Zanaflex

Description de Zanaflex

Zanaflex® (chlorhydrate de tizanidine) est un agoniste central alpha2-adrénergique. La tizanidine HCl est une poudre cristalline fine blanche à blanc cassé qui est inodore ou avec une faible odeur caractéristique. La tizanidine est légèrement soluble dans l'eau et le méthanol; La solubilité dans l'eau diminue à mesure que le pH augmente. Son nom chimique est le 5-chloro-4- (2- imidazoline-2-ylamino) -213-benzothiadiazole monohydrochlorhydride. La formule moléculaire de la tizanidine est C ₉ H ₈ CLN ₅ S-HCl son poids moléculaire est de 290,2 et sa formule structurelle est:

Zanaflex Capsules® sont fournies sous forme de capsules 2 4 et 6 mg pour l'administration orale. Zanaflex Capsules® contiennent le chlorhydrate de tizanidine à ingrédients actifs (NULL,29 mg équivalent à 2 mg de base de tizanidine 4,58 mg équivalent à 4 mg de base de tizanidine et 6,87 mg équivalent à 6 mg de tizanidine Base) et les inactifs inactifs du shile-sphélasside de dioxique congrédium dioxyde de ganoux de ganoux Colorants.

Les tablettes Zanaflex® sont fournies sous forme de 4 mg de comprimés pour l'administration orale. Les comprimés de Zanaflex® contiennent le chlorhydrate de tizanidine ingrédient actif (NULL,58 mg équivalent à 4 mg de base de tizanidine) et les ingrédients inactifs des ingrédients en silicium colloïdal dioxyde de dioxyde de dioxyde stéarique à l'acide microcrilolin et au lactose anhydre.

Utilisations pour Zanaflex

Le zanaflex est indiqué pour le traitement de la spasticité chez les adultes.

Dosage pour zanaflex

Évaluation et tests recommandés avant et après avoir lancé Zanaflex

La surveillance des niveaux d'aminotransférase est recommandée au départ et 1 mois après la dose maximale atteinte [voir Avertissements et précautions ].

Dosage recommandé

La dose de départ recommandée est de 2 mg par voie bouche toutes les 6 à 8 heures au besoin à un maximum de trois doses en 24 heures.

La posologie peut être progressivement augmentée tous les 1 à 4 jours par 2 mg à 4 mg à chaque dose en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité. La dose quotidienne totale maximale est de 36 mg. Des doses uniques supérieures à 16 mg n'ont pas été étudiées.

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Il existe des différences pharmacocinétiques lors de l'administration de zanaflex entre l'état nourri ou à jeun [voir Pharmacologie clinique ]. Zanaflex may be taken with or without food; however consistent administration with respect to food is recommended to reduce variability in tizanidine plasma exposure.

En raison de la courte durée de l'effet thérapeutique, le traitement avec Zanaflex doit être réservé à ces activités quotidiennes et les temps où le soulagement de la spasticité est le plus important.

Dosage recommandé In Patients souffrant de troubles rénaux

Chez les patients atteints de création de créatine <25 mL/min use lower individual doses during titration. If higher doses are required the individual doses rather than dosing frequency should be increased [see Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Dosage recommandé In Patients souffrant de déficience hépatique

Chez les patients souffrant de troubles hépatiques, utilisent des doses individuelles plus faibles pendant le titrage. Si des doses plus élevées sont nécessaires des doses individuelles plutôt que la fréquence de dosage devraient être augmentées [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Arrêt de Zanaflex

Lors de l'arrêt du zanaflex, en particulier chez les patients qui ont reçu des doses élevées pendant de longues périodes ou qui peuvent être sous traitement concomitante avec des stupéfiants, diminuez la dose de 2 mg à 4 mg par jour pour minimiser le risque de réactions indésirables de sevrage [voir Abus de drogues et dépendance ].

Changer entre / sans nourriture et différentes formes de dosage de tizanidine

Il existe des différences pharmacocinétiques lorsque:

1. Commutation entre l'administration de zanaflex avec ou sans nourriture
2. Changer entre les formes posologiques si elle est administrée avec de la nourriture.

Si ces situations se produisent, surveillez les patients pour un effet thérapeutique ou des réactions indésirables [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Capsules

2 mg : Corps opaque bleu clair avec un capuchon opaque bleu clair avec 2 mg imprimés sur le capuchon

4 mg : Corps opaque blanc avec un capuchon opaque bleu avec 4 mg imprimé sur le capuchon

6 mg : Corps opaque bleu avec une bande blanche et un capuchon opaque bleu avec 6 mg imprimés sur le capuchon

Comprimés

4 mg white uncoated tablets with a quadrisecting score on one side et debossed with A594 on the other side

Capsules zanaflex

Capsules zanaflex (tizanidine) sont des coquilles de gélatine dure en deux pièces contenant 2 mg 4 mg ou 6 mg de tizanidine dans des bouteilles de 150 capsules disponibles comme suit:

Les capsules de 2 mg ont un corps opaque bleu clair avec un capuchon opaque bleu clair avec 2 mg imprimés sur le capuchon: NDC 83107-001-15
Les capsules de 4 mg ont un corps opaque blanc avec un capuchon opaque bleu avec 4 mg imprimés sur le capuchon: NDC 83107-002-15
Les capsules de 6 mg ont un corps opaque bleu avec une bande blanche et un capuchon opaque bleu avec 6 mg imprimé sur les capsules: NDC 83107-003-15

Comprimés de zanaflex

Comprimés de zanaflex (tizanidine) sont non revêtus contenant 4 mg de tizanidine dans des bouteilles de 150 comprimés. Les tablettes ont un score à quadrisecte d'un côté et sont débossés avec A594 de l'autre côté: NDC 83107-004-15.

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Dispenser dans des conteneurs avec une fermeture résistante aux enfants.

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Fabriqué pour: Legacy Pharma Inc. Georgetown Grand Cayman KY1-9012. Révisé: novembre 2024

Effets secondaires for Zanaflex

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans d'autres sections des informations de prescription:

• Hypotension [voir Avertissements et précautions ]
• Blessure au foie [voir Avertissements et précautions ]
• Sédation [voir Avertissements et précautions ]
• Hallucinose / symptômes de type psychotique [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions indésirables du retrait [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

La sécurité de Zanaflex a été évaluée dans trois études cliniques contrôlées par placebo en double aveugle [voir Études cliniques ]. Two studies were conducted in patients with sclérose en plaques et one in patients with spinal cord injury. Each study had a 13-week active treatment period which included a 3-week titration phase to the maximum tolerated dose up to 36 mg/day in three divided doses a 9-week plateau phase where the dose of tizanidine was held constant et a 1-week dose tapering period. In all 264 patients received tizanidine et 261 patients received placebo. Across the three studies approximately 51% of patients were women et the median dose during the plateau phase ranged from 20 to 28 mg/day.

Les effets indésirables les plus courants (> 10% des patients traités par Zanaflex) ont été signalés dans des études cliniques à dose multiple contrôlées par placebo impliquant 264 patients atteints de spasticité étaient la somnolence / sédation sèche / sédation asthénie (faiblesse de fatigue et / ou de fatigue) et les étourdissements. Les trois quarts des patients ont évalué les réactions comme légères à modérées et un quart des patients ont évalué les réactions comme sévères. Ces effets indésirables semblent être liés à la dose.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans trois études contrôlées par placebo à dose multiples qui ont reçu Zanaflex où la fréquence dans le groupe Zanaflex était supérieure à celle du groupe placebo.

Tableau 1: Études contrôlées par placebo à dose multiple - réactions adverses rapportées chez> 2% des patients traités avec des comprimés de zanaflex et une incidence supérieure au placebo

Dans l'étude à dose unique contrôlée par placebo impliquant 142 patients atteints de spasticité due à la sclérose en plaques (étude 1) [voir Études cliniques ] Les patients ont été spécifiquement demandé s'ils avaient connu l'une des quatre effets indésirables les plus courants: la somnolence de la bouche sèche (somnolence) asthénie (fatigue faible et / ou fatigue) et étourdissements. De plus, une hypotension et une bradycardie ont été observées. L'occurrence de ces réactions est résumé dans le tableau 2. D'autres événements ont été en général signalés à un taux de 2% ou moins.

Tableau 2: Étude contrôlée par placebo à dose unique - réactions indésirables communes rapportées

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Zanaflex. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques: La tachycardie ventriculaire a diminué la pression artérielle

Troubles hépatobiliaires: Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ] hépatite

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: arthralgie

Troubles du système nerveux: Convulsion Paresthésie Spasmes musculaires des tremblements

Troubles psychiatriques: Hallucinations [voir Avertissements et précautions ] dépression

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Réaction anaphylactique du syndrome de Stevens Johnson [voir Avertissements et précautions ] Euthratite exfoliative

Interactions médicamenteuses for Zanaflex

Forts inhibiteurs du CYP1A2

L'utilisation concomitante du zanaflex avec de forts inhibiteurs du cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) (par exemple la fluvoxamine ciprofloxacine) est contre-indiqué. Les changements dans la pharmacocinétique de la tizanidine lorsqu'ils sont administrés avec un fort inhibiteur du CYP1A2 ont entraîné une diminution considérablement de la pression artérielle et une augmentation de l'altération psychomotrice [voir Contre-indications et Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2

L'utilisation concomitante de Zanaflex avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par exemple les antiarythmiques de zileuton [Amiodarone Mexiletine propafénone et Verapamil] Cimétidine Famotidine Contraceptives oral Acyclovir et ticlopidine) devait être éveillé. Si une utilisation concomitante est cliniquement nécessaire et que des réactions indésirables telles que l'hypotension bradycardie ou une somnolence excessive se produisent, réduisez le dosage du zanaflex ou interrompre la thérapie zanaflex [voir Pharmacologie clinique ].

Contraceptifs oraux

L'utilisation concomitante du zanaflex avec des contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Cependant, si une utilisation concomitante est cliniquement nécessaire et des réactions indésirables telles que l'hypotension La bradycardie ou une somnolence excessive se produisent ou interrompent la thérapie par zanaflex [voir Pharmacologie clinique ].

Alcool et autres dépresseurs du SNC

L'alcool augmente l'exposition de la tizanidine après l'administration de Zanaflex. Cela a été associé à une augmentation des effets indésirables du zanaflex.

L'utilisation concomitante du zanaflex avec les dépresseurs du SNC (par exemple les antidépresseurs tricycliques d'alcool benzodiazépines) peut provoquer des effets dépresseurs du SNC additifs, y compris la sédation. Surveiller les patients qui prennent du zanaflex avec un autre dépresseur du SNC pour les symptômes d'excès de sédation [voir Pharmacologie clinique ].

Agonistes α2-adrénergiques

L'utilisation concomitante du zanaflex avec d'autres agonistes α2-adrénergiques n'est pas recommandée car les effets hypotensifs peuvent être cumulatifs [voir Avertissements et précautions ].

Médicaments antihypertenseurs

L'utilisation concomitante du zanaflex avec des médicaments antihypertenseurs peut provoquer des effets hypotensifs additifs [voir Avertissements et précautions ]. Monitor patients who take Zanaflex with antihypertensive medications for hypotension.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Zanaflex contient de la tizanidine qui n'est pas une substance contrôlée.

Abus

Abus is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects. Abus potential was not evaluated in human studies. Rats were able to distinguish tizanidine from saline in a stetard discrimination paradigm after training but failed to generalize the effects of morphine cocaine diazepam or phenobarbital to tizanidine.

Dépendance

La dépendance physique est un état qui se développe à la suite d'une adaptation physiologique en réponse à une consommation répétée de drogues se manifestant par des signes de sevrage et des symptômes après un arrêt abrupte ou une réduction de dose significative d'un médicament. La tizanidine est étroitement liée à la clonidine qui est souvent abusée en combinaison avec des stupéfiants et est connue pour provoquer des symptômes de rebond lors d'un sevrage brutal. Des cas de symptômes de rebond sur un sevrage soudain de la tizanidine ont été signalés. Les rapports des cas suggèrent que ces patients abusaient également des stupéfiants. Les symptômes de sevrage comprenaient l'hypertension tachycardie hypertonia tremblement et anxiété. Les symptômes de sevrage sont plus susceptibles de se produire dans les cas où des doses élevées sont utilisées en particulier pour les périodes prolongées ou avec une utilisation concomitante de stupéfiants. Si la thérapie doit être interrompue, la dose doit être diminuée lentement pour minimiser le risque de symptômes de sevrage [voir Posologie et administration ].

Il a été démontré que les singes se sont auto-administrés de la tizanidine d'une manière dose-dépendante et la cessation brutale de la tizanidine a produit des signes transitoires de sevrage à des doses> 35 fois la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m². Ces signes de sevrage transitoires (augmentation du corps de la locomotion se contractent et comportements aversifs envers l'observateur) n'ont pas été inversés par l'administration de naloxone.

Avertissements pour Zanaflex

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Zanaflex

Hypotension

La tizanidine est un agoniste α2-adrénergique qui peut produire une hypotension. Syncope a été signalée dans le cadre du post marketing. Le risque d'hypotension significatif peut être minimisé par titrage de la dose et en concentrant l'attention sur les signes et symptômes d'hypotension avant l'avancement de la dose. De plus, les patients passant d'une position verticale en décubitus dorsale peuvent être à risque accru d'hypotension et d'effets orthostatiques.

Surveillez l'hypotension lorsque le zanaflex est utilisé chez les patients recevant un traitement antihypertenseur simultané. Il n'est pas recommandé d'utiliser Zanaflex avec d'autres agonistes α2-adrénergiques. Une hypotension cliniquement significative (diminution de la pression systolique et diastolique) a été signalée avec l'administration concomitante de fluvoxamine ou de ciprofloxacine et de doses uniques de 4 mg de zanaflex. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zanaflex avec de la fluvoxamine ou avec de puissantes inhibiteurs de la ciprofloxacine du CYP1A2 est contre-indiqué [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Risque de lésion hépatique

Zanaflex peut provoquer une lésion hépatique hépatocellulaire. Le zanaflex doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une déficience hépatique. La surveillance des niveaux d'aminotransférase est recommandée pour la ligne de base et 1 mois après la dose maximale obtenue ou si une blessure hépatique est suspectée [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Sédation

Zanaflex peut provoquer une sédation qui peut interférer avec l'activité quotidienne. Dans les études de dose multiples, la prévalence des patients atteints de sédation a culminé après la première semaine de titrage, puis est restée stable pendant la durée de la phase d'entretien de l'étude. Les effets dépresseurs du SNC du zanaflex avec l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC (par exemple les antidépresseurs tricycliques de benzodiazépines) peuvent être additifs. Surveiller les patients qui prennent du zanaflex avec un autre dépresseur du SNC pour les symptômes d'excès de sédation [voir Interactions médicamenteuses ].

Hallucinose / symptômes de type psychotique

L'utilisation de Zanaflex a été associée aux hallucinations. Des hallucinations visuelles formées ou des illusions ont été signalées chez 5 des 170 patients (3%) dans deux études cliniques contrôlées en Amérique du Nord. La plupart des patients savaient que les événements étaient irréels. Un patient a développé une psychose en association avec les hallucinations. Un patient parmi ces 5 a continué à avoir des problèmes pendant au moins 2 semaines après l'arrêt de la tizanidine. Envisagez d'arrêter le zanaflex chez les patients qui développent des hallucinations.

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Interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2

En raison des interactions médicamenteuses potentielles, le zanaflex est contre-indiqué chez les patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine ou la ciprofloxacine. Adverse reactions such as hypotension bradycardia or excessive drowsiness can occur when Zanaflex is taken with other CYP1A2 inhibitors such as zileuton fluoroquinolones other than ciprofloxacin (which is contraindicated) antiarrhythmics (amiodarone mexiletine propafenone) cimetidine famotidine oral contraceptives acyclovir and ticlopidine). L'utilisation concomitante doit être évitée, sauf si la nécessité de la thérapie par le zanaflex est cliniquement évidente. Dans une telle utilisation avec prudence [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Réactions d'hypersensibilité

Le zanaflex peut provoquer une anaphylaxie. Des signes et symptômes tels que des compromis respiratoires urticaires et œdème angio-œdème de la gorge et de la langue ont été signalés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions allergiques graves et invités à interrompre le zanaflex et à rechercher des soins médicaux immédiats si ces signes et symptômes se produisent [voir Contre-indications ].

Risque accru de réactions indésirables chez les patients souffrant de troubles rénaux

Zanaflex doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (autorisation de créatinine <25 mL/min) as clearance is reduced by more than 50%. In these patients during titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of the common adverse events (bouche sèche somnolence asthenia et vertiges) as indicators of potential overdose [see Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Réactions indésirables du retrait

Les effets indésirables du sevrage comprennent la tachycardie et l'hypertonie à l'hypertension rebond. Pour minimiser le risque de ces réactions, en particulier chez les patients qui ont reçu des doses élevées (20 à 28 mg par jour) pendant de longues périodes (9 semaines ou plus) ou qui peuvent être sous traitement concomitant avec des stupéfiants, la dose doit être diminuée lentement (2 à 4 mg par jour) [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

La tizanidine a été administrée à des souris pendant 78 semaines à des doses orales allant jusqu'à 16 mg / kg / jour, soit 2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 36 mg / jour sur une surface corporelle (mg / m²). La tizanidine a été administrée à des rats pendant 104 semaines à des doses orales allant jusqu'à 9 mg / kg / jour, soit 2,5 fois la MRHD sur une base de mg / m². Il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs dans l'une ou l'autre espèce.

Mutagenèse

La tizanidine était négative dans la mutation du gène mammifère in vitro (mutation bactérienne inverse [AMES] et le test d'aberration chromosomique dans les cellules mammifères) et in vivo (moelle osseuse micronucleus et cytogénétique).

Altération de la fertilité

L'administration orale de tizanidine à des rats avant et pendant l'accouplement et la poursuite pendant la grossesse précoce chez les femmes a entraîné une fertilité réduite chez les rats mâles et femelles à des doses de 30 et 10 mg / kg / jour respectivement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à des doses de 10 (mâles) et 3 (femelle) mg / kg / jour qui sont environ 3 fois et similaires à la MRHD respectivement sur une base de mg / m².

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation du zanaflex chez les femmes enceintes. Dans les études animales, l'administration de la tizanidine pendant la grossesse a entraîné une toxicité du développement (la mortalité et les déficits de croissance embryofétaux et postnatals de la progéniture) à des doses inférieures à celles utilisées cliniquement qui n'étaient pas associées à la toxicité maternelle (voir Données sur les animaux ).

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% - 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Données

Données sur les animaux

L'administration orale de tizanidine (NULL,3 à 100 mg / kg / jour) à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné une mortalité de progéniture embryofétale et postnatale et des réductions du poids corporel à des doses de 30 mg / kg / jour et au-dessus. La toxicité maternelle a été observée à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet pour la toxicité de développement embryofétale chez le rat (3 mg / kg / jour) est similaire à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 36 mg / jour sur une surface corporelle (mg / m²).

L'administration orale de tizanidine (1 à 100 mg / kg / jour) aux lapins enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné des doses de la mortalité embryofetal et postnatale à toutes les doses. La toxicité maternelle a été observée à la dose la plus élevée testée. L'administration orale de tizanidine (10 et 30 mg / kg / jour) pendant la période périnatale de la grossesse (2 à 6 jours avant l'accouchement) a entraîné une augmentation de la mortalité postnatale à des deux doses. Une dose sans effet pour la toxicité de développement embryofétale chez le lapin n'a pas été identifiée. La dose la plus faible testée (1 mg / kg / jour) est inférieure à la MRHD sur une base de mg / m².

Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, l'administration orale de la tizanidine (3 à 30 mg / kg / jour) a entraîné une augmentation de la mortalité postnatale. Une dose sans effet pour la toxicité de développement pré et postnatale n'a pas été identifiée. La dose la plus faible testée (3 mg / kg / jour) est similaire à la MRHD respectivement en mg / m².

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de la tizanidine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait maternel. Des études animales ont signalé la présence de tizanidine dans le lait des animaux allaitants.

Quelle classe de médicament est l'hydroxyzine

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Zanaflex et tout effet négatif potentiel sur le nourrisson allaité de Zanaflex ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez l'homme sur l'effet du zanaflex sur le potentiel reproductif féminin ou masculin. L'administration orale de tizanidine aux rats mâles et femelles a entraîné des effets négatifs sur la fertilité [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Le Zanaflex est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Les études cliniques sur le zanaflex n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. La comparaison de l'étude croisée des données pharmacocinétiques après l'administration de dose unique de 6 mg de zanaflex a montré que les sujets plus jeunes ont éliminé le médicament quatre fois plus rapidement que les sujets âgés. Chez les patients âgés souffrant d'insuffisance rénale (autorisation de créatinine <25 mL/min) tizanidine clearance is reduced by more than 50% compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. During titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. Monitor elderly patients because they may have an increased risk for adverse reactions associated with Zanaflex.

Fonction rénale altérée

Le Zanaflex est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (autorisation de créatinine <25 mL/min) clearance was reduced by more than 50%. In these patients individual doses should be reduced during titration. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of Zanaflex common adverse events (bouche sèche somnolence asthenia et vertiges) as indicators of potential overdosage [see Posologie et administration Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Fonction hépatique altérée

L'influence de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de la tizanidine n'a pas été évaluée. Parce que la tizanidine est largement métabolisée dans la déficience hépatique du foie devrait avoir des effets significatifs sur la pharmacocinétique de la tizanidine [voir Dosage et administration Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Zanaflex

Un examen de la base de données de surveillance de la sécurité a révélé des cas de surdose de zanaflex intentionnelle et accidentelle. Certains des cas ont entraîné un décès et bon nombre des surdoses intentionnelles étaient avec plusieurs médicaments, y compris les dépresseurs du SNC. Les manifestations cliniques de la surdose de tizanidine étaient conformes à sa pharmacologie connue. Dans la majorité des cas, une diminution du sensorium a été observée, notamment la confusion de somnolence léthargique et le coma. Une fonction cardiaque déprimée est également observée, notamment le plus souvent la bradycardie et l'hypotension. La dépression respiratoire est une autre caractéristique commune de la surdose de tizanidine.

Si une surdose se produit garantit l'adéquation d'une voie aérienne et surveillez la fonction cardiovasculaire et respiratoire. La dialyse est probablement une méthode efficace pour éliminer la tizanidine du corps [voir DESCRIPTION ]. In general symptoms resolve within one to three days following discontinuation of tizanidine et administration of appropriate therapy. Because of the similar mechanism of action symptoms et management of tizanidine overdose are similar to that following clonidine overdose. For the most recent information concerning the management of overdose contact a poison control center.

Contre-indications pour Zanaflex

Zanaflex est contre-indiqué chez les patients:

• Prendre de forts inhibiteurs du CYP1A2 [voir Interactions médicamenteuses ].
• avec des antécédents d'hypersensibilité à la tizanidine ou aux ingrédients de Zanaflex. Les symptômes ont inclus l'anaphylaxie et l'œdème de l'angio Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Zanaflex

Mécanisme d'action

La tizanidine est un agoniste récepteur de l'alpha-2 central et réduit probablement la spasticité en augmentant l'inhibition présynaptique des motoneurones. Les effets de la tizanidine sont les plus importants sur les voies polysynaptiques. On pense que l'effet global de ces actions réduit la facilitation des motoneurones vertébraux.

Pharmacodynamique

Les effets dépresseurs du SNC de la tizanidine et de l'alcool sont additifs [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Pharmacocinétique

La tizanidine a une pharmacocinétique linéaire sur les doses étudiées dans le développement clinique [1 mg (la moitié du dosage recommandé) à 20 mg].

Les capsules et comprimés de zanaflex sont bioéquivalents les uns aux autres dans des conditions de jeûne mais pas dans des conditions fédérales (voir Absorption Effet de la nourriture ).

Absorption

Après l'administration orale, la tizanidine est essentiellement complètement absorbée. La biodisponibilité orale absolue de la tizanidine est d'environ 40% (CV = 24%) en raison d'un métabolisme hépatique de premier passage.

Effet de la nourriture

Il existe des différences pharmacocinétiques entre les capsules de zanaflex et les comprimés de zanaflex en ce qui concerne l'administration avec de la nourriture.

Une seule dose de deux comprimés de 4 mg ou deux capsules de 4 mg a été administrée dans des conditions de croisement randomisées en Fed et à jeun dans une étude randomisée à quatre périodes ouverte chez 96 volontaires dont 81 étaient éligibles à l'analyse statistique. La pharmacocinétique dans des conditions Fed était différente de celle dans les conditions de jeûne et varient selon la forme posologique.

Comprimés Or Capsules -Fasting

• Tmax était 1,0 heures après le dosage
• T ½ était d'environ 2 heures.

Comprimés -Fed

• CMAX moyen a été augmenté d'environ 30%
• Le Tmax médian a été augmenté de 25 minutes à 1 heure et 25 minutes.
• L'étendue de l'absorption a augmenté d'environ 30%

Capsules -Fed

• Le CMAX moyen a été diminué de 20% (par conséquent environ 66% le CMAX pour le comprimé lorsqu'il est administré avec de la nourriture)
• La Tmax médiane a augmenté de 2 à 3 heures
• L'étendue de l'absorption a augmenté d'environ 10% (par conséquent environ 80% de la quantité absorbée du comprimé administré avec de la nourriture)

Contenu de la capsule saupoudré de compote de pommes

Par rapport à l'administration d'une capsule intacte pendant le jeûne:

• CMAX et AUC ont augmenté de 15% à 20%
• Tmax a diminué 15 minutes

Figure 1: Concentration moyenne de tizanidine par rapport aux profils temporels pour les comprimés et capsules de zanaflex (2 ã— 4 mg) dans des conditions à jeun et nourries

Distribution

La tizanidine est largement distribuée dans tout le corps avec un volume de distribution à l'état d'équilibre moyen de 2,4 L / kg (CV = 21%) après une administration intraveineuse chez des volontaires adultes en bonne santé. La tizanidine est à environ 30% liée aux protéines plasmatiques.

Élimination

Métabolisme

La tizanidine a une demi-vie d'environ 2,5 heures (CV = 33%). Environ 95% d'une dose administrée est métabolisée. L'isoenzyme primaire du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme de la tizanidine est le CYP1A2. Les métabolites de tizanidine ne sont pas connus pour être actifs; Leurs demi-vies varient de 20 à 40 heures.

Excrétion

Suivant un dosage oral unique et multiple de ¹⁴ La c-tizanidine, une moyenne de 60% et 20% de la radioactivité totale, a été récupérée respectivement dans l'urine et les excréments.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier les effets de l'âge. Comparaison de l'étude croisée des données pharmacocinétiques après l'administration de dose unique de 6 mg de zanaflex a montré que les sujets plus jeunes ont éliminé le médicament quatre fois plus rapide que les sujets âgés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

L'influence de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de la tizanidine n'a pas été évaluée. Parce que la tizanidine est largement métabolisée dans la déficience hépatique du foie devrait avoir des effets significatifs sur la pharmacocinétique de la tizanidine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de troubles rénaux

La clairance de la tizanidine est réduite de plus de 50% chez les patients âgés souffrant d'insuffisance rénale (autorisation de créatinine <25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Effets de genre

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier les effets de genre. Analyse rétrospective des données pharmacocinétiques après une administration de dose unique et multiple de 4 mg de zanaflex a cependant montré que le sexe n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique de la tizanidine.

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs du CYP1A2

Les effets de la co-administration de la fluvoxamine ou de la ciprofloxacine à la fois de forts inhibiteurs du CYP1A2 sur la pharmacocinétique d'une seule dose de 4 mg de zanaflex ont été étudiés chez 10 sujets sains. L'AUC CMAX et la demi-vie de la tizanidine ont augmenté de 12 fois 33 fois et 3 fois respectivement avec la co-administration de fluvoxamine. Le CMAX et l'AUC de la tizanidine ont augmenté de 7 fois et 10 fois respectivement avec la co-administration de ciprofloxacine [voir Contre-indications ].

Aucune études cliniques n'a évalué les effets d'autres inhibiteurs du CYP1A2 sur la tizanidine [voir Interactions médicamenteuses ].

Des études in vitro sur les isoenzymes du cytochrome P450 utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que ni la tizanidine ni les métabolites majeurs ne sont susceptibles d'affecter le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450.

Contraceptifs oraux

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier l'interaction entre les contraceptifs oraux et le zanaflex. Analyse rétrospective des données pharmacocinétiques de la population suite à l'administration de dose unique et multiple de 4 mg de zanaflex a toutefois montré que les femmes prenant simultanément des contraceptifs oraux avaient 50% de dégagement de la tizanidine par rapport aux femmes qui ne sont pas sur les contraceptifs oraux [voir Interactions médicamenteuses ].

Acétaminophène

La tizanidine a retardé le Tmax de l'acétaminophène de 16 minutes. L'acétaminophène n'a pas affecté la pharmacocinétique de la tizanidine.

Alcool

Alcool increased the AUC et Cmax of tizanidine by approximately 20% et 15% respectively [see Interactions médicamenteuses ].

Études cliniques

L'efficacité du zanaflex pour le traitement de la spasticité a été démontrée dans deux études adéquates et bien contrôlées chez les patients atteints de sclérose en plaques ou de lésions de la moelle épinière (études 1 et 2).

Étude à dose unique chez les patients atteints de sclérose en plaques avec spasticité

Dans l'étude 1 140, les patients atteints de spasticité causés par la sclérose en plaques ont été randomisés pour recevoir des doses orales uniques de 8 mg ou 16 mg de zanaflex ou de placebo. Les patients et les évaluateurs ont été aveuglés à l'attribution du traitement et des efforts ont été faits pour réduire la probabilité que les évaluateurs prennent conscience indirectement de l'attribution du traitement (par exemple, ils n'ont pas fourni de soins directs aux patients et ont été interdits de poser des questions sur les effets secondaires).

La réponse a été évaluée par examen physique; Le tonus musculaire a été évalué sur une échelle de 5 points (score Ashworth) comme suit:

• 0 = tonus musculaire normal
• 1 = léger capture spastique
• 2 = résistance musculaire plus marquée
• 3 = augmentation considérable de la fabrication du mouvement de la tonalité difficile
• 4 = un muscle immobilisé par spasticité

Des dénombrements de spasmes ont également été collectés. Des évaluations ont été effectuées à 1 2 3 et 6 heures après le traitement. Une réduction statistiquement significative du score Ashworth pour le zanaflex par rapport au placebo a été détectée à 1 2 et 3 heures après le traitement. La figure 2 ci-dessous montre une comparaison du changement moyen du tonus musculaire de la ligne de base mesurée par l'échelle d'Ashworth. La plus grande réduction du tonus musculaire était de 1 à 2 heures après le traitement. À 6 heures après le traitement, le tonus musculaire dans les groupes de 8 mg et 16 mg de zanaflex était indiscernable du tonus musculaire chez les patients qui ont reçu un placebo. Au sein d'une amélioration du patient donnée du tonus musculaire, était corrélée à la concentration plasmatique. Les concentrations plasmatiques étaient variables d'un patient à l'autre à une dose donnée. Bien que 16 mg aient produit un effet indésirable à effet plus important, y compris l'hypotension, étaient plus courants et plus graves que dans le groupe 8 mg. Il n'y avait aucune différence dans le nombre de spasmes qui se produisent dans chaque groupe.

Figure 2: Étude à dose unique - Changement moyen du ton musculaire par rapport à la ligne de base mesuré par l'échelle Ashworth ± 95% d'intervalle de confiance (un score Ashworth négatif signifie une amélioration du tonus musculaire par rapport à la ligne de base)

Étude de sept semaines chez des patients souffrant de lésions de la moelle épinière avec spasticité

Dans une étude de 7 semaines (étude 2), 118 patients atteints de spasticité secondaire à la lésion de la moelle épinière ont été randomisés dans le placebo ou le zanaflex. Des mesures similaires à celles prises dans la première étude ont été utilisées pour assurer l'intégrité de l'aveuglement.

Les patients ont été titrés sur 3 semaines jusqu'à une dose maximale tolérée ou 36 mg par jour donnée par trois doses inégales (par exemple 10 mg données le matin et l'après-midi et 16 mg donnés la nuit). Les patients ont ensuite été maintenus sur leur dose tolérée au maximum pendant 4 semaines supplémentaires (c'est-à-dire la phase d'entretien). Tout au long de la phase d'entretien, le tonus musculaire a été évalué sur l'échelle d'Ashworth dans une période de 2,5 heures suivant la dose du matin ou de l'après-midi. Le nombre de spasmes diurne a été enregistré quotidiennement par les patients.

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Au point final (le temps d'évaluation des résultats spécifiée par le protocole), il y a eu une réduction statistiquement significative du tonus musculaire et de la fréquence des spasmes dans le groupe traité au Zanaflex par rapport au placebo. La réduction du tonus musculaire n'était pas associée à une réduction de la force musculaire (un résultat souhaitable) mais n'a pas non plus conduit à un avantage constant des patients traités par Zanaflex sur des mesures des activités de la vie quotidienne. La figure 3 ci-dessous montre une comparaison du changement moyen du tonus musculaire de la ligne de base mesurée par l'échelle d'Ashworth.

Figure 3: Étude de sept semaines - Changement moyen du tonus musculaire 0,5 € 2,5 heures après le dosage mesuré par l'échelle Ashworth ± 95% d'intervalle de confiance (un score Ashworth négatif signifie une amélioration du ton musculaire par rapport à la ligne de base)

Informations sur les patients pour Zanaflex

Interactions médicamenteuses graves

Conseiller les patients, ils ne devraient pas prendre de zanaflex s'ils prennent de la fluvoxamine ou de la ciprofloxacine en raison du risque accru de réactions indésirables graves, notamment une baisse grave de la pression artérielle et de la sédation. Demandez aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé lorsqu'ils commencent ou arrêtent de prendre des médicaments en raison des risques associés à l'interaction entre le zanaflex et d'autres médicaments [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Dosage et administration du zanaflex

Dites aux patients de prendre du zanaflex exactement comme prescrit (toujours avec ou sans nourriture) et de ne pas basculer entre les comprimés et les capsules [voir Posologie et administration ]. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex because rebound hypertension et tachycardia may occur [see Avertissements et précautions ].

Hypotension

Avertissent les patients qu'ils peuvent ressentir hypotension et to be careful when changing from a lying or sitting to a steting position [see Avertissements et précautions ].

Sédation

Dites aux patients que Zanaflex peut les faire devenir sous sédation ou somnolents et qu'ils doivent être prudents lors de la réalisation d'activités qui nécessitent une vigilance telles que la conduite d'un véhicule ou d'une machinerie d'exploitation [voir Avertissements et précautions ]. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen benzodiazepines) or substances (e.g. alcool) that act as CNS depressants.

Rappelez aux patients que s'ils dépendent de leur spasticité pour maintenir la posture et l'équilibre dans la locomotion ou chaque fois que la spasticité est utilisée pour obtenir une fonction accrue, le zanaflex diminue la spasticité et la prudence doit être utilisée.

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients des signes et symptômes de réactions allergiques graves et leur demander d'arrêter le zanaflex et de demander des soins médicaux immédiats si ces signes et symptômes se produisent [voir Avertissements et précautions ].