Ancobon

AVERTISSEMENT

Utiliser avec une extrême prudence chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Une surveillance étroite de l'état rénal et hépatique hématologique de tous les patients est essentielle. Ces instructions doivent être examinées en profondeur avant l'administration d'ANCOBON.

Description de l'ANCOBON

ANCOBON (Flucytosine) Un agent antifongique est disponible sous forme de capsules de 250 mg et 500 mg pour l'administration orale. En plus de l'ingrédient actif de la flucytosine, chaque capsule contient du lactose d'amidon de maïs et du talc. La coquille de capsule de 250 mg contient de l'oxyde de fer noir D

La flucytosine chimiquement est de la 5-fluorocytosine une pyrimidine fluorée qui est liée au fluorouracile et à la floxuridine. C'est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un poids moléculaire de 129,09 et la formule structurelle suivante:

Utilisations pour Ancobon

Ancobon n'est indiqué que dans le traitement des infections graves causées par des souches sensibles de Candidose et / ou Cryptocoque .

Candidose: L'endocardite de septicémie et les infections du système urinaire ont été effectivement traitées avec des flucytosine. Des essais limités dans les infections pulmonaires justifient l'utilisation de la flucytosine.

Cryptocoque: La méningite et les infections pulmonaires ont été traitées efficacement. Des études sur les septicémies et les infections des voies urinaires sont limitées mais de bonnes réponses ont été rapportées.

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L'ANCOBON doit être utilisé en combinaison avec l'amphotéricine B pour le traitement de la candidose systémique et de la cryptococcose en raison de l'émergence de la résistance à l'ANCOBON (voir Microbiologie ).

Dosage pour ancobon

La dose habituelle d'Ancobon est de 50 à 150 mg / kg / jour administrée en doses divisées à des intervalles de 6 heures. Les nausées ou les vomissements peuvent être réduits ou évités si les capsules en reçoivent quelques-unes à la fois sur une période de 15 minutes. Si le chignon ou la créatinine sérique est élevé ou s'il y a d'autres signes de déficience rénale, la dose initiale doit être au niveau inférieur (voir AVERTISSEMENTS ).

L'ANCOBON doit être utilisé en combinaison avec l'amphotéricine B pour le traitement de la candidose systémique et de la cryptococcose en raison de l'émergence de la résistance à l'ANCOBON (voir Microbiologie ).

Comment fourni

Ancobon ® (flucytosine) Les capsules sont fournies sous forme de capsules contenant 250 mg et 500 mg de flucytosine comme suit:

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Fabriqué pour: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fabriqué par: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Révisé âgé

Effets secondaires pour Ancobon

Les effets indésirables qui se sont produits pendant le traitement par ANCOBON sont regroupés selon le système d'organe affecté.

Cardiovasculaire: Arrêt cardiaque Toxicité myocardique Dysfonctionnement ventriculaire.

Respiratoire: Arrêt respiratoire Dyspnée de la douleur thoracique.

Dermatologique: Photosensibilité éruption du prurit urticaire.

Gastro-intestinal: Nausea Endeis Douleur abdominale Diarrhée anorexie buccale sèche Ulcère duodénal Hémorragie gastro-intestinale Blessures hépatiques aiguës, y compris la nécrose hépatique avec un éventuel résultat mortel chez les patients débilités des patients atteints de dysfonction hépatique, des enzymes hépatiques ulcériques.

Génito-urinaire: Azotémie créatinine et altitude de pun Crystalluria insuffisance rénale.

Hématologique: Anémie agranulocytose anémie aplasique éosinophilie leukopénie pancytopénie thrombocytopénie et cas mortels d'apasie de la moelle osseuse.

Neurologique: ATAXIE LES PERDES DES MAINTES MAINTES PARESTHESIE PARKINSONISME Neuropathie périphérique Pyrexie Convulsions de sédation vertigeuse.

Psychiatrique: Psychose des hallucinations de confusion.

Divers: Hypoglycémie Hypoglycémie Faiblesse Réactions allergiques Syndrome de Lyell.

Pour signaler des réactions indésirables suspectées, contactez Bausch Health US LLC au 1-800-3214576 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Interactions médicamenteuses pour Ancobon

La cytosine arabinoside Un agent cytostatique a inactivé l'activité antifongique de l'ANCOBON par inhibition compétitive. Les médicaments qui altèrent la filtration glomérulaire peuvent prolonger la demi-vie biologique de la flucytosine.

Avertissements for Ancobon

Ancobon must be given with extreme caution to patients with impaired renal function. Since Ancobon is excreted primarily by the kidneys renal impairment may lead to accumulation of the drug. Ancobon serum concentrations should be monitored to determine the adequacy of renal excretion in such patients. Dosage adjustments should be made in patients with renal insufficiency to prevent progressive accumulation of active drug.

Ancobon must be given with extreme caution to patients with bone marrow depression. Patients may be more prone to depression of bone marrow function if they: 1) have a hematologic disease 2) are being treated with radiation or drugs which depress bone marrow or 3) have a history of treatment with such drugs or radiation. Bone marrow toxicity can be irreversible et may lead to death in immunosuppressed patients. Frequent monitoring of hepatic function et of the hematopoietic system is indicated during therapy.

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Le 5-fluorouracile est un métabolite de flucytosine. La dihydropyrimidine déshydrogénase est une enzyme clé impliquée dans le métabolisme et l'élimination du 5-fluorouracile. Par conséquent, le risque de toxicité sévère des médicaments est augmenté lorsque l'ANCOBON est utilisé chez les personnes présentant une carence en DPD. Les toxicités des médicaments possibles comprennent la neutropénie et la neurotoxicité de la mucite diarrhée. La détermination de l'activité DPD peut être prise en compte lorsque la toxicité du médicament est confirmée ou suspectée. En cas de toxicité présumée des médicaments, envisagez d'arrêter le traitement de l'ANCOBON.

Précautions for Ancobon

Général

Avant la thérapie avec ANCOBON, les électrolytes institués (en raison de l'hypokaliémie) et l'état hématologique et rénal du patient doivent être déterminés (voir AVERTISSEMENTS ). Close monitoring of the patient during therapy is essential.

Tests de laboratoire

Étant donné que les troubles rénaux peuvent provoquer une accumulation progressive des concentrations sanguines de médicament et la fonction rénale doit être surveillée pendant le traitement. Le statut hématologique (leucocyte et le nombre de thrombocytes) et la fonction hépatique (SGOT de phosphatase alcaline et SGPT) doivent être déterminés à des intervalles fréquents pendant le traitement comme indiqué.

Interactions de test de médicament / de laboratoire

La mesure des taux sériques de créatinine doit être déterminée par la réaction de Jafé, car ANCOBON n'interfère pas avec la détermination des valeurs de créatinine par cette méthode. La plupart des équipements automatisés pour la mesure de la créatinine utilisent la réaction Jafé.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

La flucytosine n'a pas subi de tests animaux adéquats pour évaluer le potentiel cancérigène. Le potentiel mutagène de la flucytosine a été évalué dans des études de type Ames avec cinq mutants différents de S. typhimurium et aucune mutagénicité n'a été détectée en présence ou en l'absence d'enzymes activatrices. La flucytosine était non mutagénique dans trois systèmes de dosage de réparation différents (c'est-à-dire REVR et POL).

Il n'y a pas eu d'essais adéquats chez les animaux sur les effets de la flucytosine sur la fertilité ou les performances de reproduction. The fertility and reproductive performance of the offspring (F1 generation) of mice treated with 100 mg/kg/day (345 mg/M²/day or 0.059 times the human dose) 200 mg/kg/day (690 mg/M²/day or 0.118 times the human dose) or 400 mg/kg/day (1380 mg/M²/day or 0.236 times the human dose) of La flucytosine aux jours 7 à 13 de la gestation a été étudiée; Le traitement in utero n'a eu aucun effet négatif sur la fertilité ou la performance reproductive de la progéniture.

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Grossesse

Effets tératogènes

La flucytosine s'est avérée être tératogène (fusions vertébrales) chez le rat à des doses de 40 mg / kg / jour (298 mg / m² / jour ou 0,051 fois la dose humaine) administrée les jours 7 à 13 de la gestation. À des doses plus élevées (700 mg / kg / jour; 5208 mg / m² / jour ou 0,89 fois la dose humaine administrée les jours 9 à 12 de la gestation) la fente et le palais et les micrognathia ont été signalés. La flucytosine n'était pas tératogène chez les lapins jusqu'à une dose de 100 mg / kg / jour (1423 mg / m² / jour ou 0,243 fois la dose humaine) administrée les jours 6 à 18 de la gestation. Chez la souris, 400 mg / kg / jour de flucytosine (1380 mg / m² / jour ou 0,236 fois la dose humaine) administrée les jours 7 à 13 de la gestation a été associée à une faible incidence de fente Pale qui n'était pas statistiquement significative. Des études sur des rats enceintes ont montré que les flucytosine injectées traversent intrapéritonéal la barrière placentaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. L'Ancobon ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons infirmiers d'Ancobon, une décision devrait être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

L'efficacité et l'innocuité de l'ANCOBON n'ont pas été systématiquement étudiées chez les patients pédiatriques. Un petit nombre de nouveau-nés ont été traités avec 25 à 200 mg / kg / jour de flucytosine avec et sans ajout d'amphotéricine B pour la candidose systémique. Aucune réaction indésirable inattendue n'a été signalée chez ces patients. Il convient cependant de noter que l'hypokaliémie et l'acidémie ont été signalées chez un patient qui a reçu des flucytosine en combinaison avec l'amphotéricine B et l'anémie a été observée chez un deuxième patient qui a reçu la flucytosine seule. Une thrombocytopénie transitoire a été notée chez deux patients supplémentaires dont l'un a également reçu l'amphotéricine B.

Informations sur la surdose pour Ancobon

Il n'y a aucune expérience avec un surdosage intentionnel. Il est raisonnable de s'attendre à ce que le surdosage puisse produire des manifestations prononcées des effets indésirables cliniques connues. Des concentrations sériques prolongées supérieures à 100 mcg / ml peuvent être associées à une incidence accrue de toxicité, en particulier l'hématologique gastro-intestinal (diarrhée nausée vomissante) (la leukopénie thrombocytopénie) et hépatique (hépatite).

Dans la gestion de la surdosage, un lavage gastrique rapide ou l'utilisation d'un émétique est recommandé. L'apport en liquide adéquat doit être maintenu par la route intraveineuse si nécessaire, car Ancobon est excrété inchangé via le tractus rénal. Les paramètres hématologiques doivent être surveillés fréquemment; La fonction du foie et des reins doit être soigneusement surveillée. Si des anomalies apparaissent dans l'un de ces paramètres que des mesures thérapeutiques appropriées devraient être instituées.

Étant donné que l'hémodialyse réduit rapidement les concentrations sériques chez les patients anuriques, cette méthode peut être prise en compte dans la gestion de la surdosage.

Contre-indications pour ancobon

Ancobon is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Ancobon is contraindicated in patients with known complete dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme deficiency (see AVERTISSEMENTS ).

Pharmacologie clinique for Ancobon

La flucytosine est rapidement et pratiquement complètement absorbée après l'administration orale. Ancobon n'est pas métabolisé de manière significative lorsqu'il est administré par voie orale à l'homme. La biodisponibilité estimée en comparant la zone sous la courbe des concentrations sériques après l'administration orale et intraveineuse a montré une absorption de 78% à 89% de la dose orale. Des concentrations de sérum maximales de 30 à 40 mcg / ml ont été atteintes dans les 2 heures suivant l'administration d'une dose orale de 2 g à des sujets normaux. D'autres études ont révélé que des concentrations sériques moyennes d'environ 70 à 80 mcg / ml 1 à 2 heures après une dose chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant un régime de 6 semaines de flucytosine (150 mg / kg / jour donnée en doses divisées toutes les 6 heures) en combinaison avec l'amphotétérine B. La demi-lit dans la majorité de sujets sains variait entre 2,4 et 4,8 heures. La flucytosine est excrétée via les reins au moyen d'une filtration glomérulaire sans réabsorption tubulaire significative. Plus de 90% de la radioactivité totale après l'administration orale a été récupérée dans l'urine en tant que médicament intact. La flucytosine est désaminée (probablement par les bactéries intestinales) au 5-fluorouracile. La zone sous le rapport courbe (AUC) du 5-fluorouracile à la flucytosine est de 4%. Environ 1% de la dose est présente dans l'urine en tant que métabolite de l'acide α-fluoro-β-eureido-propionique. Une petite partie de la dose est excrétée dans les excréments.

La demi-vie de la flucytosine est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance rénale; La demi-vie moyenne chez les patients néphrectomisés ou anuriques était de 85 heures (extrêmes: 29,9 à 250 heures). Une corrélation linéaire a été trouvée entre la constante de vitesse d'élimination de la flucytosine et la clairance de la créatinine.

Des études in vitro ont montré que 2,9% à 4% de la flucytosine est liée aux protéines sur la gamme des concentrations thérapeutiques trouvées dans le sang. La flucytosine pénètre facilement la barrière hémato-encéphalique atteignant des concentrations cliniquement significatives dans le liquide céphalo-rachidien.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

Des données limitées sont disponibles concernant la pharmacocinétique d'ANCOBON administrée aux patients néonatals traités pour une candidose systémique. Après cinq jours de thérapie de thérapie continue, les niveaux de pointe chez les nourrissons étaient de 19,6 mcg / ml 27,7 mcg / ml et 83,9 mcg / ml à des doses de 25 mg / kg (n = 3) 50 mg / kg (n = 4) et 100 mg / kg (n = 3) respectivement. Le délai moyen aux taux sériques de pointe était de 2,5 ± 1,3 heures similaire à celui observé chez les patients adultes. Une grande partie de la variabilité interindividuelle a été notée qui n'était pas en corrélation avec l'âge gestationnel. Certains patients avaient des taux sériques> 100 mcg / ml suggérant un besoin de surveillance des niveaux de médicament pendant le traitement. Dans une autre étude, les concentrations sériques ont été déterminées pendant le traitement des flucytosine chez deux patients (tests totaux effectués = 10). Les concentrations de flucytosine sérique médiane à l'état d'équilibre ont été calculées à 57 ± 10 mcg / ml (doses de 50 à 125 mg / kg / jour normalisées à 25 mg / kg par dose pour comparaison). Chez trois nourrissons recevant une flucytosine 25 mg / kg / jour (quatre doses divisées), une demi-vie de flucytosine médiane de 7,4 heures a été observée environ le double de celle observée chez les patients adultes. La concentration de flucytosine dans le liquide céphalo-rachidien d'un nourrisson était de 43 mcg / ml 3 heures après une dose orale de 25 mg et variait de 20 à 67 mg / L dans un autre nouveau-né recevant des doses orales de 120 à 150 mg / kg / jour.

Microbiologie

Mécanisme d'action

La flucytosine est reprise par des organismes fongiques via la perméase enzymatique de la cytosine. À l'intérieur de la cellule fongique, la flucytosine est rapidement convertie en fluorouracile par l'enzyme cytosine désaminase. Le fluorouracile exerce son activité antifongique par la conversion ultérieure en plusieurs métabolites actifs qui inhibent la synthèse des protéines en étant faussement incorporé dans l'ARN fongique ou interférant avec la biosynthèse de l'ADN fongique par l'inhibition de l'enzyme thymidylate synthétase.

Activité in vitro

Il a été démontré que la flucytosine est active contre la plupart des souches des micro-organismes suivants à la fois in vitro et dans les infections cliniques.

Candidose albicans
Cryptocoque neoformans

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Résistance aux médicaments

La résistance aux flucytosine peut résulter d'une mutation d'une enzyme nécessaire à l'absorption cellulaire ou au métabolisme de la flucytosine ou d'une synthèse accrue de pyrimidines qui rivalisent avec les métabolites actifs de la flucytosine (antimétabolites fluorés). Il a été démontré que la résistance à la flucytosine se développe pendant la monothérapie après une exposition prolongée au médicament.

Combinaison de médicaments

La synergie antifongique entre la flucytosine et les antibiotiques en polyène, en particulier l'amphotéricine B, a été signalée in vitro. ANCOBON est généralement administré en combinaison avec l'amphotéricine B en raison du manque de résistance croisée et de l'activité synergique signalée des deux médicaments.

Informations sur les patients pour Ancobon

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS sections.