Aptiome

Le nom chimique de l'Aptiome (acétate d'eslicarbazépine) est (S) -10-acétoxy-1011-dihydro-5hdibenz [BF] azepine-5-carboxamide. L'aptiome est un dérivé de dibenz [bf] azepine-5-carboxamide. Sa formule moléculaire est C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₃ et son poids moléculaire est de 296,32. La structure chimique est:

L'aptiome est un solide cristallin blanc sans odor. Il est insoluble dans l'hexane très légèrement soluble dans les solvants aqueux et soluble dans des solvants organiques tels que l'acétone acétonitrile et le méthanol.

Chaque comprimé aptiome contient 200 mg 400 mg 600 mg ou 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine et les ingrédients inactifs suivants: stéarate de magnésium de sodium Croscarmellose et povidone.

Utilisations pour aptiom

L'aptiome est indiqué pour le traitement des convulsions par et plus à sensations partielles chez les patients de 4 ans et plus.

Dosage pour aptiom

Instructions d'administration importantes

Demandez aux patients d'administrer l'aptiome dans un ensemble entier ou sous forme de comprimés broyés. Demandez aux patients de prendre un aptiome avec ou sans nourriture. Le régime de dosage de l'aptiome dépend du poids de l'âge et de la fonction rénale.

Recommandations de dosage général

Monothérapie et thérapie complémentaire

Patients adultes

La dose initiale recommandée de l'aptiome est administrée par voie orale de 400 mg une fois par jour. Pour certains patients, le traitement peut être initié à 800 mg une fois par jour si le besoin de réduction des crises l'emporte sur un risque accru de réactions indésirables pendant l'initiation [voir Effets indésirables ]. La posologie doit être augmentée par incréments hebdomadaires de 400 mg à 600 mg en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité à une dose d'entretien recommandée de 800 mg à 1600 mg une fois par jour. Pour les patients en monothérapie par aptiom, la dose d'entretien quotidienne de 800 mg une fois par jour doit généralement être prise en compte chez les patients qui ne sont pas en mesure de tolérer une dose quotidienne de 1200 mg. Pour les patients sous traitement complémentaire aptiom, la dose quotidienne de 1600 mg doit généralement être prise en compte chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse satisfaisante avec une dose quotidienne de 1200 mg.

Patients pédiatriques (4 à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques de 4 à 17 ans, le schéma posologique recommandé dépend du poids corporel et est administré par voie orale une fois par jour. La dose initiale recommandée de l'aptiome est indiquée dans le tableau 1. La posologie doit être augmentée en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité que plus fréquemment qu'une fois par semaine. Les incréments de titrage ne doivent pas dépasser ceux indiqués dans le tableau 1. La dose de maintenance quotidienne ne doit pas dépasser la dose de maintenance pour chaque plage de poids corporel indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: APTIOM Une fois un calendrier posologique quotidien pour les patients pédiatriques de 4 à 17 ans

Modifications posologiques avec d'autres médicaments antiépileptiques

Certaines réactions indésirables se produisent plus fréquemment lorsque les patients prennent un aptiom complément à la carbamazépine [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Cependant, la carbamazépine réduit la concentration plasmatique d'eslicarbazépine [voir Interactions médicamenteuses ]. Lorsque l'aptiome et la carbamazépine sont pris concomitamment, la dose d'aptiome ou de carbamazépine peut avoir besoin d'être ajustée en fonction de l'efficacité et de la tolérabilité. Pour les patients qui prennent d'autres AED induisant des enzymes (c'est-à-dire la phénytoïne phénobarbitale et la primidone), des doses d'aptiome peuvent être nécessaires [voir Interactions médicamenteuses ].

L'aptiome ne doit pas être considéré comme une thérapie complémentaire avec l'oxcarbazépine.

Modifications posologiques chez les patients souffrant de troubles rénaux

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (c'est-à-dire la clairance de la créatine <50 mL/min) the initial titration et maintenance dosages should generally be reduced by 50%. Titration et maintenance dosages may be adjusted according to clinical response [see Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Les ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée. L'utilisation de l'aptiome chez les patients présentant une déficience hépatique sévère n'a pas été étudiée et l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Arrêt de l'Aptiome

Lors de l'arrêt de l'aptiome, réduisez progressivement le dosage et évitez l'arrêt abrupte afin de minimiser le risque d'augmentation de la fréquence des crises et de l'état Epilepticus [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés APTIOM sont disponibles dans les formes et les couleurs suivantes (tableau 2) avec la gravure unilatérale respective:

Tableau 2: Présentations des tablettes aptiom

Aptiome Les comprimés sont oblongs blancs et avec une notation fonctionnelle d'un côté (200 mg 600 mg et 800 mg) ou un bi-convex circulaire blanc et simple d'un côté (400 mg) et identifiés avec une gravure unilatérale spécifique à la force de l'autre côté ESL 200 (200 mg) ESL 400 (400 mg) ESL 600 (600 mg) ou ESL 800 (800 mg). Les tablettes sont fournies dans les forces et configurations de package suivantes (tableau 6):

Tableau 6: Configuration du package pour les tablettes aptiom

Stockage et manipulation

Stocker les comprimés aptioms à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué pour: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough MA 01752 USA. Révisé: mars 2019

Effets secondaires for Aptiom

Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans la section des avertissements et précautions de l'étiquette:

• Comportement suicidaire et idéation [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Réactions dermatologiques graves [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Réaction de médicament avec Éosinophilie et Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan Hypersensitivity [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Réactions anaphylactiques et œdème de l'angio Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Hyponatrémie [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Réactions indésirables neurologiques [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Blessure hépatique induite par la drogue [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Tests de fonction thyroïdiens anormaux [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Pancytopénie Agranulocytisie et Leukopenia [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients adultes

Dans les essais de monothérapie chez les patients présentant des convulsions par apparition partielle [l'étude 1 et l'étude 2 voir Études cliniques ] 365 patients ont reçu un aptiome dont 225 ont été traités pendant plus de 12 mois et 134 pendant plus de 24 mois. Parmi les patients de ces essais, 95% avaient entre 18 et 65 ans; 48% étaient des hommes et 84% étaient du race blanche. À travers des essais contrôlés et incontrôlés chez les patients recevant un traitement complémentaire pour des convulsions à apparition partielle 1195 patients ont reçu un aptiome dont 586 ont été traités pendant plus de 6 mois et 462 pendant plus de 12 mois. Dans les essais de thérapie complémentaire contrôlés par un placebo chez les patients présentant des convulsions par l'étude 3 et l'étude 5) 1021 patients ont reçu un aptiom. Parmi les patients de ces essais, environ 95% étaient entre 18 et 60 ans, environ 50% étaient des hommes et environ 80% étaient du race blanche.

Essais de contrôle historique en monothérapie

Dans les essais d'épilepsie en monothérapie (étude 1 et étude 2), 13% des patients randomisés pour recevoir un aptiome aux doses recommandées de 1200 mg et 1600 mg une fois par jour interrompue des essais à la suite d'un événement indésirable. L'ébullition indésirable le plus souvent (≥1% sur aptiome) conduisant à l'arrêt était l'hyponatrémie.

Les effets indésirables observés dans ces études étaient généralement similaires à ceux observés et attribués au médicament dans des études complémentaires contrôlées par placebo. Parce que ces études n'incluaient pas une causalité du groupe témoin du placebo n'a pas pu être établie.

Les étourdissements de la somnolence et de la fatigue des nausées ont tous été signalés à des incidences plus faibles pendant la phase de retrait AED et la phase de monothérapie par rapport à la phase de titrage.

Essais contrôlés de thérapie complémentaire

Dans les essais d'épilepsie de thérapie complémentaire contrôlée (étude 3 et étude 5), le taux d'arrêt en raison de toute réaction indésirable était de 14% pour la dose de 800 mg 25% pour la dose de 1200 mg et 7% chez les sujets randomisés au placebo. Les effets indésirables le plus souvent (≥1% dans tout groupe de traitement APTIOM et supérieur au placebo) conduisant à l'arrêt dans l'ordre descendant de la fréquence étaient des étourdissements nausées vomissements ataxie diplopie somnolence somnolence vision broyée vertigo asthenia fatigue dysarthrie de la fatigue et le tremblement.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients recevant un aptiome à des doses de 800 mg ou 1200 mg (≥4% et ≥ 2% supérieur au placebo) étaient des étourdissements somnolences de nausées diplopie diplopie vomissant la fatigue de la fatigue vertige de l'ataxie et du tremblement.

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Le tableau 4 donne l'incidence des effets indésirables qui se sont produits chez ≥ 2% des sujets présentant des crises partiales partielles dans tout groupe de traitement APTIOM et pour laquelle l'incidence était supérieure au placebo pendant les essais cliniques contrôlés. Les effets indésirables pendant le titrage étaient moins fréquents pour les patients qui ont commencé le traitement à une dose initiale de 400 mg pendant 1 semaine, puis ont augmenté à 800 mg par rapport aux patients qui ont initié un traitement à 800 mg.

Tableau 4: Incidence des effets indésirables dans les essais cliniques contrôlés en group de traitement adjoint chez l'adulte (événements ≥ 2% des patients du groupe dose de 800 mg ou 1200 mg et plus fréquent que dans le groupe placebo)

Patients pédiatriques (4 à 17 ans)

Des études cliniques sur les patients pédiatriques de 4 à 17 ans ont été menées, ce qui soutient la sécurité et la tolérabilité de l'aptiome pour le traitement des crises de participation partielle. Dans tous les études sur des patients pédiatriques atteints de convulsions à début partiel, 393 patients âgés de 4 à 17 ans ont reçu un aptiome dont 265 ont reçu un aptiom pendant au moins 1 an. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur les patients pédiatriques de 4 à 17 ans étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes.

Autres réactions indésirables avec l'utilisation de l'aptiome

Par rapport à l'utilisation du placebo aptiom était associée à des fréquences légèrement plus élevées de diminution de hémoglobine et hematocrit increases in total cholesterol triglycérides et LDL et increases in creatine phosphokinase.

Réactions indésirables basées sur le sexe et la race

Non significant gender differences were noted in the incidence of adverse reactions. Although there were few non-Caucasian patients no differences in the incidences of adverse reactions compared to Caucasian patients were observed.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'aptiome. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament:

Systèmes hématologiques et lymphatiques: Leukopénia agranulocytose thrombocytopénie anémie et pancytopénie mégaloblastique [voir [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Métabolisme et troubles nutritionnels: Syndrome de la sécrétion d'hormones antidiurétique inappropriée (SIADH) [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Interactions médicamenteuses for Aptiom

Autres médicaments antiépileptiques

Plusieurs DEA (par exemple la phénobarbitale de la carbamazépine phénytoïne et la primidone) peuvent induire des enzymes qui métabolisent l'aptiome et peuvent provoquer une diminution des concentrations plasmatiques d'eslicarbazépine [voir Pharmacologie clinique ]. Higher doses of Aptiom may be needed [see Posologie et administration ].

Substrats CYP2C19

Aptiome can inhibit CYP2C19 which can cause increased plasma concentrations of drugs that are metabolized by this isoenzyme (e.g. lable Clobazam et oméprazole) [see Pharmacologie clinique ]. Dose adjustment may be needed.

Substrats du CYP3A4

En vain Des études suggèrent que l'APTIOM peut induire un CYP3A4, une diminution des concentrations plasmatiques de médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme (par exemple la simvastatine lovastatine) [voir Pharmacologie clinique ]. Dose adjustment of simvastatine et lovastatin may be needed if a clinically significant change in lipides est noté.

Contraceptifs oraux

Parce que l'utilisation concomitante de l'aptiome et de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel est associée à des taux plasmatiques plus faibles de ces hormones femelles de potentiel reproducteur devrait utiliser un contraceptif natal supplémentaire ou alternatif.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Aptiome is not a controlled substance.

Abus

L'abus de médicaments sur ordonnance est l'utilisation intentionnelle non thérapeutique d'un médicament même une fois pour ses effets psychologiques ou physiologiques enrichissants. La toxicomanie qui se développe après l'abus répétée de drogues est caractérisée par un fort désir de prendre un médicament malgré les conséquences nocives de difficulté à contrôler son utilisation en donnant une priorité plus élevée à la consommation de drogues qu'aux obligations de tolérance accrue et parfois de retrait physique. La toxicomanie et la toxicomanie sont séparées et distinctes de la dépendance physique (par exemple, la violence peut ne pas s'accompagner d'une dépendance physique) [voir Dépendance ].

Dans une étude sur les abus humains dans les abuseurs sédatifs récréatifs, Aptiom n'a montré aucune preuve d'abus. Dans la phase 1, 1,5% des volontaires sains prenant l'aptiom ont signalé l'euphorie, contre 0,4% de placebo.

Dépendance

La dépendance physique se caractérise par des symptômes de sevrage après une abruptation brusque ou une réduction de dose significative d'un médicament.

Il y avait des preuves de dépendance physique ou d'un syndrome de sevrage avec aptiome dans une étude de dépendance physique menée dans des volontaires sains qui ont été maintenus à une dose quotidienne de 800 mg aptiome pendant 4 semaines avant l'arrêt. Le critère d'évaluation principal a été le changement maximal par rapport à la base de référence en régime permanent dans le score total de la liste de contrôle du retrait du médecin (PWC-34) au cours de la période d'arrêt de 21 jours. L'aptiome et le placebo se sont révélés équivalents sur le point final primaire. Deux des 8 critères d'évaluation secondaires (échelles visuelles analogiques pour l'anxiété et les nausées) ont montré une certaine augmentation de ces symptômes pour les sujets qui ont été maintenus sur aptiome et interrompus par rapport aux sujets qui ont été maintenus sur le placebo. En général, les DEA ne doivent pas être brusquement interrompus chez les patients atteints d'épilepsie en raison du risque d'augmentation de la fréquence des crises et du statut épileptique.

Avertissements pour aptiom

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour aptiom

Comportement suicidaire et idéation

Les médicaments antiépileptiques (AED), y compris l'aptiome, augmentent le risque de pensées ou de comportement suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Les patients traités avec tout DEA pour toute indication doivent être surveillés pour l'émergence ou l'aggravation des pensées ou comportements suicidaires de dépression et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.

Analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (thérapie mono-et versive) de 11 DEA différents a montré que les patients randomisés pour l'un des DAE avaient environ deux fois le risque (risque relatif ajusté 1,8% à 95% d'intervalle de confiance [IC]: 1,2 2,7) de réflexion ou de comportement suicidaire par rapport aux patients au lieu de placebo. Dans ces essais qui avaient une durée médiane de traitement de 12 semaines, l'incidence estimée de comportement suicidaire ou d'idéation chez 27863 patients traités par AED était de 0,43% contre 0,24% chez 16029 patients traités par placebo représentant une augmentation d'environ un cas de réflexion ou de comportement suicidaire pour chaque 530 patients traités. Il y avait quatre suicides chez les patients traités par médicaments dans les essais et aucun chez les patients traités par placebo, mais le nombre d'événements est trop petit pour permettre une conclusion sur l'effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après avoir commencé le traitement avec des DEA et a persisté pour la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne s'étendent pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines n'a pas pu être évaluée.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent parmi les médicaments dans les données analysées. La conclusion d'un risque accru avec les DEA de mécanismes d'action variables et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque ne varie pas considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés.

Le tableau 3 montre un risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 3: Risque de pensées ou de comportements suicidaires par indication de médicaments antiépileptiques dans l'analyse regroupée

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques chez les patients atteints d'épilepsie que dans les essais cliniques chez les patients atteints de conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quiconque envisage de prescrire un aptiome ou tout autre DAE doit équilibrer ce risque avec le risque de maladie non traitée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles les DEA sont prescrites sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportement suicidaires. Si les pensées et les comportements suicidaires émergent pendant le traitement, le prescripteur doit examiner si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Les patients leurs soignants et leurs familles doivent être informés que les DEA augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et doivent être informés de la nécessité d'être alerte pour l'émergence ou l'aggravation des signes et symptômes de la dépression; tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement; ou l'émergence d'un comportement ou des pensées suicidaires sur l'automutilation. Des comportements préoccupants doivent être immédiatement signalés aux prestataires de soins de santé.

Réactions dermatologiques graves

Des réactions dermatologiques graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (dix) ont été rapportées en association avec l'utilisation de l'aptiome. Des réactions dermatologiques graves et parfois mortelles, dont dix et les SJ ont également été rapportées chez des patients utilisant de l'oxcarbazépine ou de la carbamazépine qui sont chimiquement liés à l'aptiome. La vitesse de rapport de ces réactions associées à l'utilisation de l'oxcarbazépine dépasse les estimations du taux d'incidence de fond d'un facteur de 3 à 10 fois. Les taux de rapport pour APTIOM n'ont pas été déterminés.

Les facteurs de risque de développement de réactions dermatologiques graves et potentiellement mortels avec l'utilisation de l'aptiome n'ont pas été identifiées.

Si un patient développe une réaction dermatologique tout en prenant l'aptiome, arrêtez l'utilisation de l'aptiome à moins que la réaction ne soit clairement liée au médicament. Les patients présentant une réaction dermatologique antérieure avec l'oxcarbazépine carbamazépine ou l'aptiome ne doivent généralement pas être traités avec aptiom [voir Contre-indications ].

Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / hypersensibilité multi-organisation

Réaction de médicament avec Éosinophilie et Systemic Symptoms (DRESS) also known as Multiorgan Hypersensitivity has been reported in patients taking Aptiome. DRESS may be fatal or life-threatening. DRESS typically although not exclusively presents with fever éruption cutanée et/or lymphadenopathy in association with other organ system involvement such as hepatitis nephritis hematological abnormalities myocarditis or myositis sometimes resembling an acute viral infection. Éosinophilie is often present. Because this disorder is variable in its expression other organ systems not noted here may be involved. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity such as fever or lymphadenopathy may be present even though éruption cutanée is not evident. If such signs or symptoms are present the patient should be evaluated immediately. Aptiome should be discontinued et not be resumed if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established. Patients with a prior DRESS reaction with either oxcarbazépine or Aptiome should not be treated with Aptiome [see Contre-indications ].

Réactions anaphylactiques et œdème de l'angio

Des cas rares d'anaphylaxie et d'œdème de l'angio-œdème ont été signalés chez des patients prenant un aptiome. L'anaphylaxie et l'œdème de l'angio-œdème associés à l'œdème laryngé peuvent être mortels. Si un patient développe l'une de ces réactions après un traitement par aptiome, le médicament doit être interrompu. Les patients présentant une réaction antérieure de type anaphylactique avec l'oxcarbazépine ou l'aptiome ne doivent pas être traités avec un aptiom [voir Contre-indications ].

Hyponatrémie

Hyponatrémie cliniquement significative (sodium <125 mEq/L) can develop in patients taking Aptiome. Measurement of serum sodium et chloride levels should be considered during maintenance treatment with Aptiome particularly if the patient is receiving other medications known to decrease serum sodium levels et should be performed if symptoms of hyponatremia develop (e.g. nausée/vomissement malaise mal de tête lethargy confusion irritabilité muscle faiblesse/spasms obtundation or increase in crise d'épilepsie frequency or severity). Cases of symptomatic hyponatremia et syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) have been reported during postmarketing use. Dans clinical trials patients whose treatment with Aptiome was discontinued because of hyponatremia generally experienced normalization of serum sodium within a few days without additional treatment.

Dans les essais d'épilepsie complémentaires adultes contrôlés, 4/415 patients (NULL,0%) traités avec 800 mg et 6/410 (NULL,5%) traités avec 1200 mg d'aptiome avaient au moins une valeur de sodium sérique inférieure à 125 mEq / L par rapport à aucun des patients affectés au placement. Un pourcentage plus élevé de patients traités par APTIOM (NULL,1%) que les patients traités par placebo (NULL,7%) a connu une diminution des valeurs de sodium de plus de 10 Meq / L. Ces effets ont été liés à la dose et sont généralement apparus dans les 8 premières semaines de traitement (dès 3 jours). Des complications graves potentiellement mortelles ont été signalées avec une hyponatrémie associée à l'Aptiome (aussi faible que 112 MEQ / L), y compris des crises de nausées / vomissements sévères, entraînant une déshydratation d'instabilité grave et de blessure. Certains patients ont nécessité une hospitalisation et un arrêt de l'aptiome. Une hypochlorémie simultanée était également présente chez les patients souffrant d'hyponatrémie. Une hyponatrémie a également été observée dans les essais de monothérapie adulte et dans les essais pédiatriques. Selon la gravité de l'hyponatrémie, la dose de l'aptiome peut devoir être réduite ou interrompue.

Réactions indésirables neurologiques

Étourdissements et perturbations dans la démarche et la coordination

Aptiome causes dose-related increases in adverse reactions related to vertiges et disturbance in gait et coordination (vertiges ataxia vertigo balance disorder gait disturbance nystagmus et abnormal coordination) [see Effets indésirables ]. Dans controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 26% et 38% of patients retomized to receive Aptiome at doses of 800 mg et 1200 mg/day respectively compared to 12% of placebo-treated patients. Events related to vertiges et disturbance in gait et coordination were more often serious in Aptiome-treated patients than in placebo-treated patients (2% vs. 0%) et more often led to study withdrawal in Aptiome-treated patients than in placebo-treated patients (9% vs. 0.7%). There was an increased risk of these adverse reactions during the titration period (compared to the maintenance period) et there also may be an increased risk of these adverse reactions in patients 60 years of age et older compared to younger adults. Nausea et vomissement also occurred with these events. Adverse reactions related to vertiges et disturbance in gait et coordination were also observed in adult monotherapy trials et pediatric trials.

L'incidence des étourdissements était plus élevée avec l'utilisation concomitante de l'aptiome et de la carbamazépine par rapport à l'utilisation de l'aptiome sans carbamazépine dans les essais adultes et pédiatriques. Considérons donc les modifications du dosage de l'aptiome et de la carbamazépine si ces médicaments sont utilisés de manière concomitante [voir Posologie et administration ].

Somnolence et fatigue

Aptiome causes dose-dependent increases in somnolence et fatigue-related adverse reactions (fatigue asthenia malaise hypersomnia sedation et lethargy). Dans the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 13% of placebo patients 16% of patients retomized to receive 800 mg/day Aptiome et 28% of patients retomized to receive 1200 mg/day Aptiome. Somnolence et fatigue-related events were serious in 0.3% of Aptiome-treated patients (et 0 placebo patients) et led to discontinuation in 3% of Aptiome-treated patients (et 0.7% of placebo-treated patients). Somnolence et fatigue-related reactions were also observed in adult monotherapy trials et in pediatric trials.

Dysfonctionnement cognitif

Aptiome causes dose-dependent increases in cognitive dysfunction-related events in adults (memory impairment disturbance in attention amnesia confusional state aphasia speech disorder slowness of thought disorientation et psychomotor retardation). Dans the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 1% of placebo patients 4% of patients retomized to receive 800 mg/day Aptiome et 7% of patients retomized to receive 1200 mg/day Aptiome. Cognitive dysfunction-related events were serious in 0.2% of Aptiome-treated patients (et 0.2% of placebo patients) et led to discontinuation in 1% of Aptiome-treated patients (et 0.5% of placebo-treated patients). Cognitive dysfunction events were also observed in adult monotherapy trials.

Changements visuels

Aptiome causes dose-dependent increases in events related to visual changes including diplopia vision floue et impaired vision. Dans the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 16% of patients retomized to receive Aptiome compared to 6% of placebo patients. Eye events were serious in 0.7% of Aptiome-treated patients (et 0 placebo patients) et led to discontinuation in 4% of Aptiome-treated patients (et 0.2% of placebo-treated patients). There was an increased risk of these adverse reactions during the titration period (compared to the maintenance period) et also in patients 60 years of age et older (compared to younger adults). The incidence of diplopia was greater with the concomitant use of Aptiome et carbamazépine compared to the use of Aptiome without carbamazépine (up to 16% vs. 6% respectively) [see Posologie et administration ]. Similar adverse reactions related to visual changes were also observed in adult monotherapy trials et in pediatric trials.

Activités dangereuses

Les prescripteurs devraient conseiller aux patients de se livrer à des activités dangereuses nécessitant une vigilance mentale telle que les véhicules à moteur ou les machines dangereuses jusqu'à ce que l'effet de l'aptiome soit connu.

Retrait des DEA

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, l'aptiome doit être retiré progressivement en raison du risque d'augmentation de la fréquence des crises et du statut épileptique, mais si un retrait est nécessaire en raison d'un événement indésirable grave, un arrêt rapide peut être pris en compte.

Blessure hépatique induite par la drogue

Des effets hépatiques allant des élévations légères à modérées des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale) à de rares cas avec des élévations concomitantes de la bilirubine totale (> 2 fois la limite supérieure de la normale) ont été signalées avec une utilisation de l'aptiome. Des évaluations de référence des tests de laboratoire hépatique sont recommandées. La combinaison des élévations de la transaminase et de la bilirubine élevée sans preuve d'obstruction est généralement reconnue comme un prédicteur important des lésions hépatiques graves. L'aptiome doit être interrompu chez les patients atteints jaunisse ou d'autres preuves d'une lésion hépatique importante (par exemple, des preuves de laboratoire).

Tests de fonction thyroïdiens anormaux

Des diminutions dose-dépendantes des valeurs sériques de T3 et T4 (libre et totale) ont été observées chez les patients prenant un aptiom. Ces changements n'étaient pas associés à d'autres tests de fonction thyroïdienne anormaux suggérant une hypothyroïdie. Les tests de fonction thyroïdienne anormaux doivent être évalués cliniquement.

Effets indésirables hématologiques

De rares cas d'agranulocytose et de leucopénie de la pancytopénie ont été signalés lors de l'utilisation de la post-commercialisation chez les patients traités par aptiome. L'arrêt de l'aptiome doit être pris en compte chez les patients qui développent une pancytopénie agranulocytose ou la leucopénie.

Informations de conseil des patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Informer les patients et les soignants de la disponibilité d'un guide de médicaments et leur demande de lire le guide de médicaments avant de prendre un aptiom. Instruire les patients et les soignants selon lesquels l'aptiom ne doit être pris que comme indiqué.

Comportement suicidaire et idéation

Conseiller les patients leurs soignants et leurs familles qui, dont les APTIOM, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et les conseiller de la nécessité d'être alerte pour l'émergence ou l'aggravation des symptômes de dépression tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement ou de l'émergence d'un comportement ou des pensées suicidaires sur l'automutilation. Demandez aux patients des soignants et des familles de signaler immédiatement les comportements préoccupants aux prestataires de soins de santé [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Réactions dermatologiques graves

Conseiller les patients et les soignants sur le risque de réactions cutanées graves potentiellement mortelles. Éduquer les patients et les soignants sur les signes et symptômes qui peuvent signaler une grave réaction cutanée. Demandez aux patients et aux soignants de consulter immédiatement leur fournisseur de soins de santé si une réaction cutanée survient pendant le traitement avec aptiom [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Hypersensibilité habillée / multi-organes

Instruire les patients et les soignants qu'une fièvre associée aux signes d'une autre atteinte du système d'organe (par exemple la lymphadénopathie à la dysfonction hépatique) peut être liée au médicament et doit être signalée immédiatement à leur fournisseur de soins de santé [voir [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Réactions anaphylactiques et œdème de l'angio

Conseiller les patients et les soignants des symptômes mettant en danger la vie suggérant une anaphylaxie ou un œdème de l'angio (gonflement des yeux du visage lèvre la langue ou la difficulté à avaler ou à la respiration) qui peut se produire avec l'aptiome. Demandez-leur de signaler immédiatement ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Hyponatrémie

Informer les patients et les soignants que l'APTIOM peut réduire les concentrations de sodium sérique, en particulier s'ils prennent d'autres médicaments qui peuvent réduire le sodium. Conseiller les patients et les soignants pour signaler les symptômes de faibles sodium tels que la fatigue de la nausée manque d'énergie d'irritabilité de confusion faiblesse musculaire / spasmes ou des crises plus fréquentes ou plus graves [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables neurologiques

Conseiller les patients et les soignants selon lesquels l'aptiome peut provoquer des étourdissements somnolence / dysfonction cognitive et changements visuels de somnolence / fatigue. Ces effets indésirables s'ils sont observés sont plus susceptibles de se produire pendant la période de titrage par rapport à la période d'entretien. Conseiller aux patients de ne pas conduire ou d'exploiter des machines jusqu'à ce qu'ils aient acquis une expérience suffisante sur l'aptiome pour évaluer si cela affecte négativement leur capacité à conduire ou à exploiter des machines [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Retrait de l'aptiom

Conseiller les patients et les soignants de ne pas interrompre l'utilisation de l'APTIOM sans consulter leur fournisseur de soins de santé. L'aptiom doit être progressivement retiré pour minimiser le potentiel de la fréquence accrue des crises et du statut epilepticus [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Effets indésirables hématologiques

Informer les patients et les soignants qu'il y a eu de rares rapports de troubles sanguins signalés chez les patients traités par aptiome. Demandez aux patients de consulter immédiatement leur médecin s'ils présentent des symptômes évoquant des troubles sanguins [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Interaction avec les contraceptifs oraux

Informer les patients et les soignants selon lesquels l'aptiome peut diminuer considérablement l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Recommandez que les patientes de potentiel de procréation utilisent des formes de contraception supplémentaires ou non hormonales supplémentaires pendant le traitement avec aptiom et après le traitement ont été interrompues pendant au moins un cycle menstruel ou jusqu'à ce que ce soit autrement instruit par leur fournisseur de soins de santé [voir Interactions médicamenteuses ].

Registre de grossesse

Encouragez les patients à vous inscrire dans le registre nord-américain de la grossesse en matière de médicaments contre les médicaments s'ils tombent enceintes. Ce registre recueille des informations sur la sécurité des DEA pendant la grossesse. Pour inscrire les patients, les patients peuvent appeler le 1-888-233-2334 (sans frais) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Nonnclinical Toxicology

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez les souris, l'acétate d'eslicarbazépine a été administré par voie orale à des doses de 100 250 et 600 mg / kg / jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observé à 250 et 600 mg / kg / jour chez les hommes et à 600 mg / kg / jour chez les femmes. La dose non associée à une augmentation des tumeurs (100 mg / kg / jour) est inférieure à la MRHD (1600 mg / jour pour la monothérapie) sur un mg / m ² base.

Mutagenèse

L'eslicarbazépine acétate et l'eslicarbazépine n'étaient pas mutagènes dans le in vitro Assay Ames. Dans in vitro Les tests dans les cellules mammifères de l'acétate d'eslicarbazépine et d'eslicarbazépine n'étaient pas clastogènes dans les lymphocytes sanguins périphériques humains; Cependant, l'acétate d'eslicarbazépine était clastogène dans les cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) avec et sans activation métabolique. L'acétate d'eslicarbazépine était positif dans le in vitro lymphome de souris tk test en l'absence d'activation métabolique. L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas clastogène dans le en vain test de micronucléus de souris.

Altération de la fertilité

Lorsque l'acétate d'eslicarbazépine (150 350 et 650 mg / kg / jour) a été administré par voie orale aux souris mâles et femelles avant et tout au long de la période d'accouplement et se poursuivant chez les femmes au jour 6 de la gestation, il y a eu une augmentation de l'embryolalité à toutes les doses. La dose la plus faible testée est inférieure à la MRHD sur un Mg / M ² base.

Lorsque l'acétate d'eslicarbazépine (65 125 250 mg / kg / jour) a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles avant et tout au long de la période d'accouplement et se poursuivant chez les femmes à l'allongement d'implantation du cycle Estrus a été observé à la dose la plus élevée testée. Les données chez le rat sont d'une pertinence incertaine pour l'homme en raison des différences de profil métabolique entre les espèces.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des DEA tels que l'APTIOM pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent un aptiom pendant la grossesse à s'inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED) en appelant le 1-888-233-2334 ou en visite https://www.aedpregnancyregistry.org.

Résumé des risques

Les données disponibles limitées avec l'utilisation de l'APTIOM chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour éclairer un risque associé aux médicaments de résultats de développement défavorables. Dans les études orales menées chez des souris enceintes, des rats et des lapins acétate d'eslicarbazépine ont démontré une toxicité développementale, notamment une incidence accrue de malformations (souris) l'embryolthalité (rats) et le retard de croissance fœtale (toutes les espèces) à des doses cliniquement pertinentes (voir Données ). Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Combien de potassium dans le bicarbonate de potassium

Données

Données sur les animaux

Lorsque l'acétate d'eslicarbazépine a été administré par voie orale (150 350 650 mg / kg / jour) à des souris enceintes dans toute l'organogenèse, des incidents de malformations fœtaux ont été observés à toutes les doses et que le retard de croissance fœtal a été observé à la moyenne et aux doses élevées. Une dose sans effet pour les effets de développement défavorable n'a pas été identifiée. À la dose la plus faible testée, l'exposition à l'eslicarbazépine (CMAX AUC) est inférieure à celle chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD 1600 mg / jour).

L'administration orale d'acétate d'eslicarbazépine (40 160 320 mg / kg / jour) à des lapins enceintes tout au long de l'organogenèse a entraîné un retard de croissance fœtal et une incidence accrue de variations squelettiques aux doses moyennes et élevées. La dose sans effet (40 mg / kg / jour) est inférieure à la MRHD sur un mg / m ² base.

L'administration orale à des rats enceintes (65 125 250 mg / kg / jour) tout au long de l'organogenèse a entraîné l'embryolethalité à toutes les doses, des incidents accrus de variations squelettiques aux doses moyennes et élevées et un retard de croissance fœtale à la dose élevée. La dose la plus faible testée (65 mg / kg / jour) est inférieure à la MRHD sur un mg / m ² base.

Lorsque l'acétate d'eslicarbazépine a été administré par voie orale à des souris femelles pendant la grossesse et la lactation (150 350 650 mg / kg / jour), la période de gestation a été prolongée à la dose la plus élevée testée. Chez la progéniture, une réduction persistante du poids corporel de la progéniture et du développement physique retardé et de la maturation sexuelle ont été observés aux doses moyennes et élevées. La dose la plus faible testée (150 mg / kg / jour) est inférieure à la MRHD sur un mg / m ² base.

Lorsque l'acétate d'eslicarbazépine a été administré par voie orale (65 125 250 mg / kg / jour) aux rats pendant la grossesse et la lactation a réduit le poids corporel de l'origine à des doses moyennes et élevées. Une maturation sexuelle retardée et un déficit neurologique (diminution de la coordination motrice) ont été observés à la dose la plus élevée testée. La dose de non-effet pour les effets de développement défavorables (65 mg / kg / jour) est inférieur à la MRHD sur un mg / m ² base.

Les données de rat sont incertaines pour les humains en raison des différences de profil métabolique entre les espèces.

Lactation

L'eslicarbazépine est présente dans le lait maternel. Les effets de l'aptiome sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait sont inconnus. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de l'aptiome et les effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité de l'aptiome ou de la condition maternelle sous-jacente.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

L'utilisation de l'aptiome avec des contraceptifs hormonaux contenant l'éthinylestradiol ou le lévonorgestrel est associé à des taux plasmatiques plus faibles de ces hormones. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur prenant un aptiome qui utilise un contraceptif contenant de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour utiliser un contraception supplémentaire ou alternatif non hormonal [voir Interactions médicamenteuses ].

Infertilité

L'acétate d'eslicarbazépine a été évalué chez le rat et les souris pour un impact négatif potentiel sur la fertilité des parents et de la première génération [voir Nonnclinical Toxicology ]. Dans a fertility study in male et female mice adverse developmental outcomes were observed in embryos. Dans a fertility study in male et female rats impairment of female fertility by acétate d'eslicarbazépine was shown.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'Aptiom ont été établies dans les groupes d'âge de 4 à 17 ans. L'utilisation de l'aptiome dans ces groupes d'âge est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées sur l'aptiome chez les adultes atteints de crises de crises partielles des données pharmacocinétiques des patients adultes et pédiatriques et des données de sécurité des études cliniques chez 393 patients pédiatriques de 4 à 17 ans [ Effets indésirables et Pharmacologie clinique ].

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques de moins de 4 ans n'ont pas été établies.

Données sur les animaux

Dans une étude pour animaux juvéniles dans laquelle de l'acétate d'eslicarbazépine (40 80 160 mg / kg / jour) a été administré par voie orale aux jeunes chiens pendant 10 mois à partir du jour postnatal 21 effets négatifs sur la croissance osseuse (diminution de la teneur en minéraux et de la densité) ont été observés dans toutes les doses féminines. Des convulsions ont été observées à la dose la plus élevée testée. Une dose sans effet pour les effets néfastes chez les chiens juvéniles n'a pas été identifiée. La dose la plus faible testée est inférieure à la dose pédiatrique maximale recommandée (1200 mg / jour) sur une surface corporelle (mg / m ² ) base.

Une étude distincte des animaux juvéniles a été menée pour évaluer les effets indésirables possibles sur le système immunitaire. L'eslicarbazépine acétate (10 40 80 mg / kg / jour) a été administré par voie orale aux jeunes chiens pendant 17 semaines à partir du jour postnatal 21. Aucun effet sur le système immunitaire n'a été observé.

Utilisation gériatrique

Il y avait un nombre insuffisant de patients ≥ 65 ans inscrits dans les essais d'épilepsie contrôlés (n = 15) pour déterminer l'efficacité de l'aptiome dans cette population de patients. La pharmacocinétique de l'aptiome a été évaluée chez des sujets sains âgés (n = 12) (figure 1). Bien que la pharmacocinétique de l'eslicarbazépine ne soit pas affectée par l'âge indépendamment la sélection de la dose devrait prendre en considération la plus grande fréquence des troubles rénaux et d'autres conditions médicales concomitantes et médicaments chez le patient âgé. Un ajustement de dose est nécessaire si CRCL est <50 mL/min [see Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de troubles rénaux

La clairance de l'eslicarbazépine est diminuée chez les patients présentant une fonction rénale altérée et est corrélé avec la clairance de la créatinine. L'ajustement posologique est nécessaire chez les patients atteints de CRCL <50 mL/min (Figure 1) [see Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Les ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (figure 1). L'utilisation de l'aptiome chez les patients présentant une déficience hépatique sévère n'a pas été évaluée et l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour aptiom

Signe des symptômes et des résultats en laboratoire d'une surdose aiguë chez l'homme

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec les effets indésirables connues de l'aptiome et comprennent l'hyponatrémie (parfois sévère) étourdissements nausées vomissements somnolence euphorie paraeshésie orale des difficultés de marche de l'ataxie et de la diplopie. La dose maximale étudiée dans le traitement en monothérapie adulte ouvert à l'ouverture après le retrait des AED concomitantes était de 2400 mg une fois par jour.

Traitement ou gestion de la surdose

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose avec aptiome. Le traitement symptomatique et de soutien doit être administré le cas échéant. L'élimination du médicament par lavage gastrique et / ou inactivation en administrant le charbon activé doit être envisagée.

Les procédures d'hémodialyse standard entraînent une clairance partielle de l'aptiome. L'hémodialyse peut être considérée comme sur la base de l'état clinique du patient ou chez des patients présentant une déficience rénale significative.

Contre-indications pour aptiom

Aptiome is contraindicated in patients with a hypersensitivity to acétate d'eslicarbazépine or oxcarbazépine [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Pharmacologie clinique for Aptiom

Mécanisme d'action

Aptiome is extensively converted to eslicarbazepine which is considered to be responsible for therapeutic effects in humans. The precise mechanism(s) by which eslicarbazepine exerts anticonvulsant activity is unknown but is thought to involve inhibition of voltage-gated sodium channels.

Pharmacodynamique

L'effet de l'APTIOM sur la repolarisation cardiaque a été évalué dans un essai croisé randomisé en double aveugle et à 4 périodes contrôlé par actif chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé. Les sujets ont reçu un aptiom 1200 mg une fois par jour × 5 jours aptiom 2400 mg une fois par jour × 5 jours une moxifloxacine à contrôle actif 400 mg × 1 dose au jour 5 et placebo une fois par jour × 5 jours. Aux deux doses d'aptiom, aucun effet significatif sur l'intervalle QTC n'a été détecté.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose de 400 mg à 1600 mg une fois par jour chez des sujets et patients adultes en bonne santé. La demi-vie apparente de l'eslicarbazépine dans le plasma était de 13 à 20 heures chez des patients atteints d'épilepsie adulte. Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 4 à 5 jours de dosage une fois par jour.

Métabolisme et excrétion de la distribution d'absorption

Absorption

Aptiome is mostly undetectable (0.01% of the systemic exposure) after oral administration. Eslicarbazepine the major metabolite is primarily responsible for the pharmacological effect of Aptiome. Peak plasma concentrations (Cmax) of eslicarbazepine are attained at 1-4 hours post-dose. Eslicarbazepine is highly bioavailable because the amount of eslicarbazepine et glucuronide metabolites recovered in urine corresponded to more than 90% of an Aptiome dose. Food has no effect on the pharmacokinetics of eslicarbazepine after oral administration of Aptiome.

Distribution

La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible ( <40%) et independent of concentration. In vitro Des études ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n'était pas affectée de manière pertinente par la présence de la diazépam diazépam phénytoïne ou du tolbutamide de la warfarine. De même, la liaison de la diazépam de la warfarine diazépam phénytoïne ou du tolbutamide n'a pas été significativement affectée par la présence d'eslicarbazépine. Le volume apparent de distribution de l'eslicarbazépine est de 61 L pour un poids corporel de 70 kg sur la base de l'analyse PK de la population.

Métabolisme

Aptiome is rapidly et extensively metabolized to its major active metabolite eslicarbazepine by hydrolytic first-pass metabolism. Eslicarbazepine corresponds to 91% of systemic exposure. The systemic exposure to minor active metabolites of (R)-licarbazepine is 5% et oxcarbazépine is 1%. The inactive glucuronides of these active metabolites correspond to approximately 3% of systemic exposure.

Dans in vitro Des études sur les microsomes hépatiques humains eslicarbazépine n'ont eu aucun effet inhibiteur cliniquement pertinent sur l'activité de CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 et CYP3A4 et seulement un effet inhibiteur modéré sur CYP2C19. Des études avec l'eslicarbazépine dans des hépatocytes humains frais n'ont montré aucune induction des enzymes impliquées dans la glucuronidation et la sulfatation de la 7-hydroxy-coumarine. Une légère activation de la glucuronidation médiée par UGT1A1 a été observée dans les microsomes hépatiques humains.

Non apparent autoinduction of metabolism has been observed with Aptiome in humans.

Excrétion

Aptiome metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion in the unchanged et glucuronide conjugate forms. Dans total eslicarbazepine et its glucuronide account for more than 90% of total metabolites excreted in urine approximately two thirds in the unchanged form et one third as glucuronide conjugate. Autre minor metabolites account for the remaining 10% excreted in the urine. Dans healthy subjects with normal renal function the renal clearance of eslicarbazepine (approximately 20 mL/min) is substantially lower than glomerular filtration rate (80-120 mL/min) suggesting that renal tubular reabsorption occurs. The apparent plasma half-life of eslicarbazepine was 13-20 hours in epilepsy patients [see Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Populations spécifiques

Patients gériatriques (≥ 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l'eslicarbazépine n'a pas été affecté chez les sujets âgés avec un dégagement de créatinine> 60 ml / min par rapport aux sujets sains (18-40 ans) après des doses simples et répétées de 600 mg aptiome pendant 8 jours de dosage. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les adultes en fonction de l'âge si le CRCL est ≥ 50 ml / min.

Patients pédiatriques (4 à 17 ans)

Une étude pharmacocinétique de l'aptiome a été réalisée chez 29 patients pédiatriques présentant des crises partiales.

Un échantillonnage pharmacocinétique limité a également été effectué pendant des études de crise à apparition partielle à lailiaire pédiatrique contrôlée. Comme chez les patients adultes, l'aptiome est rapidement et largement métabolisé à son métabolite actif majeur eslicarbazépine. La pharmacocinétique de l'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose de 5 à 30 mg / kg / jour. Les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) de l'eslicarbazépine sont atteintes à 1 à 3 heures après la dose.

Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que le poids corporel est considérablement en corrélation avec la clairance de l'eslicarbazépine chez les patients pédiatriques; La clairance a augmenté avec une augmentation du poids corporel. Un schéma posologique basé sur le poids est nécessaire pour obtenir des expositions à l'eslicarbazépine chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans similaires à ceux observés chez les adultes traités à des doses efficaces de l'aptiome [voir Posologie et administration ]. The apparent half-life of eslicarbazepine in plasma was 10-16 hours in pediatric patients with partial-onset crise d'épilepsies. Steady-state plasma concentrations are attained after 4 to 5 days of once-daily dosing.

La pharmacocinétique de l'eslicarbazépine chez les patients pédiatriques est similaire lorsqu'elle est utilisée comme monothérapie ou comme traitement complémentaire pour le traitement des crises à apparition partielle.

Genre

Des études sur des sujets sains et des patients ont montré que la pharmacocinétique de l'eslicarbazépine n'était pas affectée par le sexe.

Course

Non clinically significant effect of race (Caucasian N=849 Black N=53 Asian N=65 et Autre N=51) on the pharmacokinetics of eslicarbazepine was noted in a population pharmacokinetic analysis of pooled data from the clinical studies.

Trouble rénal

Aptiome metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The extent of systemic exposure of eslicarbazepine following an 800 mg single dose was increased by 62% in patients with mild renal impairment (CrCl 50-80 mL/min) by 2-fold in patients with moderate renal impairment (CrCl 30-49 mL/min) et by 2.5-fold in patients with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) in comparison to the healthy subjects (CrCl> 80 ml / min). L'ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dans patients with end stage renal disease repeated hemodialysis removed Aptiome metabolites from systemic circulation.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'aptiome ont été évalués chez des sujets sains et des patients présentant une déficience hépatique modérée (7-9 points sur l'évaluation de l'enfant-PUGH) après plusieurs doses orales (voir figure 1). La déficience hépatique modérée n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'aptiome. Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée.

La pharmacocinétique de l'aptiome n'a pas été étudiée chez des patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Figure 1: Impact des facteurs intrinsèques sur l'ASC d'eslicarbazépine

diphenhydramine HCl 50 mg

Études d'interaction médicamenteuse

Potentiel pour les autres DEA pour affecter l'eslicarbazépine

L'impact potentiel des autres DEA sur l'exposition systémique (zone sous la courbe AUC) de l'eslicarbazépine Le métabolite actif de l'aptiome est illustré à la figure 2:

Figure 2: Impact potentiel des autres DEA sur l'ASUC de l'eslicarbazépine

Potentiel d'aptiom à affecter d'autres médicaments

L'impact potentiel de l'aptiome sur l'exposition systémique (ASC) d'autres médicaments (y compris les DEA) est illustré dans les figures 3A et 3B:

Figure 3A: Impact potentiel de l'aptiome sur l'ASUC des DEA

Figure 3B: Impact potentiel de l'aptiome sur l'ASUC des non-AED

Études cliniques

Monothérapie pour les crises de parties partielles

L'efficacité de l'aptiome comme monothérapie pour des crises de contrôle partielle a été établie dans deux essais de contrôle historique en aveugle de dose identiques chez un total de 365 patients atteints d'épilepsie (étude 1 et étude 2). Dans ces essais, les spatients ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir soit un aptiom 1600 mg ou 1200 mg une fois par jour et leurs réponses ont été comparées à celles d'un groupe témoin historique. La méthodologie de contrôle historique est décrite dans une publication de French et al. [voir Références ]. The historical control consisted of a pooled analysis ofthe control groups from 8 trials of similar design which utilized a subtherapeutic dose of an AED as a comparator. Statistical superiority to the historical control was considered to be demonstrated if the upper limit from a 2-sided 95% confidence interval for the percentage of patients meeting exit criteria in patients receivingAptiome remained below the lower 95% prediction interval of 65% derived from the historical control data.

Dans Study 1 et Study 2 patients ≥16 years of age experienced at least 4 crise d'épilepsies during the baseline period with no 28-day crise d'épilepsie free period while receiving 1 or 2 AEDs (both could not be sodium-channel blocking drugs et at least one AED was limited to 2/3 of a typical dose). Aptiome was titrated over a 1-to 2-week period followed by the gradual withdrawal of the background AED over a 6-week period followed by a 10-weekmonotherapy period.

The exit criteria were one or more of the following: (1) an episode of status epilepticus (2) emergence of ageneralized tonic-clonic seizure in patients who had not had one in the past 6 months (3) doubling of averagemonthly seizure count during any 28 consecutive days (4) doubling of highest consecutive 2-day seizure frequency during the entire treatment phase or (5) worsening of seizure severity considered par l'enquête, il faut une intervention. Le critère d'évaluation principal était le taux de sortie cumulé de 112 jours dans la population d'efficacité.

De plus, dans les études 1 et 2, si le taux d'arrêt dépassait 10% des patients ont été réaffectés au hasard, il y a compté comme des sorties.

Les AED de base les plus couramment utilisés étaient l'acide valproïque de la carbamazépine et la lamotrigine. L'oxcarbazépine a été utilisée comme base de base chez 66% des patients.

Dans Study 1 the Kaplan-Meier (K-M) estimate of the percentage of patients meeting at least 1 exit criterion was29% (95% CI: 21% 38%) in the 1600 mg group et 44% (95% CI 33% 58%) in the 1200 mg group. Dans Study 2 the K-M estimate of the percentage of patients meeting at least 1 exit criterion was 13% (95% CI: 8% 22%) in the 1600 mg group et 16% (95% CI: 8% 29%) in the 1200 mg group. The upper limit of the 2-sided 95%CI of both doses in both trials were below the threshold of 65% derived from the historical control data meeting the pre-specified criteria for efficacy (see Figure 4).

Figure 4: Estimations de Kaplan-Meier des taux de sortie cumulatifs de 112 jours pour les études 1 et 2

Thérapie complémentaire pour les crises parties

L'efficacité de l'aptiome en tant que traitement complémentaire dans les crises parlements partielles a été établie dans trois essais multicentriques à double aveugle randomisés contrôlés par placebo chez des patients adultes atteints d'épilepsie (étude 3 étude 4 et étude 5). Les patients inscrits ont eu des convulsions à apparition partielle avec ou sans généralisation secondaire et n'ont pas été correctement contrôlées avec 1 à 3 DEA concomitantes. Au cours d'une période de référence de 8 semaines, les patients devaient avoir une moyenne de ≥4 crises à apparition partielle par 28 jours sans période sans crise supérieure à 21 jours. Dans ces trois essais, les patients avaient une durée médiane d'épilepsie de 19 ans et une fréquence de crise de référence médiane de 8 crises par 28 jours. Les deux tiers (69%) des sujets ont utilisé 2 AED concomitants et 28% ont utilisé 1 AED concomitant. Les AED les plus couramment utilisés étaient la carbamazépine (50%) la lamotrigine (24%) de l'acide valproïque (21%) et le lévétiracétam (18%). L'oxcarbazépine n'a pas été autorisée en tant que DAE concomitante.

Les études 3 et 4 ont comparé les doses d'Aptiom 400 800 et 1200 mg une fois par jour avec un placebo. L'étude 5 a comparé les doses d'Aptiom 800 et 1200 mg une fois par jour avec un placebo. Dans les trois essais suivant une phase de base de 8 semaines qui a établi un sujet de fréquence de crise de référence a été randomisé pour un bras de traitement. Les patients sont entrés dans une période de traitement composée d'une phase de titrage initiale (2 semaines) et d'une phase d'entretien ultérieure (12 semaines). Le calendrier de titrage spécifique différait entre les trois études. Ainsi, les patients ont commencé sur une dose quotidienne de 400 mg ou 800 mg et ont ensuite augmenté de 400 mg / jour après une ou deux semaines jusqu'à ce que la dose cible quotidienne finale soit obtenue.

La fréquence des crises standardisées pendant la phase de maintenance sur 28 jours était le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les trois essais. Le tableau 5 présente les résultats du critère d'évaluation principal ainsi que le critère d'évaluation secondaire de la réduction en pourcentage par rapport à la fréquence de référence en matière de crise. Le traitement par aptiome à 400 mg / jour a été étudié dans les études 3 et 4 et n'a pas montré un effet de traitement significatif. Un effet statistiquement significatif a été observé avec un traitement par aptiome à des doses de 800 mg / jour dans les études 3 et 4 mais pas dans l'étude 5 et à des doses de 1200 mg / jour dans les 3 études.

Tableau 5: Fréquence de crises standardisée pendant la phase de maintenance sur 28 jours et pourcentage de réduction par rapport à la fréquence de crise de référence

La figure 5 montre des changements par rapport à la base de la fréquence des crises partielles totales de 28 jours par catégorie de réduction de la fréquence des crises de la ligne de base pour les patients traités par aptiome et placebo dans une analyse intégrée dans les trois essais cliniques. Les patients chez lesquels la fréquence des crises augmentaient sont montrés à gauche comme pire. Les patients chez lesquels la fréquence des crises ont diminué sont présentés dans quatre catégories.

Figure 5: Proportion de patients par catégorie de réduction des crises pour l'aptiome et le placebo dans les trois essais en double aveugle

Références

Ja Wang s Wang s Warnock B Temkin N. Conception historique de la monothérapie dans le traitement de l'épilepsie. Epilepsy 2010; 51 (10): 1936-43.

Informations sur les patients pour aptiom

Aptiome
(Ap tee 'om)
(acétate d'eslicarbazépine) comprimés

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Aptiom?

• N'arrêtez pas de prendre un aptiom sans d'abord parler à votre fournisseur de soins de santé.
  • L'arrêt de l'aptiome peut soudainement causer de graves problèmes. Arrêter un médicament de crise soudainement chez un patient qui souffre d'épilepsie peut provoquer des convulsions qui ne s'arrêteront pas (statut epilepticus).

1. Comme d'autres médicaments antiépileptiques, l'aptiome peut provoquer des pensées ou des actions suicidaires dans un très petit nombre de gens d'environ 1 sur 500.

   Appelez un fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez l'un de ces symptômes, surtout s'ils sont nouveaux pires ou vous inquiétez:

   • Réflexions sur le suicide ou la mort
   • Dépression nouvelle ou pire
   • Se sentir agité ou agité
   • Diffusion de sommeil (insomnie)
   • Agir agressif étant en colère ou violent
   • Une augmentation extrême de l'activité et de la parole (manie)
   • tenter de se suicider
   • Anxiété nouvelle ou pire
   • crises de panique
   • irritabilité nouvelle ou pire
   • Agissant sur des impulsions dangereuses
   • Autres changements inhabituels dans le comportement ou l'humeur

   Comment puis-je surveiller les symptômes précoces des pensées et des actions suicidaires?

   • Faites attention aux changements en particulier des changements soudains dans les pensées ou les sentiments des comportements d'humeur.
   • Gardez toutes les visites de suivi avec votre fournisseur de soins de santé comme prévu.
   • Appelez votre fournisseur de soins de santé entre les visites au besoin, surtout si vous vous inquiétez des symptômes. Les pensées ou les actions suicidaires peuvent être causées par des choses autres que les médicaments. Si vous avez des pensées ou des actions suicidaires, votre fournisseur de soins de santé peut vérifier d'autres causes.
2. Aptiome may cause allergic reactions or serious problems which may affect organs et other parts of your body like the liver or blood cells. You may or may not have a éruption cutanée with these types of reactions.

   Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez l'un des éléments suivants:

   • gonflement de ton visage les yeux lèvres ou langue
   • Une éruption cutanée
   • Fièvre des glandes gonflées ou mal de gorge qui ne s'en vont pas et ne vont pas et viennent
   • jaunissement de votre peau ou de vos yeux
   • fatigue sévère ou faiblesse
   • des infections ou des infections fréquentes qui ne disparaissent pas
   • du mal à avaler ou à respirer
   • urticaire
   • Des plaies douloureuses dans la bouche ou autour de vos yeux
   • ecchymoses ou saignements inhabituels
   • douleur musculaire sévère

• Aptiome may cause the level of sodium in your blood to be low. Symptoms of low blood sodium include:
  • nausée
  • irritabilité
  • faiblesse musculaire ou spasmes musculaires
  • Tason de fatigue manque d'énergie
  • confusion
  • Saves plus fréquentes ou plus graves

Certains médicaments peuvent également provoquer un faible sodium dans votre sang. Assurez-vous de parler à votre fournisseur de soins de santé de tous les autres médicaments que vous prenez.

Qu'est-ce que APTIOM?

Aptiome is a prescription medicine used to treat partial-onset crise d'épilepsies.

On ne sait pas si l'Aptiom est sûr et efficace chez les enfants de moins de 4 ans.

Qui ne devrait pas prendre APTIOM?

Ne prenez pas aptiome si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine l'un des autres ingrédients de l'aptiome ou de l'oxcarbazépine. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients dans APTIOM.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre un aptiom?

Avant de prendre APTIOM, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont ou ont eu des pensées ou des actions suicidaires dépression ou problèmes d'humeur
• avoir des problèmes de rein de foie ou de sang
• sont allergiques à l'oxcarbazépine. Certaines personnes allergiques à l'oxcarbazépine peuvent également être allergiques à l'aptiome.
• Utilisez la médecine contraceptive. L'aptiome peut rendre votre médecine contraceptive moins efficace. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure méthode de contraception à utiliser.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. APTIOM peut nuire à votre bébé à naître. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte tout en prenant un aptiom. Vous et votre fournisseur de soins de santé déciderez si vous devriez prendre un aptiom pendant que vous êtes enceinte.
  • Si vous tombez enceinte en prenant un aptiom, parlez à votre fournisseur de soins de santé de vous inscrire auprès du registre de grossesse antiépileptique nord-américain (NAAED). Le but de ce registre est de collecter des informations sur la sécurité de la médecine antiépileptique pendant la grossesse. Vous pouvez vous inscrire à ce registre en appelant le 1-888-233-2334.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. L'aptiome passe dans le lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez discuter si vous devriez prendre un aptiom ou un allaitement.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Prendre un aptiome avec certains autres médicaments peut provoquer des effets secondaires ou affecter leur fonctionnement. Ne commencez pas ou n'arrêtez pas d'autres médicaments sans parler à votre fournisseur de soins de santé. Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• oxcarbazépine
• phénobarbital
• carbamazépine
• lable
• simvastatine
• Médecine contraceptive
• oméprazole
• rosuvastatine
• Clobazam
• primidone

Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de ces médicaments si vous n'êtes pas sûr. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre APTIOM?

• Prenez aptiome exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• N'arrêtez pas de prendre un aptiom sans parler à votre fournisseur de soins de santé. L'arrêt de l'aptiome peut soudainement provoquer de graves problèmes, y compris des crises qui ne s'arrêteront pas (statut epilepticus).
• Votre professionnel de la santé peut changer votre dose.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien d'applications à prendre.
• Aptiome can be taken with or without food.
• Aptiome can be taken as a whole tablet or crushed.
• Si vous prenez trop d'applications, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de ce que vous devez faire si vous manquez une dose.

Que dois-je éviter en prenant un aptiom?

• Ne conduisez pas à faire fonctionner des machines lourdes ou faites des activités dangereuses jusqu'à ce que vous sachiez comment APTIOM vous affecte. APTIOM peut ralentir votre réflexion et votre motricité.

Quels sont les effets secondaires possibles de l'Aptiome?

Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Aptiom?

Aptiome may cause other serious side effects including:

• Problèmes du système nerveux. Aptiome may cause problems that can affect your nervous system. Symptoms of nervous system problems include:
  • vertiges
  • Difficulté à se concentrer
  • difficulté à marcher ou avec coordination
  • problèmes de vision
  • se sentir somnolent et fatigué
• Problèmes hépatiques. Aptiome may affect your liver. Symptoms of liver problems include:
  • jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
  • douleurs à l'estomac
  • nausée or vomissement
  • urine sombre
  • perte d'appétit

Obtenez de l'aide médicale immédiatement si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus ou répertorié dans quelle est l'information la plus importante que je devrais connaître sur APTIOM?

Les effets secondaires les plus courants de l'Aptiome comprennent:

• vertiges
• vomissement
• envie de dormir
• Se sentir fatigué
• nausée
• vision floue
• mal de tête
• shakakess
• double vision
• Problèmes de coordination

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de l'Aptiome. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker APTIOM?

• Stockez l'aptiome à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Jetez en toute sécurité des médicaments qui sont obsolètes ou qui ne sont plus nécessaires.

Gardez aptiome et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Quels sont les ingrédients de l'Aptiome?

Ingrédient actif: acétate d'eslicarbazépine

Dansactive ingredients: stéarate de magnésium de sodium croscarmellose et povidone

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de l'Aptiome.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas APTIOM pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas d'aptiome aux autres même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur APTIOM. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur APTIOM qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.