sujets surveillés pour une médiane de 8 mois (extrêmes 2 à 19 mois) après avoir reçu le thrombat III est devenu un anticorps positif avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Aucun des 14 sujets surveillés pendant ≥ 3 mois n'a montré de preuve d'hépatite.

Interactions médicamenteuses pour le thrombat

L'effet anticoagulant de l'héparine est amélioré par un traitement simultané avec le thrombat III chez les patients atteints d'héréditaire à la carence. Ainsi, afin d'éviter de saigner la dose d'héparine (ou de faible poids moléculaire, l'héparine) peut devoir être réduite pendant le traitement avec le thrombat III.

L'effet des médicaments qui utilisent l'antithrombine pour exercer leur anticoagulation peuvent être modifiés lorsque le thrombat III est ajouté ou retiré. Effectuez régulièrement des tests de coagulation adaptés à l'anticoagulant utilisé (par exemple, l'activité APTT et anti-facteur XA) et à des intervalles proches pour éviter une anticoagulation excessive ou insuffisante. Ajustez le dosage de l'anticoagulant si nécessaire. Surveillez en outre les patients pour la survenue de saignements ou de thrombose.

Avertissements pour le thrombat

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour le thrombat

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, sont possibles. Les premiers signes de réactions d'hypersensibilité qui peuvent évoluer vers l'anaphylaxie peuvent inclure l'hypotension de l'étanchéité de l'œdème de l'œdème de l'œdème de l'œdème de la poitrine des éruptions cutanées vomissements de la paresthésie et la respiration de l'agitation et de la dyspnée. Si des symptômes d'hypersensibilité se produisent, arrêtez l'utilisation du produit immédiatement et administrez un traitement d'urgence approprié.

Transmission d'agents infectieux

Parce que le thrombate III est fabriqué à partir de sang humain, il peut comporter un risque de transmission d'agents infectieux, par exemple virus la variante de l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (VCJD) et théoriquement l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Il est également possible que des agents infectieux inconnus soient présents dans le produit. Le risque que le produit transmet des virus a été réduit en dépistant les donneurs de plasma pour une exposition préalable à certains virus en testant la présence de certaines infections à virus actuelles et en inactivant et en éliminant certains virus pendant la fabrication. Malgré ces mesures, ce produit peut encore potentiellement transmettre des maladies.

Signalez toutes les infections soupçonnées par un médecin qui, éventuellement, aurait été transmise par ce produit à Grifols Therapeutics Inc. au 1-800-520-2807.

Surveillance

Tests de laboratoire

• L'effet des médicaments qui utilisent l'antithrombine pour exercer leur anticoagulation peuvent être modifiés lorsque le thrombat III est ajouté ou retiré. Effectuez régulièrement des tests de coagulation adaptés à l'anticoagulant utilisé (par exemple, l'activité APTT et anti-facteur XA) pour éviter une anticoagulation excessive ou insuffisante. Surveillez en outre les patients pour la survenue de saignements ou de thrombose. [voir Interactions médicamenteuses ]
• Mesurer les niveaux fonctionnels de AT dans le plasma par des tests amidolytiques à l'aide de substrats chromogènes ou par des tests de coagulation. N'utilisez pas d'immunoessais car ils ne détectent pas toutes les carences héréditaires.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données avec l'utilisation du thrombat III chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé au médicament. Cependant, il y a des considérations cliniques [ Voir les considérations cliniques ]. On ne sait pas si le thrombat III peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Le thrombat III ne doit être donné à une femme enceinte que si elle est clairement nécessaire. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à quatre fois la dose humaine et n'ont révélé aucune preuve de fertilité ou de préjudice altéré ou de mal au fœtus en raison du thrombat III.

Considérations cliniques

Travail ou livraison

Suspendez l'administration de l'héparine (ou de l'héparine à faible poids moléculaire) et continuez l'administration du thrombate III pendant le travail et l'accouchement.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de thrombat III dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour le thrombat III et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du thrombat III ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la population pédiatrique n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

La sécurité et l'efficacité de la population gériatrique n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour le thrombat

Aucune information fournie

Contre-indications pour le thrombat

Aucun.

Pharmacologie clinique fou Thrombate

Mécanisme d'action

Antithrombine un alpha ₂ -Glycoprotéine du poids moléculaire 58000 est normalement présente dans le plasma humain à une concentration d'environ 12,5 mg / dL et est le principal inhibiteur plasmatique de la thrombine. L'inactivation de la thrombine par AT se produit par la formation d'une liaison covalente résultant en un complexe stoechiométrique inactif 1: 1 entre les deux impliquant une interaction de la sérine active de la thrombine et un site réactif d'arginine sur AT. AT est également capable d'inactiver d'autres composants de la cascade de coagulation, y compris les facteurs IXA XA XIA et XIIA ainsi que la plasmine. Le taux de neutralisation de la sérine protéases par AT se produit lentement en l'absence d'héparine mais est considérablement accéléré en présence d'héparine. Comme l'effet antithrombotique thérapeutique de l'héparine est médiatisé par l'héparine en vain est inefficace en l'absence ou à proximité d'AT.

Après l'administration, le thrombat III remplace temporairement les manquants chez les patients par une carence héréditaire antithrombine.

Pharmacocinétique

Dans un essai clinique de thrombat III mené dans des sujets asymptomatiques présentant une carence héréditaire à 8 sujets, on a administré une seule dose de thrombate III à des doses allant de 25 unités / kg à 125 unités / kg. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés en utilisant des tests immunologiques et fonctionnels (tableau 3).

Tableau 3: Analyses pharmacocinétiques du thrombat III chez les sujets asymptomatiques atteints de carence congénitale à la carence

Études cliniques

Dans un essai clinique en ouvert prospectif, 21 sujets ont été administrés par le thrombat III pour 16 événements de prophylaxie (n = 13 sujets) et 10 pour le traitement de la thrombose (n = 10 sujets) avec 2 sujets recevant le thrombate III pour la prophylaxie et le traitement de la thrombose. Aucun des 13 sujets atteints d'héréditaire à la carence et des antécédents de thromboembolie traités prophylactiquement à 16 occasions distinctes avec le thrombat III pour des situations de risque thrombotique élevées (11 procédures chirurgicales 5 grossesses et / ou livraisons) ont développé une complication thrombotique. L'héparine a été administrée dans 3 des 11 procédures chirurgicales. Deux des sujets enceintes ont reçu de l'héparine LMW prophylactique au cours du premier trimestre mais qui n'a pas pu maintenir une anti-coagulation avec des doses croissantes. [voir Interactions médicamenteuses ] Ils ont connu une thrombose qui a ensuite résolu avec l'ajout de thrombat III et a donc été administré par le thrombate III et la prophylaxie de l'héparine LMW par semaine au cours des deuxième et troisième trimestres et pendant le travail et l'accouchement. Ces deux sujets n'ont pas connu de nouvelle thrombose.

Dix sujets héréditaires à la carence ont été traités avec le thrombat III ainsi que l'héparine (n = 9) pour les complications thrombotiques ou thromboemboliques majeures, y compris 4 sujets atteints de thrombose au cours du premier trimestre de la grossesse. Neuf sujets se sont rétablis sans thromboses supplémentaires ni extension de la thrombose existante. Le dixième sujet est décédé en raison des complications de l'embolie pulmonaire d'origine avec l'infarctus qui a précédé le traitement par le thrombat III.

Informations sur les patients pour le thrombat

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients que les réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles et leur demander d'informer leurs médecins de toute hypersensibilité connue ou présente aux protéines plasmatiques humaines avant le traitement par le thrombate III. Informez les patients des premiers signes de réactions d'hypersensibilité, y compris l'urticaire généralisé de l'étanchéité de l'urticaire de l'hypotension et de l'anaphylaxie de la poitrine et pour informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé si ces événements se développent. [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Transmission des maladies infectieuses

Informer les patients que le thrombate III est fabriqué à partir de plasma humain et peut comporter un risque de transmission d'agents infectieux qui peuvent provoquer une maladie (par exemple les virus de la variante de la maladie de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (VCJD) et de l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD)). Informez les patients que ce risque a été réduit par le dépistage des donneurs de plasma pour une exposition préalable à certains agents infectieux en testant le plasma donné pour les marqueurs de certaines infections actuelles et en inactivant et / ou en supprimant les agents pathogènes pendant la fabrication. [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]