Virazole

Avertissements

Qu'est-ce que Niaspan est utilisé pour traiter

L'utilisation du virazole aérosolisé (ribavirine) chez les patients nécessitant une assistance mécanique de ventilateur ne doit être entrepris que par les médecins et le personnel de soutien familier avec le ventilateur spécifique utilisé et ce mode d'administration du médicament. Une attention stricte doit être accordée aux procédures qui ont été démontrées pour minimiser l'accumulation de précipité médicamente Avertissements ).

La détérioration soudaine de la fonction respiratoire a été associée à l'initiation de l'utilisation du virazole aérosolisé (ribavirine) chez les nourrissons. La fonction respiratoire doit être soigneusement surveillée pendant le traitement. Si l'initiation du traitement au virazole aérosolisé (ribavirine) semble produire une détérioration soudaine du traitement de la fonction respiratoire ne doit être arrêtée et réintégré qu'avec une surveillance continue extrêmement de la surveillance et de la prise en compte de l'administration concomitante de bronchodilators (voir (voir Avertissements ).

Le virazole (ribavirine) n'est pas indiqué pour une utilisation chez l'adulte. Il a été démontré que les médecins et les patients doivent être conscients que la ribavirine produit des lésions testiculaires chez les rongeurs et être tératogène dans toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins); (VOIR Contre-indications ).

Description du virazole

Le virazole est une marque de la ribavirine un nucléoside synthétique avec antiviral activité. Le virazole (ribavirine) pour la solution d'inhalation est une poudre lyophilisée stérile à reconstituer pour l'administration d'aérosols. Chaque flacon en verre de 100 ml contient 6 grammes de ribavirine et lorsqu'il est reconstitué au volume recommandé de 300 ml avec de l'eau stérile pour l'injection ou de l'eau stérile pour l'inhalation (aucun conservateur ajouté) contiendra 20 mg de ribavirine par ml de pH environ 5,5. L'aérosolisation doit être réalisée dans un petit générateur d'aérosols de particules (SPAG-2) Nébuliseur uniquement.

La ribavirine est 1-bêta-d-ribofuranosyl-1h-124-triazole-3-cart) oxamide: avec la formule structurelle suivante:

La ribavirine est un composé cristallin blanc stable avec une solubilité maximale dans l'eau de 142 mg / mlat25 ° C et avec une légère solubilité dans l'éthanol. La formule empirique est C ₈ H _L2 N ₄ 0 ₅ et le poids moléculaire est de 244,21.

Utilisations pour le virazole

Virazole® (ribavirine pour la solution d'inhalation USP) est indiqué pour le traitement des nourrissons hospitalisés et des jeunes enfants présentant de graves infections des voies respiratoires inférieures dues au VRS. Un traitement au début de l'infection sévère des voies respiratoires inférieurs peut être nécessaire pour atteindre l'efficacité.

Seule une infection sévère des voies respiratoires inférieures à RSV doit être traitée avec du virazole. La grande majorité des nourrissons et des enfants atteints d'infection par le RSV ont une maladie légère auto-limitée et ne nécessitent pas d'hospitalisation ou de traitement antiviral. De nombreux enfants présentant une atteinte aux voies respiratoires plus faibles nécessitent une hospitalisation plus courte que celle nécessaire pour un cours complet d'aérosol virazole (3 à 7 jours) et ne devrait pas être traité avec le médicament. Ainsi, la décision de traiter avec le virazole devrait être basée sur la gravité de l'infection par le RSV. La présence d'une condition sous-jacente telle que l'immunosuppression prématurité ou la maladie cardiopulmonaire peut augmenter la gravité des manifestations cliniques et des complications de l'infection par le VRS.

L'utilisation du virazole aérosolisé chez les patients nécessitant une assistance mécanique sur le ventilateur ne doit être entrepris que par les médecins et le personnel de soutien familier avec ce mode d'administration et le ventilateur spécifique utilisé (voir (voir Avertissements et Posologie et administration ).

Diagnostic

L'infection par le RSV doit être documentée par une méthode diagnostique rapide telle que la démonstration de l'antigène viral dans les sécrétions des voies respiratoires par immunofluorescence ³⁴ ou Elisa ⁵ avant ou pendant les 24 premières heures de traitement. Le traitement peut être initié en attendant des résultats de tests diagnostiques rapides. Cependant, le traitement ne doit pas être poursuivi sans documentation de l'infection par le RSV. Les techniques de détection de l'antigène non culturel peuvent avoir des résultats faux positifs ou faux négatifs. Évaluation de la situation clinique La période de l'année et d'autres paramètres peuvent justifier la réévaluation du diagnostic de laboratoire.

Description des études

Nourrissons non ventilés non mécaniquement: dans deux essais contrôlés par placebo chez les nourrissons hospitalisés avec un traitement aérosolisé par les voies respiratoires inférieurs du RSV, le traitement aérosolisé du virazole a eu un effet thérapeutique, jugé par la réduction de la gravité des manifestations cliniques de la maladie au jour du traitement. ³⁴ Le traitement a été plus efficace lors de l'institut dans les 3 premiers jours de maladie clinique. Les titres de virus dans les sécrétions respiratoires ont également été significativement réduits avec le virazole dans l'une de ces études originales.4 Des études contrôlées supplémentaires menées depuis ces premiers essais de virazole aérosolisé dans le traitement de l'infection par le RSV ont soutenu ces données.

NOUVEAUX VENTIFICATIONS MÉCANIQUEMENTS: Une évaluation randomisée en double aveugle contrôlée par placebo du virazole aérosolisé à la dose recommandée a été réalisée chez 28 nourrissons nécessitant une ventilation mécanique pour une insuffisance respiratoire causée par une infection documentée par le RSV. ⁶ L'âge moyen était de 1,4 mois (ET 1,7 mois). Sept patients avaient des maladies sous-jacentes les prédisposant à une infection grave et 21 étaient auparavant normaux. Le traitement au virazole aérosolisé a diminué de manière significative la durée de la ventilation mécanique requise (NULL,9 contre 9,9 jours p = 0,01) et la durée de l'oxygène supplémentaire requis (NULL,7 contre 13,5 jours p = 0,01). Des techniques intensives de gestion et de surveillance des patients ont été utilisées dans cette étude. Il s'agit notamment de l'aspiration du tube endotrachéal toutes les 1 à 2 heures; Enregistrement du taux de ventilatoire de pression des voies respiratoires proximaux et de FLO2 toutes les heures; et surveillance du gaz du sang artériel toutes les 2 à 6 heures. Pour réduire le risque de précipitation du virazole et du ventilateur, dysfonctionnement du tube de fil chauffé, deux filtres bactériens connectés en série dans le membre expiratoire du ventilateur (avec des modifications du filtre toutes les 4 heures) et des soupapes de libération de la colonne d'eau pour surveiller les pressions du ventilateur interne.

Utilisant ces techniques, aucune difficulté technique avec l'administration du virazole n'a été rencontrée au cours de l'étude. Les événements indésirables consistaient en une pneumonie bactérienne dans un cas bactériémie Staphylococcus dans un cas et deux cas de stridor post-oxtubation. Aucun n'a été estimé comme lié à l'administration du virazole.

Dosage pour le virazole

Avant d'utiliser, Lisez soigneusement les instructions Bausch Health Small Particle Generator Aerosol Spag-2 pour une utilisation pour les instructions de fonctionnement du générateur d'aérosols à petite particule. Le virazole aérosolisé n'a été testé avec aucun autre dispositif de génération d'aérosols.

Le schéma de traitement recommandé est de 20 mg / ml de virazole comme solution de départ dans le réservoir de médicament de l'unité SPAG-2 avec administration des aérosols continue pendant 12 à 18 heures par jour pendant 3 à 7 jours. En utilisant la concentration de médicament recommandée de 20 mg / ml, la concentration moyenne d'aérosols pour une période de livraison de 12 heures serait de 190 mcg / L d'air. Le virazole aérosolisé ne doit pas être administré dans un mélange pour une aérosolisation combinée ou simultanément avec d'autres médicaments aérosolisés.

Nourrissons non mécaniquement ventilés

Le virazole doit être livré à un capot d'oxygène pour nourrisson du générateur d'aérosol Spag®-2. L'administration par masque facial ou une tente à oxygène peut être nécessaire si un capot ne peut pas être utilisé (voir Instructions SPAG-2 pour une utilisation ). However the volume et condensation area are larger in a tent et this may alter delivery dynamics of the drug.

Nourrissons ventilés mécaniquement

Le calendrier de dose et d'administration recommandé pour les nourrissons qui ont besoin de ventilation mécanique sont les mêmes que pour ceux qui ne le font pas. Un ventilateur de pression ou de cycle de volume peut être utilisé conjointement avec le SPAG-2. Dans les deux cas, les patients devraient avoir leurs tubes endotrachéaux aspirés toutes les 1 à 2 heures et leurs pressions pulmonaires surveillées fréquemment (toutes les 2 à 4 heures). Pour les ventilateurs de pression et de volume, les filtres de tubes conjonctifs et de bactéries chauffés chauffants en série dans le membre expiratoire du système (qui doivent être modifiés fréquemment, c'est-à-dire toutes les 4 heures) doivent être utilisés pour minimiser le risque de précipitation du virazole dans le système et le risque ultérieur de dysfonctionnement du ventilateur. Les soupapes de libération de pression de la colonne d'eau doivent être utilisées dans le circuit du ventilateur pour les ventilateurs à cycle de pression et peuvent être utilisés avec des ventilateurs à cycle de volume (voir Instructions SPAG-2 pour une utilisation pour des instructions détaillées ).

Méthode de préparation

La marque virazole de ribavirine est fournie comme 6 grammes de poudre lyophilisée pour le flacon de 100 ml pour l'administration d'aérosols uniquement. Par technique stérile reconstituant le médicament avec un minimum de 75 ml d'eau stérile pour l'injection USP ou l'inhalation dans le flacon de verre d'origine de 100 ml. Bien secouer. Transfert dans le réservoir SPAG-2 stérilisé à 500 ml stérilisé et dilué à un volume final de 300 ml avec de l'eau stérile pour l'injection USP ou l'inhalation. La concentration finale doit être de 20 mg / ml. Important: cette eau n'aurait pas dû avoir un agent antimicrobien ou une autre substance ajoutée. La solution doit être inspectée visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Les solutions qui ont été placées dans l'unité SPAG-2 doivent être jetées au moins toutes les 24 heures et lorsque le niveau liquide est faible avant d'ajouter une solution nouvellement reconstituée.

Comment fourni

Virazole ® (Ribavirine pour la solution d'inhalation USP) est fourni en un pack et un nombre de quatre packs contenant 100 ml de flacons en verre avec 6 grammes de médicament lyophilisé stérile qui doit être reconstitué avec 300 ml d'eau stérile pour l'injection USP ou de l'eau stérile pour l'inhalation (sans conservateurs) et administré uniquement par un petit générateur d'aérosols de particules (Spag®-2).

NDC 0187-0007-01 Un flacon de verre de 6 g
NDC 0187-0007-14 quatre flacons en verre de 6 g

Norco est-il le même que Lortab

Stockage

Les flacons contenant la poudre de médicament lyophilisée doivent être stockés dans un endroit sec à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F). Les solutions reconstituées peuvent être stockées dans des conditions stériles à température ambiante (20 ° à 30 ° C (68 ° à 86 ° F) pendant 24 heures. Les solutions qui ont été placées dans l'unité SPAG-2 doivent être jetées au moins toutes les 24 heures.

Références

3. Taber LH Knight contre Gilbert Be McClung Hw et al. Traitement des aérosols virazole de la bronchiolite associée à une infection des voies respiratoires chez les nourrissons. Pediatrics 72: 613-618 1983.

4. Hall CB McBride JT Walsh Ee Bell DM et al. Traitement du virazole aérosolisé des nourrissons atteints d'une infection virale respiratoire syncytiale. N Engl J Med 308: 1443-7 1983.

5. Hendry RM McLntosh K Fahnestock ML et Pierik Lt. Dosage immunosorbant lié à l'enzyme pour la détection de l'infection respiratoire du virus syncytial J Clin Microbiol 16: 329-33 1982.

6. Smith David W. Frankel Lorry R. Mather Larry H. Tang Allen T.S. Ariagno Ronald L. Prober Charles G. Un essai contrôlé de la ribavirine aérosolisée chez les nourrissons recevant une ventilation mécanique pour une infection sévère du virus respiratoire syncytial. N Engl J Med 1991; 325: 24-29.

* Des copies du rapport peuvent être achetées auprès du National Technical Information Service 5285 Port Royal Road Springfield VA 22161; Demandez une publication PB 93119-345.

Fabriqué pour: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fabriqué par: Hospira Inc. McPherson KS 67460 USA. Révisé: mai 2019

Effets secondaires pour le virazole

La description des effets indésirables est basée sur des événements d'études cliniques (environ 200 patients) menés avant 1986 et l'essai contrôlé du virazole aérosolisé mené en 1989-1990.

Des données supplémentaires provenant de rapports spontanés post-marketing d'événements indésirables chez des patients individuels sont disponibles depuis 1986.

Décès

Décès during or shortly after treatment with aerosolized Virazole have been reported in 20 cases of patients treated with Virazole (12 of these patients were being treated for RSV infections). Several cases have been characterized as possibly related to Virazole by the treating physician; these were in infants who experienced worsening respiratory status related to bronchospasm while being treated with the drug. Several other cases have been attributed to mechanical ventilator malfunction in which Virazole precipitation within the ventilator apparatus led to excessively high pulmonary pressures et diminished oxygenation. In these cases the monitoring procedures described in the current package insert were not employed (see Description des études Avertissements et Posologie et administration ).

Pulmonaire et cardiovasculaire

La fonction pulmonaire s'est considérablement détériorée lors du traitement au virazole aérosolisé chez six des six adultes atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique et chez quatre des six adultes asthmatiques. Une dyspnée et une douleur poitrine ont également été signalées dans ce dernier groupe. Des anomalies mineures de la fonction pulmonaire ont également été observées chez des volontaires adultes en bonne santé.

Dans la population d'étude originale d'environ 200 nourrissons qui ont reçu du virazole aérosolisé, plusieurs événements indésirables graves se sont produits chez des nourrissons gravement malades atteints de maladies sous-jacentes mortelles dont beaucoup nécessitaient une ventilation assistée. Le rôle du virazole dans ces événements est indéterminé. Depuis l'approbation du médicament en 1986, des rapports supplémentaires d'événements graves et non mortels ont été rarement déposés. Les événements associés à l'utilisation des virazole aérosolisés ont inclus les éléments suivants:

Pulmonaire

Aggravation du statut respiratoire bronchospasme œdème pulmonaire pulmonaire hypoventilation cyanose dyspnée pneumonie bactérienne pneumothorax apnée atélectasie et dépendance du ventilateur.

Cardiovasculaire

Hypotension cardiaque Bradycardie et Toxicité de la numérisation. La bradycardie et la tachycardie de la bigéminy ont été décrites chez des patients atteints d'une maladie cardiaque congénitale sous-jacente.

Certains sujets nécessitant une ventilation assistée ont connu de graves difficultés en raison d'une ventilation inadéquate et d'un échange de gaz. La précipitation du médicament dans l'appareil ventilatoire, y compris le tube endotrachéal, a entraîné une augmentation de la pression expiratoire de fin positive et une pression inspiratoire positive accrue. Posologie et administration ).

Hématologique

Bien que l'anémie n'ait pas été signalée avec l'utilisation de virazole aérosolisé dans des essais cliniques contrôlés La plupart des nourrissons traités par l'aérosol n'ont pas été évalués 1 à 2 semaines après le traitement lorsque l'anémie est susceptible de se produire. Il a été démontré que l'anémie se produit fréquemment avec le virazole oral et intraveineux expérimental chez l'homme. Des cas également de réticulocytose d'anémie (type non spécifiée) et d'anémie hémolytique associés à l'utilisation du virazole aérosolisé ont été signalés par le biais de systèmes de déclaration post-commercialisation. Tous ont été réversibles avec l'arrêt du médicament.

Autre

L'éruption et la conjonctivite ont été associées à l'utilisation du virazole aérosolisé. Ceux-ci se résolvent généralement dans les heures suivant l'arrêt de la thérapie. Les crises et l'asthénie associées à un traitement expérimental intraveineux virazole ont également été signalées.

Événements indésirables chez les travailleurs de la santé

Des études sur l'exposition environnementale au virazole aérosolisé chez les travailleurs de la santé administrant des soins aux patients recevant le médicament n'ont pas détecté de signes ou de symptômes défavorables liés à l'exposition. Cependant, 152 travailleurs de la santé ont déclaré avoir connu des événements indésirables grâce à une surveillance post-commercialisation. Presque tous étaient chez des individus fournissant des soins directs aux nourrissons recevant du virazole aérosolisé. Sur 358 événements de ces 152 rapports de soins de santé individuels, les rapports et les symptômes les plus courants étaient les maux de tête (51% des rapports) conjonctivite (32%) et la pharyngite ou la dégrimation des éruptions cutanées nausées nausées (10-20%). Plusieurs cas de bronchospasme et / ou de douleurs thoraciques ont également été signalés généralement chez des personnes atteintes d'une maladie réactive sous-jacente connue. Plusieurs rapports de cas de dommages aux lentilles de contact après une exposition prolongée étroite au virazole aérosolisé ont également été signalés. La plupart des signes et symptômes signalés se sont produits chez des agents de santé exposés résolus dans les minutes à des heures suivant l'arrêt de l'exposition étroite au virazole aérosolisé (voir également Informations pour le personnel des soins de santé ).

Les symptômes du RSV chez les adultes peuvent inclure la conjonctivite des maux de tête mal de gorge et/or toux fièvre hoarseness nasal congestion et respiration sifflante although RSV infections in adults are typically mild et transient. Such infections represent a potential hazard to uninfected hospital patients. It is unknown whether certain symptoms cited in reports from health care workers were due to exposure to the drug or infection with RSV. Hospitals should implement appropriate infection control procedures.

Pour signaler des réactions indésirables suspectées, contactez Bausch Health US LLC au 1-800-321-4576 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Interactions médicamenteuses pour le virazole

Des études cliniques sur les interactions du virazole avec d'autres médicaments couramment utilisées pour traiter les nourrissons atteints d'infections de RSV telles que les bronchodilatateurs de digoxine d'autres agents antiviraux antibiotiques ou anti-métabolites n'ont pas été menés. L'interférence par le virazole avec des tests de laboratoire n'a pas été évaluée.

Avertissements for Virazole

Une détérioration soudaine de la fonction respiratoire a été associée à l'initiation de l'utilisation du virazole aérosolisé chez les nourrissons. La fonction respiratoire doit être soigneusement surveillée pendant le traitement. Si l'initiation du traitement au virazole aérosolisé semble produire une détérioration soudaine du traitement de la fonction respiratoire ne doit être arrêtée et réintégrale qu'avec une surveillance continue extrême et une considération de l'administration concomitante de bronchodilateurs.

Utiliser avec des ventilateurs mécaniques

L'utilisation du virazole aérosolisé chez les patients nécessitant une assistance mécanique sur le ventilateur ne doit être entreprise que par les médecins et le personnel de soutien familier avec ce mode d'administration et le ventilateur spécifique utilisé. Une attention stricte doit être accordée aux procédures qui ont été démontrées pour minimiser l'accumulation de précipité médicamenteuse, ce qui peut entraîner un dysfonctionnement mécanique du ventilateur et une augmentation des pressions pulmonaires accrues. Ces procédures incluent l'utilisation de filtres bactéries en série dans le membre expiratoire du circuit du ventilateur avec des changements fréquents (toutes les 4 heures) des soupapes de libération de pression de la colonne d'eau pour indiquer des pressions de ventilateur élevées sur la surveillance fréquente de ces appareils et une vérification que les cristaux de ribavirine ne se sont pas accumulés dans le circuit du ventilateur et la succiation et la surveillance fréquentes du patient (voir (voir dans le circuit du ventilateur et la succion et la surveillance fréquentes du patient (voir (voir dans le circuit du ventilateur et la succion et la surveillance fréquentes du patient (voir (voir dans le circuit du ventilateur et la succursante et la surveillance fréquentes du patient (voir (voir dans le circuit du ventilateur et la succursante et la surveillance fréquentes du patient (voir (Voir Description des études ).

Ceux qui administrent le virazole aérosolisé en conjonction avec l'utilisation du ventilateur mécanique doivent être familiers avec des descriptions détaillées de ces procédures telles que décrites dans les instructions SPAG-2 à utiliser.

Fentanyl Patch 12 MCG Valeur de la rue

Précautions for Virazole

Général

Les patients présentant une infection sévère des voies respiratoires inférieures en raison du VRS nécessitent une surveillance optimale et une attention à l'état respiratoire et fluide (voir Instructions SPAG-2 pour une utilisation ).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse et mutagenèse

La ribavirine a augmenté l'incidence des transformations et des mutations cellulaires dans les cellules BALB / C 3T3 (fibroblastes) et L5178Y (lymphome) à des concentrations de 0,015 et 0,03 à 5,0 mg / ml (sans activation métabolique). Des augmentations modestes des taux de mutation (3-4x) ont été observées à des concentrations entre 3,75 et 10,0 mg / ml dans des cellules L5178y in vitro avec l'ajout d'une fraction d'activation métabolique. Dans le test de micronucleus de souris, la ribavirine était clastogène à des doses intraveineuses de 20-200 mg / kg (équivalent humain estimé de 1,67 à 16,7 mg / kg en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour un adulte de 60 kg). La ribavirine n'était pas mutagène dans un dominant Dosage létal chez le rat à des doses intrapéritonéales entre 50 et 200 mg / kg lorsqu'ils sont administrés pendant 5 jours (équivalent humain estimé de 7,14 à 28,6 mg / kg en fonction de l'ajustement de la surface corporelle; voir Pharmacocinétique ).

Les études de cancérogénicité in vivo avec la ribavirine sont incomplètes. Cependant, les résultats d'une étude d'alimentation chronique avec la ribavirine chez le rat à des doses de 16 à 100 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2,3-14,3 mg / kg / jour basé sur un ajustement de la surface corporelle pour l'adulte) suggèrent que la ribavirine peut induire des tutualités picratoires pancréatiques mammaires bénignes. Les résultats préliminaires de deux études orales sur l'oncogénicité de gavage chez la souris et le rat (18-24 mois; doses de 20-75 et 10-40 mg / kg / jour respectivement [équivalent humain estimé de 1,67-6,25 et 1,43-5,71 mg / kg / jour en fonction du potentiel de surface corporelle pour l'adper Pharmacocinétique ). However these studies have demonstrated a relationship between chronic ribavirin exposure et increased incidences of vascular lesions (microscopic hemorrhages in mice) et retinal degeneration (in rats).

Altération de la fertilité

La fertilité des animaux traités à la ribavirine (mâle ou femelle) n'a pas été entièrement étudiée. Cependant, dans l'administration de la souris de ribavirine à des doses entre 35 et 150 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2,92-12,5 mg / kg / jour basé sur un ajustement de la surface corporelle pour l'adulte) a entraîné une atrophie des tubules significative a diminué les concentrations de spermatozoïdes et un nombre accru de spermatozoïdes avec une triphologie annorale. La récupération partielle de la production de spermatozoïdes était apparente 3 à 6 mois après l'arrêt de la dose. Dans plusieurs études toxicologiques supplémentaires, la ribavirine provoque des lésions testiculaires (atrophie tubulaire) chez des rats adultes à des niveaux de dose orale aussi bas que 16 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2,29 mg / kg / jour en fonction de l'ajustement de la surface du corps; Pharmacocinétique ). Lower doses were not tested. The reproductive capacity of treated male animals has not been studied.

La ribavirine a démontré un potentiel tératogène et / ou embryocide significatif dans toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées. Les effets tératogènes étaient évidents après des doses orales uniques de 2,5 mg / kg ou plus dans le hamster et après des doses orales quotidiennes de 0,3 et 1,0 mg / kg chez le lapin et le rat respectivement (des doses équivalentes humaines estimées de 0,12 et 0,14 mg / kg sur la base de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte). Des malformations des membres de la mâchoire des yeux du crâne des membres de la mâchoire et des voies gastro-intestinaux ont été notés. L'incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'escalade de la dose de médicament. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite. La ribavirine a provoqué l'embryolethalité chez le lapin à des niveaux de dose orale quotidiens aussi bas que 1 mg / kg. Aucun effet tératogène n'était évident chez le lapin et le rat administré des doses orales quotidiennes de 0,1 et 0,3 mg / kg respectivement avec des doses équivalentes humaines estimées de 0,01 et 0,04 mg / kg en fonction de l'ajustement de la surface corporelle (voir (voir Pharmacocinétique ). These doses are considered to define the No Observable Teratogenic Effects Level (NOTEL) for ribavirin in the rabbit et rat.

Après l'administration orale de ribavirine dans le rat enceinte (NULL,0 mg / kg) et le lapin (NULL,3 mg / kg), les taux plasmatiques moyens de médicament variaient de 0,10-0,20 μm [0,024-0,049 μ / ml] à 1 heure après la dosage à des niveaux indétectables à 24 heures. À 1 heure après l'administration de 0,3 ou 0,1 mg / kg chez le rat et le lapin (notèle) respectivement les taux plasmatiques de médicament chez les deux espèces étaient proches ou inférieurs à la limite de détection (NULL,05 μm; voir Pharmacocinétique ).

Bien que des études cliniques n'aient pas été réalisées, le virazole peut causer des dommages fœtaux chez l'homme. Comme indiqué précédemment, la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pour la vie de la cellule. Ainsi, la demi-vie terminale pour l'élimination systémique de la ribavirine est essentiellement celle de la demi-vie des érythrocytes circulants. L'intervalle minimum suivant l'exposition au virazole avant la grossesse peut être initié en toute sécurité est inconnu (voir Contre-indications Avertissements et Informations pour le personnel des soins de santé ).

Lactation

Virazole has been shown to be toxic to lactating animals et their offspring. It is not known if Virazole is excreted in human milk.

Informations pour le personnel des soins de santé

Les travailleurs de la santé fournissant directement des soins aux patients recevant du virazole aérosolisé doivent être conscients que la ribavirine s'est avérée tératogène dans toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Bien qu'aucun rapport de tératogenèse chez la progéniture de mères exposés au virazole aérosolisé pendant la grossesse n'ait été confirmé qu'aucune étude contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Des études sur l'exposition environnementale dans les milieux de traitement ont montré que le médicament peut se disperser dans la zone de chevet immédiate lors des activités de soins de routine avec les niveaux ambiants les plus élevés du patient et des niveaux extrêmement bas en dehors de la zone de chevet immédiate. Les effets indésirables résultant de l'exposition professionnelle réelle chez les adultes sont décrits ci-dessous (voir Événements indésirables chez les travailleurs de la santé ). Some studies have documented ambient drug concentrations at the bedside that could potentially lead to systemic exposures above those considered safe for exposure during pregnancy (1/1000 of the NOTEL dose in the most sensitive animal species). ⁷⁸⁹

Une étude de 1992 menée par l'Institut national de sécurité et de santé au travail (NIOSH) a démontré des niveaux d'urine mesurables de la ribavirine chez les agents de santé exposés à l'aérosol au cours des soins directs des patients. ⁷ Les niveaux étaient les plus faibles chez les travailleurs qui s'occupent des nourrissons recevant du virazole aérosolisé avec ventilation mécanique et les plus élevés chez ceux qui soignent des patients administrés le médicament via une tente à oxygène ou un capot. Cette étude a utilisé un test plus sensible pour évaluer les niveaux de ribavirine dans l'urine que pour plusieurs études antérieures sur l'exposition environnementale qui n'ont pas détecté les niveaux mesurables de la ribavirine chez les travailleurs exposés. Les niveaux d'urine ajustés à la créatinine dans l'étude NIOSH variaient de moins de 0,001 à 0,140 μm de ribavirine par gramme de créatinine chez les travailleurs exposés. Cependant, la relation entre les niveaux de ribavirine urinaire chez les taux de plasma des travailleurs exposés dans les études animales et le risque spécifique de tératogenèse chez les femmes enceintes exposées est inconnue.

Il est bon à éviter une exposition professionnelle inutile aux produits chimiques dans la mesure du possible. Les hôpitaux sont encouragés à mener des programmes de formation pour minimiser l'exposition professionnelle potentielle au virazole. Les agents de santé enceintes devraient envisager d'éviter les soins directs des patients recevant du virazole aérosolisé. Si un contact étroit des patients ne peut pas être évité les précautions pour limiter l'exposition doivent être prises. Il s'agit notamment de l'administration de virazole dans des salles de pression négatives; Ventilation de la pièce adéquate (au moins six échanges d'air par heure); l'utilisation de dispositifs de récupération; éteindre le dispositif SPAG-2 pendant 5 à 10 minutes avant le contact prolongé du patient; et portant des masques respirateurs appropriés. Les masques chirurgicaux ne fournissent pas de filtration adéquate des particules de virazole. De plus amples informations sont disponibles auprès de la Direction de l'évaluation des dangers et de l'assistance technique de NIOSH et des recommandations supplémentaires ont été publiées dans une déclaration de consensus Aerosol par l'American Respiratory Care Foundation et l'American Association for Respiratory Care. ¹⁰

Références

7. Decker John Shultz Ruth A. Rapport d'évaluation des risques pour la santé: Florida Hospital Orlando Florida. Cincinnati OH: US Department of Health and Human Services Centres de services de santé publique pour le rapport NIOSH No. Heta 91-104-2229. *

8. Barnes D.J. et Doursew M. Dose de référence: Description et utilisation dans les évaluations des risques pour la santé. Regul Tox. et Pharm. Vol. 8; p. 471-486 1988.

9. Federal Register vol. 53 N ° 126 Jeudi. 30 juin 1988 p. 24834-24847.

10. Association américaine pour les soins respiratoires [1991]. Déclaration de consensus des aérosols-1991. Soins respiratoires 36 (9): 916-921.

Informations sur la surdose pour le virazole

Aucun surdosage avec le virazole par administration d'aérosol n'a été signalé chez l'homme. Le LD50 chez la souris est 2 g oralement et est associé à l'hypoactivité et aux symptômes gastro-intestinaux (dose équivalente humaine estimée de 0,17 g / kg basée sur la conversion de la surface corporelle). La demi-vie du plasma moyen après l'administration de virazole aérosolisé pour les patients pédiatriques est de 9,5 heures. Le virazole est concentré et persiste dans les globules rouges pour la vie de l'érythrocyte (voir Pharmacocinétique ).

Contre-indications pour le virazole

Virazole is contraindicated in individuals who have shown hypersensitivity to the drug or its components et in women who are or may become pregnant during exposure to the drug. Ribavirin has demonstrated significant teratogenic et/or embryocidal potential in all animal species in which adequate studies have been conducted (rodents et rabbits). Therefore although clinical studies have not been performed it should be assumed that Virazole may cause fetal harm in humans. Studies in which the drug has been administered systemically demonstrate that ribavirin is concentrated in the red blood cells et persists for the life of the erythrocyte.

Pharmacologie clinique for Virazole

Mécanisme d'action

Dans les cultures cellulaires, l'activité inhibitrice de la ribavirine pour le virus respiratoire syncytial (RSV) est sélective. Le mécanisme d'action est inconnu. L'inversion de l'activité antivirale in vitro par la guanosine ou la xanthosine suggère que la ribavirine peut agir comme un analogue de ces métabolites cellulaires.

apo ti 4 vous obtient haut

Microbiologie

La ribavirine a démontré une activité antivirale contre le RSV in vitro ¹ et in experimentally infected cotton rats. ² Plusieurs isolats cliniques de RSV ont été évalués pour la sensibilité à la ribavirine par réduction de la plaque dans la culture tissulaire. Les plaques ont été réduites de 85 à 98% par 16 mcg / ml; Cependant, les résultats peuvent varier avec le système de test. Le développement de la résistance n'a pas été évalué in vitro ou dans les essais cliniques.

En plus de la ribavirine ci-dessus s'est avérée avoir une activité in vitro contre les virus de la grippe A et B et le virus de l'herpès simplex, mais la signification clinique de ces données est inconnue.

Effets immunologiques

La neutralisation des réponses des anticorps au RSV a été diminuée chez les nourrissons traités par le virazole aérosolisé par rapport aux nourrissons traités par placebo. ³ Une étude a également montré que l'anticorps IgE spécifique au RSV dans les sécrétions bronchiques était diminué chez les patients traités par du virazole aérosolisé. Chez le rat, l'administration de la ribavirine a entraîné une atrophie lymphoïde de la rate du thymus et des ganglions lymphatiques. L'immunité humorale a été réduite chez les cobayes et les furets. L'immunité cellulaire a également été légèrement déprimée dans les études animales. La signification clinique de ces observations est inconnue.

Pharmacocinétique

Le dosage du virazole dans les matériaux humains est par un essai radio-immuno-immunofaste qui détecte la ribavirine et au moins un métabolite.

Virazole bret of ribavirin when administered by aerosol is absorbed systemically. Four pediatric patients inhaling Virazole aerosol administered by face mask for 2.5 hours each day for 3 days had plasma concentrations ranging from 0.44 to 1.55 μM with a mean concentration of 0.76 μM. The plasma half-life was reported to be 9.5 hours. Three pediatric patients inhaling aerosolized Virazole administered by face mask or mist tent for 20 hours each day for 5 days had plasma concentrations ranging from 1.5 to 14.3 μM with a mean concentration of 6.8 μM.

La biodisponibilité du virazole aérosolisé est inconnue et peut dépendre du mode de livraison d'aérosols. Après traitement des aérosols, les concentrations plasmatiques maximales de ribavirine sont de 85% à 98% inférieures à la concentration qui a réduit la formation de plaque de RSV dans la culture tissulaire. Après le traitement des aérosols, les sécrétions des voies respiratoires sont susceptibles de contenir la ribavirine à des concentrations de moins que celles nécessaires pour réduire la formation de plaque. Cependant, le RSV est un virus intracellulaire et on ne sait pas si les concentrations plasmatiques ou les concentrations de sécrétion respiratoire du médicament reflètent mieux les concentrations intracellulaires dans les voies respiratoires.

Chez l'homme, l'accumulation de singes rhésus de ribavirine et / ou de métabolites dans les globules rouges a été notée au plateau dans les globules rouges chez l'homme en environ 4 jours et en diminuant progressivement avec une demi-vie apparente de 40 jours (la demi-vie des érythrocytes). L'étendue de l'accumulation de ribavirine après un traitement par inhalation n'est pas bien définie.

Toxicologie animale

La ribavirine lors de l'administration par voie orale ou en tant qu'aérosol a produit des lésions cardiaques chez des rats et des singes soumis à des doses de 30 36 et 120 mg / kg ou plus pendant 4 semaines ou plus (des doses équivalentes humaines estimées de 4,8 12,3 et 111,4 mg / kg pour un enfant de 5 kg pour un enfant de 5,5 5,1 et 40 mg / kg pour un ajustement sur la surface du corps de 60 kg). La ribavirine aérosolisée administrée aux furets en développement à 60 mg / kg pendant 10 ou 30 jours a entraîné des changements inflammatoires et éventuellement emphysémateux dans les poumons. Des changements prolifératifs ont été observés dans les poumons après l'exposition à 131 mg / kg pendant 30 jours. L'importance de ces résultats à l'administration humaine est inconnue.

Références

1. Hruska JF Bernstein JM Douglas Jr. RG et Hall CB. Effets du virazole sur le virus respiratoire syncytial in vitro. Agents antimicrobs Chemother 17: 770-775 1980.

2. Hruska Jf Morrow Pe Suffin Sc et Douglas Jr. Rg. Inhibition in vivo du virus respiratoire syncytial par le virazole. Agents antimicrobs Chemother 21: 125-130 1982.

3. Taber LH Knight contre Gilbert Be McClung Hw et al. Traitement des aérosols virazole de la bronchiolite associée à une infection des voies respiratoires chez les nourrissons. Pediatrics 72: 613-618 1983.

Informations sur les patients pour le virazole

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.