Zometa

Description de Zometa

Le zometa contient de l'acide zolédronique A acide bisphosphonique qui est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. L'acide zolédronique est désigné chimiquement en tant que monohydrate d'acide phosphonique (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-phosphonoéthyl) et sa formule structurelle est:

L'acide zolédronique est une poudre cristalline blanche. Sa formule moléculaire est C ₅ H ₁₀ N ₂ O ₇ P ₂ • H. ₂ O et sa masse molaire est de 290,1 g / mol. L'acide zolédronique est très soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N avec paroissilement soluble dans l'eau et l'acide chlorhydrique 0,1 N et pratiquement insoluble dans les solvants organiques. Le pH d'une solution à 0,7% d'acide zolédronique dans l'eau est d'environ 2,0. Le Zometa est disponible dans des bouteilles de 100 ml sous forme de solution stérile à l'emploi liquide pour la perfusion intraveineuse et dans des flacons de 5 ml comme solution de concentré de liquide stérile pour la perfusion intraveineuse.

• Chaque bouteille de 100 ml de prêt à l'emploi contient 4,264 mg d'acide zolédronique monohydrate correspondant à 4 mg d'acide zolédronique sur une base anhydre 5100 mg d'eau de mannitol USP pour l'injection et 24 mg de citrate de sodium USP.
• Chaque flacon de concentré de 5 ml contient 4,264 mg de monohydrate d'acide zolédronique correspondant à 4 mg d'acide zolédronique sur une base anhydre 220 mg d'eau de mannitol USP pour l'injection et 24 mg de citrate de sodium USP.

Ingrédients inactifs : Mannitol USP comme agent de gonflement de l'eau pour l'injection et le citrate de sodium USP en tant qu'agent tampon.

Utilisations pour Zometa

Hypercalcémie de malignité

Le zometa est indiqué pour le traitement de l'hypercalcémie de malignité définie comme un calcium corrigé d'albumine (CCA) de plus ou égal à 12 mg / dl [3,0 mmol / l] en utilisant la formule: CCA dans Mg / DL = CA dans Mg / DL 0.8 (NULL,0 g / dl-albumine de patient [G / DL]).

Myélome multiple et métastases osseuses des tumeurs solides

Le zometa est indiqué pour le traitement des patients atteints de myélome multiple et de patients atteints de métastases osseuses documentées à partir de tumeurs solides en conjonction avec un traitement antinéoplasique standard. Le cancer de la prostate aurait dû progresser après le traitement avec au moins une thérapie hormonale.

Limitation importante de l'utilisation

L'innocuité et l'efficacité de Zometa dans le traitement de l'hypercalcémie associée à l'hyperparathyroïdie ou à d'autres conditions non liées aux non-cas n'ont pas été établies.

Dosage pour Zometa

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Comment vous ressentez la gabapentine

Hypercalcémie de malignité

La dose maximale recommandée de Zometa dans l'hypercalcémie de malignité (calcium sérique corrigé d'albumine supérieur ou égal à 12 mg / dL [3,0 mmol / l]) est de 4 mg. La dose de 4 mg doit être donnée comme une perfusion intraveineuse à dose unique sur Pas moins de 15 minutes. Les patients qui reçoivent du zometa doivent faire évaluer la créatinine sérique avant chaque traitement.

Les ajustements de dose de Zometa ne sont pas nécessaires dans le traitement des patients pour l'hypercalcémie de tumeurs malignes présentant une altération rénale légère à modérée avant le début du traitement (créatinine sérique de moins de 400 μmol / L ou moins de 4,5 mg / dL).

Les patients doivent être adéquatement réhydratés avant l'administration de Zometa [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Une considération doit être accordée à la gravité des symptômes et des symptômes de l'hypercalcémie induite par la tumeur lors de l'examen de l'utilisation de Zometa. Hydratation saline vigoureuse Une partie intégrante du traitement par hypercalcémie doit être initiée rapidement et une tentative doit être faite pour restaurer la production d'urine à environ 2 L / jour tout au long du traitement. Une hypercalcémie légère ou asymptomatique peut être traitée avec des mesures conservatrices (c'est-à-dire l'hydratation saline avec ou sans diurétique de boucle). Les patients doivent être hydratés adéquatement tout au long du traitement, mais la surhydratation, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, doit être évitée. La thérapie diurétique ne doit pas être utilisée avant la correction de l'hypovolémie.

Le retraitement avec Zometa 4 mg peut être pris en compte si le calcium sérique ne revient pas à la normale ou reste normal après le traitement initial. Il est recommandé qu'un minimum de 7 jours s'écoule avant le retraitement pour permettre une réponse complète à la dose initiale. La fonction rénale doit être soigneusement surveillée chez tous les patients recevant du zometa et la créatinine sérique doit être évaluée avant le retraitement avec Zometa [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Myélome multiple et lésions osseuses métastatiques de tumeurs solides

La dose recommandée de Zometa chez les patients atteints de myélome multiple et de lésions osseuses métastatiques de tumeurs solides pour les patients atteints de dégagement de créatinine (CRCL) supérieure à 60 ml / min est infusé de 4 mg sur pas moins de 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines. La durée optimale du traitement n'est pas connue.

Lors de l'initiation du traitement, les doses de zometa recommandées pour les patients présentant une fonction rénale réduite (déficience rénale légère et modérée) sont répertoriées dans le tableau 1. Ces doses sont calculées pour atteindre la même zone sous la courbe (ASC) que celle obtenue chez les patients présentant une clairance de la créatine de 75 ml / min. CRCL est calculé à l'aide de la formule Cockcroft-Gault [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Tableau 1: Doses réduites pour les patients atteints de CRCL de base inférieur ou égal à 60 ml / min

Pendant le traitement, la créatinine sérique doit être mesurée avant que chaque dose de Zometa et le traitement ne devraient être

Pour les patients présentant une augmentation normale de la créatinine de base de 0,5 mg / dl

Pour les patients présentant une augmentation anormale de la créatinine de base de 1,0 mg / dl

Dans les études cliniques, le traitement Zometa n'a repris que lorsque la créatinine est retournée à moins de 10% de la valeur de base. Le zometa doit être réinitié à la même dose que celle avant l'interruption du traitement.

Les patients doivent également être administrés un supplément de calcium oral de 500 mg et une vitamine multiple contenant 400 unités internationales de vitamine D par jour.

Préparation de la solution

Le Zometa ne doit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions de perfusion contenant du cation divalent telles que la solution de Ringer lactatée et doit être administrée en une seule solution intraveineuse dans une ligne distincte de tous les autres médicaments.

4 mg/100 mL Single-Use Ready-To-Use Bottle

Les bouteilles de solution de perfusion de Zometa pour la perfusion contiennent un trop grand nombre permettant l'administration de 100 ml de solution (équivalent à 4 mg d'acide zolédronique). Cette solution est prête à l'emploi et peut être administrée directement au patient sans autre préparation. Pour une seule utilisation uniquement.

Pour préparer des doses réduites pour les patients atteints de CRCL de base inférieure ou égale à 60 ml / min, retirez le volume spécifié de la solution de Zometa de la bouteille (voir tableau 2) et remplacez par un volume égal de chlorure de sodium stérile à 0,9% ou à 5% d'injection de dextrose USP. Administrer la solution de dose nouvellement préparée au patient par perfusion. Suivez la bonne technique aseptique. Jeter correctement le volume précédemment retiré de la solution prêt à l'emploi - ne pas stocker ou ne pas réutiliser.

Tableau 2: Préparation de doses réduites - bouteille de prêt à l'emploi

S'il n'est pas utilisé immédiatement après la dilution avec un milieu de perfusion pour l'intégrité microbiologique, la solution doit être réfrigérée à 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). La solution réfrigérée doit ensuite être équilibrée à température ambiante avant l'administration. Le temps total entre le stockage de dilution dans le réfrigérateur et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures.

4 mg/5 mL Single-Use Vial

Les flacons de concentré de zometa pour la perfusion contiennent un trop grand nombre permettant le retrait de 5 ml de concentré (équivalent à 4 mg d'acide zolédronique). Ce concentré doit être immédiatement dilué dans 100 ml de chlorure de sodium stérile à 0,9% USP ou à 5% d'injection de dextrose USP après une bonne technique aseptique et administré au patient par perfusion. Ne stockez pas de concentré non dilué dans une seringue pour éviter l'injection par inadvertance.

Pour préparer des doses réduites pour les patients atteints de CRCL de base inférieure ou égale à 60 ml / min, retirez le volume spécifié du concentré de Zometa du flacon pour la dose requise (voir tableau 3).

Tableau 3: Préparation de doses réduites - concentré de zométa

Le concentré retiré doit être dilué dans 100 ml de chlorure de sodium stérile à 0,9% de sodium ou à 5% d'injection de dextrose USP.

S'il n'est pas utilisé immédiatement après la dilution avec un milieu de perfusion pour l'intégrité microbiologique, la solution doit être réfrigérée à 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). La solution réfrigérée doit ensuite être équilibrée à température ambiante avant l'administration. Le temps total entre le stockage de dilution dans le réfrigérateur et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures.

Méthode d'administration

En raison du risque de détérioration cliniquement significative dans la fonction rénale, ce qui peut progresser vers l'insuffisance rénale, les doses uniques de Zometa ne doivent pas dépasser 4 mg et la durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. In the trials et in postmarketing experience renal deterioration progression to renal failure et dialysis have occurred in patients including those treated with the approved dose of 4 mg infused over 15 minutes. There have been instances of this occurring after the initial Zometa dose.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

4 mg/100 mL single-use ready-to-use bottle

4 mg/5 mL single-use vial of concentrate

Stockage et manipulation

4 mg/100 mL Single-use ready-to-use Bottle

Carton de 1 embouteilleur ..................... NDC 0078-0590-61

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

4 mg/5 mL Single-use vial of Concentrate

Carton de 1 flacon ..................... NDC 0078-0387-25

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: mars 2016

Effets secondaires for Zometa

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypercalcémie de malignité

La sécurité de Zometa a été étudiée chez 185 patients atteints d'hypercalcémie de malignité (HCM) qui ont reçu soit du zometa 4 mg donné comme perfusion intraveineuse de 5 minutes (n = 86) ou pamidronate 90 mg donné comme perfusion intraveineuse de 2 heures (n = 103). La population était âgée de 33 à 84 ans à 60% de sexe masculin et 81% de race blanche avec une tête et un cancer du cou pulmonaire mammaire comme les formes de malignité les plus courantes. Remarque: le pamidronate 90 mg a été donné comme une perfusion intraveineuse de 2 heures. La sécurité relative du pamidronate 90 mg donné comme une perfusion intraveineuse de 2 heures par rapport à la même dose donnée qu'une perfusion intraveineuse de 24 heures n'a pas été étudiée de manière adéquate dans des essais cliniques contrôlés.

Toxicité rénale

Il a été démontré que l'administration de zometa 4 mg donnée comme une perfusion intraveineuse de 5 minutes entraîne un risque accru de toxicité rénale, mesurée par l'augmentation de la créatinine sérique qui peut évoluer vers l'insuffisance rénale. Il a été démontré que l'incidence de la toxicité rénale et de l'insuffisance rénale a été réduite lorsque le zometa 4 mg est donné comme une perfusion intraveineuse de 15 minutes. Zometa doit être administré par perfusion intraveineuse sur pas moins de 15 minutes [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Posologie et administration ].

Les événements indésirables les plus fréquemment observés étaient l'anémie et la dyspnée de la constipation des nausées de fièvre (voir tableau 4).

Le tableau 4 fournit des événements indésirables qui ont été signalés par 10% ou plus des 189 patients traités avec du zometa 4 mg ou du pamidronate à 90 mg des deux essais HCM. Les événements indésirables sont répertoriés, quelle que soit la causalité présumée pour étudier le médicament.

Tableau 4: Pourcentage de patients présentant des événements indésirables ≥ 10% signalés dans l'hypercalcémie des essais cliniques malignes par système corporel

Les événements indésirables suivants des deux essais HCM multicentriques contrôlés (n = 189) ont été signalés par un pourcentage plus élevé de patients traités avec du zometa 4 mg qu'avec un pamidronate 90 mg et se sont produits avec une fréquence de supérieure à ou égale à 5% mais moins de 10%. Les événements indésirables sont répertoriés, indépendamment de la causalité présumée pour étudier le médicament: asthénie douleur thoracique œdème de la jambe de la jambe de la mucosite dysphagie granulocytopénie thrombocytopénie pancytopénie infection non spécifique de l'hypocalcémie déshydratation arthralgie maux de tête et somnolence.

Des cas rares de prurit et de douleurs thoraciques ont été signalés après un traitement avec Zometa.

Réaction de phase aiguë

Dans les trois jours suivant l'administration de Zometa, une réaction de phase aiguë a été rapportée chez les patients présentant des symptômes, notamment des douleurs osseuses de fatigue de pyrexie et / ou des frissons myalgiaux de l'Arthralgias et une maladie de type grippe. Ces symptômes se résolvent généralement en quelques jours. La pyrexie a été le symptôme le plus fréquemment associé sur 44% des patients.

Anomalies minérales et électrolytiques

Les anomalies d'électrolyte le plus souvent l'hypocalcémie hypophosphatémie et hypomagnésémie peuvent se produire avec l'utilisation du bisphosphonate.

Les anomalies de laboratoire de grade 3 et de grade 4 pour la créatinine sérique de calcium sérique de phosphore et de magnésium sérique observés dans deux essais cliniques de Zometa chez les patients atteints de HCM sont présentés dans les tableaux 5 et 6.

Tableau 5: Anomalies de laboratoire de grade 3 pour la créatinine sérique de calcium sérique phosphore et magnésium sérique dans deux essais cliniques chez les patients atteints de HCM

Tableau 6: Anomalies de laboratoire de grade 4 pour la créatinine sérique de calcium sérique phosphore et magnésium sérique dans deux essais cliniques chez les patients atteints de HCM

Réactions du site d'injection

Des réactions locales au site de perfusion telles que la rougeur ou l'enflure ont été rarement observées. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n'est nécessaire et les symptômes se calment après 24 à 48 heures.

Événements indésirables oculaires

Une inflammation oculaire telle que l'uvéite et la sclérite peuvent survenir avec une utilisation du bisphosphonate, y compris le zometa. Aucun cas de sclérite ou d'uvéite d'iritis n'a été signalé lors de ces essais cliniques. Cependant, des cas ont été observés dans l'utilisation du marché postal [voir Effets indésirables ].

Myélome multiple et métastases osseuses des tumeurs solides

L'analyse de sécurité comprend les patients traités dans les phases du noyau et d'extension des essais. L'analyse comprend les patients 2042 traités avec du zometa 4 mg pamidronate 90 mg ou un placebo dans les trois essais de métastases osseuses multicentriques contrôlées, y compris 969 patients terminant la phase d'efficacité de l'essai et 619 patients qui se sont poursuivis en phase d'extension de sécurité. Seuls 347 patients ont terminé les phases d'extension et ont été suivis pendant 2 ans (ou 21 mois pour les autres patients tumoraux solides). La durée médiane de l'exposition à l'analyse de sécurité pour Zometa 4 mg (noyaux plus phases d'extension) était de 12,8 mois pour le cancer du sein et un myélome multiple 10,8 mois pour le cancer de la prostate et 4,0 mois pour d'autres tumeurs solides.

Le tableau 7 décrit les événements indésirables qui ont été signalés par 10% ou plus des patients. Les événements indésirables sont répertoriés, quelle que soit la causalité présumée pour étudier le médicament.

Tableau 7: Pourcentage de patients présentant des événements indésirables ≥ 10% signalés dans trois essais cliniques de métastases osseuses par système corporel

3e année et 4e année laboratory abnormalities for serum creatinine serum calcium serum phosphorus et serum magnesium observed in three clinical trials of Zometa in patients with bone metastases are shown in Tables 8 et 9.

Tableau 8: Anomalies de laboratoire de grade 3 pour la créatinine sérique de calcium sérique phosphore et magnésium sérique dans trois essais cliniques chez les patients atteints de métastases osseuses

Tableau 9: Anomalies de laboratoire de grade 4 pour la créatinine sérique de calcium sérique phosphore et magnésium sérique dans trois essais cliniques chez les patients atteints de métastases osseuses

Parmi les événements indésirables les moins fréquents (moins de 15% des patients) rigoureux, l'hypokaliémie, la maladie de type grippe et l'hypocalcémie, ont montré une tendance pour plus d'événements avec l'administration de bisphosphonate (zometa 4 mg et groupes de pamidronate) par rapport au groupe placebo.

Des événements indésirables moins courants rapportés plus souvent avec du zometa 4 mg que le pamidronate incluaient une diminution du poids qui a été rapportée chez 16% des patients du groupe Zometa 4 mg par rapport à 9% dans le groupe pamidronate. Une diminution de l'appétit a été signalée chez un peu plus de patients dans le groupe Zometa 4 mg (13%) par rapport aux groupes pamidronate (9%) et placebo (10%), mais la signification clinique de ces petites différences n'est pas claire.

Toxicité rénale

Dans les essais sur les métastases osseuses, la détérioration rénale a été définie comme une augmentation de 0,5 mg / dL pour les patients présentant une créatinine de base normale (moins de 1,4 mg / dL) ou une augmentation de 1,0 mg / dL pour les patients présentant une créatinine de base anormale (supérieure à ou égale à 1,4 mg / dL). Les données suivantes sont des données sur l'incidence de la détérioration rénale chez les patients recevant du zometa 4 mg en 15 minutes dans ces essais (voir tableau 10).

Tableau 10: Pourcentage de patients présentant une détérioration de la fonction rénale émergente du traitement par la créatinine sérique de base *

Le risque de détérioration de la fonction rénale semblait être lié au temps à l'étude, si les patients recevaient du zometa (4 mg sur 15 minutes) un placebo ou un pamidronate.

Dans les essais et dans le marché postal, la progression de la détérioration rénale vers l'insuffisance rénale et la dialyse se sont produites chez les patients présentant une fonction rénale de base normale et anormale, y compris les patients traités avec 4 mg infusés sur une période de 15 minutes. Il y a eu des cas de cela survenant après la dose initiale de Zometa.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation de Zometa. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille incertaine et sont soumis à des facteurs de confusion, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose (principalement impliquant la mâchoire mais aussi d'autres sites anatomiques, notamment le fémur de la hanche et le canal auditif externe) ont été rapportés principalement chez les patients cancéreux traités par des bisphosphonates intraveineux, notamment le zometa. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes qui peuvent être un facteur de risque pour l'ONJ. La prudence est avisée lorsque le Zometa est administré avec des médicaments anti-angiogéniques, car une incidence accrue de l'ONJ a été observée avec une utilisation concomitante de ces médicaments. Les données suggèrent une plus grande fréquence des rapports d'ONJ dans certains cancers tels que le cancer du sein avancé et le myélome multiple. La majorité des cas signalés se trouvent chez les patients atteints de cancer à la suite de procédures dentaires invasives telles que l'extraction des dents. Il est donc prudent d'éviter les procédures dentaires invasives car la récupération peut être prolongée [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Réaction de phase aiguë

Dans les trois jours suivant l'administration de Zometa, une réaction de phase aiguë a été rapportée avec des symptômes, notamment la douleur osseuse de la fatigue de la pyrexie et / ou les arthralgias myalgias chills de type grippe et l'arthrite avec gonflement de l'articulation ultérieure; Ces symptômes se résolvent généralement dans les trois jours suivant le début, mais la résolution pourrait prendre jusqu'à 7 à 14 jours. Cependant, certains de ces symptômes auraient persisté pendant une durée plus longue.

Musculo-squelettique Pain

Des douleurs articulées osseuses et / ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été signalées avec une utilisation du bisphosphonate [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques

Des fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques ont été signalées avec une thérapie bisphosphonate, y compris le zometa [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Événements indésirables oculaires

Des cas de sclérite d'uvéite épisclérite conjonctivite iritis et inflammation orbitale, y compris un œdème orbital, ont été signalés lors de l'utilisation de la post-commercialisation. Dans certains cas, les symptômes résolus avec des stéroïdes topiques.

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu de rares rapports de réaction allergique avec l'acide zolédronique intraveineux, y compris l'œdème de l'angio et la bronchoconstriction. Des cas très rares de réaction anaphylactique / choc ont été signalés. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont également été signalés.

Les réactions indésirables supplémentaires rapportées lors de l'utilisation de la post-commercialisation comprennent:

CNS: Tremor d'hyperesthésie des perturbations du goût; Sens spéciaux: vision floue; uvéite; Gastro-intestinal: bouche sèche; Peau: Augmentation de la transpiration; Musculo-squelettique: crampes musculaires; Cardiovasculaire: Hypertension Bradycardie Hypotension (associée à la syncope ou à l'effondrement circulatoire principalement chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents); Respiratoire: Bronchospasmes maladie pulmonaire interstitielle (ILD) avec rechallenge positive; Rénal: Hématurie protéinurie; Troubles généraux et site d'administration: Augmentation du poids, la maladie de type grippe (pyrexie asthénie fatigue ou malaise) persistant pendant plus de 30 jours; Anomalies de laboratoire: Hyperkaliémie Hypocalcémie hypernatrémie (arythmies cardiaques et événements indésirables neurologiques, y compris les convulsions Tetany et l'engourdissement, ont été signalés en raison d'une hypocalcémie sévère).

Interactions médicamenteuses for Zometa

In vitro Des études indiquent que la liaison aux protéines plasmatiques de l'acide zolédronique est faible avec la fraction non liée allant de 60% à 77%. Des études in vitro indiquent également que l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes microsomiques CYP450. En vain Des études ont montré que l'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété dans l'urine comme médicament intact.

Aminoglycosides et calcitonine

La prudence est avisée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminoglycosides ou de la calcitonine car ces agents peuvent avoir un effet additif pour réduire le taux de calcium sérique pendant des périodes prolongées. Cet effet n'a pas été signalé dans les essais cliniques de Zometa.

Diurétique en boucle

La prudence doit également être exercée lorsque le zometa est utilisé en combinaison avec les diurétiques de boucle en raison d'un risque accru d'hypocalcémie.

Médicaments néphrotoxiques

La prudence est indiquée lorsque le zometa est utilisé avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Thalidomide

Aucun ajustement de dose pour Zometa 4 mg n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec du thalidomide. Dans une étude pharmacocinétique de 24 patients atteints de myélome multiple zometa, 4 mg donnée comme une perfusion de 15 minutes ont été administrés seuls ou avec du thalidomide (100 mg une fois par jour les jours 1-14 et 200 mg une fois par jour les jours 15-28). La co-administration de thalidomide avec du zometa n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de l'acide zolédronique ou de la clairance de la créatinine.

Avertissements pour Zometa

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Zometa

Médicaments avec le même ingrédient actif ou dans la même classe de drogue

Zometa contient le même ingrédient actif que celui que l'on trouve dans Reclast® (acide zolédronique). Les patients traités avec du Zometa ne doivent pas être traités avec un reclast ou d'autres bisphosphonates.

Hydratation et surveillance des électrolytes

Les patients atteints d'hypercalcémie de malignité doivent être adéquatement réhydratés avant l'administration de Zometa. Les diurétiques en boucle ne doivent pas être utilisés tant que le patient n'est pas réhydraté et doit être utilisé avec prudence en combinaison avec Zometa afin d'éviter l'hypocalcémie. Le zometa doit être utilisé avec prudence avec d'autres médicaments néphrotoxiques.

Les paramètres métaboliques liés à l'hypercalcémie standard tels que les taux sériques de phosphate de calcium et de magnésium ainsi que la créatinine sérique doivent être soigneusement surveillés après l'initiation du traitement avec le zometa. Si l'hypocalcémie, une hypophosphatémie ou une hypomagnésémie, une thérapie supplémentaire à court terme peut être nécessaire.

Trouble rénal

Le zometa est excrété intact principalement via le rein et le risque de réactions indésirables en particulier les effets indésirables rénaux peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Les données sur la sécurité et la pharmacocinétique sont limitées chez les patients souffrant de troubles rénaux graves et le risque de détérioration rénale est augmenté [voir Effets indésirables ]. Preexisting renal insufficiency et multiple cycles of Zometa et other bisphosphonates are risk factors for subsequent renal deterioration with Zometa. Factors predisposing to renal deterioration such as dehydration or the use of other nephrotoxic drugs should be identified et managed if possible.

Que sont les comprimés d'azithromycine utilisés pour

Le traitement à Zometa chez les patients atteints d'hypercalcémie de tume maligne avec une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les risques et les avantages du traitement [voir Posologie et administration ]. In the clinical studies patients with serum creatinine greater than 400 μmol/L or greater than 4.5 mg/dL were excluded.

Le traitement à Zometa n'est pas recommandé chez les patients atteints de métastases osseuses souffrant d'insuffisance rénale sévère. Dans les études cliniques, les patients atteints de créatinine sérique supérieure à 265 μmol / L ou supérieure à 3,0 mg / dL ont été exclus et il n'y avait que 8 des 564 patients traités avec du zometa 4 mg par perfusion de 15 minutes avec une créatinine de base supérieure à 2 mg / dl. Des données pharmacocinétiques limitées existent chez les patients présentant une autorisation de créatinine inférieure à 30 ml / min [voir Pharmacologie clinique ].

Ostéonécrose de la mâchoire

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) ​​a été principalement signalée chez les patients cancéreux traités par des bisphosphonates intraveineux, y compris le zometa. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes qui peuvent être des facteurs de risque pour l'ONJ. Le risque d'ONJ peut augmenter avec la durée d'exposition aux bisphosphonates.

L'expérience post-commercialisation et la littérature suggèrent une plus grande fréquence de rapports d'ONJ basée sur le type tumoral (myélome multiple du cancer du sein avancé) et l'état dentaire (traumatisme local de la maladie parodontale de l'extraction dentaire, y compris les prothèses dentaires peu adaptées). De nombreux rapports d'ONJ impliquaient des patients ayant des signes d'infection locale, y compris l'ostéomyélite.

Les patients cancéreux doivent maintenir une bonne hygiène buccale et devraient avoir un examen dentaire avec une dentisterie préventive avant le traitement avec des bisphosphonates.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter les procédures dentaires invasives si possible. Pour les patients qui développent l'ONJ en cas de chirurgie dentaire de thérapie par bisphosphonate peuvent exacerber la maladie. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n'y a pas de données disponibles pour suggérer si l'arrêt du traitement du bisphosphonate réduit le risque d'ONJ. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de gestion de chaque patient en fonction de l'évaluation des avantages / risques individuels [voir Effets indésirables ].

Musculo-squelettique Pain

Dans une expérience post-commercialisation, une expérience osseuse et / ou une douleur musculaire osseuse sévère et parfois invalidante a été signalée chez les patients prenant des bisphosphonates, y compris le zometa. Le délai de début des symptômes variait d'un jour à plusieurs mois après le début du médicament. Arrêtez l'utilisation si des symptômes graves se développent. La plupart des patients présentaient un soulagement des symptômes après l'arrêt. Un sous-ensemble avait une récidive de symptômes lorsqu'il est rechargé avec le même médicament ou un autre bisphosphonate [voir Effets indésirables ].

Fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques

Des fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques ont été rapportées chez les patients recevant un traitement bisphosphonate, y compris le zometa. Ces fractures peuvent se produire n'importe où dans la tige fémorale juste en dessous du moindre trochanter à juste au-dessus de la fusée supracondylaire et sont transversales ou courtes dans l'orientation sans signe de commiss. Ces fractures se produisent après un minimum ou pas de traumatisme. Les patients peuvent éprouver des douleurs aux cuisses ou de l'aine des semaines à des mois avant de présenter une fracture fémorale terminée. Les fractures sont souvent bilatérales; Par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités au bisphosphonate qui ont subi une fracture de la tige fémorale. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été signalée. Un certain nombre de rapports de cas ont noté que les patients recevaient également un traitement avec des glucocorticoïdes (tels que la prednisone ou la dexaméthasone) au moment de la fracture. La causalité avec une thérapie bisphosphonate n'a pas été établie.

Tout patient ayant des antécédents d'exposition au bisphosphonate qui présente des douleurs aux cuisses ou à l'aine en l'absence de traumatisme devrait être soupçonné d'avoir une fracture atypique et doit être évalué. L'arrêt de la thérapie par Zometa chez les patients soupçonnés d'avoir une fracture du fémur atypique doit être considéré comme une évaluation en attente du patient sur la base d'une évaluation des risques de prestations individuelles. On ne sait pas si le risque de fracture atypique du fémur se poursuit après l'arrêt du traitement.

Patients asthmatiques

Bien qu'il ne soit pas observé dans les essais cliniques avec Zometa, il y a eu des rapports de bronchoconstriction chez les patients sensibles à l'aspirine recevant des bisphosphonates.

Trouble hépatique

Seules des données cliniques limitées sont disponibles pour l'utilisation de Zometa pour traiter l'hypercalcémie de malignité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et ces données ne sont pas adéquates pour fournir des conseils sur la sélection de posologie ou comment utiliser en toute sécurité ZoMeta chez ces patients.

Utiliser pendant la grossesse

Les bisphosphonates tels que les zometa sont incorporés dans la matrice osseuse d'où ils sont progressivement libérés sur des périodes de semaines à des années. Il peut y avoir un risque de préjudice fœtal (par exemple, squelettique et d'autres anomalies) si une femme tombe enceinte après avoir terminé un cours de thérapie bisphosphonate.

Zometa peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études reproductives chez des doses sous-cutanées de rats enceintes, équivalentes à 2,4 ou 4,8 fois, l'exposition systémique humaine a entraîné une diminution des pertes avant et post-implantation des fœtus viables et des malformations viscérales et externes squelettiques fœtaux. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel d'un fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypocalcémie

Hypocalcémie has been reported in patients treated with Zometa. Cardiac arrhythmias et neurologic adverse events (seizures tetany et numbness) have been reported secondary to cases of severe hypocalcemia. In some instances hypocalcemia may be life-threatening. Caution is advised when Zometa is administered with drugs known to cause hypocalcemia as severe hypocalcemia may develop [voir Interactions médicamenteuses ]. Serum calcium should be measured et hypocalcemia must be corrected before initiating Zometa. Adequately supplement patients with calcium et vitamin D.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les essais biologiques de cancérogénicité à vie standard ont été effectués chez des souris et des rats. Les souris ont reçu des doses orales d'acide zolédronique de 0,1 0,5 ou 2,0 mg / kg / jour. Il y a eu une incidence accrue d'adénomes de la glande durrie chez les hommes et les femmes dans tous les groupes de traitement (à des doses ≥ 0,002 fois une dose intraveineuse humaine de 4 mg sur la base d'une comparaison des surfaces corporelles relatives). Des rats ont reçu des doses orales d'acide zolédronique de 0,1 0,5 ou 2,0 mg / kg / jour. Aucune incidence accrue des tumeurs n'a été observée (à des doses ≤ 0,2 fois la dose intraveineuse humaine de 4 mg sur la base d'une comparaison des surfaces corporelles relatives).

L'acide zolédronique n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité bactérienne Ames dans le test de cellules ovaires du hamster chinois ou dans le test de mutation du gène du hamster chinois avec ou sans activation métabolique. L'acide zolédronique n'était pas génotoxique dans le en vain test de micronucléus de rat.

Des rats femelles ont reçu des doses sous-cutanées d'acide zolédronique de 0,01 0,03 ou 0,1 mg / kg / jour à partir de 15 jours avant de s'accoupler et de continuer par la gestation. Les effets observés dans le groupe à forte dose (avec une exposition systémique de 1,2 fois l'exposition systémique humaine après une dose intraveineuse de 4 mg basée sur la comparaison de l'ASC) comprenaient l'inhibition de l'ovulation et une diminution du nombre de rats enceintes. Les effets observés dans le groupe à dose moyen (avec une exposition systémique de 0,2 fois l'exposition systémique humaine après une dose intraveineuse de 4 mg basée sur une comparaison AUC) et le groupe à forte dose ont inclus une augmentation des pertes de préimplantation et une diminution du nombre d'implantations et de fœtus vivants.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category D [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le Zometa chez les femmes enceintes. Zometa peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les bisphosphonates tels que les zometa sont incorporés dans la matrice osseuse et sont progressivement libérés sur des périodes de semaines à des années. L'étendue de l'incorporation du bisphosphonate dans l'os adulte et donc la quantité disponible pour la libération dans la circulation systémique est directement liée à la dose totale et à la durée de l'utilisation du bisphosphonate. Bien qu'il n'y ait pas de données sur le risque fœtal chez l'homme les bisphosphonates causent des dommages fœtaux chez les animaux et les données animales suggèrent que l'absorption des bisphosphonates dans l'os fœtal est supérieure à celle de l'os maternel. Par conséquent, il existe un risque théorique de préjudice fœtal (par exemple, squelettique et d'autres anomalies) si une femme tombe enceinte après avoir terminé un cours de thérapie bisphosphonate. L'impact des variables tels que le temps entre l'arrêt du traitement du bisphosphonate à la conception du bisphosphonate particulier utilisé et de la voie d'administration (intraveineuse versus orale) sur ce risque n'a pas été établie. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant la prise ou après avoir pris ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus.

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In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01 0.03 or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid-and high-dose groups ( ≥ 0.2 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (with a systemic exposure of ≥ 0.07 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality may have been related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate-class effect.

Chez les rats enceintes, une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 0,2 ou 0,4 mg / kg / jour pendant les effets fœtaux indésirables de gestation a été observé dans les groupes à moyen et à forte dose (avec une exposition systémique de 2,4 et 4,8 fois respectivement l'exposition systémique humaine après une dose intravente de 4 mg à base d'une comparaison de l'AUC). Ces effets indésirables comprenaient une augmentation des pertes pré-et post-implantation diminuant des fœtus viables et des malformations squelettiques et externes squelettiques fœtales. Les effets squelettiques fœtaux observés dans le groupe à forte dose comprenaient des os non ossifiés ou incomplètement ossifiés épaissis épaissis ou raccourcis les côtes ondulées et la mâchoire raccourcie. D'autres effets fœtaux indésirables observés dans le groupe à forte dose comprenaient une réduction du cervelet rudimentaire réduit la réduction du cervelet ou l'absence de lobes hépatiques réduction des lobes pulmonaires Dilation du vaisseau Cléfère palatine et œdème. Des variations squelettiques ont également été observées dans le groupe à faible dose (avec une exposition systémique de 1,2 fois l'exposition systémique humaine après une dose intraveineuse de 4 mg basée sur une comparaison AUC). Des signes de toxicité maternelle ont été observés dans le groupe à forte dose et comprenaient des poids corporels réduits et une consommation alimentaire indiquant que des niveaux d'exposition maximaux ont été atteints dans cette étude.

Chez les lapins enceintes, les doses sous-cutanées d'acide zolédronique de 0,01 0,03 ou 0,1 mg / kg / jour pendant la gestation (≤ 0,5 fois la dose intraveineuse humaine de 4 mg sur la base d'une comparaison des zones de surface corporelle relatives) Aucun effet fœtal indésirable n'a été observé. La mortalité maternelle et l'avortement se sont produits dans tous les groupes de traitement (à des doses ≥ 0,05 fois la dose intraveineuse humaine de 4 mg sur la base d'une comparaison des surfaces corporelles relatives). Les effets maternels indésirables ont été associés à et peuvent avoir été causés par une hypocalcémie induite par le médicament.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers de Zometa, une décision doit être prise pour interrompre les soins infirmiers ou pour interrompre le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. L'acide zolédronique se lie à l'os à long terme et peut être libéré sur des semaines à des années.

Usage pédiatrique

Zometa n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants.

L'innocuité et l'efficacité de l'acide zolédronique ont été étudiées dans un essai contrôlé par un an de 152 sujets pédiatriques (74 recevant de l'acide zolédronique). La population inscrite était des sujets atteints d'ostéogenèse sévère imparfaite âgés de 1 à 17 ans 55% de Caucase mâle 84% avec une densité minérale osseuse lombaire moyenne (BMD) de 0,431 g / cm², ce qui est de 2,7 écarts-types en dessous de la moyenne pour les témoins appariés par l'âge (BMD Z-score de -2,7). À un an, des augmentations de la DMO ont été observées dans le groupe de traitement de l'acide zolédronique. Cependant, les changements dans la DMO chez les patients individuels atteints d'ostéogenèse sévère imparfaits n'étaient pas nécessairement en corrélation avec le risque de fracture ou de l'incidence ou de la gravité de la douleur osseuse chronique. Les événements indésirables observés avec l'utilisation de Zometa chez les enfants n'ont pas augmenté de nouvelles résultats de sécurité au-delà de ceux précédemment observés chez les adultes traités pour l'hypercalcémie de malignité ou de métastases osseuses. Cependant, les réactions indésirables observées plus souvent chez les patients pédiatriques comprenaient une hypocalcémie de pyrexie (61%) (26%) (22%) et des maux de tête (22%). Ces réactions à l'exclusion de l'Arthralgie se sont produites le plus fréquemment dans les 3 jours suivant la première perfusion et sont devenues moins fréquentes avec un dosage répété. En raison de la rétention à long terme dans l'os, le zometa ne doit être utilisé que chez les enfants que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel.

Les données plasmatiques de concentration en acide zolédronique ont été obtenues auprès de 10 patients atteints d'ostéogenèse sévère imparfaite (4 dans le groupe d'âge de 3 à 8 ans et 6 dans le groupe d'âge de 9 à 17 ans) infusée avec 0,05 mg / kg de dose sur 30 min. CMAX et AUC moyens (0-last) étaient respectivement de 167 ng / ml et 220 ng • h / ml. Le profil de temps de concentration plasmatique de l'acide zolédronique chez les patients pédiatriques représente un déclin multi-exponentiel comme observé chez les patients cancéreux adultes à une dose de Mg / kg approximativement équivalente.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Zometa dans l'hypercalcémie de malignité comprenaient 34 patients âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence significative dans le taux de réponse ou les effets indésirables n'a été observée chez les patients gériatriques recevant du zometa par rapport aux patients plus jeunes. Des études cliniques contrôlées de Zometa dans le traitement du myélome multiple et des métastases osseuses des tumeurs solides chez les patients de plus de 65 ans ont révélé une efficacité et une sécurité similaires chez les patients plus âgés et plus jeunes. Étant donné que la diminution de la fonction rénale se produit plus souvent chez les personnes âgées, des soins spéciaux doivent être pris pour surveiller la fonction rénale.

Informations sur la surdose pour Zometa

L'expérience clinique avec un surdosage aigu de Zometa est limitée. Deux patients ont reçu du zomet 32 ​​mg sur 5 minutes dans les essais cliniques. Aucun des patients n'a subi de toxicité clinique ou de laboratoire. Le surdosage peut provoquer une hypocalcémie cliniquement significative hypocalcémie et une hypomagnésémie. Les réductions cliniquement pertinentes des taux sériques de phosphore de calcium et de magnésium doivent être corrigés par administration intraveineuse de gluconate de calcium ou de phosphate de sodium et de sulfate de magnésium respectivement.

Dans une étude ouverte de l'acide zolédronique 4 mg chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, une patiente a reçu une seule dose de 48 mg d'acide zolédronique par erreur. Deux jours après la surdose, le patient a connu un seul épisode d'hyperthermie (38 ° C) qui a résolu après le traitement. Toutes les autres évaluations étaient normales et le patient a été libéré sept jours après la surdose.

Un patient atteint de lymphome non hodgkinien a reçu de l'acide zolédronique 4 mg par jour sur quatre jours successifs pour une dose totale de 16 mg. Le patient a développé une paresthésie et des tests de fonction hépatique anormaux avec une augmentation du GGT (près de 100 U / L de chaque valeur inconnue). Le résultat de cette affaire n'est pas connu.

Dans les essais cliniques contrôlés, l'administration de Zometa 4 mg comme une perfusion intraveineuse en 5 minutes a été démontrée pour augmenter le risque de toxicité rénale par rapport à la même dose administrée comme perfusion intraveineuse de 15 minutes. Dans les essais cliniques contrôlés, Zometa 8 mg s'est avéré être associé à un risque accru de toxicité rénale par rapport à Zometa 4 mg même lorsqu'il est donné en perfusion intraveineuse de 15 minutes et n'a pas été associé à un avantage supplémentaire chez les patients souffrant d'hypercalcémie de tumeur maligne [voir [voir Posologie et administration ].

Contre-indications pour Zometa

Hypersensibilité à l'acide zolédronique ou à tout composant de Zometa

Des réactions d'hypersensibilité, notamment de rares cas d'urticaire et d'œdème de l'angio et de très rares cas de réaction anaphylactique / choc ont été signalés [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Zometa

Mécanisme d'action

La principale action pharmacologique de l'acide zolédronique est l'inhibition de la résorption osseuse. Bien que le mécanisme antiréglé ne soit pas complètement compris, plusieurs facteurs contribuent à cette action. In vitro L'acide zolédronique inhibe l'activité ostéoclastique et induit l'apoptose des ostéoclastes. L'acide zolédronique bloque également la résorption ostéoclastique de l'os minéralisé et du cartilage par sa liaison à l'os. L'acide zolédronique inhibe l'augmentation de l'activité ostéoclastique et la libération de calcium squelettique induite par divers facteurs de stimulation libérés par les tumeurs.

Pharmacodynamique

Les études cliniques chez les patients souffrant d'hypercalcémie de malignité (HCM) ont montré que les perfusions à dose unique de Zometa sont associées à une diminution du calcium et du phosphore sériques et des augmentations de l'excrétion urinaire du calcium et du phosphore.

L'hyperactivité ostéoclastique entraînant une résorption osseuse excessive est le dérangement physiopathologique sous-jacent en hypercalcémie de malignité (hypercalcémie induite par la tumeur HCM) et une maladie osseuse métastatique. Une libération excessive de calcium dans le sang car l'os est résorbée entraîne la polyurie et les perturbations gastro-intestinales avec une déshydratation progressive et une diminution du taux de filtration glomérulaire. Cela entraîne à son tour une augmentation de la résorption rénale du calcium mettant en place un cycle d'aggravation de l'hypercalcémie systémique. La réduction de la résorption osseuse excessive et le maintien d'une administration de liquide adéquate sont donc essentielles à la gestion de l'hypercalcémie de malignité.

Les patients souffrant d'hypercalcémie de malignité peuvent généralement être divisés en deux groupes selon le mécanisme physiopathologique impliqué: hypercalcémie humorale et hypercalcémie due à l'invasion tumorale de l'os. Dans l'hypercalcémie humorale, les ostéoclastes sont activés et la résorption osseuse est stimulée par des facteurs tels que la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne qui sont élaborées par la tumeur et circulent systémiquement. L'hypercalcémie humorale se produit généralement dans les tumeurs malignes squameuses des poumons ou de la tête et du cou ou dans des tumeurs génito-urinaires telles que le carcinome à cellules rénales ou le cancer de l'ovaire. Les métastases squelettiques peuvent être absentes ou minimes chez ces patients.

Une invasion approfondie de l'os par les cellules tumorales peut également entraîner une hypercalcémie en raison de produits tumoraux locaux qui stimulent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Les tumeurs généralement associées à une hypercalcémie à médiation locale comprennent le cancer du sein et le myélome multiple.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose et follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation [voir Posologie et administration ].

Pharmacocinétique

Les données pharmacocinétiques chez les patients souffrant d'hypercalcémie ne sont pas disponibles.

Distribution

Des perfusions simples ou multiples (Q 28 jours) de 5 minutes ou 15 minutes de 2 4 8 ou 16 mg de zometa ont été données à 64 patients atteints de cancer et de métastases osseuses. Le déclin postinfusion des concentrations d'acide zolédronique dans le plasma était cohérent avec un processus triphasique montrant une diminution rapide des concentrations de pointe à la fin de la perfusion à moins de 1% de la CMAX 24 heures après l'infusion avec une demi-vie de population de T½α 0,24 heures et T½β 1,87 heures pour les phases de disposition précoce du médicament. La phase d'élimination terminale de l'acide zolédronique a été prolongée avec de très faibles concentrations dans le plasma entre les jours 2 et 28 après la défusion et une demi-vie d'élimination terminale T ½γ de 146 heures. La zone sous la concentration plasmatique par rapport à la courbe temporelle (AUC0-24H) de l'acide zolédronique était dose proportionnelle de 2 à 16 mg. L'accumulation d'acide zolédronique mesurée sur trois cycles était faible avec des rapports moyens AUC0-24H pour les cycles 2 et 3 contre 1 sur 1,13 ± 0,30 et 1,16 ± 0,36 respectivement.

In vitro et des études ex vivo ont montré une faible affinité de l'acide zolédronique pour les composantes cellulaires du sang humain avec un rapport de concentration sanguin / plasmatique de 0,59 dans une plage de concentration de 30 ng / ml à 5000 ng / ml. In vitro La liaison aux protéines plasmatiques est faible avec la fraction non liée allant de 60% à 2 ng / ml à 77% à 2000 ng / ml d'acide zolédronique.

Métabolisme

L'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes P450 humaines in vitro. L'acide zolédronique ne subit pas de biotransformation en vain . Dans les études animales, moins de 3% de la dose intraveineuse administrée a été trouvée dans les excréments avec l'équilibre soit récupéré dans l'urine, soit repris par des os, indiquant que le médicament est éliminé intact via le rein. Après une dose intraveineuse de 20 NCI ¹⁴ L'acide c-zolédronique chez un patient atteint de cancer et les métastases osseux d'une seule espèce radioactive avec des propriétés chromatographiques identiques à celles du médicament parent a été récupérée dans l'urine, ce qui suggère que l'acide zolédronique n'est pas métabolisé.

Excrétion

Chez 64 patients atteints de cancer et de métastases osseux en moyenne (± ET), 39 ± 16% de la dose d'acide zolédronique administrée ont été récupérées dans l'urine dans les 24 heures avec seulement des traces de médicament trouvées dans l'urine après la journée 2. Le pourcentage cumulatif du médicament excrété dans l'urine pendant 0-24 heures était indépendant. L'équilibre du médicament non récupéré dans l'urine sur 0 à 24 heures représentant le médicament vraisemblablement lié aux os est lentement relâché dans la circulation systémique, ce qui donne naissance aux faibles concentrations plasmatiques prolongées. La clairance rénale de 0 à 24 heures de l'acide zolédronique était de 3,7 ± 2,0 l / h.

La clairance de l'acide zolédronique était indépendante de la dose mais dépendait de la clairance de la créatinine du patient. Dans une étude chez les patients atteints de cancer et de métastases osseuses, augmentant le temps de perfusion d'une dose de 4 mg d'acide zolédronique de 5 minutes (n = 5) à 15 minutes (n = 7) a entraîné une diminution de 34% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion ([moyenne ± SD] 403 ± 118 ng / ml contre 264 ± 86 ng / mL) et a 10% en total un total sur un total de UC (378 ± 116 ng x h / ml contre 420 ± 218 ng x h / ml). La différence entre les moyennes AUC n'était pas statistiquement significative.

Populations spéciales

Pédiatrie

Zometa n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Gériatrie

La pharmacocinétique de l'acide zolédronique n'a pas été affectée par l'âge chez les patients atteints de cancer et de métastases osseuses qui variaient en âge de 38 ans à 84 ans.

Course

Les analyses pharmacocinétiques de la population n'ont indiqué aucune différence dans la pharmacocinétique chez les patients japonais et nord-américains (caucasiens et afro-américains) atteints de cancer et de métastases osseuses.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.

Insuffisance rénale

Les études pharmacocinétiques menées chez 64 patients atteints de cancer représentaient des populations cliniques typiques avec une fonction rénale normale à modérément altérée. Par rapport aux patients atteints de fonction rénale normale (n = 37), les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 15) ont montré une augmentation moyenne de l'ASC plasmatique de 15%, tandis que les patients présentant une déficience rénale modérée (n = 11) ont montré une augmentation moyenne de l'ASC plasmatique de 43%. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour le Zometa chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (autorisation de créatinine inférieure à 30 ml / min). Sur la base de la modélisation de la population PK / PD, le risque de détérioration rénale semble augmenter avec l'ASC qui est doublé à une clairance de créatinine de 10 ml / min. La clairance de la créatinine est calculée par la formule Cockcroft-Gault:

La clairance systémique de Zometa chez les patients individuels peut être calculée à partir de la clairance de la population de Zometa CL (L / H) = 6,5 (CRCL / 90) ^0.4 . Ces formules peuvent être utilisées pour prédire l'ASC Zometa chez les patients où Cl = dose / Auc0-∞. L'AUC0-24 moyen chez les patients présentant une fonction rénale normale était de 0,42 mg • H / L et l'AUC0-∞ calculé pour un patient présentant une clairance de la créatine de 75 ml / min était de 0,66 mg • H / L après une dose de 4 mg de zometa. Cependant, l'efficacité et l'innocuité du dosage ajusté en fonction de ces formules n'ont pas été évaluées prospectivement [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Études cliniques

Hypercalcémie de malignité

Deux études en double fumière en double aveugle multicentriques identiques de Zometa 4 mg données comme perfusion intraveineuse de 5 minutes ou pamidronate 90 mg données comme une perfusion intraveineuse de 2 heures ont été menées chez 185 patients atteints d'hypercalcémie de tumeinte (HCM). Remarque: Il a été démontré que l'administration de zometa 4 mg donnée sous forme de perfusion intraveineuse de 5 minutes entraîne un risque accru de toxicité rénale, mesurée par l'augmentation de la créatinine sérique qui peut évoluer vers l'insuffisance rénale. Il a été démontré que l'incidence de la toxicité rénale et de l'insuffisance rénale a été réduite lorsque le zometa 4 mg est donné comme une perfusion intraveineuse de 15 minutes. Zometa doit être administré par perfusion intraveineuse sur pas moins de 15 minutes [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Posologie et administration ]. The treatment groups in the clinical studies were generally well balanced with regards to age sex race et tumor types. The mean age of the study population was 59 years; 81% were Caucasian 15% were Black et 4% were of other races. 60% of the patients were male. The most common tumor types were lung breast head et neck et renal.

Dans ces études, le HCM a été défini comme une concentration de calcium sérique corrigé (CSC) de plus ou égal à 12,0 mg / dL (NULL,00 mmol / L). La principale variable d'efficacité était la proportion de patients ayant une réponse complète définie comme l'abaissement du CSC à inférieur ou égal à 10,8 mg / dL (NULL,70 mmol / L) dans les 10 jours suivant la perfusion de médicament.

Pour évaluer les effets de la Zometa par rapport à ceux du pamidronate, les deux études HCM multicentriques ont été combinées dans une analyse pré-planifiée. Les résultats de l'analyse primaire ont révélé que la proportion de patients qui avait une normalisation du calcium sérique corrigé au jour 10 était de 88% et 70% pour le zometa 4 mg et le pamidronate de 90 mg respectivement (p = 0,002) (voir figure 1). Dans ces études, aucun avantage supplémentaire n'a été observé pour Zometa 8 mg sur Zometa 4 mg; Cependant, le risque de toxicité rénale de Zometa 8 mg était significativement supérieur à celui observé avec Zometa 4 mg.

Figure 1

Les variables d'efficacité secondaires des études HCM regroupées comprenaient la proportion de patients qui avaient une normalisation du calcium sérique corrigé (CSC) au jour 4; la proportion de patients qui avaient une normalisation du CSC au jour 7; Il est temps de rechuter de HCM; et durée de la réponse complète. Le délai de rechute du HCM a été défini comme la durée (en jours) de normalisation du calcium sérique à partir de la perfusion de médicament à l'étude jusqu'à la dernière valeur CSC inférieure à 11,6 mg / dL (moins de 2,90 mmol / L). Les patients qui n'ont pas eu de réponse complète ont reçu un temps de rechute de 0 jours. La durée de la réponse complète a été définie comme la durée (en jours) à partir de la survenue d'une réponse complète jusqu'au dernier CSC ≤ 10,8 mg / dL (NULL,70 mmol / L). Les résultats de ces analyses secondaires pour Zometa 4 mg et le pamidronate 90 mg sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11: Variables d'efficacité secondaire dans les études HCM regroupées

Essais cliniques dans le myélome multiple et les métastases osseuses des tumeurs solides

Le tableau 12 décrit un aperçu de la population d'efficacité dans trois essais randomisés de Zometa chez les patients atteints de myélome multiple et de métastases osseuses de tumeurs solides. Ces essais comprenaient une étude contrôlée par pamidronate dans le cancer du sein et le myélome multiple, une étude contrôlée par placebo dans le cancer de la prostate et une étude contrôlée par placebo dans d'autres tumeurs solides. L'étude du cancer de la prostate a nécessité une documentation des métastases osseuses précédentes et de 3 PSA en hausse consécutive en ce qui concerne l'hormonothérapie. L'autre étude de tumeurs solides contrôlée par placebo comprenait des patients atteints de métastases osseuses à partir de tumeurs malignes autres que le cancer du sein et le cancer de la prostate, y compris le cancer du NSCLC à cellules rénales, un cancer du poumon à petites cellules colorectal cancer du cancer de la vessie / cancer du cancer du cancer génito-urinaire et autres. Ces essais étaient composés d'une phase centrale et d'une phase d'extension. Dans le cancer du sein tumoral solide et les essais de myélome multiple, seule la phase centrale a été évaluée pour l'efficacité car un pourcentage élevé de patients n'a pas choisi de participer à la phase d'extension. Dans les essais de cancer de la prostate, les phases du noyau et de l'extension ont été évaluées pour l'efficacité montrant que l'effet Zometa au cours des 15 premiers mois a été maintenu sans diminution ni amélioration pendant 9 mois supplémentaires. La conception de ces essais cliniques ne permet pas d'évaluer si plus d'un an d'administration de Zometa est bénéfique. La durée optimale de l'administration de Zometa n'est pas connue.

Les études ont été modifiées deux fois en raison de la toxicité rénale. La durée de la perfusion de Zometa est passée de 5 minutes à 15 minutes. Après que tous les patients aient été accumulés, mais tandis que le dosage et le suivi, les patients ont continué les patients dans le bras de traitement de 8 mg de Zometa ont été passés à 4 mg en raison d'une toxicité. Les patients qui ont été randomisés pour le groupe Zometa 8 mg ne sont pas inclus dans ces analyses.

Tableau 12: Aperçu de la population d'efficacité pour les études de phase III

Chaque étude a évalué les événements liés au squelettique (SRES) définis comme l'un des éléments suivants: radiothérapie pathologique de la fracture à la chirurgie osseuse à la compression osseuse ou de la moelle épinière. Le changement de la thérapie antinéoplasique due à une douleur accrue était uniquement dans l'étude du cancer de la prostate. Les analyses prévues comprenaient la proportion de patients atteints d'un SRE pendant l'étude et du temps au premier SRE. Les résultats pour les deux études contrôlées par le placebo de Zometa sont donnés dans le tableau 13.

Tableau 13: Zometa par rapport au placebo chez les patients atteints de métastases osseuses d'un cancer de la prostate ou d'autres tumeurs solides

Dans l'essai du cancer du sein et du myélome, l'efficacité a été déterminée par une analyse de non-infériorité comparant le zometa au pamidronate 90 mg pour la proportion de patients atteints d'un SRE. Cette analyse a nécessité une estimation de l'efficacité du pamidronate. Les données historiques de 1128 patients dans trois essais contrôlées par placebo pamidronate ont démontré que le pamidronate diminuait la proportion de patients avec un SRE de 13,1% (IC à 95% = 7,3% 18,9%). Les résultats de la comparaison du traitement avec Zometa par rapport au pamidronate sont donnés dans le tableau 14.

Tableau 14: Zometa par rapport au pamidronate chez les patients atteints de myélome multiple ou de métastases osseuses d'un cancer du sein

Informations sur les patients pour Zometa

• Les patients doivent être invités à dire à leur médecin s'ils ont des problèmes rénaux avant de recevoir Zometa.
• Les patients doivent être informés de l'importance d'obtenir leurs tests sanguins (créatinine sérique) au cours de leur thérapie Zometa.
• Zometa ne doit pas être administré si le patient est enceinte ou prévoit de devenir enceinte ou si elle allaitait.
• Les patients doivent être invités à passer un examen dentaire avant le traitement avec Zometa et doivent éviter les procédures dentaires invasives pendant le traitement.
• Les patients doivent être informés de l'importance de la bonne hygiène dentaire des soins dentaires de routine et des examens dentaires réguliers.
• Il faut conseiller aux patients de parler immédiatement de leur médecin de tout symptôme oral tel que le relâchement d'un gonflement de la douleur dentaire ou de non-guérison des plaies ou des décharges pendant le traitement par Zometa.
• Patients atteints de myélome et d'os multiples métastase Des tumeurs solides doivent être informées de prendre un supplément de calcium oral de 500 mg et une vitamine multiple contenant 400 unités internationales de vitamine D quotidiennement.
• Il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la hanche ou à l'aine de la cuisse. On ne sait pas si le risque de fracture atypique du fémur se poursuit après l'arrêt du traitement.
• Les patients doivent être conscients des effets secondaires les plus courants, notamment: anémie nausées vomissements Constipation Diarrhée Fièvre de fatigue faiblesse inférieur des membres inférieurs anorexie diminuée la douleur osseuse osseux Myalgie arthralgia Pain arrière néoplasme maligne du néoplasme aggravé les plastraux Dizziness Insomnia patesthshesia dyspnea mough et abdominal maux de tête.
• Il y a eu des rapports de bronchoconstriction chez les patients sensibles à l'aspirine recevant des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Avant de recevoir des patients en acide zolédronique, les patients devraient dire à leur médecin s'ils sont sensibles à l'aspirine.