Zulence

AVERTISSEMENT

Sédation excessive et perte soudaine de conscience

Les patients traités par zuléresse courent une sédation excessive ou une perte de conscience soudaine pendant l'administration [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

En raison du risque de dommages graves, les patients doivent être surveillés pour une sédation excessive et une perte soudaine de conscience et avoir une surveillance continue de l'oxymétrie de pouls. Les patients doivent être accompagnés lors des interactions avec leurs enfants (voir les avertissements et PRÉCAUTIONS ].

En raison de ces risques, Zuleresso n'est disponible que par le biais d'un programme restreint en vertu d'une stratégie d'évaluation des risques et d'atténuation (REM) appelée Zuleso REMS [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de ZuLresso

ZuLresso contient de la Brexanolone un acide gamma-aminobutyrique neuroactif (GABA) un modulateur positif récepteur qui est chimiquement identique à l'allopregnanolone endogène.

La formule moléculaire de la brexanolone est C ₂₁ H ₃₄ O ₂ . La masse moléculaire relative est de 318,5 da. La structure chimique est:

L'injection de Zulesso (Brexanolone) est une solution stérile claire incolore et sans conservateur. Le zuleux 5 mg / ml est hypertonique et doit être dilué avant l'administration comme une perfusion intraveineuse [voir Posologie et administration ]. Each mL of solution contains 5 mg of brexanolone 250 mg of betadex sulfobutyl ether sodium 0.265 mg of citric acid monohydrate 2.57 mg of sodium citrate dihydrate et water for injection. Hydrochloric acid or sodium hydroxide may be used during manufacturing to adjust pH.

À quoi sert la crème de santyle pour

Utilisations pour ZuLresso

Le zulerresse est indiqué pour le traitement de la dépression post-partum (PPD) chez les patients de 15 ans et plus [voir Études cliniques ].

Dosage pour ZuLresso

Considérations importantes avant le début et pendant la thérapie

Un fournisseur de soins de santé doit être disponible sur place pour surveiller en continu le patient et intervenir si nécessaire pour la durée de la perfusion de zulences.

Surveillez les patients pour l'hypoxie en utilisant une oxymétrie à impulsion continue équipée d'une alarme. Évaluer la sédation excessive toutes les 2 heures pendant les périodes non endormies prévues [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Initier un traitement zuleso assez tôt pendant la journée pour permettre la reconnaissance d'une sédation excessive [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage recommandé

Administrer le zuleresse comme une perfusion intraveineuse (IV) continue sur un total de 60 heures (NULL,5 jours) comme suit:

• 0 à 4 heures: Initier avec une dose de 30 mcg / kg / heure
• 4 à 24 heures: augmenter la dose à 60 mcg / kg / heure
• 24 à 52 heures: augmenter la dose à 90 mcg / kg / heure (une réduction de la dose à 60 mcg / kg / heure peut être envisagée pendant cette période pour les patients qui ne tolèrent pas 90 mcg / kg / heure)
• 52 à 56 heures: diminuer la posologie à 60 mcg / kg / heure
• 56 à 60 heures: diminuer la dose à 30 mcg / kg / heure

Si une sédation excessive se produit à tout moment pendant la perfusion, arrêtez la perfusion jusqu'à ce que les symptômes se résolvent. La perfusion peut être reproduite à la même dose ou plus faible que cliniquement appropriée.

Instructions de préparation et de stockage

Le zulerresso est fourni dans des flacons comme une solution concentrée qui nécessite une dilution avant l'administration. Après dilution, le produit peut être stocké dans des sacs de perfusion dans des conditions réfrigérées jusqu'à 96 heures. Cependant, étant donné que le produit dilué ne peut être utilisé que pendant 12 heures à température ambiante, chaque perfusion de 60 heures nécessitera la préparation d'au moins cinq sacs de perfusion.

Préparez-vous selon les étapes suivantes en utilisant la technique aseptique:

• Inspectez visuellement les flacons de Zuleso pour les particules et la décoloration avant l'administration. Zuleresso est une solution claire incolore. N'utilisez pas si la solution est décolorée ou si des particules sont présentes.
• La perfusion de 60 heures nécessitera généralement la préparation de cinq sacs de perfusion. Des sacs supplémentaires seront nécessaires pour les patients pesant ≥ 90 kg.
• Pour chaque sac de perfusion:
  • Préparez et stockez dans un sac non-DEHP non-DEHP en polyoléfine uniquement. Diluer dans le sac de perfusion immédiatement après la ponction initiale du flacon de produit médicamenteux.
  • Retirez 20 ml de zulerresso du flacon et placez-le dans le sac de perfusion. Diluer avec 40 ml d'eau stérile pour l'injection et diluer davantage avec 40 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% (volume total de 100 ml) pour atteindre une concentration cible de 1 mg / ml.
  • Placez immédiatement le sac de perfusion dans des conditions réfrigérées jusqu'à utilisation.

Instructions de stockage de zuleso diluées:

• S'il n'est pas utilisé immédiatement après la dilution, stocker dans des conditions réfrigérées jusqu'à 96 heures. Un stockage prolongé à température ambiante peut soutenir la croissance microbienne adventie.
• Chaque sac préparé de zuléreso dilué peut être utilisé pour jusqu'à 12 heures de temps de perfusion à température ambiante. Jeter tout zulence inutilisé après 12 heures de perfusion.

Instructions d'administration

Zuleresso doit être dilué avant l'administration [voir Posologie et administration ]. The following are important administration instructions:

• Utilisez une pompe à perfusion péristaltique programmable pour assurer une livraison précise de ZuLresso.
• Administrer ZULRESSO via une ligne dédiée. N'injectez pas d'autres médicaments dans le sac de perfusion ou mélangez avec ZuLresso.
• L'administration de perfusion entièrement Prime se déroule avec un mélange avant d'insérer dans la pompe et de se connecter au cathéter veineux.
• Utilisez un ensemble de perfusion non-DEHP PVC non-DEHP. N'utilisez pas les ensembles de perfusion de filtre en ligne.

Recommandations chez les patients atteints de maladie rénale en phase terminale

Évitez d'utiliser le zuléresse chez les patients atteints d'une maladie rénale de stade terminal (ESRD) avec l'EGFR de <15 mL/minute/1.73 m² because of the potential accumulation of the solubilizing agent betadex sulfobutyl ether sodium [see Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection : 100 mg / 20 ml (5 mg / ml) Solution incolore claire dans un flacon à dose unique.

Zulence L'injection est fournie comme 100 mg de Brexanolone dans des flacons à dose unique de 20 ml (5 mg / ml) contenant une solution claire sans collusion sans conservateur stérile. NDC 72152-547-20

Stockage et manipulation

Conservez le produit zuléreso non dilué à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). Ne congelez pas. Magasin protégé de la lumière.

Le produit dilué dans le sac de perfusion peut être utilisé à température ambiante jusqu'à 12 heures. Si le produit dilué n'est pas utilisé immédiatement après la dilution dans les conditions réfrigérées jusqu'à 96 heures [voir Posologie et administration ].

Fabriqué pour: Sage Therapeutics Inc. Cambridge MA 02142 USA. Révisé: juin 2022

Effets secondaires for Zulresso

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Sédation excessive et perte soudaine de conscience [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'innocuité du ZuLresso a été évaluée chez 140 patients adultes souffrant de dépression post-partum (PPD). Un titrage à une dose cible de 90 mcg / kg / heure a été évalué chez 102 patients adultes et un titrage à une dose cible de 60 mcg / kg / heure a été évalué chez 38 patients adultes [voir Études cliniques ]. Patients were then followed for 4 weeks.

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥5% et au moins deux fois le taux de placebo) étaient la perte de conscience de la bouche sèche de sédation / somnolence et de rinçage / chaussette à chaud (tableau 2).

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt de l'interruption du dosage ou à la réduction du dosage

Dans les études contrôlées par placebo regroupées chez l'adulte, l'incidence des patients qui ont arrêté en raison de toute réaction indésirable était de 2% des patients traités aux zules, contre 1% des patients traités par placebo. Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement chez les patients traités par des zules ont été liés à la sédation (perte de conscience de la syncope vertige et présyncope) ou de la douleur du site de perfusion.

Dans les études contrôlées par placebo regroupées chez l'adulte, l'incidence des patients qui ont eu une interruption ou une réduction de la posologie due à toute réaction indésirable était de 7% des patients traités aux zules, contre 3% des patients traités par placebo. Les effets indésirables conduisant à la réduction de la dose ou à l'interruption chez les patients traités aux zules ont été liés à la sédation (perte de conscience syncope de la somnolence de la somnolence) des événements du site de perfusion changements dans la pression artérielle ou l'erreur de médicament en raison d'un dysfonctionnement de la pompe à perfusion. Trois patients traités aux zules qui avaient une interruption de dosage en raison de la perte de conscience ont par la suite repris et terminé le traitement après la résolution des symptômes; Deux patients qui avaient une interruption de dosage en raison de la perte de conscience n'ont pas repris la perfusion.

Le tableau 2 présente les effets indésirables qui se sont produits chez les patients atteints de MPP adultes traités aux zules à un rythme d'au moins 2% et à un taux plus élevé que chez les patients traités par placebo pendant la période de traitement de 60 heures.

Tableau 2: Les réactions indésirables des études contrôlées par placebo chez les adultes atteints de PPD ont été signalées chez ≥ 2% des patients traités aux zules et plus que les patients traités par placebo

Patients 15 à 17 ans

La sécurité de ZuLresso a été évaluée dans une étude ouverte chez les patients de 15 à 17 ans. Un titrage à une dose cible de 90 mcg / kg / heure a été évalué chez 20 patients atteints de PPD. Les patients ont ensuite été suivis pendant 4 semaines. Les effets indésirables rapportés dans l'étude clinique étaient généralement similaires à ceux observés dans les études cliniques du zuléresse chez les adultes atteints de PPD.

Interactions médicamenteuses for Zulresso

Dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de zulences avec les dépresseurs du SNC (par exemple les opioïdes benzodiazépines) peut augmenter la probabilité ou la gravité des effets indésirables liés à la sédation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Antidépresseurs

Dans les études contrôlées par placebo, un pourcentage plus élevé de patients traités aux zules qui ont utilisé des antidépresseurs concomitants ont signalé des événements liés à la sédation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Zulence contains brexanolone a Schedule IV controlled substance under the Substance contrôlées Act.

Abus

Dans une étude sur le potentiel d'abus humain, 90 mcg / kg 180 mcg / kg (deux fois le taux de perfusion maximum recommandé) et 270 mcg / kg (trois fois le taux de perfusion maximal recommandé), les perfusions de zuléresso sur une période d'une heure ont été comparées à l'administration d'alprazolame orale (NULL,5 mg et 3 mg). Sur les mesures subjectives positives du médicament qui aime les médicaments globaux qui aiment les effets élevés et les bons médicaments, la dose de 90 mcg / kg a produit des scores similaires au placebo. Les scores de ces mesures subjectives positives pour les deux dosages de zuleso 90 mcg / kg et 180 mcg / kg étaient inférieures aux deux doses d'alprazolam. Cependant, les scores sur les mesures subjectives positives pour le dosage de Zuleso 270 MCG / kg étaient similaires à celles produites par les deux doses d'alprazolam. Dans cette étude, 3% des sujets ont administré ZuLresso 90 MCG / kg et 13% administré du zuléresso 270 mcg / kg ont signalé l'humeur euphorique par rapport à aucun placebo administré au cours de l'administration d'une heure.

Dépendance

Dans le PPD, les études cliniques menées avec la fin du zULRESSO du traitement se sont produites par effondrement. Ainsi, dans ces études, il n'a pas été possible d'évaluer si l'arrêt brutal des zules a produit des symptômes de sevrage indicatifs d'une dépendance physique. Il est recommandé que le zuleux soit effilé en fonction des recommandations posologiques à moins que les symptômes ne justifient l'arrêt immédiat [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour ZULRESSO

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour ZuLresso

Sédation excessive et perte soudaine de conscience

Dans les études cliniques chez les adultes, le zulerresso a provoqué la sédation et la somnolence qui ont nécessité une interruption ou une réduction de la dose de certains patients pendant la perfusion (5% des patients traités par des zules contre 0% des patients traités par placebo). Certains patients adultes auraient également une perte de conscience ou un état de conscience altéré lors de la perfusion de zuléresso (4% des patients traités aux zules contre 0% des patients traités par placebo). Le temps de récupération complète de la perte ou de l'état de conscience altéré après l'interruption de dose variait de 15 à 60 minutes dans les études cliniques chez les adultes. Un homme en bonne santé de 55 ans participant à une étude de repolarisation cardiaque <1 minute of apnea while receiving two times the maximum recommended dosage of Zulence (180 mcg/kg/hour).

Dans une étude clinique ouverte chez 20 patients âgés de 15 à 17 ans, un patient a subi des étourdissements et une perte de conscience.

Tous les patients présentant une perte ou un état de conscience modifié ont été récupérés avec une interruption de dose. Il n'y avait pas d'association claire entre la perte ou l'altération de la conscience et le motif ou le moment de la dose. Tous les patients qui ont subi une perte ou une altération de la conscience n'ont pas signalé de sédation ou de somnolence avant l'épisode.

Pendant la perfusion, surveillez les patients pour les effets sédatifs toutes les 2 heures pendant les périodes non endormies planifiées. Arrêtez immédiatement la perfusion s'il y a des signes ou des symptômes de sédation excessive.

Après les symptômes, la perfusion peut reprendre la même dose ou une dose inférieure à celle cliniquement appropriée [voir Posologie et administration ].

Arrêtez immédiatement la perfusion si l'oxymétrie de pouls révèle une hypoxie. Après l'hypoxie, la perfusion ne doit pas reprendre.

Les patients doivent être mis en garde contre le fait de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses nécessitant une vigilance mentale telle que la conduite après la perfusion jusqu'à ce que les effets sédatifs de la zulette se soient dissipés. Les patients doivent être accompagnés lors des interactions avec leurs enfants, tout en recevant la perfusion en raison du potentiel de sédation excessive et de la perte soudaine de conscience.

L'utilisation concomitante d'opioïdes antidépresseurs ou autres dépresseurs du SNC tels que les benzodiazépines ou l'alcool peut augmenter la probabilité ou la gravité des effets indésirables liés à la sédation [voir Interactions médicamenteuses ].

En raison du risque de préjudice grave résultant d'une sédation excessive ou d'une perte soudaine de conscience, le zulerresso n'est disponible que par un programme restreint en vertu d'une stratégie d'évaluation des risques et d'atténuation (REM) appelée REMS Zuleso [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Zulence Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Zulence is available only through a restricted program under a REMS called the Zulence REMS because excessive sedation or sudden perte de conscience can result in serious harm [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les exigences notables des REM Zuleso comprennent les éléments suivants:

• Les établissements de santé doivent s'inscrire au programme et s'assurer que ZuLresso n'est administré qu'aux patients inscrits aux REM Zuleso.
• Les pharmacies doivent être certifiées avec le programme et ne doivent dispenser que Zuleresso dans des établissements de santé certifiés dans les REM Zuleso.
• Les patients doivent être inscrits dans les REM Zuleso avant l'administration de ZuLresso.
• Les grossistes et les distributeurs doivent être enregistrés auprès du programme et ne doivent distribuer que des établissements de santé certifiés et des pharmacies.

De plus amples informations, y compris une liste des établissements de santé certifiés, sont disponibles sur www.zulressorems.com ou 1-844-472-4379.

Pensées et comportements suicidaires

Dans les analyses regroupées des essais contrôlés par placebo de médicaments antidépresseurs administrés chroniques (ISRS et autres classes d'antidépresseurs) qui comprenaient environ 77000 patients adultes et 4500 patients pédiatriques, l'incidence des pensées suicidaires et des comportements chez les patients traités par les antidépresseurs était plus important que chez les patients traités par placebo. Il y avait une variation considérable du risque de pensées et de comportements suicidaires entre les médicaments, mais il y avait un risque accru identifié chez les jeunes patients pour la plupart des médicaments étudiés. Il y avait des différences dans le risque absolu de pensées et de comportements suicidaires à travers les différentes indications avec l'incidence la plus élevée chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (MDD). Les différences médicamenteuses dans le nombre de cas de pensées et de comportements suicidaires pour 1000 patients traités sont fournis dans le tableau 1.

Tableau 1: Différences de risque du nombre de patients présentant des pensées ou des comportements suicidaires dans les essais contrôlés par placebo d'antidépresseurs chez les patients pédiatriques * et adultes

Zulence does not directly affect monoaminergic systems. Because of this et the comparatively low number of exposures to Zulence the risk of developing suicidal thoughts et behaviors with Zulence is unknown. Consider changing the therapeutic regimen including discontinuing Zulence in patients whose depression becomes worse or who experience emergent suicidal thoughts et behaviors.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Sédation excessive et perte soudaine de conscience

Les patients peuvent subir une perte de conscience ou un état de conscience altéré pendant la perfusion de zules. Conseiller aux patients de signaler des signes de sédation excessive qui peuvent survenir pendant la perfusion. Les patients ne doivent pas être le principal dispensateur de soins aux personnes à charge et doivent être accompagnés lors des interactions avec leur (rendez-vous) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Zulence Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Zulence is available only through a restricted program called the Zulence REMS [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informer le patient des exigences notables suivantes:

Effets secondaires de Xarelto 20 mg

• Les patients doivent être inscrits dans le programme ZuLresso REMS avant l'administration.
• Les patients doivent être surveillés lors de l'administration de zuleso et signaler tous les signes et symptômes de sédation excessive à un fournisseur de soins de santé.

Potentiel d'abus

Conseiller les patients que le zulerresse peut être abusé ou conduire à la dépendance [voir Abus de drogues et dépendance ].

Médicaments concomitants

ATTENTION Patients que les opioïdes ou autres dépresseurs du SNC tels que les benzodiazépines pris en combinaison avec le zuleux peuvent augmenter la gravité des effets sédatifs [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Pensées et comportements suicidaires

Conseiller les patients et les soignants pour rechercher l'émergence de pensées et de comportement suicidaires et de leur demander de signaler ces symptômes au fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Grossesse

Conseiller aux femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé si elles pouvaient être enceintes avant le traitement avec ZuLresso. Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Informez les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au zuleux pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études de cancérogénicité de la brixanolone n'ont pas été réalisées.

Mutagenèse

La brexanolone n'était pas génotoxique lorsqu'elle était testée dans un dosage de mutagénicité microbienne in vitro (AMES) un test de micronucléus in vitro dans les lymphocytes sanguins périphériques humains et un test de micronucléus de moelle osseuse de rat in vivo.

Altération de la fertilité

Le traitement des rats femelles et mâles atteints de brexanolone à des doses égales et supérieures à 30 mg / kg / jour qui est associée à 2 fois les taux plasmatiques à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 90 mcg / kg / heure a provoqué une altération de la fertilité et de la reproduction des femmes et masculines. Chez les rats femelles, le brexanolone a été associé à une diminution des indices d'accouplement et de fertilité, une augmentation du nombre de jours pour accoupler les cycles œstrals prolongés / irréguliers, une augmentation du nombre de résorption précoce et de perte post-implantation. L'inversion des effets chez les femmes a été observée après une période de récupération de 28 jours. Chez les rats mâles, le brexanolone a été associé à une diminution des indices d'accouplement et de fertilité diminué le taux de conception inférieur au poids des vésicules séminales de la prostate et de l'épididyme ainsi qu'une diminution du nombre de spermatozoïdes. La fertilité et la reproduction des femmes altérées et masculines n'ont pas été observées à 0,8 fois le MRHD.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées aux antidépresseurs pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer des patients en appelant le National Grossancy Registry for Antidepresseurs au 1-844-405-6185 ou en visitant en ligne à https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregngancyregistry/antidepressants/.

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales d'autres médicaments qui améliorent l'inhibition du GABAergique, le zulerresso peut causer un préjudice fœtal. Les données disponibles des rapports de cas avec l'utilisation des zules chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour établir un risque associé aux médicaments de malformations congénitales majeures ou les résultats défavorables maternels ou fœtaux. Dans les études de reproduction animale, les malformations n'ont pas été observées chez le rat ou les lapins à des taux plasmatiques jusqu'à 5 et 6 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) respectivement. Des toxicités de développement ont été observées dans les fœtus des rats et des lapins à 5 et ≥ 3 fois les taux plasmatiques respectivement au MRHD. Des toxicités reproductrices ont été observées chez le lapin à ≥ 3 fois les taux plasmatiques au MRHD. Ces effets n'ont pas été observés chez le rat et les lapins à 2 et 1,2 fois les taux plasmatiques au MRHD. La brexanolone administrée à des rats enceintes pendant la grossesse et la lactation a entraîné une plus faible survie des PUP à des doses qui étaient associées à ≥ 2 fois les taux plasmatiques au MRHD et un déficit neuro -havioral chez la progéniture femelle à 5 fois les taux plasmatiques du MRHD. Ces effets n'ont pas été observés à 0,8 fois et 2 fois les niveaux de plasma au MRHD respectivement (voir Données ).

Dans les études animales publiées, l'administration d'autres médicaments qui améliorent l'inhibition du GABAergique aux rats néonatals ont provoqué une neurodégénérescence apoptotique répandue dans le cerveau en développement. La fenêtre de vulnérabilité à ces changements chez le rat (jours postnatals 0-14) correspond à la période de développement cérébral qui a lieu au cours du troisième trimestre de la grossesse chez l'homme.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Chez les rats et lapins enceintes, aucune malformation n'a été observée lorsque la brixanolone a été donnée pendant la période d'organogenèse à des doses intraveineuses continues jusqu'à 60 et 30 mg / kg / jour respectivement. Ces doses étaient associées aux taux plasmatiques maternels 5 et 6 fois les taux plasmatiques au MRHD de 90 mcg / kg / heure chez les rats et les lapins respectivement. Chez le rat, une diminution du poids corporel fœtal a été observée à 60 mg / kg / jour (5 fois le taux de plasma au MRHD). In rabbits increased numbers of late resorptions and a decrease in fetal body weights were seen at doses equal to and greater than 15 mg/kg/day (3 times the plasma levels at the MRHD) with fewer live fetuses and a higher post implantation loss seen at 30 mg/kg/day (6 times the plasma levels at the MRHD) in the presence of maternal toxicity (decreased food consumption and decreased body weight gain et / ou la perte de poids corporel). Les effets chez le rat et les lapins n'ont pas été observés à 2 et 1,2 fois les taux plasmatiques respectivement au MRHD.

Lorsque la brixanolone a été administrée à des rats enceintes par administration intraveineuse continue à 30 et 60 mg / kg / jour (2 et 5 fois les taux plasmatiques respectivement au MRHD) pendant la période d'organogenèse et tout au long de la grossesse et de la lactation, un nombre de chiots morts et moins de chiots vivants à la naissance ont été observés. Cet effet n'a pas été observé à 0,8 fois les taux plasmatiques au MRHD. Une diminution de la viabilité des chiots entre le jour postnatal 0 et 4 en présence d'une toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel et consommation alimentaire pendant la lactation) a été observée à 5 fois les taux plasmatiques au MRHD. Ces effets n'ont pas été observés à 2 fois les taux plasmatiques au MRHD. Un déficit neurobehavioral caractérisé par une habituation plus lente dans la réponse maximale de sursaut dans le test de sursaut auditif a été observé chez la progéniture féminine des barrages dosés à 5 fois les taux plasmatiques au MRHD. Cet effet n'a pas été observé à 2 fois les taux plasmatiques au MRHD.

Lactation

Résumé des risques

Les données disponibles d'une étude de lactation chez 12 femmes adultes indiquent que la brexanolone est transférée au lait maternel chez les mères allaitées. Cependant, la dose relative du nourrisson (RID) est faible de 1% à 2% de la dose ajustée en poids maternelle (voir données). De plus, car le zuleux a une faible biodisponibilité orale ( <5%) in adults infant exposure is expected to be low. There were no reports of effects of Zulence on milk production. There are no data on the effects of Zulence on a breastfed infant. Available data on the use of Zulence during lactation do not suggest a significant risk of adverse reactions to breastfed infants from exposure to Zulence. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Zulence et any potential adverse effects on the breastfed child from Zulence or from the underlying maternal condition.

Données

Une étude a été réalisée chez douze femmes en bonne santé en sabots adultes traitées avec du zulette intraveineuse selon le schéma posologique recommandé de 60 heures (posologie maximale était de 90 mcg / kg / heure). Les concentrations de zulence dans le lait maternel étaient à faible niveaux ( <10 ng/mL) in> 95% des femmes à 36 heures après la fin de la perfusion de Zuleso. La dose de nourrisson relative maximale calculée pour le zuleuse pendant la perfusion était de 1% à 2%.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du zulette pour le traitement du PPD ont été établies chez les patients de 15 à 17 ans.

L'utilisation de zuléreso dans cette population est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées chez des adultes atteints de données pharmacocinétiques PPD chez les adultes et les patients 15 à 17 ans et les données de sécurité chez les patients 15 à 17 ans [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS NÉGATIF Réactions et Pharmacologie clinique ].

La sécurité et l'efficacité des zules sur les patients de moins de 15 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Le PPD est une condition associée à la grossesse; Il n'y a pas d'expérience gériatrique avec ZuLresso.

Trouble hépatique

L'ajustement posologique chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'est pas nécessaire. Des augmentations modestes de l'exposition à la brixanolone non liée et des diminutions modestes de l'exposition à la brixanolone totale ont été observées chez les patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère (Child-Pugh≥7) sans changement associé de tolérabilité [voir Pharmacologie clinique ].

Combien d'amoxicilline pour l'infection de l'oreille

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints de légère (EGFR 60 à 89 ml / minute / 1,73 m²) modéré (EGFR 30 à 59 ml / minute / 1,73 m²) ou sévère (EGFR 15 à 29 ml / minute / 1,73 m²) Pharmacologie clinique ].

Évitez d'utiliser le zuléresse chez les patients atteints d'une maladie rénale de stade terminal (ESRD) avec l'EGFR de <15 mL/minute/1.73 m² because of the potential accumulation of the solubilizing agent betadex sulfobutyl ether sodium [see Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour ZULRESSO

Expérience humaine

Il y a une expérience limitée d'essais cliniques concernant le surdosage humain avec ZuLresso. Dans les études cliniques avant la commercialisation, deux cas de surdosage accidentel dus au dysfonctionnement de la pompe à perfusion ont entraîné une perte de conscience transitoire. Les deux patients ont repris conscience environ 15 minutes après l'arrêt de la perfusion sans mesures de soutien. Après une résolution complète des symptômes, les deux patients ont par la suite repris et terminé le traitement. Un surdosage peut entraîner une sédation excessive, y compris la perte de conscience [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] et le potentiel de changements respiratoires d'accompagnement.

Gestion de la surdose

En cas de surdosage, arrêtez immédiatement la perfusion et lancez des mesures de soutien si nécessaire. La brexanolone est rapidement éliminée du plasma [voir Pharmacologie clinique ]. Consult a Certified Poison Control Center at 1-800-222-1222 for latest recommendations.

Contre-indications pour ZULRESSO

Aucun.

Pharmacologie clinique for Zulresso

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la brixanolone dans le traitement du PPD n'est pas entièrement compris mais est censé être lié à sa modulation allostérique positive des récepteurs GABAA.

Pharmacodynamique

Le Brexanolone a potentialisé les courants médiés par GABA des récepteurs GABAA humains recombinants dans les cellules mammifères exprimant les sous-unités des récepteurs α4β3Δ α1β222 et sous-unités des récepteurs α6β3Δ.

Les relations d'exposition-réponse à la brixanolone et l'évolution dans le temps de la réponse pharmacodynamique sont inconnues.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la brexanolone sur l'intervalle QT a été évalué dans un placebo randomisé de phase 1 et une étude de croisement à double période à trois périodes contrôlée positive chez 30 sujets adultes en bonne santé. À 1,9 fois, l'exposition se produisant au taux de perfusion recommandé le plus élevé (90 mcg / kg / heure), la Brexanolone n'a pas prolongé l'intervalle QT dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

La Brexanolone a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur une plage posologique de 30 mcg / kg / heure à 270 mcg / kg / heure (trois fois la posologie maximale recommandée). L'exposition moyenne à l'état d'équilibre à 60 mcg / kg / heure et 90 mcg / kg / heure était respectivement d'environ 52 ng / ml et 79 ng / ml.

Distribution

Le volume de distribution de la brexanolone était d'environ 3 L / kg suggérant une distribution étendue dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques était supérieure à 99% et est indépendante des concentrations plasmatiques.

Élimination

La demi-vie terminale de la Brexanolone est d'environ 9 heures. La clairance du plasma total de la brexanolone est d'environ 1 l / h / kg.

Métabolisme

La brexanolone est largement métabolisée par des voies non basées sur le CYP par trois routes principales - la glucuronidation de la réduction de la kéto (AKR) (UGT) et la sulfatation (Sults). Il existe trois métabolites circulants majeurs qui sont pharmacologiquement inactifs et ne contribuent pas à l'efficacité globale du zuléresse.

Excrétion

Après l'administration de brexanolone radiomarquée, 47% ont été récupérés dans les fèces (principalement sous forme de métabolites) et 42% dans l'urine (avec moins de 1% comme de la brixanolone inchangée).

Populations spécifiques

Patients 15 à 17 ans

La pharmacocinétique de Brexanolone a été évaluée chez 20 patients atteints de PPD (15 à 17 ans) et était comparable à celles des patients adultes atteints de PPD.

Patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la brexanolone n'a été observée sur la base d'une étude de déficience rénale (sévère) ou d'une étude de troubles hépatiques (légère modérée sévère). L'effet de la maladie rénale du stade terminal (ESRD EGFR <15 mL/minute/1.73 m²) on brexanolone pharmacokinetics is unknown. However avoid use of Zulence in patients with ESRD [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets des autres médicaments sur le zulresso.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la phénytoïne (substrat CYP2C9) n'a été observée lorsqu'elle a été utilisée en concomitance avec la brixanolone.

Betadex sulfobutyl éther pharmacocinétique de sodium

Betadex sulfobutyl éther de sodium est un agent solubilisant en zuleux. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (EGFR 15-29 ml / minute / 1,73 m²) Betadex sulfobutyl éther de sodium Aucinf a augmenté de 5,5 fois et le CMAX a augmenté de 1,7 fois. Évitez l'utilisation de zuleso chez les patients atteints d'ESRD [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études cliniques

The efficacy of ZULRESSO in the treatment of postpartum depression (PPD) was demonstrated in two multicenter randomized double-blind placebo-controlled studies (referred to as Studies 1 and 2) in women (18 to 45 years) with PPD who met the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria for a major depressive episode (DSM-IV) with onset of symptoms in the third trimester or within 4 weeks of livraison. Dans ces études, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse continue de 60 heures de zulence ou de placebo et ont ensuite été suivis pendant 4 semaines. L'étude 1 (NCT02942004) a inclus les patients atteints de PPD sévère (échelle de dépression de Hamilton (HAM-D) ≥ 26) et l'étude 2 (NCT02942017) comprenait des patients atteints de PPD modéré (score HAM-D de 20 à 25). Une titration à la dose cible recommandée de 90 mcg / kg / heure a été évaluée dans les deux études (les patients ont reçu 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures 60 mcg / kg / heure pendant 20 heures 90 mcg / kg / heure pendant 28 heures suivis pendant 4 heures à 60 mcg / kg / heure pendant 4 heures, puis 30 mcg / kg pendant 4 heures). Un titrage à une dose cible de 60 mcg / kg / heure (les patients ont reçu 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures 60 mcg / kg / heure pendant 52 heures puis 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures) a également été évalué dans l'étude 1.

Les caractéristiques des maladies démographiques et de base étaient généralement similaires à tous les groupes de traitement dans les études groupées 1 et 2. La plupart des patients étaient blancs (63%) ou noirs (34%); 18% des patients identifiés comme hispaniques ou latina; L'âge moyen des femmes qui reçoivent du zulerresso était de 28 ans. La plupart des patients (76%) ont eu l'apparition des symptômes de PPD dans les 4 semaines suivant l'accouchement avec le reste ayant dû le début du troisième trimestre. L'utilisation d'antidépresseurs oraux de base a été signalée pour 23% des patients.

Le critère d'évaluation principal était le changement moyen par rapport à la ligne de base dans les symptômes dépressifs mesurés par le score total HAM-D à la fin de la perfusion (heure 60). Un critère d'évaluation de l'efficacité secondaire pré-spécifiée a été le changement moyen par rapport à la ligne de base dans le score total HAM-D au jour 30. Dans les deux études contrôlées par placebo, titration à une dose cible de Zuleresso 90 mcg / kg / heure était supérieure au placebo dans l'amélioration des symptômes dépressifs. Dans un groupe de 38 patients de l'étude 1, un titrage zulresso à une dose cible de 60 mcg / kg / heure était également supérieur au placebo dans l'amélioration des symptômes dépressifs.

Tableau 3: Résultats du critère de terminaison primaire «Score total HAM-D (études 1 et 2)

L'examen des sous-groupes par race n'a pas suggéré de différences de réponse.

Réponse du temps du traitement

La figure 1 montre l'évolution temporelle de la réponse pour les groupes ZuLresso 90 MCG / kg / heure-cible et 60 mcg / kg / cible d'heure par rapport au groupe placebo pour l'étude 1.

Figure 1: Changement par rapport à la référence dans le score total HAM-D au fil du temps (jours) dans l'étude 1

* ZULRESSO a été administré via une perfusion intraveineuse de 60 heures comme suit:

90 mcg / kg / hour ciblement dose: 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures 60 mcg / kg / heure pendant 20 heures 90 mcg / kg / heure pendant 28 heures 60 mcg / kg / heure pendant 4 heures 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures

Dosage de cible 60 mcg / kg / heure: 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures 60 mcg / kg / heure pendant 52 heures 30 mcg / kg / heure pendant 4 heures

Informations sur les patients pour ZuLresso

Zulence®
(Zul Reh 'soe)
(Brexanolone) Injection pour une utilisation intraveineuse

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Zuleresse?

Zulence can cause serious side effects including:

• Sédation excessive et perte soudaine de conscience. Zulence may cause you to feel very sleepy (excessive sedation) or pass out (perte de conscience). Your healthcare provider should check you for symptoms of excessive envie de dormir every 2 hours while you are awake.
  • Pendant votre perfusion de Zuleso, dites à votre fournisseur de soins de santé tout de suite si vous avez l'impression de ne pas pouvoir rester éveillé pendant le temps que vous êtes normalement éveillé ou si vous avez l'impression de vous évanouir. Votre fournisseur de soins de santé peut réduire votre dose ou arrêter la perfusion jusqu'à ce que vos symptômes disparaissent.
  • Vous devez avoir un soignant ou un membre de la famille avec vous pour vous aider à prendre soin de votre (rendez-vous) pendant votre perfusion de zuleso.
• En raison du risque de préjudice grave résultant d'une sédation excessive ou d'une perte soudaine de conscience, le zulresso n'est disponible que par un programme restreint appelé Zuleso Rems.

Qu'est-ce que ZULRESSO?

Zulence is a prescription medicine used to treat a certain type of depression called Postpartum Depression in individuals 15 years et older.

On ne sait pas si le zuleux est sûr et efficace chez les individus de moins de 15 ans.

Effets secondaires de Valium Utilisation à long terme

Avant de recevoir ZuLresso, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• boire de l'alcool
• avoir des problèmes rénaux
• sont enceintes ou pensez que vous pourriez être enceinte. On ne sait pas si Zuleresso nuira à votre bébé à naître.
  • Il y a un registre de grossesse pour les femmes exposées au zulresso pendant la grossesse. Le but du registre est de collecter des informations sur la santé des femmes exposées à Zuleso et à leur bébé. Si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Zuleso, parlez à votre fournisseur de soins de santé de vous inscrire auprès du National Pregnancy Registry pour Antidépresseurs au 1-844-405-6185 ou visitez https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepresses/.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Zuleshs passe dans le lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des risques et des avantages de l'allaitement et de la meilleure façon de nourrir votre bébé tout en recevant Zuleresso.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Zulence et some medicines may interact with each other et cause serious side effects.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Autres antidépresseurs
• opioïdes
• Les dépresseurs du SNC comme les benzodiazépines

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament. Votre fournisseur de soins de santé décidera si d'autres médicaments peuvent être pris avec ZULRESSO.

Comment vais-je recevoir ZULRESSO?

• Zulence is given to you by continuous intravenous (IV) infusion into your vein. Your Zulence infusion will last for a total of 60 hours (2.5 days).

Que dois-je éviter en recevant Zuleso?

• Zulence may make you feel dizzy et sleepy. Do not drive a car or do other dangerous activities after your Zulence infusion until your feeling of envie de dormir has completely gone away. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Zuleresse?
• Ne buvez pas d'alcool en recevant des zules.

Quels sont les effets secondaires possibles de Zuleso?

Zulence can cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Zuleresse?
• Risque accru de pensées ou d'actions suicidaires. Zulence et other antidépresseur medicines may increase suicidal thoughts et actions in some people 24 years of age et younger. Depression or other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts or actions.

Comment puis-je surveiller et essayer d'empêcher les pensées et les actions suicidaires?

• • Portez une attention particulière à tout changement, en particulier les changements soudains dans les pensées ou les sentiments du comportement de l'humeur ou si vous développez des pensées ou des actions suicidaires.
  • Dites tout de suite à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des changements nouveaux ou soudains dans les pensées ou les sentiments du comportement de l'humeur.
  • Gardez toutes les visites de suivi avec votre fournisseur de soins de santé comme prévu. Appelez votre fournisseur de soins de santé entre les visites au besoin, surtout si vous avez des inquiétudes concernant les symptômes.

Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez l'un des symptômes suivants, surtout s'ils sont nouveaux pires ou vous inquiétez:

• • tente de se suicider
  • Réflexions sur le suicide ou la mort
  • Dépression nouvelle ou pire
  • Autres changements inhabituels dans le comportement ou l'humeur

Les effets secondaires les plus courants de ZuLresso comprennent:

• envie de dormir
• bouche sèche
• édifice
• rinçage de la peau ou du visage

Ce ne sont pas tous les effets secondaires de Zuleso.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Informations générales sur ZULRESSO.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé d'informations sur ZULRESSO qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Zuleso?

Ingrédient actif: brexanolone

Ingrédients inactifs: Betadex sulfobutyl éther de sodium acide citrique monohydrate de sodium dihydrate de sodium et eau pour l'injection. L'acide chlorhydrique ou l'hydroxyde de sodium peut être ajouté pendant la fabrication pour ajuster le pH.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.