Versetsenio

Description de Vezenio

L'abemaciclib est un inhibiteur de la kinase pour l'administration orale. C'est une poudre blanche à jaune avec la formule empirique C ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ et a molecular weight 506.59.

Le nom chimique de l'abemaciclib est la 2-pyrimidinamine N- [5 - [(4-éthyl-1-piperazinyl) méthyl] -2-pyridinyl] -5-fluoro-4- [4fluoro-2-méthyl-1- (1-méthyléthyl) -1h-benzimidazol-6-yl]. Abemaciclib a la structure suivante:

Les comprimés Verzenio (abemaciclib) sont fournis comme comprimés beiges blancs ovales à libération immédiate ou jaunes. Les ingrédients inactifs sont les suivants: Excipients-microcristallins cellulose 102 Microcristalline cellulose 101 Lactose monohydraté de croscarmellose sodium sodium stéaryl fumarate dioxyde de silicium. Mélange de couleurs Ingrédients d'alcool polyvinylique dioxyde de titane de titane polyéthylène glycol talc oxyde de fer jaune et oxyde de fer.

Utilisations pour Vezenio

Cancer du sein précoce

Versetsenio ^® (abemaciclib) est indiqué

• En combinaison avec la thérapie endocrinienne (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase) pour le traitement adjuvant des patients adultes atteints du récepteur du facteur de croissance humain positif pour les récepteurs hormonaux (HER2). Études cliniques ].

Cancer du sein avancé ou métastatique

Versetsenio (abemaciclib) est indiqué

• En combinaison avec un inhibiteur de l'aromatase en tant que thérapie initiale à base de endocrine pour le traitement des patients adultes atteints de récepteur hormonal (HR) (HR), un cancer du sein avancé ou métastatique du récepteur de la croissance épidermique (HER2).
• En combinaison avec le fulvestrant pour le traitement des patients adultes atteints de récepteur hormonal (HR) -vocatter le facteur épidermique humain du récepteur 2 (HER2), un cancer du sein avancé ou métastatique négatif avec progression de la maladie après un traitement endocrinien.
• comme monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique HER2 négatif HER2 avec progression de la maladie après un traitement endocrinien et une chimiothérapie antérieure en milieu métastatique.

Dosage pour Verszenio

Dose et calendrier recommandés

• Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec du tamoxifène fulvestrant ou un inhibiteur de l'aromatase, la dose recommandée de Verzenio est 150 mg prise par voie orale deux fois par jour. Reportez-vous aux informations de prescription complètes pour la dose recommandée du tamoxifène fulvestrant ou de l'inhibiteur de l'aromatase utilisé.
• Les femmes et les hommes pré / périménopausées traités avec la combinaison de Verzenio plus un inhibiteur de l'aromatase doivent être traités avec un agoniste hormonal libérant des gonadotrophines (GNRH) selon les normes actuelles de pratique clinique.
• Les femmes pré / périménopausées traitées avec la combinaison de Verzenio plus Fulvestrant doivent être traitées avec une GNRH selon les normes de pratique clinique actuelles
• Lorsqu'il est utilisé comme monothérapie, la dose recommandée de Verzenio est prise par voie orale deux fois par jour.
• Pour le cancer du sein précoce, continuez Verzenio jusqu'à la fin de 2 ans de traitement ou jusqu'à ce que la maladie de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Pour le cancer du sein avancé ou métastatique, continuez un traitement jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Versetsenio may be taken with or without food [see Pharmacologie clinique ].

Demandez aux patients de prendre leurs doses de Verzenio à environ les mêmes moments chaque jour.

Si le patient vomit ou manque une dose de Verzenio, demandez au patient de prendre la dose suivante à son heure prévue. Demandez aux patients d'avaler des comprimés de Verzenio entiers et de ne pas mâcher des comprimés d'écrasement ou de diviser avant d'avaler. Demandez aux patients de ne pas ingérer des comprimés Verzenio s'ils sont cassés craqués ou non intacts.

Modification de la dose

Modification de la doses For Adverse Reactions

Les modifications de dose de Verzenio recommandées pour les effets indésirables sont fournies dans les tableaux 1-7. Arrêtez Verzenio pour les patients incapables de tolérer 50 mg deux fois par jour.

Tableau 1: Modification de la dose Versezenio - Réactions des annonceurs

Tableau 2: Modification et gestion de la dose de Verzenio - Toxicités hématologiques ^a

Tableau 3: Modification et gestion de la dose de Verzenio - Diarrhée

Tableau 4: Modification et gestion de la dose de Verzenio - Hépatotoxicité

Tableau 5: Modification et gestion de la dose de Verzenio - Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Tableau 6: Modification et gestion de la dose de Verzenio - Événements thromboemboliques veineux (VTE)

Tableau 7: Modification et gestion de la dose de Verzenio - Autres toxicités ^a

Reportez-vous aux informations de prescription complètes pour le tamoxifène fulvestrant co-administré ou un inhibiteur de l'aromatase pour les modifications de la dose et d'autres informations de sécurité pertinentes.

Modification de la dose For Use With Strong And Inhibiteurs modérés du CYP3A

Évitez l'utilisation concomitante du fort inhibiteur du CYP3A kétoconazole.

Avec l'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A autres que le kétoconazole chez les patients présentant des doses de départ recommandées de 200 mg deux fois par jour ou 150 mg deux fois par jour réduisent la dose de Verzenio à 100 mg deux fois par jour. Chez les patients qui ont eu une réduction de dose à 100 mg deux fois par jour en raison de réactions indésirables réduisent davantage la dose de Verzenio à 50 mg deux fois par jour. Si un patient prenant Verzenio interrompt un inhibiteur du CYP3A augmente la dose de Verzenio (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose qui a été utilisée avant de démarrer le fort inhibiteur [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Avec l'utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP3A modérés surveillent les effets indésirables et envisagez de réduire la dose de Verzenio dans des diminutions de 50 mg comme démontré dans le tableau 1 si nécessaire.

Modification de la dose For Patients With Severe Trouble hépatique

Pour les patients atteints d'une déficience hépatique sévère (Child Pugh-C), réduisez la fréquence de dosage de Verzenio une fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Reportez-vous aux informations de prescription complètes pour le tamoxifène fulvestrant co-administré ou l'inhibiteur de l'aromatase pour les exigences de modification de la dose pour une déficience hépatique sévère.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

50 mg de comprimés : comprimé beige ovale avec Lilly dégradé d'un côté et 50 de l'autre côté.
100 mg de comprimés : blanc ovale à tablette pratiquement blanche avec Lilly dégradé d'un côté et 100 de l'autre côté.
150 mg de comprimés : comprimé jaune ovale avec Lilly dégradé d'un côté et 150 de l'autre côté.
200 mg comprimés : comprimé beige ovale avec Lilly dégradé d'un côté et 200 de l'autre côté.

Versetsenio 50 mg de comprimés are oval beige tABlet with Lilly debossed on one side et 50 on the other side. Versetsenio 100 mg tABlet are oval white to practically white tABlet with Lilly debossed on one side et 100 on the other side. Versetsenio 150 mg de comprimés are oval yelfaible tABlet with Lilly debossed on one side et 150 on the other side. Versetsenio 200 mg comprimés are oval beige tABlet with Lilly debossed on one side et 200 on the other side.

Versetsenio Les tablettes sont fournies dans des configurations de pack de dose de 7 jours comme suit

• Pack de dose de 200 mg (14 comprimés) - Chaque pack de cloques contient 14 comprimés (200 mg par comprimé) (200 mg deux fois par jour) NDC 0002-6216-54
• Pack de dose de 150 mg (14 comprimés) - Chaque pack de cloques contient 14 comprimés (150 mg par tablette) (150 mg deux fois par jour) NDC 0002-5337-54
• Pack de dose de 100 mg (14 comprimés) - Chaque pack de cloques contient 14 comprimés (100 mg par comprimé) (100 mg deux fois par jour) NDC 0002-4815-54
• Pack de dose de 50 mg (14 comprimés) - Chaque pack de cloques contient 14 comprimés (50 mg par comprimé) (50 mg deux fois par jour) NDC 0002-4483-54

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Commercié par: Lilly USA LLC Indianapolis dans 46285 USA. Révisé: novembre 2024

Effets secondaires for Verzenio

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage

• Diarrhée [voir Avertissements et précautions ].
• Neutropénie [voir Avertissements et précautions ].
• Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou pneumonite [voir Avertissements et précautions ].
• Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ].
• Thromboembolie veineuse [voir Avertissements et précautions ].

Études cliniques Experience

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La population de sécurité décrite dans le Avertissements et précautions refléter l'exposition à Verzenio chez 3691 patients de quatre essais cliniques: Monarche Monarch 1 Monarch 2 et Monarch 3. Monarch 3. La durée médiane de l'exposition variait de 4,5 mois dans le monarque 1 à 24 mois en monarche. Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥20%) entre les essais cliniques étaient les suivantes: diarrhée neutropénie nausée nauséeux infections à la douleur abdominale anémie de fatigue Leukopénie a diminué l'appétit vomissement vomissant l'alopécie et la thrombocytopénie.

Cancer du sein précoce

Monarche: Verzenio en combinaison avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase comme traitement adjuvant

Patientes adultes atteintes de cancer du sein précoce HER2 négatif HER2 négatif pour un risque élevé de récidive

La sécurité de Verzenio a été évaluée dans Monarche une étude de 5591 patients adultes recevant Verzenio plus la thérapie endocrinienne (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase) ou le traitement endocrinien (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase) seul [voir Études cliniques ]. Patients were retomly assigned to receive 150 mg of Versetsenio orally twice daily plus tamoxifen or an aromatase inhibitor or tamoxifen or an aromatase inhibitor for two years or until discontinuation criteria were met. The median duration of Versetsenio treatment was 24 months.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) de grade 3 ou 4 étaient la neutropénie leukopénie diarrhée et la lymphopénie.

Les effets indésirables mortels se sont produits chez 0,8% des patients qui ont reçu Verzenio plus la thérapie endocrinienne (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase), notamment: insuffisance cardiaque (NULL,1%) Arrêt cardiaque Infarctus de l'infarctus du myocarde Fibrillation Cérébral Hémorragie Cérébrec-thrombosis.

L'arrêt permanent du traitement à Verzenio en raison d'une réaction indésirable a été signalé chez 19% des patients recevant du Verzenio plus du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase. Parmi les patients recevant du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, 1% ont interrompu de façon permanente en raison d'une réaction indésirable. Les effets indésirables les plus courants conduisant à des arrêts de Verzenio étaient la diarrhée (5%) de la fatigue (2%) et la neutropénie (NULL,9%).

L'interruption de dose de Verzenio due à une réaction indésirable s'est produite chez 62% des patients recevant Verzenio plus le tamoxifène ou les inhibiteurs de l'aromatase. Les effets indésirables conduisant à des interruptions de dose de Verzenio chez ≥ 5% des patients étaient de la diarrhée (20%) neutropénie (16%) leucopénie (7%) et de la fatigue (5%).

Des réductions de dose de Verzenio dues à une réaction indésirable se sont produites chez 44% des patients recevant Verzenio plus un traitement endocrinien (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase). Les effets indésirables conduisant à des réductions de dose de Verzenio à ≥5% étaient de la diarrhée (17%) neutropénie (8%) et de la fatigue (5%).

Les effets indésirables les plus courants rapportés (≥20%) dans le Verzenio plus le tamoxifène ou un bras inhibiteur de l'aromatase et ≥ 2% plus élevé que le Tamoxifène ou un bras inhibiteur de l'aromatase étaient: les infections à la diarrhée. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 8 et les anomalies de laboratoire sont présentées dans le tableau 9.

Tableau 8: Réactions indésirables (≥10%) des patients recevant du verzenio plus du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase [avec une différence entre les bras ≥ 2%] en monarche

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Versetsenio in combination with tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE include

• Prurit-9%
• Dyspepsie-8%
• Trouble des ongles-6% (comprend le trouble du lit de l'ongle Inflammation du lit de ongles Décoloration de l'ongle Dystrophie de l'ongle Dystrophie de l'ongle Pigmentation ongle Cruisant l'ongle Toxicité onychalgie onychoclasis onycholyse onychomadèse)
• Le crachation a augmenté de 6%
• Dysgeusia-5%
• Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite-3% (comprend la pneumonite radiothérapie pneumonite maladie pulmonaire interstitielle fibrose pulmonaire organisant la pneumonie radio-fibrose - sarcoïdose pulmonaire pulmonaire) sarcoïdose)
• Événements thromboemboliques (VTES) -3% veineux (comprend la thrombose du cathéter thrombose cérébrale thrombose veineuse profonde thrombose du dispositif de thrombose apparenté la thrombose de la veine veine de la veine jugulaire

Tableau 9: Anomalies de laboratoire (≥ 10%) chez les patients recevant du Verzenio plus du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase [avec une différence entre les bras de ≥ 2%] dans le monarche

Cancer du sein avancé ou métastatique

Monarch 3: Verzenio en combinaison avec un inhibiteur de l'aromatase (anastrozole ou létrozole) comme thérapie endocrinienne initiale

Femmes ménopausées avec un cancer du sein récurrent ou métastatique du sein HER2 négatif HER2.

La sécurité de Verzenio a été évaluée dans le monarque 3 Une étude de 488 femmes recevant Verzenio plus un inhibiteur d'aromatase ou un placebo plus un inhibiteur de l'aromatase [voir Études cliniques ]. Patients were retomly assigned to receive 150 mg of Versetsenio or placebo orally twice daily plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the Versetsenio arm et 13.9 months for the placebo arm.

Quel genre de médecine est l'aspirine

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) de grade 3 ou 4 étaient la neutropénie diarrhée leukopénie augmentée de l'ALT et de l'anémie.

Les décès pendant le traitement ou pendant le suivi de 30 jours, quelle que soit la causalité, ont été signalés dans 11 cas (3%) de Verzenio plus un patient traité par inhibiteur de l'aromatase contre 3 cas (2%) du placebo plus des patients traités par un inhibiteur de l'aromatase. Les causes de décès pour les patients recevant Verzenio plus un inhibiteur de l'aromatase comprenaient: 3 (NULL,9%) des décès du patients en raison d'une maladie sous-jacente 3 (NULL,9%) en raison de l'infection pulmonaire 3 (NULL,9%) en raison de la TEV 1 (NULL,3%) due à une pneumonite et à 1 (NULL,3%) en raison de l'infarcalisation cérébrale.

L'arrêt du traitement permanent en raison d'une réaction indésirable a été signalé chez 13% des patients recevant Verzenio plus un inhibiteur de l'aromatase et chez 3% des patients recevant un placebo plus un inhibiteur de l'aromatase. Adverse reactions leading to permanent discontinuation for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor were diarrhea (2%) ALT increased (2%) infection (1%) venous thromboembolic events (VTE) (1%) neutropenia (0.9%) renal impairment (0.9%) AST increased (0.6%) dyspnea (0.6%) pulmonary fibrosis (0.6%) et le poids des éruptions cutanées de l'anémie a diminué et une thrombocytopénie (chacune 0,3%).

L'interruption de dose de Verzenio due à une réaction indésirable s'est produite chez 56% des patients recevant Verzenio plus de l'anastrozole ou du létrozole. Les effets indésirables conduisant à des interruptions de dose de Verzenio chez ≥ 5% des patients étaient une neutropénie (16%) et de la diarrhée (15%).

Des réductions de dose dues à une réaction indésirable se sont produites chez 43% des patients recevant Verzenio plus de l'anastrozole ou du létrozole. Les effets indésirables conduisant à des réductions de dose chez ≥ 5% des patients étaient la diarrhée et la neutropénie. Les réductions de dose de Verzenio dues à la diarrhée de toute grade ont eu lieu chez 13% des patients recevant Verzenio plus un inhibiteur de l'aromatase, contre 2% des patients recevant un placebo plus un inhibiteur de l'aromatase. Les réductions de dose de Verzenio dues à la neutropénie de toute grade ont eu lieu chez 11% des patients recevant Verzenio plus un inhibiteur de l'aromatase, contre 0,6% des patients recevant un placebo plus un inhibiteur de l'aromatase.

Les effets indésirables les plus courants rapportés (≥20%) dans le bras Verzenio et ≥ 2% que le bras placebo étaient: la diarrhée des infections à la fatigue de la diarrhée, l'anémie de douleur abdominale nauséeux a diminué l'appétit et la leukopénie. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 10 et les anomalies de laboratoire dans le tableau 11. L'incidence de la diarrhée était la plus grande au cours du premier mois de dosage de Verzenio. Le délai médian de l'apparition du premier événement de diarrhée était de 8 jours et les durées médianes de diarrhée pour les classes 2 et pour le grade 3 étaient respectivement de 11 jours et 8 jours. La plupart des événements de diarrhée se sont rétablis ou résolus (88%) avec un traitement favorable et / ou des réductions de dose [voir Posologie et administration et Informations sur les patients ]. Nineteen percent of patients with diarrhée required a dose omission et 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to diarrhée was 38 days.

Tableau 10: Réactions indésirables (≥ 10%) chez les patients recevant Verzenio plus anastrozole ou létrozole [avec une différence entre les bras ≥ 2%] dans le monarque 3

Des réactions indésirables supplémentaires dans le monarque 3 comprennent les événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde embolie pulmonaire et thrombose veineuse pelvienne) qui ont été rapportées chez 5% des patients traités avec Verzenio plus de l'anastrozole ou du létrozole par rapport à 0,6% des patients traités avec de l'anastrozole ou du létrozole plus un placebo.

Tableau 11: Anomalies de laboratoire (≥ 10%) chez les patients recevant Verzenio plus anastrozole ou létrozole [avec une différence entre les bras ≥ 2%] dans le monarque 3

La créatinine a augmenté

Il a été démontré que l'abemaciclib augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de sécrétion tubulaire rénale sans affecter la fonction glomérulaire [voir Pharmacologie clinique ]. Across the clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versetsenio dosing remained elevated but stABle through the treatment period et were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 2: Verzenio en combinaison avec le fulvestrant

Les femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique HR2 négatif HER2 négatif avec progression de la maladie sur ou après la thérapie endocrinienne adjuvante ou métastatique ou après

La sécurité de Verzenio (150 mg deux fois par jour) plus le fulvestrant (500 mg) par rapport au placebo plus le fulvestrant a été évalué dans le monarque 2 [voir Études cliniques ]. The data described befaible reflect exposure to Versetsenio in 441 patients with HR-positive Her2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of Versetsenio plus fulvestrant in MONARCH 2.

La durée médiane du traitement était de 12 mois pour les patients recevant Verzenio plus le fulvestrant et 8 mois pour les patients recevant un placebo plus le fulvestrant.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) de grade 3 ou 4 étaient l'anémie et les infections de la neutropénie diarrhée.

Quels sont les ingrédients de Norco

Les décès pendant le traitement ou pendant le suivi de 30 jours indépendamment de la causalité ont été signalés dans 18 cas (4%) de patients traités par Verzenio plus contre 10 cas (5%) de patients traités par placebo plus. Les causes de décès pour les patients recevant Verzenio plus le fulvestrant comprenaient: 7 (2%) décès des patients en raison d'une maladie sous-jacente 4 (NULL,9%) en raison de la septicémie 2 (NULL,5%) en raison de la pneumonite 2 (NULL,5%) en raison de l'hépatotoxicité et d'un (NULL,2%) en raison de l'infarction cérébrale.

L'arrêt du traitement à l'étude permanente due à une réaction indésirable a été signalé chez 9% des patients recevant du Verzenio plus un fulvestrant et chez 3% des patients recevant un placebo plus le fulvestrant. Les effets indésirables conduisant à l'arrêt permanent pour les patients recevant du Verzenio plus le fulvestrant étaient une infection (2%) de la diarrhée (1%) de l'hépatotoxicité (1%) de la fatigue (NULL,7%) de la nausée (NULL,2%) de la douleur abdominale (NULL,2%) d'une lésion rénale aiguë (NULL,2%) et d'une infarction cérébrale (NULL,2%).

L'interruption de dose de Verzenio due à une réaction indésirable s'est produite chez 52% des patients recevant Verzenio plus le fulvestrant. Les effets indésirables conduisant à des interruptions de dose de Verzenio chez ≥ 5% des patients étaient de la diarrhée (19%) et de la neutropénie (16%).

Des réductions de dose dues à une réaction indésirable se sont produites chez 43% des patients recevant Verzenio plus le fulvestrant. Les effets indésirables conduisant à des réductions de ≥ 5% des patients étaient la diarrhée et la neutropénie. Les réductions de dose de Verzenio dues à la diarrhée de toute grade ont eu lieu chez 19% des patients recevant Verzenio plus le fulvestrant, contre 0,4% des patients recevant un placebo et un fulvestrant. Les réductions de dose de Verzenio dues à la neutropénie de toute grade se sont produites chez 10% des patients recevant Verzenio plus le fulvestrant par rapport à aucun patient ne recevant un placebo plus le fulvestrant.

Les réactions indésirables les plus courantes rapportées (≥20%) dans le bras Verzenio étaient: Diarrhée Fastigue Neusropénie infections Nausées Infections à la douleur abdominale Anémie Leukopénie a diminué les vomissements d'appétit et les maux de tête. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 12 et les anomalies de laboratoire dans le tableau 13.

Tableau 12: Réactions indésirables (≥ 10%) chez les patients recevant Verzenio plus fulvestrant [avec une différence entre les bras ≥ 2%] dans le monarque 2

Des réactions indésirables supplémentaires dans le monarque 2 incluent les événements thromboemboliques veineux (thrombose veine profonde embolie pulmonaire pulmonaire cérébral de la thrombose veineuse veineuse veineuse de la thrombose inférieure) qui ont été signalées chez 5% des patients traités par Verzenio plus un placebo par rapport à 0,9% des patients traités avec un lien de placement plus par place.

Tableau 13: Anomalies de laboratoire (≥ 10%) chez les patients recevant Verzenio plus fulvestrant [avec une différence entre les bras ≥ 2%] dans le monarque 2

La créatinine a augmenté

Il a été démontré que l'abemaciclib augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de sécrétion tubulaire rénale sans affecter la fonction glomérulaire [voir Pharmacologie clinique ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versetsenio dosing remained elevated but stABle through the treatment period et were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated glomerular filtration rate (GFR) which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 1: Verzenio administré comme monothérapie dans le cancer du sein métastatique

Les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif HR-positif qui ont reçu une thérapie endocrinienne antérieure et des régimes de chimiothérapie 1-2 dans le cadre métastatique

La sécurité de Verzenio a été évaluée dans monarque 1 Une étude multicentrique ouverte à bras unique chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 négatif mesurable [voir [voir Études cliniques ]. Patients received 200 mg Versetsenio orally twice daily until development of progressive disease or unmanageABle toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) de grade 3 ou 4 étaient la fatigue de diarrhée neutropénie et la leucopénie.

Les décès dus aux effets indésirables pendant le traitement ou pendant le suivi de 30 jours ont été signalés chez 2% des patients. La cause du décès chez ces patients était due à une infection (2 patients) ou à une pneumonite (1 patient).

Dix patients (8%) ont interrompu le traitement de l'étude à partir de réactions indésirables dues à (1 patient chacune) de la douleur abdominale thrombose artérielle aspartate aminotransférase (AST) Augmentation du sang La créatinine a augmenté la maladie rénale chronique de la diarrhée ECG QT Fracture de la hanche de fatigue prolongée de la fatigue et de la lymphopénie.

L'interruption de dose de Verzenio en raison d'une réaction indésirable s'est produite chez 58% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5%) conduisant à des interruptions de dose étaient la diarrhée (24%) de la neutropénie (16%) de la fatigue (10%) des vomissements (6%) et des nausées (5%).

Quarante-neuf pour cent des patients ont subi des réductions de dose en raison d'une réaction indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné des réductions de dose étaient la neutropénie de la diarrhée (20%) (11%) et la fatigue (9%).

Les effets indésirables les plus courants (≥20%) étaient les suivants: la diarrhée Nausée des nausées a diminué l'appétit de la douleur abdominale neutropénie des infections contre l'anémie et la thrombocytopénie. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 14 et les anomalies de laboratoire dans le tableau 15.

Tableau 14: Réactions indésirables (≥ 10%) des patients du monarque 1

Tableau 15: Anomalies de laboratoire pour les patients recevant Verzenio dans le monarque 1

La créatinine a augmenté

Il a été démontré que l'abemaciclib augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de sécrétion tubulaire rénale sans affecter la fonction glomérulaire [voir Pharmacologie clinique ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versetsenio dosing remained elevated but stABle through the treatment period et were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Verzenio. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles respiratoires : Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite [voir Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses for Verzenio

Effet d'autres médicaments sur Versezenio

Inhibiteurs du CYP3A

Des inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 ont augmenté l'exposition de l'abemaciclib plus ses métabolites actifs dans une mesure cliniquement significative et peuvent entraîner une toxicité accrue.

Kétoconazole

Évitez l'utilisation concomitante du kétoconazole. Le kétoconazole devrait augmenter l'AUC de l'abemaciclib jusqu'à 16 fois [voir Pharmacologie clinique ].

Autres inhibiteurs forts du CYP3A

Chez les patients atteints de doses de départ recommandées de 200 mg deux fois par jour ou 150 mg deux fois par jour, réduisez la dose de Verzenio à 100 mg deux fois par jour avec une utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A autres que le kétoconazole. Chez les patients qui ont eu une réduction de la dose à 100 mg deux fois par jour en raison des effets indésirables réduisent davantage la dose de Verzenio à 50 mg deux fois par jour avec une utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A. Si un patient prenant Verzenio cesse un fort inhibiteur du CYP3A augmente la dose de Verzenio (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose qui a été utilisée avant de démarrer l'inhibiteur. Les patients doivent éviter les produits de pamplemousse [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs modérés du CYP3A

Avec l'utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP3A modérés surveillent les effets indésirables et envisagez de réduire la dose de Verzenio dans des diminutions de 50 mg comme démontré dans le tableau 1 si nécessaire.

Inducteurs CYP3A solides et modérés

La co-administration d'inducteurs CYP3A fortes ou modérées a diminué les concentrations plasmatiques de l'abemaciclib plus ses métabolites actifs et peut entraîner une activité réduite. Évitez l'utilisation concomitante d'inducteurs CYP3A forts ou modérés et envisagez des agents alternatifs [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Vezenio

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Vezenio

Diarrhée

Une diarrhée sévère associée à la déshydratation et à l'infection s'est produite chez les patients traités par Verzenio.

Dans quatre essais cliniques chez 3691 patients, la diarrhée s'est produite chez 81% à 90% des patients qui ont reçu Verzenio. La diarrhée de grade 3 s'est produite chez 8% à 20% des patients recevant Verzenio [voir Effets indésirables ].

La plupart des patients ont eu une diarrhée au cours du premier mois de traitement à Verzenio. Le temps médian à l'apparition du premier événement de diarrhée variait de 6 à 8 jours; et la durée médiane de la diarrhée de grade 2 et de grade 3 variait de 6 à 11 jours et 5 à 8 jours respectivement. Dans tous les essais, 19% à 26% des patients atteints de diarrhée ont nécessité une interruption de dose de Verzenio et 13% à 23% ont nécessité une réduction de la dose.

Demandez aux patients de commencer une thérapie antidiarrhéique telle que le lopéramide au premier signe de selles en vrac augmenter les liquides buccaux et informer leur fournisseur de soins de santé pour d'autres instructions et un suivi approprié [voir Informations sur les patients ]. For 3e année or 4 diarrhée or diarrhée that requires hospitalization discontinue Versetsenio until toxicity resolves to ≤Grade 1 et then resume Versetsenio at the Next inférieur dose [see Posologie et administration ].

Neutropénie

Neutropénie including febrile neutropénie et fatal neutropenic sepsis occurred in patients treated with Versetsenio.

Dans quatre essais cliniques chez 3691 patients, une neutropénie s'est produite chez 37% à 46% des patients recevant Verzenio. Une diminution de grade ≥3 du nombre de neutrophiles (sur la base des résultats en laboratoire) s'est produite dans 19% à 32% des patients recevant Verzenio. À travers les essais, le temps médian du premier épisode de la neutropénie de grade ≥3 variait de 29 jours à 33 jours et la durée médiane de la neutropénie de grade ≥3 variait de 11 jours à 16 jours [voir Effets indésirables ].

Une neutropénie fébrile a été signalée dans <1% of patients exposed to Versetsenio across trials. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of fièvre to their healthcare provider [see Informations sur les patients ].

Surveillez les numéros sanguins complets avant le début de la thérapie Verzenio toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois par mois pendant les 2 prochains mois et comme indiqué cliniquement. Dose interruption dose reduction or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop 3e année or 4 neutropénie [see Posologie et administration ].

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou pneumonite

Une maladie pulmonaire interstitielle mortelle grave ou mortelle (ILD) ou une pneumonite peut survenir chez les patients traités par Verzenio et d'autres inhibiteurs de CDK4 / 6. Chez les patientes traitées par Verzenio dans un cancer du sein précoce (monarche n = 2791), 3% des patientes ont subi une ILD ou une pneumonite de toute grade: 0,4% étaient de grade 3 ou 4 et il y a eu un décès (NULL,1%). Chez les patientes traitées par Verzenio dans un cancer du sein avancé ou métastatique (n = 900) (Monarch 1 Monarch 2 Monarch 3) 3,3% des patientes traitées à Verzenio avaient une ILD ou une pneumonite de toute grade: 0,6% avaient des gras 3 ou 4 et 0,4% avaient des résultats mortels. Des cas supplémentaires d'ILD ou de pneumonite ont été observés dans le cadre du marché postal avec des décès signalés [voir Effets indésirables ].

Surveiller les patients pour les symptômes pulmonaires indicatifs de l'ILD ou de la pneumonite. Les symptômes peuvent inclure une dyspnée de toux d'hypoxie ou des infiltrats interstitiels sur les examens radiologiques. Les causes néoplasiques et autres causes infectieuses de tels symptômes doivent être exclues au moyen d'investigations appropriées.

Une interruption de dose ou une réduction de la dose est recommandée pour les patients qui développent une ILD ou une pneumonite ou une pneumite récurrente ou récurrente. Arrêter en permanence Verzenio chez tous les patients atteints de grade 3 ou 4 ILD ou de pneumonite [voir Posologie et administration ].

Hépatotoxicité

Grade ≥3 ALT (2% à 6%) ​​et AST (2% à 3%) ont été signalés chez les patients recevant Verzenio.

À travers trois essais cliniques chez 3559 patients (Monarche Monarch 2 Monarch 3), le temps médian à début de grade ≥3 ALT augmente de 57 à 87 jours et le temps médian de résolution au grade <3 was 13 to 14 days. The median time to onset of Grade ≥3 AST increases ranged from 71 to 185 days et the median time to resolution to Grade <3 ranged from 11 to 15 days.

Surveiller les tests de fonction hépatique (LFT) avant le début de la thérapie Verzenio toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois par mois pour les 2 prochains mois et comme indiqué cliniquement. Dose Interruption Dose de réduction Dose d'arrêt ou de retard dans les cycles de traitement de début est recommandée pour les patients qui développent une élévation de transaminase hépatique persistante ou récurrente ou de grade 3 ou de grade 4 [voir [voir Posologie et administration ].

Thromboembolie veineuse

Dans trois essais cliniques chez 3559 patients (Monarche Monarch 2 Monarch 3), des événements thromboemboliques veineux ont été signalés chez 2% à 5% des patients traités par Verzenio. Les événements thromboemboliques veineux comprenaient une thrombose veineuse profonde embolie pulmonaire pulmonaire thrombose veineuse pelvienne cerébrale de thrombose sinusale veineuse subclavienne et axillaire thrombose et thrombose de veine cava inférieure. Dans les essais cliniques, les décès dus à une thromboembolie veineuse ont été signalés chez les patients traités par Verzenio.

Versetsenio has not been studied in patients with early breast cancer who had a history of venous thromboembolism. Monitor patients for signs et symptoms of venous thrombosis et pulmonary embolism et treat as medically appropriate. Dose interruption is recommended for early breast cancer patients with any grade venous thromboembolic event et for advanced or metastatic breast cancer patients with a 3e année or 4 venous thromboembolic event [see Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats des études animales et du mécanisme d'action, Verzenio peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration de l'abémaciclib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a provoqué la tératogénicité et une diminution du poids fœtal aux expositions maternelles similaires à l'exposition clinique humaine basée sur la zone sous la courbe (AUC) à la dose humaine maximale recommandée.

Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Verzenio et pendant 3 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire les informations sur les patients approuvés par la FDA.

Diarrhée

Versetsenio may cause diarrhée which may be severe in some cases [see Avertissements et précautions ].

• L'identification et l'intervention précoces sont essentielles pour la gestion optimale de la diarrhée. Instruisez les patients qu'au premier signe de selles lâches, ils devraient commencer une thérapie antidiarrhéique (par exemple le lopéramide) et informer leur fournisseur de soins de santé pour d'autres instructions et un suivi approprié.
• Encouragez les patients à augmenter les liquides oraux.
• Si la diarrhée ne se résout pas avec le traitement antidiarrhéique dans les 24 heures à ≤ grade 1 suspendre le dosage de Verzenio [voir Posologie et administration ].

Neutropénie

Conseiller les patients sur la possibilité de développer une neutropénie et de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une fièvre particulièrement en association avec tout signe d'infection [voir Avertissements et précautions ].

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Conseiller aux patients de signaler immédiatement les symptômes respiratoires nouveaux ou aggravés [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes et symptômes de l'hépatotoxicité. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour des signes ou des symptômes d'hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ].

Thromboembolie veineuse

Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de thromboembolie tels que la douleur ou l'enflure dans une extrémité de souffrance à la tachype de la poitrine et la tachycardie [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

• Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement de Verzenio et pendant 3 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les femmes alternées à ne pas allaiter pendant le traitement de Verzenio et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Informer les mâles de potentiel de reproduction que Verzenio peut nuire à la fertilité [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

• Informez les patients pour éviter l'utilisation concomitante du kétoconazole. Une réduction de la dose peut être nécessaire pour d'autres inhibiteurs du CYP3A puissants ou pour les inhibiteurs modérés du CYP3A [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].
• Le pamplemousse peut interagir avec Verzenio. Conseillez aux patients de ne pas consommer de produits de pamplemousse pendant le traitement avec Verzenio.
• Conseiller aux patients d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs CYP3A forts et modérés et d'envisager des agents alternatifs [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].
• Conseiller aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé de tous les médicaments concomitants, y compris les médicaments sur ordonnance, médicaments en vente libre vitamines et produits à base de plantes [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Dosage

• Demandez aux patients de prendre les doses de Verzenio à environ les mêmes moments tous les jours et d'avaler entier (ne les mâche pas ou ne les divisez pas avant d'avaler) [voir Posologie et administration].
• Si le patient vomit ou manque une dose, conseille au patient de prendre la prochaine dose prescrite à l'heure habituelle [voir Posologie et administration ].
• Informez le patient que Verzenio peut être pris avec ou sans nourriture [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

L'abemaciclib a été évalué pour la cancérogénicité dans une étude de rat à 2 ans. L'abemaciclib n'était pas cancérigène chez les rats mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 3 mg / kg / jour (environ 1 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée sur la base de l'ASC).

L'abemaciclib et ses métabolites humains actifs M2 et M20 n'étaient pas mutagènes dans un test de mutation inverse bactérienne (AME) ou clastogène dans un in vitro Dosage d'aberration chromosomique dans les cellules ovaires du hamster chinois ou les lymphocytes sanguins périphériques humains. L'abemaciclib M2 et M20 n'étaient pas clastogène dans un en vain test de micronucleus de moelle osseuse de rat.

L'abemaciclib peut altérer la fertilité chez les hommes de potentiel reproducteur. Dans les études de toxicité à dose répétée jusqu'à la durée des résultats liés à l'abémaciclib dans l'épididyme de la prostate et la vésicule séminale à des doses ≥10 mg / kg / jour chez les rats et ≥ 0,3 mg / kg / jour chez les chiens, a diminué les poids des organes et la dégénération intratubulaire et la dégénération de la dégénie. Ces doses chez le rat et les chiens ont entraîné environ 2 et 0,02 fois respectivement l'exposition (AUC) chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée. Dans une étude de fertilité mâle de rat, l'abémaciclib n'a eu aucun effet sur l'accouplement et la fertilité à des doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée basée sur l'AUC).

Dans une étude de fertilité féminine de rat et de développement embryonnaire précoce, l'abémaciclib n'a pas affecté l'accouplement et la fertilité à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour (environ 3 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée basée sur l'ASC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des animaux et de son mécanisme d'action, Verzenio peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Pharmacologie clinique ]. There are no availABle human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies administration of ABemaciclib during organogenesis was teratogenic et caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Données ). Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Cependant, le risque de fond dans la population générale américaine des principaux malformations congénitales est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-foetal, les rats enceintes ont reçu des doses orales d'abémaciclib jusqu'à 15 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Les doses ≥4 mg / kg / jour ont provoqué une diminution du poids corporel fœtal et une incidence accrue de malformations et variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats comprenaient l'artère innominée absente et l'arc aortique malpositiond art-clavière malpositiond arc non ossifiée bipartite stipartite de l'ossification thoracique et les nervures rudimentaires ou nodulées. À 4 mg / kg / jour chez le rat, les expositions systémiques maternelles étaient approximativement égales à l'exposition humaine (ASC) à la dose recommandée.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de l'abemaciclib dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités de Verzenio conseille aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant le traitement à Verzenio et pendant 3 semaines après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des études animales, Verzenio peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Grossesse ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de lancer un traitement avec Verzenio.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement de Verzenio et pendant 3 semaines après la dernière dose.

Infertilité

Hommes

Sur la base des résultats des animaux, Verzenio peut nuire à la fertilité chez les hommes de potentiel reproductif [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Verzenio n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur les 2791 patients traités par Verzenio en monarche, 15% étaient âgés de 65 ans ou plus et 2,7% étaient âgés de 75 ans ou plus.

Sur les 900 patients qui ont reçu Verzenio dans Monarch 1 Monarch 2 et Monarch 3, 38% étaient âgés de 65 ans ou plus et 10% avaient 75 ans ou plus. Les réactions indésirables les plus courantes (≥5%) de grade 3 ou 4 chez les patients ≥ 65 ans à travers le monarque 1 2 et 3 étaient: neutropénie diarrhée de la fatigue de la fatigue des nausées déshydratation des infections anémiques et Alt a augmenté.

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité de Verzenio n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCR ≥30-89 ml / min estimée par Cockcroft-Gault [C-G]). La pharmacocinétique de l'abemaciclib chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 mL/min C-G) end stage renal disease or in patients on dialysis is unknown [see Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée (enfant-PUGH A ou B).

Réduire la fréquence de dosage lors de l'administration de Verzenio aux patients souffrant de troubles hépatiques graves (Child-Pugh C) [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Vezenio

Aucune information fournie

Contraindications pour Vezenio

Aucun.

Pharmacologie clinique for Verzenio

Mécanisme d'action

L'abemaciclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline (CDK4 et CDK6). Ces kinases sont activées lors de la liaison aux d-cyclines. Dans les lignées cellulaires de cancer du sein des récepteurs des œstrogènes (ER), les cyclinres D1 et CDK4 / 6 favorisent la phosphorylation de la progression du cycle cellulaire de la protéine de rétinoblastome (RB) et de la prolifération cellulaire. In vitro L'exposition continue à l'abemaciclib a inhibé la phosphorylation de RB et bloqué la progression de G1 dans la phase S du cycle cellulaire entraînant la sénescence et l'apoptose. Dans le cancer du sein, les modèles de xénogreffes abemaciclib dosés quotidiennement sans interruption en tant qu'agent unique ou en combinaison avec les anti-œstrogènes ont entraîné une réduction de la taille de la tumeur.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Sur la base de l'évaluation de l'intervalle QTC chez les patients et dans une étude de bénévolat saine, l'abémaciclib n'a pas provoqué de grandes augmentations moyennes (c'est-à-dire 20 ms) dans l'intervalle QTC.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'abemaciclib a été caractérisée chez les patientes atteintes de tumeurs solides, y compris le cancer du sein et chez les sujets sains.

Après un dosage unique et répété deux fois par jour de 50 mg (NULL,3 fois le dosage recommandé de 150 mg recommandé) à 200 mg d'abemaciclib, l'augmentation de l'exposition au plasma (AUC) et du CMAX était approximativement proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été obtenu dans les 5 jours suivant le dosage répété deux fois par jour et le rapport d'accumulation moyen géométrique estimé était de 2,3 (50% CV) et 3,2 (59% de CV) sur la base de CMAX et AUC respectivement.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'abemaciclib après une seule dose orale de 200 mg est de 45% (19% CV). Le Tmax médian d'Abemaciclib est de 8,0 heures (intervalle: 4,1-24,0 heures).

Effet de la nourriture

Combien de lasix puis-je prendre

Un repas riche en calories riches en graisses (environ 800 à 1000 calories avec 150 calories de la protéine 250 calories provenant de glucides et de 500 à 600 calories de la graisse) administrés à des sujets sains a augmenté l'ASC de l'abemaciclib plus ses métabolites actifs de 9% et une augmentation de la CMAX de 26%.

Distribution

In vitro L'abemaciclib était lié aux protéines plasmatiques humaines albumine sérique et glycoprotéine alpha-1-acide de manière indépendante de concentration de 152 ng / ml à 5066 ng / ml. Dans une étude clinique, la fraction limitée moyenne (écart standard) était de 96,3% (NULL,1) pour l'abemaciclib 93,4% (NULL,3) pour M2 96,8% (NULL,8) pour M18 et 97,8% (NULL,6) pour M20. Le volume systémique moyen géométrique de distribution est d'environ 690,3 L (49% CV).

Chez les patientes atteintes d'un cancer avancé, y compris les concentrations de cancer du sein de l'abemaciclib et ses métabolites actifs, M2 et M20 dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques non liées.

Élimination

La clairance hépatique moyenne géométrique (CL) de l'abemaciclib chez les patients était de 26,0 L / h (51% de CV) et la demi-vie moyenne d'élimination du plasma pour l'abemaciclib chez les patients était de 18,3 heures (72% de CV).

Métabolisme

Le métabolisme hépatique est la principale voie de dégagement de l'abemaciclib. L'abemaciclib est métabolisé à plusieurs métabolites principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 avec la formation de N-dééthylabemaciclib (M2) représentant la principale voie du métabolisme. Les métabolites supplémentaires incluent l'hydroxyabemaciclib (M20) Hydroxy-N-dééthylabemaciclib (M18) et un métabolite oxydatif (M1). M2 M18 et M20 sont équipotentes à l'abemaciclib et leurs AUC ont représenté 25% 13% et 26% du total des analytes circulants dans le plasma respectivement.

Excrétion

Après une seule dose orale de 150 mg d'abemaciclib radiomarqué, environ 81% de la dose a été récupérée dans les excréments et environ 3% récupérés dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les excréments était des métabolites.

Populations spécifiques

Âge le sexe et le poids corporel

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population chez les patients atteints d'âge du cancer (plage de 24 à 91 ans), le sexe (134 hommes et 856 femmes) et le poids corporel (plage de 36-175 kg) n'ont eu aucun effet sur l'exposition de l'abemaciclib.

Patients souffrant de troubles rénaux

Dans une analyse pharmacocinétique de la population de 990 individus dans lesquels 381 individus avaient une légère trouble rénal (60 ml / min ≤ CLCR <90 mL/min) et 126 individuals had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min) mild et moderate renal impairment had no effect on the exposure of ABemaciclib [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. The effect of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on pharmacokinetics of ABemaciclib is unknown.

Patients souffrant de déficience hépatique

Après une seule dose orale de 200 mg d'abémaciclib, l'AUC0-Inf non lié à la puissance relative de l'abemaciclib plus ses métabolites actifs (m2 m18 m20) dans le plasma a augmenté de 1,2 fois chez les sujets souffrant d'hépatic avec une déficience hépatique sévère (enfant-pugh C n = 6) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (n = 10) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. In subjects with severe hepatic impairment the mean plasma elimination half-life of ABemaciclib augmenté to 55 hours compared to 24 hours in subjects with normal hepatic function.

Études d'interaction médicamenteuse

Effets d'autres médicaments sur l'abemaciclib

Forts inhibiteurs du CYP3A

Kétoconazole (a strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase the AUC of ABemaciclib by up to 16-fold.

La co-administration de 500 mg de deux fois par jour des doses de clarithromycine (un fort inhibiteur du CYP3A) avec une seule dose de 50 mg de Verzenio (NULL,3 fois la posologie recommandée de 150 mg) approuvée) a augmenté la puissance relative AUC0-inf de l'abemaciclib plus de ses métabolites actifs (M2 M218 et M20) par le nombre de métabolites actifs (M28 et M20) par 2,5 Relacics (M2 M2 M2 patients cancéreux.

Inhibiteurs modérés du CYP3A

Le vérapamil et le diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A) devraient augmenter l'ASC non lié à la puissance relative de l'abemaciclib plus ses métabolites actifs (M2 M18 et M20) respectivement environ 1,6 et 2,4 fois.

Inducteurs CYP3A forts

La co-administration de 600 mg de doses quotidiennes de rifampine (un fort inducteur du CYP3A) avec une seule dose de Verzenio de 200 mg a diminué la puissance relative Auc0-Inf non liée à l'abemaciclib plus ses métabolites actifs (M2 M18 et M20) par environ 70% chez les sujets sains.

Inducteurs CYP3A modérés

Efavirenz bosentan et modafinil (inducteurs CYP3A modérés) devraient diminuer l'ASC non lié à la puissance relative de l'abemaciclib plus ses métabolites actifs (M2 M18 et M20) de 53% 41% et 29% respectivement.

Lopéramide

La co-administration d'une seule dose de 8 mg de lopéramide avec une seule dose de 400 mg d'abémaciclib chez des sujets sains a augmenté la puissance relative AUC0-Inf non liée à l'abemaciclib plus ses métabolites actifs (M2 et M20) de 12% qui ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Thérapies endocriniennes

Dans les études cliniques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'exémestane ou du tamoxifène de l'anastrozole fulvestrant sur la pharmacocinétique abemaciclib.

Effets de l'abemaciclib sur d'autres médicaments

Lopéramide

Dans une étude d'interaction médicamenteuse clinique chez des sujets sains, la co-administration d'une seule dose de 8 mg de lopéramide avec un seul abemaciclib (NULL,7 fois le dosage recommandé de 150 mg recommandé) a augmenté le lopéramide AUC0-INF par 9% et CMAX par 35% par rapport au lopéramide seul. Ces augmentations de l'exposition au lopéramide ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Metformine

Dans une étude d'interaction médicamenteuse clinique chez des sujets sains, la co-administration d'une seule dose de 1000 mg de metformine un substrat cliniquement pertinent de transporteurs rénaux OCT2 MAT2 et MAT2-K avec une seule dose de 400 mg de dose abemaciclib (NULL,7 fois le dosage recommandé de 150 mg) approuvé par le metformine AUC0-INF par 37% et le CMAX par 2% par rapport à la metformine AUC0 par 37% et le CMAX par 2% relatif seul. L'abemaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de la metformine de 45% et 62% respectivement par rapport à la metformine seule sans aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire (DFG) tel que mesuré par la clairance de l'iohexol et la cystatine sérique C.

Thérapies endocriniennes

Dans les études cliniques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'abemaciclib sur la pharmacocinétique de l'exémestane ou du tamoxifène de l'anastrozole fulvestrant.

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CYP Metabolic Pathways

Dans une étude d'interaction médicamenteuse clinique chez les patients atteints de cancer, plusieurs doses d'abemaciclib (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) n'ont pas entraîné de changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique des substrats CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 et CYP3A4. L'abemaciclib est un substrat du CYP3A4 et les changements dépendants du temps dans la pharmacocinétique de l'abemaciclib en raison de l'auto-inhibition de son métabolisme n'ont pas été observés.

Études in vitro

Systèmes de transporteur

L'abemaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2 MATE1 et MATE2-K à des concentrations réalisables à la posologie recommandée approuvée. L'augmentation de la créatinine sérique observée des études cliniques avec l'abemaciclib est probablement due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine via Oct2 Mate1 et Mate2-K [voir Effets néfastes ]. Abemaciclib et its major metABolites at clinically relevant concentrations do not inhibit the hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 et OATP1B3 or the renal uptake transporters OAT1 et OAT3.

Abemaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. L'abemaciclib et ses principaux métabolites actifs M2 et M20 ne sont pas des substrats de transporteurs d'absorption hépatique OCT1 anion organique transportant le polypeptide 1B1 (OATP1B1) ou OATP1B3.

L'abemaciclib inhibe P-gp et BCRP. Les conséquences cliniques de cette découverte sur les substrats sensibles P-gp et BCRP sont inconnues.

Inhibiteurs de la P-gp et du BCRP

In vitro Abemaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. L'effet des inhibiteurs de la P-GP ou du BCRP sur la pharmacocinétique de l'abemaciclib n'a pas été étudié.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

In repeat-dose toxicity studies up to 6-months duration oral administration of abemaciclib resulted in retinal atrophy of the eyes in mice at a dose of 150 mg/kg/day (approximately 10 times the exposure at the maximum recommended human dose based on AUC) and in rats at a dose of 30 mg/kg/day (approximately 5 times the exposure at the maximum recommended human dose based on AUC). Dans une étude de cancérogénicité de rat à 2 ans, l'administration orale de l'abémaciclib a entraîné une atrophie rétinienne dans les yeux à des doses ≥ 0,3 mg / kg / jour (environ 0,05 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée basée sur l'AUC).

Études cliniques

Cancer du sein précoce

Versetsenio In Combination With Stetard Endocrine Therapy (MonarchE)

Les patientes du cancer du sein précoce des ganglions HR2 négatifs HER2 négatifs à haut risque de monarche de récidive (NCT03155997) étaient une étude multicentrique à cohorte ouverte randomisée (1: 1) avec un cancer du sein préséfié par les nœuds de la maladie et une caractéristiques cliniques et pathologiques à un risque élevé avec un risque élevé. Pour être inscrit, les patientes devaient avoir un cancer du sein précoce HER2 négatif HR2 avec une atteinte tumorale dans au moins 1 ganglion lymphatique axillaire (PALN) et être inscrit dans la cohorte 1 devait avoir l'un ou l'autre

• ≥4 rose ou
• 1-3 Paln et au moins un de:
  • tumeur de grade 3 ou
  • Taille de la tumeur ≥50 mm

Les patients inscrits dans la cohorte 2 n'auraient pas pu répondre aux critères d'éligibilité de la cohorte 1. Pour être inscrit à la cohorte 2, les patients ont dû avoir 1 à 3 score PALN et KI-67 ≥20%. Les échantillons de tumeurs mammaires ont été testés sur des sites centraux en utilisant le test KI-67 IHC MIB-1 PharmDX (Dako Omnis) pour établir si le score Ki-67 était ≥20%.

Les patients ont été randomisés pour recevoir 2 ans de choix de thérapie endocrinienne standard de Verzenio Plus de la thérapie endocrinienne standard ou de la thérapie endocrinienne standard. La randomisation au traitement a été stratifiée par traitement antérieur (chimiothérapie néoadjuvante par rapport à la chimiothérapie adjuvante par rapport à aucune chimiothérapie); Statut ménopausique (préménopause contre post-ménopause); et région (Amérique du Nord / Europe contre l'Asie par rapport aux autres). Les hommes ont été stratifiés comme postménopausique. Après la fin de la période de traitement de l'étude, la thérapie endocrinienne adjuvante standard a été poursuivie pendant une durée d'au moins 5 ans si elle est jugée médicalement appropriée.

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans maladie invasive (IDF). Les TDI ont été définis comme le temps de la randomisation à la première occurrence de: récidive de tumeurs du sein invasive ipsilatérale Ré récurrence éloignée du cancer du sein invasive lointaine Cancer du sein invasif controlatéral Deuxième cancer invasif primaire invasif primaire ou mort attribuable à toute cause. La survie globale (OS) était une mesure des résultats supplémentaires.

Une différence statistiquement significative dans les TDS a été observée dans la population en intention de traiter (ITT) qui a été principalement attribuée aux patients traités dans la cohorte 1. Bien que les données du SG dans la cohorte 2 restent immatures, plus de décès ont été observés parmi ceux recevant Verzenio plus la thérapie endocrinienne standard par rapport à celles recevant une thérapie endocrinienne standard (10/253 vs 5/264).

Sur 5637 patients randomisés, 5120 (91%) ont été randomisés dans la cohorte 1. L'âge médian des patients était de 51 ans (extrêmes 22 à 89 ans) 99% étaient des femmes à 70% étaient blanches 24% asiatiques, 1,7% étaient noirs ou afro-américains 2,1% étaient des Indiens américains ou de l'Alaska et 0,1% étaient des insulaires natifs ou d'autres insulaires pacifiques. Quarante-trois pour cent des patients étaient préménopausiques. La plupart des patients ont reçu une chimiothérapie antérieure (37% néoadjuvant à 59% adjuvant) et une radiothérapie antérieure (96%). Soixante-cinq pour cent des patients avaient 4 ganglions lymphatiques ou plus positifs avec 22% ayant ≥10 ganglions lymphatiques positifs 41% avaient une tumeur de grade 3 et 24% avaient une taille de tumeur pathologique ≥50 mm. La majorité des patients (99%) avaient une maladie positive des récepteurs des œstrogènes et 87% avaient une maladie positive des récepteurs de la progestérone. Le traitement endocrinien initial reçu par les patients comprenait du létrozole (39%) du tamoxifène (31%) de l'anastrozole (22%) ou de l'exémestane (8%).

Les résultats de l'efficacité de la cohorte 1 sont résumés dans le tableau 16 et la figure 1. Au moment de l'analyse intérimaire de la SG, 2 OS était immature et un total de 315 (6%) des patients étaient morts dans la cohorte 1.

Tableau 16: L'efficacité entraîne un monarche dans la cohorte 1

Figure 1: Courbes Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive Verzenio plus tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase contre tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase dans la cohorte 1 (monarche)

Cancer du sein avancé ou métastatique

Versetsenio In Combination With An Aromatase Inhibiteur (Anastrozole Or Letrozole) (MONARCH 3)

Femmes ménopausées post-sédopausées avec un cancer du sein avancé ou métastatique HR2 négatif HR2 sans traitement systémique antérieur dans ce contexte de maladie

Le monarque 3 (NCT02246621) était une étude multicentrique à double aveugle randomisée (2: 1) avec un cancer du sein postménopausique avec un cancer du sein avancé HER2 négatif ou un inhibiteur de l'aromatase non comprimé pour le cancer du sein, une thérapie endocrine initiale non traitée précédemment avec un thérapie systémique.

La randomisation a été stratifiée par site de la maladie (os viscéral uniquement ou autre) et par la thérapie endocrinienne adjuvante antérieure (NEO) (inhibiteur de l'aromatase par rapport à d'autres versus sans traitement endocrinien antérieur). Au total, 493 patients ont été randomisés pour recevoir 150 mg de Verzenio ou un placebo par voie orale deux fois par jour plus le choix du médecin de létrozole (80% des patients) ou de l'anastrozole (20% des patients). L'âge médian des patients était de 63 ans (extrêmes 32 à 88 ans) et la majorité était blanche (58%) ou asiatique (30%). Au total, 51% avaient reçu un traitement systémique antérieur et 39% des patients avaient reçu une chimiothérapie 53% avaient une maladie viscérale et 22% avaient une maladie osseuse.

Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau 17 et la figure 2. PFS a été évalué selon l'évaluation RECIST des version 1.1 et PFS basée sur une revue radiologique indépendante en aveugle était cohérente avec l'évaluation de l'enquêteur. Des résultats cohérents de PFS ont été observés dans les sous-groupes de stratification du patient du site de la maladie et du traitement endocrinien adjuvant antérieur (NEO).

Tableau 17: L'efficacité se traduit dans le monarque 3 (évaluation de l'investigatrice à traiter la population)

Figure 2: Courbes Kaplan-Meier de la survie sans progression: Verzenio plus anastrozole ou létrozole contre placebo plus anastrozole ou létrozole dans une population en intention de traiter (monarque 3)

Versetsenio In Combination With Fulvestrant (MONARCH 2)

Patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique HR2 négatif HER2 négatif avec progression de la maladie sur ou après un traitement endocrinien adjuvant ou métastatique antérieur

Le monarque 2 (NCT02107703) était une étude multicentrique contrôlée par placebo randomisée chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 négatif HER2 en combinaison avec des patients atteints de la maladie suivant une thérapie endocrinienne qui n'avait pas reçu de chimiothérapie en milieu métastatique. La randomisation a été stratifiée par site de la maladie (os viscéral uniquement ou autre) et par sensibilité au traitement endocrinien antérieur (résistance primaire ou secondaire). La résistance primaire sur le traitement endocrinien a été définie comme une rechute pendant les 2 premières années de thérapie endocrinienne adjuvante ou de maladie progressive au cours des 6 premiers mois de la thérapie endocrinienne de première ligne pour le cancer du sein métastatique. Au total, 669 patients ont été randomisés pour recevoir Verzenio ou un placebo oralement deux fois par jour plus une injection intramusculaire de 500 mg de fulvestrant aux jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 du cycle 2 et au-delà (cycles de 28 jours). Les femmes pré / périménopausées ont été inscrites à l'étude et ont reçu la goseline hormonale libérant des gonadotrophines pendant au moins 4 semaines avant et pendant la durée du monarque 2. Les patients sont restés sous traitement continu jusqu'à développement d'une maladie progressive ou d'une toxicité ingérable.

L'âge médian des patients était de 60 ans (intervalle de 32 à 91 ans) et 37% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. La majorité était un statut de performance blanc (56%) et 99% des patients avaient un statut de performance en oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0 ou 1. Vingt pour cent (20%) des patients atteints de maladie métastatique de novo 27% avaient une maladie osseuse et 56% avaient une maladie viscérale. Vingt-cinq pour cent (25%) des patients avaient une résistance primaire sur le traitement endocrinien. Dix-sept pour cent (17%) des patients étaient pré ou péri ou périsaginaires.

Les résultats de l'efficacité de l'étude Monarch 2 sont résumés dans le tableau 18, les figures 3 et la figure 4. L'évaluation PFS basée sur une revue radiologique indépendante en aveugle était conforme à l'évaluation de l'investigateur. Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de stratification du patient du site de la maladie et de la résistance au traitement endocrinien pour la PFS et la SG.

Tableau 18: L'efficacité entraîne le monarque 2 (population en intention de traiter)

Figure 3: Courbes Kaplan-Meier de la survie sans progression: Verzenio plus fulvestrant contre placebo plus fulvestrant (Monarch 2)

Figure 4: Courbes Kaplan-Meier de la survie globale: Verzenio plus fulvestrant contre placebo plus fulvestrant (Monarch 2)

Versetsenio Administered As A Monotherapy In Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1)

Les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif HR-positif qui ont reçu une thérapie endocrinienne antérieure et des régimes de chimiothérapie 1-2 dans le cadre métastatique

Le monarque 1 (NCT02102490) était une étude multicentrique à étiquette ouverte à bras unique chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 négatif mesurable à HER2 mesurable dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement endocrinien avait reçu un taxane dans n'importe quel contexte et qui a reçu 1 ou 2 régimes de chimiothérapie antérieure en milieu métastatique. Au total, 132 patients ont reçu 200 mg de Verzenio par voie orale deux fois par jour selon un horaire continu jusqu'à développement d'une maladie progressive ou d'une toxicité ingérable.

L'âge médian des patients était de 58 ans (extrêmes 36 à 89 ans) et la majorité des patients étaient blancs (85%). Les patients avaient un statut de performance du groupe d'oncologie coopératif de l'Est de 0 (55% des patients) ou 1 (45%). La durée médiane des maladies métastatiques était de 27,6 mois. Quatre-vingt-dix pour cent (90%) des patients avaient des métastases viscérales et 51% des patients avaient 3 sites de maladie métastatique ou plus. Cinquante et un pour cent (51%) des patients avaient eu une ligne de chimiothérapie en milieu métastatique. Soixante-neuf pour cent (69%) des patients avaient reçu un régime basé sur le taxane en milieu métastatique et 55% avaient reçu de la capécitabine dans le cadre métastatique. Le tableau 19 fournit les résultats de l'efficacité du monarque 1.

Tableau 19: L'efficacité entraîne le monarque 1 (population en intention de traiter)

Informations sur les patients pour Vezenio

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.