Ziac

Description du ziac

ZIAC® (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Il combine deux agents antihypertenseurs dans une posologie une fois par jour: un agent de blocage d'adrénécorceur sélectif (fumarate de bisoprolol) et un diurétique bisoprolol (Fumarate de bisoprolol) et un diurétique benzothiadiazine (hydrochlorothothiazide).

Bisoprolol fumarate is chemically described as (±)-l-[4-[[2-(l- methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(l-methylethyl)amino]-2-propanol( E ) -2-Budenedioate (2: 1) (sel). Il possède un atome de carbone asymétrique dans sa structure et est fourni comme un mélange racémique. L'énantiomère S (-) est responsable de la majeure partie de l'activité de blocage bêta. Sa formule empirique est (c ₁₈ H ₃₁ NON ₄ ) ₂ • C. ₄ H ₄ O ₄ et il a un poids moléculaire de 766,97. Sa formule structurelle est:

Le fumarate de bisoprolol est une poudre cristalline blanche approximativement hydrophile et lipophile et facilement soluble dans l'éthanol de méthanol d'eau et le chloroforme.

L'hydrochlorothiazide (HCTZ) est le 6-chloro-34-dihydro-2 H -l24-benzothiadiaiazine-7-sulfonamide 11-dioxyde. Il s'agit d'une poudre cristalline blanc ou pratiquement blanche. Il est légèrement soluble dans l'eau avec parcimonie soluble dans la solution d'hydroxyde de sodium dilué librement soluble dans la N-butylamine et le diméthylformamide avec paroi soluble dans le méthanol et insoluble dans le chloroforme éther et les acides minéraux dilués. Sa formule empirique est C ₇ H ₈ CLN ₃ O ₄ S ₂ et il a un poids moléculaire de 297,73. Sa formule structurelle est:

Chaque comprimé ZIAC®-2,5 mg / 6,25 mg pour l'administration orale contient:

Fumarate de bisoprolol ................................ 2,5 mg
Hydrochlorothiazide ............................... 6,25 mg

Chaque comprimé ZIAC®-5 mg / 6,25 mg pour l'administration orale contient:

Fumarate de bisoprolol ................................ 5 mg
Hydrochlorothiazide ............................... 6,25 mg

Chaque comprimé ZIAC®-10 mg / 6,25 mg pour l'administration orale contient:

Fumarate de bisoprolol ................................ 10 mg
Hydrochlorothiazide ............................... 6,25 mg

Les ingrédients inactifs comprennent l'amidon de maïs dibasique de calcium phosphate hypromellose stéarate de magnésium stéarate microcristallin de cellulose polyéthylène glycol polysorbate 80 et de dioxyde de titane. Le comprimé de 10 mg / 6,25 mg contient également du dioxyde de silicium colloïdal. Le comprimé de 5 mg / 6,25 mg contient également du dioxyde de silicium colloïdal et de l'oxyde de fer rouge et jaune. Le comprimé de 2,5 mg / 6,25 mg contient également de l'amidon prégelatinisé de crosphidone et de l'oxyde de fer jaune.

Utilisations pour ziac

Le ziac (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) est indiqué dans la gestion de l'hypertension.

Dosage pour ziac

Le bisoprolol est un traitement efficace de l'hypertension à des doses une fois par jour de 2,5 à 40 mg tandis que l'hydrochlorothiazide est efficace en doses de 12,5 à 50 mg. Dans les essais cliniques de thérapie combinée bisoprolol / hydrochlorothiazide utilisant des doses de bisoprolol de 2,5 à 20 mg et des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 à 25 mg, les effets antihypertenseurs ont augmenté avec des doses croissantes de l'un ou l'autre composant.

Les effets indésirables (voir Avertissements ) du bisoprolol est un mélange de phénomènes dose-dépendants (principalement de la bradycardie diarrhée asthénie et de la fatigue) et des phénomènes indépendants de la dose (par exemple, éruption cutanée); Ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange de phénomènes dépendants de la dose (principalement de l'hypokaliémie) et de phénomènes indépendants de la dose (par exemple, peut-être une pancréatite); Les phénomènes dépendants de la dose pour chacun étant beaucoup plus courants que les phénomènes indépendants de la dose. Ce dernier est composé de ceux qui sont de nature vraiment idiosyncratique ou ceux qui se produisent avec une si faible fréquence qu'une relation de dose peut être difficile à discerner. La thérapie avec une combinaison de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide sera associée aux deux ensembles d'effets indépendants indépendants de la dose et pour les minimiser, il peut être approprié de commencer la thérapie combinée qu'après qu'un patient n'a pas réussi à atteindre l'effet souhaité avec la monothérapie. D'un autre côté, les régimes qui combinent des doses faibles de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide doivent produire des effets indésirables minimaux dépendants de la dose par exemple, la bradycardie diarrhée asténie et la fatigue et la dose minimale des effets métaboliques dépendants de la dose diminue dans le potassium sérique (voir dose-dépendante Pharmacologie clinique ).

Thérapie guidée par effet clinique

Un patient dont la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée avec 2,5 à 20 mg de bisoprolol par jour peut plutôt recevoir du ziac. Les patients dont la pression artérielle est correctement contrôlée avec 50 mg d'hydrochlorothiazide quotidiennement, mais qui subissent une perte importante de potassium avec ce régime peuvent obtenir un contrôle similaire de la pression artérielle sans perturbation d'électrolyte s'ils sont transférés au ziac.

Thérapie initiale

Une thérapie antihypertense peut être lancée avec la dose la plus faible de comprimé ZIAC ONE 2,5 / 6,25 mg une fois par jour. Le titrage ultérieur (intervalles de 14 jours) peut être effectué avec des comprimés ziaques jusqu'à la dose maximale recommandée de 20/12,5 mg (deux comprimés de 10 / 6,25 mg) une fois par jour.

Thérapie de remplacement

La combinaison peut être substituée aux composants individuels titrés.

Cessation de la thérapie

Si le retrait de la thérapie ziac est prévu, il doit être réalisé progressivement sur une période d'environ 2 semaines. Les patients doivent être soigneusement observés.

Patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques

Comme indiqué dans la section des avertissements, la prudence doit être utilisée dans les patients dosage / titrant des troubles hépatiques ou un dysfonctionnement rénal. Puisqu'il n'y a aucune indication que l'hydrochlorothiazide est dialysable et que des données limitées suggèrent que le bisoprolol n'est pas le remplacement du médicament dialysable n'est pas nécessaire chez les patients subissant une dialyse.

Patients gériatriques

L'ajustement posologique sur la base de l'âge n'est généralement nécessaire que s'il existe également un dysfonctionnement rénal ou hépatique important (voir Ci-dessus et section des avertissements ).

Patients pédiatriques

Il n'y a pas d'expérience pédiatrique avec le ziac.

Comment fourni

Ziac®-2,5 mg / 6,25 mg Comprimés (fumarate de bisoprolol 2,5 mg et hydrochlorothiazide 6,25 mg): comprimés de films rounds jaunes enduits de film. Débossé de b stylisé dans une forme de cœur gravée d'un côté et 47 de l'autre côté fourni comme suit:

Bouteille de 100 comprimés NDC 51285-047-02

Ziac®-5 mg / 6,25 mg Comprimés (fumarate de bisoprolol 5 mg et hydrochlorothiazide 6,25 mg): comprimés de films ronds roses. Débossé de b stylisé dans une forme de cœur gravée d'un côté et 50 de l'autre côté fourni comme suit:

Bouteille de 100 comprimés NDC 51285-050-02

Ziac®-10 mg / 6,25 mg Comprimés (fumarate de bisoprolol 10 mg et hydrochlorothiazide 6,25 mg): comprimés de films rounds blancs rounds. Débossé de b stylisé dans une forme de cœur gravée d'un côté et 40 de l'autre côté fourni comme suit:

Bouteille de 30 comprimés avec fermeture résistante aux enfants NDC 51285-040-01

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Passer dans un récipient serré.

Fabriqué pour: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054 ZIAC-00X. Révisé: déc. 2023

Effets secondaires pour ziac

Ziac

Le fumarate de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg est bien toléré chez la plupart des patients. La plupart des effets indésirables (EI) ont été légers et transitoires. Chez plus de 65000 patients traités dans le monde entier avec du fumarate de bisoprolol, des occurrences de bronchospasme ont été rares. Les taux d'arrêt des EI étaient similaires pour les patients de fumarate de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg et de patients traités par placebo.

Aux États-Unis, 252 patients ont reçu du fumarate de bisoprolol (NULL,5 5 10 ou 40 mg) / HCTZ 6,25 mg et 144 patients ont reçu un placebo dans deux essais contrôlés. Dans l'étude 1, le fumarate de bisoprolol 5 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 4 semaines. Dans l'étude 2, le fumarate de bisoprolol 2,5 10 ou 40 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 12 semaines. Toutes les expériences indésirables liées au médicament ou non et des expériences indésirables liées au médicament chez les patients traités par du fumarate de bisoprolol 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg rapportés pendant des périodes de traitement comparables de 4 semaines par au moins 2% des patients en bisoprolol / HCTZ 6,25 mg de patients traités (plus des expériences adverses sélectionnées) sont présentées dans le tableau suivant:

% des patients ayant des expériences indésirables ^a

Système corporel / expérience défavorable	Toutes les expériences défavorables	Expériences indésirables liées au médicament
Placebo b (n = 144)%	B2.5-40 / H6.25 b (n = 252)%	Placebo b (n = 144)%	B2.5-10 / H6.25 b (n = 221)%
Cardiovasculaire
bradycardie	0.7	1.1	0.7	0.9
arythmie	1.4	0.4	0.0	0.0
ischémie périphérique	0.9	0.7	0.9	0.4
douleur thoracique	0.7	1.8	0.7	0.9
Respiratoire
bronchospasme	0.0	0.0	0.0	0.0
toux	1.0	2.2	0.7	1.5
rhinite	2.0	0.7	0.7	0.9
Taper	2.3	2.1	0.0	0.0
Le corps dans son ensemble
Asthénie	0.0	0.0	0.0	0.0
fatigue	2.7	4.6	1.7	3.0
œdème périphérique	0.7	1.1	0.7	0.9
Système nerveux central
vertiges	1.8	5.1	1.8	3.2
mal de tête	4.7	4.5	2.7	0.4
Musculo-squelettique
crampes musculaires	0.7	1.2	0.7	1.1
myalgie	1.4	2.4	0.0	0.0
Psychiatrique
insomnie	2.4	1.1	2.0	1.2
somnolence	0.7	1.1	0.7	0.9
perte de libido	1.2	0.4	1.2	0.4
impuissance	0.7	1.1	0.7	1.1
Gastro-intestinal
diarrhée	1.4	4.3	1.2	1.1
nausée	0.9	1.1	0.9	0.9
dyspepsie	0.7	1.2	0.7	0.9
a Les moyennes ajustées pour combiner entre les études. b Combiné à travers les études.

D'autres expériences défavorables qui ont été signalées avec les composantes individuelles sont répertoriées ci-dessous.

Fumarate de bisoprolol

Dans les essais cliniques dans le monde ou dans le marché postal, une variété d'autres EI en plus de ceux énumérés ci-dessus ont été signalés. Alors que dans de nombreux cas, on ne sait pas s'il existe une relation causale entre le bisoprolol et ces AI, ils sont répertoriés pour alerter le médecin d'une relation possible.

Système nerveux central

L'intérêt des étourdissements vertiges vertiges syncope patesthésie hypoesthésie hyperesthésie perturbation du sommeil / rêves vifs insomnie somnolence anxiété / agitation de dépression a diminué la concentration / la mémoire.

Cardiovasculaire

Bradycardia Palpitations et autres perturbations du rythme Extrémités froides Claudication Hypotension Hypotension orthostatique Douleur thoracique Insuffisance cardiaque congestive Dyspnée à l'effort.

Gastro-intestinal

Douleur gastrique / épigastrique / abdominale ulcère gastrite gastrite dyspepsie nausées vomissements diarrhée constipation buccale sèche.

Musculo-squelettique

Arthralgia Muscle / Douleur articulaire Douleur arrière / cou Muscle Cramps Twitching / Tremor.

Peau

Éruption acné eczéma Psoriasis Irritation cutanée Prurit purpura rinçage de transpiration alopécie dermatite exfoliative dermatite (très rarement) vascularite cutanée.

Sens spéciaux

Perturbations visuelles Douleurs oculaires / pression anormales Lacrimation anormales Les acouphènes ont diminué les anomalies du goût auditif du mal auditif.

Métabolique

Goutte.

Respiratoire

Bronchospasme de l'asthme Bronchite Dyspnée Pharyngite Rhinite Sinusite URI (infection respiratoire supérieure).

Génito-urinaire

Diminution de la libido / impuissance de la maladie de Peyronie (très rarement) la polyurie des coliques rénales.

Général

Fatigue Asthénie poitrine douleur malaise œdème de poids gain de poids angio-œdème.

De plus, une variété d'effets indésirables ont été signalés avec d'autres agents de blocage bêta-adrénergique et devraient être considérés comme des effets indésirables potentiels:

Système nerveux central

La dépression mentale réversible progressant vers les hallucinations de la catatonie Un syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation au temps et à la place émotionnelle du sensorium légèrement obscurci.

Allergique

La fièvre combinée avec le laryngospasme douloureux et mal de gorge et la détresse respiratoire.

Hématologique

Thrombocytopénie de l'agranulocytose.

Gastro-intestinal

Thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Divers

Le syndrome de l'oculomucocutanée associé au statut de bêta-bloquant n'a pas été signalé avec du fumarate de bisoprolol pendant une utilisation recherchée ou une vaste expérience de marketing étrangère.

Hydrochlorothiazide

Les expériences indésirables suivantes en plus de celles énumérées dans le tableau ci-dessus ont été signalées avec l'hydrochlorothiazide (généralement avec des doses de 25 mg ou plus).

Général

Faiblesse.

Système nerveux central

Paresthésie des vertiges agitation.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique (peut être potentialisée par les barbituriques ou les stupéfiants).

Gastro-intestinal

Anorexie Irritation gastrique Cramping Constipation Ictère (ictère cholestatique intrahépatique) Pancréatite Cholécystite sialadénite Dry Bouche.

Musculo-squelettique

Spasme musculaire.

Réactions hypersensives

Purpura Photosensibilité des éruptions cutanées L'urticaire angiite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée) détresse respiratoire de fièvre, y compris la pneumonite et les réactions anaphylactiques de l'œdème pulmonaire.

Sens spéciaux

Vision transitoire floue effusion choroïdale xanthopsia.

Métabolique

Goutte.

Génito-urinaire

Dysfonction sexuelle insuffisance rénale Dysfonctionnement rénal Néphrite interstitielle.

Peau

Érythème multiforme, y compris la dermatite exfoliative du syndrome de Stevens-Johnson, y compris la nécrolyse épidermique toxique.

Expérience de commercialisation de la poste

Cancer de la peau non-mélanome

Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year and for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Anomalies de laboratoire

Ziac

En raison de la faible dose d'hydrochlorothiazide dans les effets métaboliques indésirables du fumarate de zac (bisoprolol et de l'hydrochlorothiazide) avec du fumarate de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg est moins fréquent et de plus petite ampleur que avec HCTZ 25 mg. Les données de laboratoire sur le potassium sérique à partir des essais aux États-Unis contrôlés par placebo sont présentées dans le tableau suivant:

Données sériques de potassium à partir d'études contrôlées par placebo aux États-Unis

Le traitement avec les bêta-bloquants et les diurétiques thiazidiques est associé à une augmentation de l'acide urique. Cependant, l'ampleur du changement chez les patients traitées avec B / H 6,25 mg était plus petite que chez les patients traités avec HCTZ 25 mg. Des augmentations moyennes des triglycérides sériques ont été observées chez les patients traités par du fumarate de bisoprolol et de l'hydrochlorothiazide 6,25 mg. Le cholestérol total n'était généralement pas affecté mais de petites diminutions du cholestérol HDL ont été notées.

D'autres anomalies de laboratoire qui ont été signalées avec les composantes individuelles sont répertoriées ci-dessous.

Fumarate de bisoprolol

Dans les essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment signalé était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n'était pas une constatation cohérente.

Des anomalies de test hépatique sporadique ont été signalées. Aux États-Unis, l'expérience des essais contrôlées avec le traitement du fumarate de bisoprolol pendant 4 à 12 semaines, l'incidence des élévations concomitantes du SGOT et du SGPT de 1 à 2 fois normal était de 3,9% contre 2,5% pour le placebo. Aucun patient n'avait d'élévations concomitantes supérieures à deux fois normales.

Dans l'expérience non contrôlée à long terme avec le traitement du fumarate de bisoprolol pendant 6 à 18 mois, l'incidence d'une ou plusieurs élévations concomitantes dans SGOT et SGPT de 1 à 2 fois normal était de 6,2%. L'incidence de plusieurs occurrences était de 1,9%. Pour les élévations concomitantes de SGOT et SGPT de plus de deux fois normale, l'incidence était de 1,5%. L'incidence de plusieurs occurrences était de 0,3%. Dans de nombreux cas, ces élévations ont été attribuées à des troubles sous-jacentes ou résolues pendant le traitement continu avec du fumarate de bisoprolol.

D'autres changements de laboratoire ont inclus de petites augmentations de la créatinine urique de créatinine BUN sérique de glucose et du phosphore et des diminutions de WBC et de plaquettes. Il y a eu des rapports occasionnels d'éosinophilie. Ceux-ci n'étaient généralement pas d'une importance clinique et entraînaient rarement l'arrêt du fumarate de bisoprolol.

Comme pour les autres bêta-bloquants, des conversions ana ont également été signalées sur le fumarate de bisoprolol. Environ 15% des patients dans des études à long terme se sont convertis en un titre positif, bien qu'environ un tiers de ces patients se soient rénovés par la suite en un titre négatif tout en étant sur une thérapie continue.

Hydrochlorothiazide

Hyperglycémie glycosurie hyperuricémie hypokaliémie et autres déséquilibres électrolytes (voir PRÉCAUTIONS ) Hyperlipidémie hypercalcémie leucopénie agranulocytose thrombocytopénie anémie aplasique et anémie hémolytique ont été associées à la thérapie HCTZ.

Interactions médicamenteuses pour ziac

Aucune information fournie

Avertissements for Ziac

Insuffisance cardiaque

En général, les agents de blocage bêta doivent être évités chez les patients atteints de défaillance congestive manifeste. Cependant, chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque compensée, il peut être nécessaire d'utiliser ces agents. Dans de telles situations, ils doivent être utilisés avec prudence.

Patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque

La dépression continue du myocarde avec des bêta-bloquants peut chez certains patients précipiter l'insuffisance cardiaque. Aux premiers signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, l'arrêt de la ZIAC doit être pris en considération. Dans certains cas, la thérapie ziac peut être poursuivie tandis que l'insuffisance cardiaque est traitée avec d'autres médicaments.

Cessation brusque de la thérapie

Les exacerbations de l'angine de poitrine et dans certains cas d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire ont été observées chez les patients atteints d'une maladie coronarienne après une cessation abrupte du traitement avec des bêta-bloquants. Ces patients devraient donc être mis en garde contre l'interruption ou l'arrêt du traitement sans les conseils du médecin. Même chez les patients sans maladie coronarienne manifeste, il peut être conseillé de réduire le traitement avec du ziac (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) sur environ 1 semaine avec le patient sous observation attentive. Si les symptômes de sevrage se produisent, le traitement des agents de blocage bêta doit être rétabli au moins temporairement.

Maladie vasculaire périphérique

Les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes de l'insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique. La prudence doit être exercée chez ces individus.

Maladie bronchospastique

Les patients atteints d'une maladie pulmonaire bronchospastique doivent en général ne pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de la sélectivité relative de la bêta1 du fumarate de bisoprolol ziac peut être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'une maladie bronchospastique qui ne répondent pas ou qui ne peuvent pas tolérer un autre traitement antihypertenseur. Étant donné que la sélectivité bêta1 n'est pas absolue, la dose de ziac la plus faible possible doit être utilisée. Un agoniste bêta2 (bronchodilatateur) doit être mis à disposition.

Chirurgie majeure

La thérapie bêta administrée chronique ne doit pas être systématiquement retirée avant la chirurgie majeure; Cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques de l'anesthésie générale et des procédures chirurgicales.

Hypoglycémie

Les bêta-bloquants peuvent prévenir les signes d'alerte précoce d'hypoglycémie tels que la tachycardie et augmenter le risque d'hypoglycémie sévère ou prolongée à tout moment pendant le traitement, en particulier chez les patients atteints de diabète sucré ou les enfants et les patients qui jeûnent (c'est-à-dire la chirurgie ne mange pas régulièrement ou sont des vomissements). Si une hypoglycémie sévère se produit, les patients doivent être invités à demander un traitement d'urgence. Le diabète sucré latent peut également devenir manifeste et les patients diabétiques selon les thiazides peuvent nécessiter un ajustement de leur dose d'insuline.

Thyrotoxicose

Le blocage bêta-adrénergique peut masquer les signes cliniques d'hyperthyroïdie tels que la tachycardie. Un retrait brusque de la bêta-blockade peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter la tempête thyroïdienne.

Maladie rénale

Les effets cumulatifs des thiazides peuvent se développer chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Chez ces patients, les thiazides peuvent précipiter l'azotémie. Chez les sujets présentant une clairance de la créatine inférieure à 40 ml / min, la demi-vie plasmatique du fumarate de bisoprolol est augmentée jusqu'à triple par rapport aux sujets sains. Si une insuffisance rénale progressive devient apparente, le ziac doit être interrompu (voir Pharmacocinétique et métabolisme ).

Maladie hépatique

Ziac should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease. Thiazides may alter fluid and electrolyte balance which may precipitate hepatic coma. Also elimination of bisoprolol fumarate is significantly slower in patients with cirrhosis than in healthy subjects (See Pharmacocinétique et métabolisme ).

Glaucome d'angle aigu avec ou sans myopie aiguë et épanche choroïdienne

Hydrochlorothiazide a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma and elevated intraocular pressure with or without a noticeable acute myopic shift and/or choroidal effusions. Symptoms may include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain and typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated the acute angle-closure glaucoma may result in permanent visual field loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

Précautions for Ziac

Général

Électrolyte et équilibre fluide

Bien que la probabilité de développer une hypokaliémie soit réduite avec le ZIAC en raison de la très faible dose de détermination périodique de HCTZ des électrolytes sériques doit être effectuée et des patients doivent être observés pour des signes d'hypokaliémie et d'hypomagésémie hypochlorémique d'hyponatrémie. Il a été démontré que les thiazides augmentent l'excrétion urinaire du magnésium; Cela peut entraîner une hypomagnésémie.

Les signes d'avertissement ou les symptômes du déséquilibre fluide et électrolytique comprennent la sécheresse de la bouche faiblesse la léthargie somnolence agitées douleurs musculaires ou les crampes Hypotension de fatigue musculaire oligurie tachycardie et perturbations gastro-intestinales telles que les nausées et les vomissements.

Hypokaliémie may develop especially with brisk diuresis when severe cirrhosis is present during concomitant use of corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) or after prolonged therapy. Interference with adequate oral electrolyte intake will also contribute to hypokalemia. Hypokaliémie and hypomagnesemia can provoke ventricular arythmies or sensitize or exaggerate the response of the heart to the toxic effects of digitalis. Hypokaliémie may be avoided or treated by potassium supplementation or increased intake of potassium-rich foods.

Une hyponatrémie dilutionnelle peut se produire chez les patients œdémateux par temps chaud; La thérapie appropriée est la restriction de l'eau plutôt que l'administration du sel, sauf dans de rares cas lorsque l'hyponatrémie mène la vie. Dans la déplétion réelle de sel, le remplacement approprié est la thérapie de choix.

Maladie parathyroïdienne

L'excrétion de calcium est diminuée par les thiazides et les changements pathologiques dans les glandes parathyroïdes avec hypercalcémie et hypophosphatémie ont été observés chez quelques patients sous traitement prolongé thiazide.

Hyperuricémie

Hyperuricémie or acute gout may be precipitated in certain patients receiving thiazide diuretics. Bisoprolol fumarate alone or in combination with HCTZ has been associated with increases in uric acid. However in U.S. clinical trials the incidence of treatment-related increases in uric acid was higher during therapy with Hctz 25 mg (25%) than with B/H 6.25 mg (10%). Because of the very low dose of HCTZ employed hyperuricemia may be less likely with Ziac.

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Interactions médicamenteuses

Ziac may potentiate the action of other antihypertensive agents used concomitantly. Ziac should not be combined with other beta-blocking agents. Patients receiving catecholamine-depleting drugs such as reserpine or guanethidine should be closely monitored because the added beta-adrenergic blocking action of bisoprolol fumarate may produce excessive reduction of sympathetic activity. In patients receiving concurrent therapy with clonidine if therapy is to be discontinued it is suggested that Ziac be discontinued for several days before the withdrawal of clonidine.

Ziac should be used with caution when myocardial depressants or inhibitors of AV conduction such as certain calcium antagonists (particularly of the phenylalkylamine [verapamil] and benzothiazepine [diltiazem] classes) or antiarrhythmic agents such as disopyramide are used concurrently.

Les glycosides numériques et les bêta-bloquants ralentissent la conduction autrioventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie.

Fumarate de bisoprolol

L'utilisation concomitante de la rifampine augmente la clairance métabolique du fumarate de bisoprolol raccourcissant sa demi-vie d'élimination. Cependant, la modification initiale de la dose n'est généralement pas nécessaire.

Les études pharmacocinétiques ne documentent pas d'interactions cliniquement pertinentes avec d'autres agents, incluant concomitamment les diurétiques thiazide et la cimétidine. Il n'y a eu aucun effet du fumarate de bisoprolol sur les temps de prothrombine chez les patients sur des doses stables de warfarine.

Risque de réaction anaphylactique

Tout en prenant des bêta-bloquants ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévère à une variété d'allergènes peut être plus réactif au défi répété, soit un diagnostic accidentel ou thérapeutique. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions allergiques.

Hydrochlorothiazide

Lorsqu'on leur donne simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques.

Les barbituriques d'alcool ou les stupéfiants-potentialisation de l'hypotension orthostatique peuvent se produire.

Les médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline) - ajustement dosage du médicament antidiabétique peut être nécessaire.

Autres médicaments antihypertenseurs - effet additif ou potentialisation.

Les résines de cholestyramine et de corostipol - L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines d'échange anionique. Les doses uniques de résines de cholestyramine et de corostipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans le tractus gastro-intestinal jusqu'à 85% et 43% respectivement.

Corticostéroïdes ACTH - épuisement des électrolytes intensifiés en particulier l'hypokaliémie.

Les amines presseur (par exemple la noradrénaline) - ont diminué la réponse diminuée aux amines de presseur mais pas suffisantes pour empêcher leur utilisation.

Les relaxants musculaires squelettiques non dépepolarisants (par exemple la tubocurarine) - une réactivité accrue possible au relaxant musculaire.

Le lithium - généralement ne doit pas être donné avec les diurétiques. Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité de lithium. Reportez-vous à l'insert de package pour les préparations de lithium avant d'utiliser de telles préparations avec du ziac.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens - Chez certains patients, l'administration d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques natriurétiques et antihypertenseurs de l'épargne potassium en boucle et des diurétiques thiazide. Par conséquent, lorsque des agents anti-inflammatoires ziaques et non stéroïdiens sont utilisés de manière concomitante, le patient doit être observé étroitement pour déterminer si l'effet souhaité du diurétique est obtenu.

Chez les patients recevant des thiazides, des réactions de sensibilité peuvent survenir avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. Des réactions de photosensibilité et une éventuelle exacerbation ou l'activation du lupus érythémateux systémique ont été rapportées chez les patients recevant des thiazides. Les effets antihypertenseurs des thiazides peuvent être améliorés chez le patient post-sympatmectomie.

Interactions de test de laboratoire

Sur la base des rapports impliquant des thiazides ziaques (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) peut diminuer les taux sériques d'iode lié aux protéines sans signes de perturbation thyroïdienne.

Car il comprend un ziac thiazide doit être interrompu avant d'effectuer des tests pour la fonction parathyroïdienne (voir PRÉCAUTIONS -Maladie parathyroïdienne ).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Ziac

Des études à long terme n'ont pas été menées avec la combinaison de fumarate de bisoprolol / hydrochlorothiazide.

Fumarate de bisoprolol

Des études à long terme ont été menées avec du fumarate bisoprolol oral administré dans l'alimentation des souris (20 et 24 mois) et des rats (26 mois). Aucune preuve de potentiel cancérigène n'a été observée chez des souris dosées jusqu'à 250 mg / kg / jour ou des rats dosés jusqu'à 125 mg / kg / jour. Sur la base du poids corporel, ces doses sont respectivement de 625 et 312 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 20 mg ou 0,4 mg / kg / jour sur la base de 50 kg d'individus; Sur une surface corporelle, ces doses sont 59 fois (souris) et 64 fois (rats) le MRHD.

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez les souris et les rats menées sous les auspices du programme national de toxicologie (NTP) ont traité des souris et des rats avec des doses d'hydrochlorothiazide jusqu'à 600 et 100 mg / kg / jour respectivement. Sur la base du poids corporel, ces doses sont 2400 fois (chez la souris) et 400 fois (chez le rat), le MRHD de l'hydrochlorothiazide (NULL,5 mg / jour) dans le ziac (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide). Sur une surface corporelle, ces doses sont 226 fois (chez la souris) et 82 fois (chez le rat) le MRHD. Ces études n'ont révélé aucune preuve de potentiel cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat ou les souris femelles, mais il y avait des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

Mutagenèse

Ziac

Le potentiel mutagène de la combinaison de fumarate de bisoprolol / hydrochlorothiazide a été évalué dans le test de la mutagénicité microbienne (AMES) La mutation ponctuelle et les tests d'aberration chromosomique dans les cellules du hamster chinois V79 et le test de micronucleus chez la souris. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces tests in vitro et in vivo.

Fumarate de bisoprolol

Le potentiel mutagène du fumarate de bisoprolol a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (AMES) La mutation ponctuelle et les tests d'aberration chromosomique dans les cellules V79 du hamster chinois V79 Le test de synthèse d'ADN non planifiée Le test du micronucléus chez la souris et le test de cytogénénetique chez le rat. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces tests in vitro et in vivo.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in in vitro assays using strains TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 and TA 1538 of Salmonella typhimurium (the Ames test); in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations; or in in vivo assays using mouse germinal cell chromosomes Chinese hamster bone marrow chromosomes and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) test and in the mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays using concentrations of hydrochlorothiazide of 43-1300 μg/mL. Positive test results were also obtained in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay using an unspecified concentration of hydrochlorothiazide.

Altération de la fertilité

Ziac

Des études de reproduction chez le rat n'ont montré aucune altération de la fertilité avec les doses de combinaison de fumarate de bisoprolol / hydrochlorothiazide contenant jusqu'à 30 mg / kg / jour de fumarate de bisoprolol en combinaison avec 75 mg / kg / jour d'hydrochlorothiazide. Sur la base du poids corporel, ces doses sont respectivement de 75 et 300 fois le MRHD du fumarate de bisoprolol et de l'hydrochlorothiazide. Sur une surface corporelle, ces doses d'étude sont respectivement de 15 et 62 fois MRHD.

Fumarate de bisoprolol

Des études de reproduction chez le rat n'ont montré aucune altération de la fertilité à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour de fumarate de bisoprolol ou 375 et 77 fois le MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle respectivement.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 and 4 mg/kg/day respectively prior to mating and throughout gestation. Corresponding multiples of maximum recommended human doses are 400 (mice) and 16 (rats) on the basis of body weight and 38 (mice) and 3.3 (rats) on the basis of body surface area.

Grossesse

Effets tératogènes

Ziac

In rats the bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (B/H) combination was not teratogenic at doses up to 51.4 mg/kg/day of bisoprolol fumarate in combination with 128.6 mg/kg/day of hydrochlorothiazide. Les doses de fumarate de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide utilisée dans l'étude du rat sont aussi multiples du MRHD dans la combinaison 129 et 514 fois plus respectivement sur une base corporelle et 26 et 106 fois plus respectivement sur la base de la surface corporelle. La combinaison de médicaments était maternelle (diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire) à B5.7 / H14.3 (mg / kg / jour) et plus élevée et fétotoxique (augmentation des résorptions tardives) à B17.1 / H42,9 (mg / kg / jour) et plus élevée. La maternotoxicité était présente à 14/57 fois le MRHD de B / H respectivement sur une base corporelle et 3/12 fois le MRHD de doses B / H respectivement sur la base de la surface du corps. La fétotoxicité était présente à 43/172 fois le MRHD de B / H respectivement sur une base corporelle et 9/35 fois le MRHD des doses B / H respectivement sur la base de la surface du corps. Chez les lapins, la combinaison B / H n'était pas tératogène à des doses de B10 / H25 (mg / kg / jour). Le fumarate de bisoprolol et l'hydrochlorothiazide utilisés dans l'étude de lapin n'étaient pas tératogènes à 25/100 fois le MRHD B / H respectivement sur une base corporelle et 10/40 fois le MRHD B / H respectivement sur la base de la surface corporelle. La combinaison de médicaments était maternelle (diminution du poids corporel) à B1 / H2.5 (mg / kg / jour) et plus élevée et fétotoxique (résorption accrue) à B10 / H25 (mg / kg / jour). Les multiples du MRHD pour la combinaison B / H qui étaient maternels sont respectivement de 2,5 / 10 (sur la base du poids corporel) et 1/4 (sur la base de la surface corporelle) et de la fétotoxicité étaient respectivement de 25/100 (sur la base du poids corporel) et 10/40 (sur la base de la surface corporelle).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec le ZIAC chez les femmes enceintes. Le ziac (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus.

Fumarate de bisoprolol

Chez le rat, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour qui étaient respectivement 375 et 77 fois le MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle respectivement. Le fumarate de bisoprolol était fétotoxique (augmentation des résorption tardive) à 50 mg / kg / jour et maternotoxique (diminution de l'apport alimentaire et gain de poids corporel) à 150 mg / kg / jour. La fétotoxicité chez le rat s'est produite à 125 fois la MRHD sur une base corporelle et 26 fois le MRHD sur la base de la surface du corps. La maternotoxicité s'est produite à 375 fois la MRHD sur une base corporelle et 77 fois le MRHD sur la base de la surface du corps. Chez les lapins, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 12,5 mg / kg / jour, soit 31 et 12 fois le MRHD en fonction du poids corporel et de la surface corporelle respectivement mais était embryolethal (augmentation des résorption précoce) à 12,5 mg / kg / jour.

Hydrochlorothiazide

est-ce sûr à Santiago du Chili

Hydrochlorothiazide was orally administered to pregnant mice and rats during respective periods of major organogenesis at doses up to 3000 and 1000 mg/kg/day respectively. At these doses which are multiples of the MRHD equal to 12000 for mice and 4000 for rats based on body weight and equal to 1129 for mice and 824 for rats based on body surface area there was no evidence of harm to the fetus. There are however no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

Effets non teratogènes

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. L'utilisation de thiazides chez les femmes enceintes exige que le bénéfice prévu soit pesé avec les dangers possibles pour le fœtus. Ces dangers comprennent la pancréatite fœtale ou néonatale de la pancréatite thrombocytopénie et éventuellement d'autres effets indésirables qui se sont produits chez l'adulte.

Mères qui allaitent

Le fumarate de bisoprolol seul ou en combinaison avec HCTZ n'a pas été étudié chez les mères allaitées. Les thiazides sont excrétés dans le lait maternel humain. Petites quantités de fumarate de bisoprolol ( <2% of the dose) have been detected in the milk of lactating rats. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ZIAC chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques, au moins 270 patients traités par du fumarate de bisoprolol plus HCTZ étaient âgés de 60 ans ou plus. HCTZ a ajouté de manière significative à l'effet antihypertenseur du bisoprolol chez les patients hypertendus âgés. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Informations sur la surdose pour Ziac

Il existe des données limitées sur la surdose avec le ziac. Cependant, plusieurs cas de surdose avec du fumarate de bisoprolol ont été signalés (maximum: 2000 mg). La bradycardie et / ou l'hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été donnés dans certains cas et tous les patients ont récupéré.

Les signes les plus fréquemment observés attendus avec le surdosage d'un bêta-bloquant sont la bradycardie et l'hypotension. La léthargie est également courante et avec des surdoses sévères, des convulsions du coma et un arrêt respiratoire se produiraient. Une insuffisance cardiaque congestive bronchospasme et une hypoglycémie peuvent survenir en particulier chez les patients atteints de conditions sous-jacentes. Avec les diurétiques thiazides, l'intoxication aiguë est rare. La caractéristique la plus importante de la surdose est la perte aiguë de liquide et d'électrolytes. Les signes et symptômes comprennent la cardiovasculaire (tachycardie hypotension choc) neuromusculaire (faiblesse confusion étourdissements crampes des muscles du mollet Paresthésie Fatigue A trouble (Polyuria oliguria ou anuria [en raison de l'hémoroncentration] et des troubles laboratoires (hypo-hypothémiaremiares]) et en laboratoire. L'alcalose a augmenté le BUN [en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale]).

Si le surdosage du ziac (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) est suspecté, le traitement avec le ziac doit être interrompu et le patient observé de près. Le traitement est symptomatique et solidaire; Il n'y a pas d'antidote spécifique. Les données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n'est pas dialysable; De même, il n'y a aucune indication que l'hydrochlorothiazide est dialysable. Les mesures générales suggérées comprennent l'induction des vomissements et / ou l'administration de lavage gastrique de la correction de soutien respiratoire du charbon de bois activé du déséquilibre et du traitement des électrolytes des convulsions. Sur la base des actions pharmacologiques et recommandations attendues pour d'autres bêta-bloquants et hydrochlorothiazide, les mesures suivantes doivent être prises en compte lorsqu'ils sont cliniquement justifiés:

Bradycardie

Administrer IV atropine. Si la réponse est un isoprotérénol inadéquate ou un autre agent aux propriétés chronotropes positives peut être donné avec prudence. Dans certaines circonstances, une insertion transvensuelle du stimulateur cardiaque peut être nécessaire.

Choc d'hypotension

Les jambes du patient doivent être élevées. Les liquides IV doivent être administrés et les électrolytes perdus (potassium sodium) remplacés. Le glucagon intraveineux peut être utile. Les vasopresseurs doivent être pris en considération.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Les patients doivent être soigneusement surveillés et traités avec une perfusion d'isoprotérénol ou une insertion transvente du stimulateur cardiaque, le cas échéant.

Insuffisance cardiaque congestive

Initier la thérapie conventionnelle (c'est-à-dire les agents inotropes de diurétiques de diurate) agents inotropes).

Bronchospasme

Administrer un bronchodilatateur tel que l'isoprotérénol et / ou l'aminophylline.

Hypoglycémie

Administrer le glucose IV.

Surveillance

L'équilibre fluide et électrolytique (en particulier le potassium sérique) et la fonction rénale doivent être surveillés jusqu'à ce qu'ils soient normalisés.

Contre-indications pour ziac

Ziac is contraindicated in patients in cardiogenic shock overt cardiac failure (see Avertissements ) Bloc AV au deuxième ou au troisième degré marqué la bradycardie du sinus et l'hypersensibilité à la composante de ce produit ou à d'autres médicaments dérivés de sulfonamide.

Pharmacologie clinique for Ziac

Le fumarate de bisoprolol et de HCTZ ont été utilisés individuellement et en combinaison pour le traitement de l'hypertension. Les effets antihypertenseurs de ces agents sont additifs; HCTZ 6,25 mg augmente considérablement l'effet antihypertenseur du fumarate de bisoprolol. L'incidence de l'hypokaliémie avec le fumarate de bisoprolol et la combinaison HCTZ de 6,25 mg (b / h) est significativement inférieure à celle de HCTZ 25 mg. Dans les essais cliniques de changements moyens ziaques dans le potassium sérique pour les patients traités par du ZIAC 2,5 / 6,25 mg 5 / 6,25 mg ou 10 / 6,25 mg ou un placebo était inférieur à ± 0,1 mEq / L. Changements moyens du potassium sérique pour les patients traités avec une dose de bisoprolol en combinaison avec HCTZ 25 mg variait de -0,1 à -0,3 mEq / L.

Le fumarate de bisoprolol est un agent de blocage adrénergène sélectif bêta1 (cardiosélectif) sans stabilisation de membrane significative ou des activités sympathomimétiques intrinsèques dans sa gamme de dose thérapeutique. À des doses plus élevées (≥20 mg), le fumarate de bisoprolol inhibe également les adrécepteurs bêta2 situés dans la musculature bronchique et vasculaire. Pour conserver la sélectivité relative, il est important d'utiliser la dose efficace la plus faible.

Hydrochlorothiazide is a benzothiadiazine diuretic. Thiazides affect renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption and increase excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis causes a secondary loss of potassium.

Pharmacocinétique et métabolisme

Ziac

Chez des volontaires sains, le fumarate de bisoprolol et l'hydrochlorothiazide sont bien absorbés après l'administration orale de ziac. Aucun changement n'est observé dans la biodisponibilité de l'un ou l'autre agent lorsqu'il est donné ensemble dans une seule tablette. L'absorption n'est pas affectée, que le ziac soit pris avec ou sans nourriture. Les concentrations plasmatiques de fumarate de bisoprolol de pic moyen d'environ 9,0 ng / ml 19 ng / ml et 36 ng / ml se produisent environ 3 heures après l'administration des comprimés de combinaison de 2,5 mg / 6,25 mg 5 mg / 6,25 mg et 10 mg / 6,25 mg de combinaison. Les concentrations moyennes d'hydrochlorothiazide plasmatique de pic de 30 ng / ml se produisent environ 2,5 heures après l'administration de la combinaison. Dose proportional increases in plasma bisoprolol concentrations are observed between the 2.5 and 5 as well as between the 5 and 10 mg doses. L'élimination T½ du bisoprolol varie de 7 à 15 heures et celle de l'hydrochlorothiazide varie de 4 à 10 heures. Le pourcentage de dose excrété inchangé dans l'urine est d'environ 55% pour le bisoprolol et environ 60% pour l'hydrochlorothiazide.

Fumarate de bisoprolol

La biodisponibilité absolue après une dose orale de 10 mg de fumarate de bisoprolol est d'environ 80%. Le premier métabolisme de passe du fumarate de bisoprolol est d'environ 20%.

Le profil pharmacocinétique du fumarate de bisoprolol a été examiné après des doses uniques et à l'état d'équilibre. La liaison aux protéines sériques est d'environ 30%. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans les 2 à 4 heures suivant l'administration avec 2,5 à 20 mg et les valeurs de pic moyens varient de 9,0 ng / ml à 2,5 mg à 70 ng / ml à 20 mg. La dosage une fois par jour avec du fumarate de bisoprolol entraîne une variation intersubjecte moins double des concentrations plasmatiques maximales. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée dans la plage de 2,5 à 20 mg. La demi-vie d'élimination du plasma est de 9 à 12 heures et est légèrement plus longue chez les patients âgés en partie en raison d'une diminution de la fonction rénale. L'état d'équilibre est atteint dans les 5 jours avec une dosage une fois par jour. Dans les populations jeunes et âgées, l'accumulation de plasma est faible; Le facteur d'accumulation varie de 1,1 à 1,3 et est ce qui serait attendu de la demi-vie et de la dosage une fois par jour. Le bisoprolol est éliminé de manière égale par des voies rénales et non rénales avec environ 50% de la dose semblant inchangée dans l'urine et le reste sous forme de métabolites inactifs. Chez l'homme, les métabolites connus sont labiles ou n'ont aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2% de la dose est excrétée dans les excréments. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux énantiomères sont similaires. Le bisoprolol n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 II D6 (débrisoquine hydroxylase).

Chez les sujets présentant une clairance de la créatine inférieure à 40 ml / min, la demi-vie plasmatique est augmentée en trois fois par rapport aux sujets sains.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie, le taux d'élimination du bisoprolol est plus variable et significativement plus lent que celui des sujets sains avec une demi-vie plasmatique allant de 8 à 22 heures.

Chez les sujets âgés, les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre sont augmentées en partie attribuées à une clairance de créatinine plus faible. Cependant, aucune différence significative dans le degré d'accumulation de bisoprolol n'est trouvée entre les populations jeunes et les personnes âgées.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is well absorbed (65%-75%) following oral administration. Absorption of hydrochlorothiazide is reduced in patients with insuffisance cardiaque congestive.

Des concentrations plasmatiques maximales sont observées dans les 1 à 5 heures suivant l'administration et varient de 70 à 490 ng / ml après des doses orales de 12,5 à 100 mg. Les concentrations plasmatiques sont linéairement liées à la dose administrée. Les concentrations d'hydrochlorothiazide sont 1,6 à 1,8 fois plus élevées dans le sang total que dans le plasma. La liaison aux protéines sériques aurait été d'environ 40% à 68%. La demi-vie d'élimination du plasma aurait été de 6 à 15 heures. L'hydrochlorothiazide est éliminé principalement par les voies rénales. Après des doses orales de 12,5-100 mg 55% à 77% de la dose administrée apparaît dans l'urine et plus de 95% de la dose absorbée est excrétée dans l'urine en tant que médicament inchangé. Les concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide sont augmentées et la demi-vie d'élimination est prolongée chez les patients atteints d'une maladie rénale.

Pharmacodynamique

Fumarate de bisoprolol

Les résultats des études d'hémodynamique clinique avec le fumarate de bisoprolol sont similaires à ceux observés avec d'autres bêta-bloquants. L'effet le plus important est l'effet chronotrope négatif, ce qui donne une réduction du repos et de l'exercice cardiaque. Il y a une baisse du repos et de l'exercice du débit cardiaque avec peu de changement observé dans le volume de l'AVC et seulement une petite augmentation de la pression auriculaire droite ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou pendant l'exercice.

Chez les volontaires normaux, la thérapie par le fumarate de bisoprolol a entraîné une réduction de l'exercice et de la tachycardie induite par l'isoprotérénol. L'effet maximal s'est produit dans les 1 à 4 heures après la possibilité. Les effets ont généralement persisté pendant 24 heures à des doses de 5 mg ou plus.

Dans les essais cliniques contrôlés, le fumarate de bisoprolol donné comme une seule dose quotidienne s'est avéré être un agent antihypertenseur efficace lorsqu'il est utilisé seul ou concomitante avec les diurétiques thiazides (voir (voir Études cliniques ).

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur du fumarate de bisoprolol n'a pas été complètement établi. Les facteurs qui peuvent être impliqués comprennent:

1. Diminution du débit cardiaque
2. Inhibition de la libération de rénine par les reins
3. Diminution de l'écoulement sympathique tonique des centres vasomoteurs dans le cerveau.

La sélectivité bêta1 du fumarate de bisoprolol a été démontrée dans les études animales et humaines. Aucun effet sur les doses thérapeutiques sur la densité bêta2-adrénécepteur n'a été observé. Des études sur la fonction pulmonaire ont été menées dans des volontaires sains et des patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Les doses de fumarate de bisoprolol variaient de 5 à 60 mg d'aténolol de 50 à 200 mg de métoprolol de 100 à 200 mg et de propranolol de 40 à 80 mg. Dans certaines études ₁ ) ont été observés avec des doses de fumarate de bisoprolol 20 mg et plus élevés similaires aux petites augmentations de l'AWR notées avec d'autres agents de blocage bêta cardiosélectif. Les changements induits par la bêta-blockade avec tous les agents ont été inversés par le traitement des bronchodilatateurs.

Les études d'électrophysiologie chez l'homme ont démontré que le fumarate de bisoprolol diminue considérablement la fréquence cardiaque augmente le temps de récupération des ganglions sinusaux prolonge les périodes réfractaires du nœud AV et avec une stimulation auriculaire rapide prolonge la conduction nodale AV.

Hydrochlorothiazide

On pense que les effets aigus des thiazides résultent d'une réduction du volume sanguin et du débit cardiaque secondaire à un effet natriurétique bien qu'un mécanisme vasodilatoire direct ait également été proposé. Avec l'administration chronique, le volume du plasma revient vers la résistance vasculaire normale mais périphérique est diminué.

Les thiazides n'affectent pas la pression artérielle normale. Le début de l'action se produit dans les 2 heures suivant l'effet de pic de dosage est observé à environ 4 heures et l'activité persiste jusqu'à 24 heures.

Études cliniques

Dans les essais cliniques contrôlés, le fumarate de bisoprolol / hydrochlorothiazide 6,25 mg a été démontré que la pression artérielle systolique et diastolique tout au long d'une période de 24 heures lors de l'administration une fois par jour. Les effets sur la réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de la combinaison de fumarate de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide étaient additifs. D'autres effets du traitement étaient cohérents entre les groupes d'âge ( <60 ≥ 60 years) racial groups (black nonblack) and gender (male female).

Dans deux essais randomisés à double aveugle contrôlé par placebo réalisés aux États-Unis, les réductions de la pression artérielle systolique et diastolique et la fréquence cardiaque 24 heures après le dosage chez les patients souffrant d'hypertension légère-modérée sont présentées ci-dessous. Dans les deux études, la pression artérielle systolique / diastolique moyenne et la fréquence cardiaque au départ étaient d'environ 151/101 mm Hg et 77 bpm.

Pression systolique / diastolique assise (BP) et fréquence cardiaque (HR)

	Diminution moyenne (a) après 3 à 4 semaines
Étude 1	Étude 2
Placebo	B5 / H6,25 mg	Placebo	H6,25 mg	B2.5 / h6,25 mg	B10 / H6.25 mg
n =	75	150	56	23	28	25
ABP total (mm Hg)	-2,9 / -3.9	-15.8 / -12.6	-3.0 / -3.7	-6.6 / -5.8	-14.1 / -10.5	-15.3 / -14.3
Effet de médicament a	- / -	-12.9 / -8.7	- / -	-3.6 / -2.1	-11.1 / -6.8	-12.3 / -10.6
ΔHR total (bpm)	-0.3	-6.9	-1.6	-0.8	-3.7	-9.8
Effet de médicament a	-	-6.6	-	0.8	-2.1	-8.2
a Changement moyen observé par rapport à la ligne de base moins placebo.

Des réponses à la pression artérielle ont été observées dans la semaine suivant le traitement, mais l'effet maximum était apparente après 2 à 3 semaines de traitement. Dans l'ensemble, des réductions de pression artérielle significativement plus importantes ont été observées sur le ziac que sur le placebo. De nouvelles réductions de la pression artérielle étaient significativement plus importantes pour chacune des combinaisons de bisoprolol Fumarate plus hydrochlorothiazide que pour l'un ou l'autre des composants utilisés seuls, indépendamment de l'âge de race ou du sexe. Il n'y avait aucune différence significative de réponse entre les patients noirs et non noirs.

Informations sur le patient pour ZIAC

Avertissez les patients en particulier ceux qui souffrent d'une maladie coronarienne contre l'arrêt de l'utilisation du ZIAC sans la supervision d'un médecin. Il faut également conseiller aux patients de consulter un médecin si une difficulté de respiration se produit ou s'ils développent d'autres signes ou symptômes de insuffisance cardiaque congestive ou une bradycardie excessive.

Informer les patients ou les soignants qu'il existe un risque de hypoglycémie Lorsque le ziac est donné aux patients à jeun ou qui vomissent. Surveillez les symptômes de l'hypoglycémie.

Les patients doivent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'opérer des automobiles et des machines ou de s'engager dans d'autres tâches nécessitant une vigilance.

Informez les patients que des réactions de photosensibilité ont été signalées avec des thiazides.

Cancer de la peau non-mélanome

Instruire les patients prenant l'hydrochlorothiazide pour protéger la peau du soleil et subir un dépistage régulier du cancer de la peau.

Glaucome de serre d'angle aigu

Demandez aux patients de prendre l'hydrochlorothiazide de consulter immédiatement leur fournisseur de soins de santé si des défauts de champ visuel diminuaient l'acuité visuelle ou la douleur oculaire.