Avycaz

Description pour Avypaz

AvyCaz est un produit combiné antibactérien composé de la céphalosporine semi-synthétique cftazidime pentahydrate et de l'inhibiteur bêta-lactamase Avibactam sodium pour l'administration intraveineuse.

Ceftazidime

Ceftazidime is a semisynthetic beta-lactam antibactérien drug. It is the pentahydrate of (6 R 7 R Z ) -7- (2- (2 aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropan-2-yloxyimino) acétamido) -8-oxo-3- (pyridinium-1-ylméthyl) -5-thia-1aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate. Son poids moléculaire est de 636,6. La formule empirique est C ₂₂ H ₃₂ N ₆ O ₁₂ S ₂ .

Figure 1. Structure chimique de la ceftazidime pentahydrate

Avibacta

Avibacta sodium chemical name is sodium [(2S5R)-2-carbamoyl-7-oxo-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate. Its molecular weight is 287.23. The empirical formula is C ₇ H ₁₀ N ₃ O ₆ Dans ces derniers.

Figure 2. Structure chimique d'Avibactam Sodium

AvyCaz 2,5 grammes (ceftazidime et avibactam) pour l'injection est une poudre stérile blanche à jaune pour la constitution composée de pentahydrate de ceftazidime et d'avibactam sodium emballé dans des flacons en verre. La formulation contient également du carbonate de sodium.

Chaque flacon à dose à dose AvyCaz 2,5 grammes contient de la ceftazidime 2 grammes (équivalent à 2,635 grammes stériles de pentahydrate / carbonate de sodium) et avibactam 0,5 grammes (équivalent à 0,551 grammes de sodium stérile). La teneur en carbonate de sodium du mélange est de 239,6 mg / flacon. La teneur totale en sodium du mélange est d'environ 146 mg (NULL,4 mEq) / flacon.

Utilisations pour avyzaz

Infections intra-abdominales compliquées (CIAI)

L'AvyCaz (ceftazidime et avibactam) en combinaison avec le métronidazole est indiqué pour le traitement des infections intra-abdominales complexes (CIAI) chez les patients adultes et pédiatriques (au moins 31 semaines d'âge gestationnel) causée par les micro-organismes grammatives sensibles suivants suivants: Escherichia coli klebsiella pneumoniae proteus mirabilis enterobacter cloacae klebsiella oxytoca citrobacter freundii complexe et Pseudomonas aeruginosa.

Infections compliquées des voies urinaires (CUTI), y compris la pyélonéphrite

L'avycaz (ceftazidime et avibactam) est indiqué pour le traitement des infections compliquées des voies urinaires (CUTI), y compris la pyélonéphrite chez les patients adultes et pédiatriques (âge d'au moins 31 semaines) causée par les micro-organismes à Gram négatif suivant suivants: Escherichia coli klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae citrobacter freundii complexe Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa .

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital et pneumonie bactérienne associée au ventilateur (HABP / VABP)

AVYCAZ (ceftazidime and avibactam) is indicated for the treatment of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia (HABP/VABP) in adult and pediatric patients (at least 31 weeks gestational age) caused by the following susceptible gram-negative microorganisms: Klebsiella pneumoniae Enterobacter égout Escherichia coli serratia marcescens proteus mirabilis pseudomonas aeruginosa et Haemophilus influenzae.

Usage

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de l'AvyCaz et d'autres médicaments antibactériens, Avycaz doit être utilisé uniquement pour traiter ou prévenir les infections qui sont prouvées ou fortement soupçonnées d'être causées par des bactéries sensibles. Lorsque la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, les modèles d'épidémiologie et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Dosage pour avyzaz

Dosage recommandé chez les patients adultes

La dose recommandée d'AvyCaz est de 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 gramme) administré toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse (IV) de plus de 2 heures chez les patients âgés de 18 ans et plus avec CRCL de plus de 50 ml / min. Pour le traitement du métronidazole de Ciai, il faut être donné simultanément. Les lignes directrices pour le dosage de l'AvyCaz chez les patients atteints de clairance de la créatinine (CRCL) supérieure à 50 ml / min sont répertoriées dans le tableau 1.

Tableau 1. Dosage d'Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) par indication chez les patients adultes (18 ans et plus)

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques

La dose recommandée de l'avycaz chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) supérieur à 50 ml / min / 1,73 m ² et in pediatric patients less than 2 years of age without renal impairment is described in Table 2. Avycaz is administered every 8 hours by intravenous infusion over 2 hours. For treatment of cIAI metronidazole should be given concurrently.

Tableau 2. Dosage de l'avycaz (ceftazidime et avibactam) chez les patients pédiatriques

Dosage Adjustments In Adult And Patients pédiatriques (Aged 2 Years And Older) With Trouble rénal

Le dosage AvyCaz recommandé chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus avec différents degrés de fonction rénale est présenté respectivement dans les tableaux 3 et 4. Pour les patients atteints de fonction rénale changeant, montez le CRCL chez les adultes ou le DGED chez les patients pédiatriques au moins quotidiennement et ajustez la posologie de l'avycaz en conséquence [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ]. There is insufficient information to recommend a dosing regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Patients adultes

Tableau 3. Dosage de l'avyaz chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux

Patients pédiatriques

Tableau 4. Dosage de l'avyzaz chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus avec une déficience rénale ^a

Préparation de la solution Avyzaz pour l'administration

AvyCaz est fourni comme une poudre sèche qui doit être constituée et par la suite diluée en utilisant une technique aseptique avant la perfusion intraveineuse.

Tableau 5. Préparation des doses d'avyzaz pour les patients adultes et pédiatriques (pesant 40 kg ou plus)

1. Constituent la poudre dans le flacon Avyzaz avec 10 ml de l'une des solutions suivantes:
   • Eau stérile pour l'injection USP
   • 0,9% de l'injection de chlorure de sodium USP (solution saline normale)
   • 5% de l'injection de dextrose USP
   • Toutes les combinaisons d'injection de dextrose et d'injection de chlorure de sodium USP contenant jusqu'à 2,5% de dextrose USP et 0,45% de chlorure de sodium USP ou
   • injection de ringette lact
2. Mélangez doucement et assurez-vous que le contenu est complètement dissous. La solution AvyAz constituée aura une concentration de ceftazidime approximative de 167 mg / ml et une concentration approximative d'avibactam de 42 mg / ml. Le volume final est d'environ 12 ml. La solution constituée n'est pas pour l'injection directe. La solution constituée doit être diluée avant la perfusion intraveineuse.
3. Préparez la dose requise pour la perfusion intraveineuse en retirant le volume approprié déterminé du tableau 5 du flacon constitué. Pour préparer les doses pour les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg, suivez l'instruction de constitution ci-dessus pour produire une solution avec une concentration finale d'Avypaz d'environ 209 mg / ml (concentration de ceftazidime de 167 mg / ml et une concentration d'avibactam de 42 mg / ml). Utilisez ces concentrations pour calculer le volume d'AvyCaz requis pour préparer la dose prescrite.
4. Avant la perfusion, diluez le volume retiré de la solution AvyCaz constituée davantage avec le même diluant utilisé pour la constitution de la poudre (à l'exception de l'eau stérile pour l'injection) afin d'atteindre une concentration de ceftazidime de 8 à 40 mg / ml et une concentration d'avibactam de 2 à 10 mg / ml dans un sac de perfusion. Si de l'eau stérile pour l'injection était utilisée pour la constitution, utilisez l'un des autres diluants de constitution appropriés pour la dilution.
5. Mélangez doucement et assurez-vous que le contenu est complètement dissous. Inspectez visuellement la solution AVYAZ diluée (pour l'administration) pour les particules et la décoloration avant l'administration (la couleur de la solution de perfusion AvyAz pour l'administration varie de clairement au jaune clair).
6. Utilisez la solution AVYAZ diluée dans les sacs de perfusion dans les 12 heures lorsque vous avez stocké à température ambiante.
7. La solution AVYAZ diluée dans les sacs de perfusion peut être stockée en réfrigération à 2 à 8 ° C (36 à 46 ° F) jusqu'à 24 heures après la dilution et utilisée dans les 12 heures suivant le stockage ultérieur à température ambiante.

Compatibilité des médicaments

The AVYCAZ solution for administration at the range of diluted concentrations of ceftazidime 8 mg/mL and avibactam 2 mg/mL to ceftazidime 40 mg/mL and avibactam 10 mg/mL is compatible with the more commonly used intravenous infusion fluids in infusion bags (including Baxter® Mini-Bag Plus™) such as:

• 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP
• 5% d'injection de dextrose USP
• Toutes les combinaisons d'injection de dextrose et d'injection de chlorure de sodium USP contenant jusqu'à 2,5% de dextrose USP et 0,45% de chlorure de sodium USP
• injection de ringette lactatée USP et
• Baxter® Mini-sac Plus ™ contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium ou une injection de dextrose à 5%

Compatibilité des lignes intraveineuses

La compatibilité site site Y de l'AvyCaz Adminé avec d'autres produits médicamenteuses dans un rapport de volume 1: 1 à température ambiante a été évalué par inspection visuelle et mesure de la turbidité et des particules à 0 1 et 4 heures après le mélange. Le ceftazidime et l'avibactam ont été testés à des concentrations de 20 mg / ml et 5 mg / ml respectivement, ce qui peut être obtenu par dilution de la solution Avycaz constituée dans un sac de perfusion intraveineux de 100 ml. La concentration recommandée la plus élevée (40 mg / ml de ceftazidime et 10 mg / ml d'Avibactam) n'a pas été testée dans cette étude et ne doit pas être utilisée pendant la co-administration d'AvyCaz avec d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse. Les médicaments compatibles avec le diluant compatible correspondant (c.-à-d. 0,9% d'injection de chlorure de sodium 5% d'injection de dextrose ou d'injection de sonnerie lactadé) sont répertoriés dans les tableaux 6 7 8 et 9 ci-dessous. Tous les produits médicamenteux non répertoriés dans les tableaux ci-dessous ne doivent pas être co-administrés avec AvyCaz via la même ligne (ou canule) par voie intraveineuse.

Tableau 6. Médicaments compatibles pour une utilisation avec un chlorure de sodium à 0,9% à 5% de dextrose ou une injection de sonnerie lactante comme diluants

Tableau 7. Médicaments compatibles à utiliser avec un chlorure de sodium à 0,9% ou une injection de dextrose à 5% comme diluants

Tableau 8. Médicaments compatibles pour une utilisation avec une injection de dextrose à 5% ou de sonnerie lactante comme diluants

Tableau 9. Médicaments compatibles à utiliser avec un diluant compatible uniquement

Stockage des solutions constituées

Lors de la constitution avec un diluant approprié, la solution AvyCaz constituée peut être maintenue pendant 30 minutes avant le transfert et la dilution dans un sac de perfusion approprié.

Après la dilution des solutions constituées avec les diluants appropriés, les solutions AvyCaz dans les sacs de perfusion sont stables pendant 12 heures lorsqu'elles sont stockées à température ambiante.

Après la dilution des solutions constituées avec les solutions de diluants appropriées AVYCAZ dans les sacs de perfusion peut également être réfrigérée à 2 à 8 ° C (36 à 46 ° F) jusqu'à 24 heures; puis doit être utilisé dans les 12 heures suivant le stockage ultérieur à température ambiante.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Avyz 2,5 grammes (Ceftazidime et Avibactam) pour l'injection est fourni sous forme de poudre stérile blanche à jaune pour la constitution dans un flacon en verre transparent stérile à dose contenant de la ceftazidime 2 grammes (équivalent à 2,635 grammes de piftazidime pentahydrate / poudre de carbonate de sodium) et Avibactam GRAMS (équivalent à 0,51 grammes de sodium).

Stockage et manipulation

Avyz 2,5 grammes (ceftazidime et avibactam) pour l'injection est fourni dans du flacon en verre transparent à dose contenant: ceftazidime 2 grammes (équivalent à 2,635 grammes de ceftazidime pentahydrate / carbonate de sodium) et Avibactam 0,5 grammes (équivalent à 0,551 gramme d'Avibactam sodium). Les flacons sont fournis comme flacon individuel ( NDC NDC

Avycaz Les flacons doivent être stockés à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de la lumière. Stockez en carton jusqu'au moment de l'utilisation.

Les conditions de stockage des solutions constituées et diluées d'AvyCaz pour l'injection sont décrites dans une autre section de l'étiquetage [voir Posologie et administration ].

Fabriqué par: ACS Dobfar Spa via Alessandro Fleming 2 Verona 37135 Italie. Février 2025

Effets secondaires for Avycaz

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans la section des avertissements et précautions:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Clostridioides difficile - Diarrhée associée [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions du système nerveux central [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques In Patients adultes

Avycaz was evaluated in six active-controlled clinical trials in patients with cIAI cUTI including pyelonephritis or HABP/VABP. These trials included two Phase 2 trials one in cIAI et one in cUTI as well as four Phase 3 trials one in cIAI one in cUTI (Trial 1) one in cIAI or cUTI due to ceftazidime non-susceptible pathogens (Trial 2) et one in HABP/VABP. Données from Congé de procès 1 served as the primary dataset for Avycaz safety findings in cUTI as there was a single comparator. Congé de procès 2 had an open-label design as well as multiple comparator regimens which prevented pooling but provided supportive information. The six clinical trials included a total of 1809 adult patients treated with Avycaz et 1809 patients treated with comparators.

Infections intra-abdominales compliquées

L'essai de phase 3 CIAI comprenait 529 patients adultes traités avec des avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) administrés par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures plus 0,5 gramme de métronidazole administré par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 8 heures et 529 patients traités par méropenenem. L'âge médian des patients traités par AvyCaz était de 50 ans (intervalle de 18 à 90 ans) et 22,5% des patients avaient 65 ans ou plus. Les patients étaient principalement masculins (62%) et caucasiens (NULL,6%).

L'arrêt du traitement dus à une réaction indésirable s'est produit dans 2,6% (14/529) des patients recevant un AvyCaz plus du métronidazole et 1,3% (7/529) des patients recevant du méropénème.

Les effets indésirables se produisant à 5% ou plus chez les patients recevant AvyCaz plus le métronidazole étaient des nausées et des vomissements de diarrhée.

Le tableau 11 répertorie les effets indésirables survenant chez 1% ou plus des patients recevant AvyCaz plus de métronidazole et avec des incidents supérieurs au comparateur de l'essai clinique de la phase 3 CIAI.

Tableau 11. Incidence des effets indésirables sélectionnés survenant chez 1% ou plus des patients adultes (18 ans et plus) recevant AvyCaz dans l'essai de phase 3 CIAI

Accrue de la mortalité

Dans l'essai de phase 3, l'essai de CIAI est survenu dans 2,5% (13/529) des patients qui ont reçu un Avypaz plus du métronidazole et à 1,5% (8/529) des patients qui ont reçu du méropénème. Parmi un sous-groupe de patients atteints de CRCL de base 30 à inférieur ou égal à 50 ml / min de décès s'est produit dans 19,5% (8/41) des patients qui ont reçu un Avyzaz plus du métronidazole et dans 7,0% (3/43) des patients qui ont reçu du méropénème. Au sein de ce sous-groupe, les patients traités par AvyCaz ont reçu une dose quotidienne de 33% plus faible que ce qui est actuellement recommandé pour les patients atteints de CRCL 30 à inférieur ou égal à 50 ml / min [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ]. In patients with normal renal function or mild renal impairment (baseline CrCl greater than 50 ml/min) death occurred in 1.0% (5/485) of patients who received Avycaz plus metronidazole et in 1.0% (5/484) of patients who received meropenem. The causes of death varied et contributing factors included progression of underlying infection baseline pathogens isolated that were unlikely to respond to the study drug et delayed surgical intervention.

Infections compliquées des voies urinaires, y compris la pyélonéphrite

L'essai de phase 3 CUTI 1 comprenait 511 patients adultes traités avec des avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) a administré par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures et 509 patients traités avec du doripénème; Chez certains patients, la thérapie parentérale a été suivie d'un passage à un agent antimicrobien oral [voir Études cliniques ]. Median age of patients treated with Avycaz was 54 years (range 18 to 89 years) et 30.7% of patients were 65 years of age or older. Patients were predominantly female (68.3%) et Caucasian (82.4%). Patients with CrCl less than 30 ml/min were excluded.

Il n'y a pas eu de décès dans l'essai 1. L'arrêt du traitement due à des effets indésirables s'est produit chez 1,4% (7/511) des patients recevant AVYAZ et 1,2% (6/509) des patients recevant du doripenem.

Les effets indésirables les plus courants survenant chez 3% des patients atteints de cuti traités par AvyCaz étaient des nausées et de la diarrhée.

Le tableau 12 répertorie les effets indésirables survenant chez 1% ou plus des patients recevant AvyCaz et avec des incidents supérieurs au comparateur de l'essai 1.

Tableau 12. Incidence des réactions indésirables sélectionnées sur les médicaments survenant chez 1% ou plus des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) recevant AvyCaz dans l'essai de phase 3 CUTI 1

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital / pneumonie bactérienne associée au ventilateur

L'essai HABP / VABP de phase 3 comprenait 436 patients adultes traités avec des avyz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) a administré par voie intraveineuse sur 120 minutes et 434 patients traités par méropéném. L'âge médian des patients traités par AvyCaz était de 66 ans (extrêmes de 18 à 89 ans) et 54,1% des patients avaient 65 ans ou plus. Les patients étaient principalement des hommes (NULL,5%) et asiatiques (NULL,2%).

Le décès est survenu chez 9,6% (42/436) des patients qui ont reçu un AvyCaz et dans 8,3% (36/434) des patients qui ont reçu du méropénème. L'arrêt du traitement en raison d'une réaction indésirable s'est produit dans 3,7% (16/436) des patients recevant AvyCaz et 3% (13/434) des patients recevant du méropénème.

Les effets indésirables se produisant à 5% ou plus chez les patients recevant AvyCaz étaient la diarrhée et les vomissements.

Le tableau 13 énumère les réactions indésirables sélectionnées survenant chez 1% ou plus des patients recevant AvyCaz et avec des incidences supérieures au comparateur de l'essai clinique HABP / VABP de phase 3.

Tableau 13. Incidence des réactions indésirables sélectionnées sur les médicaments survenant chez 1% ou plus des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) recevant AvyCaz dans l'essai de phase 3 HABP / VABP

Autres réactions indésirables de l'avycaz et de la ceftazidime chez les adultes

Séroconversion d'essai des Coombs directs avec AvyCaz

Dans la phase 3, les essais de séroconversion d'un résultat de test de coombes directes négatif à un test de coombes négatifs négatif à un test de suivi ont eu lieu dans 3% (CUTI) 12,9% (CIAI) et 21,4% (HABP / VABP) de patients recevant AVYAZ et 0,9% (CUTI) 3% (CIAI) et 7% Comparateur.

Moins de réactions indésirables courantes avec avycaz

Les effets indésirables sélectionnés suivants ont été signalés chez les patients traités par AvyCaz à une vitesse inférieure à 1% dans les essais de phase 3 et ne sont pas décrits ailleurs dans l'étiquetage.

Troubles sanguins et lymphatiques - thrombocytopénie thrombocytose leukopénie

Troubles généraux et conditions du site d'administration - Phlébite du site d'injection

Infections et infestations - candidose

Enquêtes - Augmentation de l'aspartate aminotransférase a augmenté l'alanine aminotransférase augmente la gamma-glutamyl transférase

Métabolisme et troubles nutritionnels - hypokaliémie

Troubles du système nerveux - Dysgeusia

Troubles rénaux et urinaires - Affaires rénales des lésions rénales aiguës Néphrolithiase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés - Éruption éruption cutanée Urticaire papaire

Troubles psychiatriques - Anxiété

Effets indésirables with Ceftazidime

De plus, les réactions indésirables rapportées avec le ceftazidime seule qui n'ont pas été rapportées chez les patients traités par AvyCaz dans les essais de phase 3 sont répertoriés ci-dessous:

Troubles sanguins et lymphatiques – Agranulocytisie Anémie hémolytique lymphocytose Neutropénie Éosinophilie

Troubles généraux et conditions du site d'administration - Site de perfusion Site d'injection d'inflammation hématome Thrombose du site d'injection

Troubles hépatobiliaires – Jaunisse

Enquêtes - Augmentation du temps de lactate de lactate déshydrogénase

Troubles du système nerveux - Paresthésie Saisie encéphalopathie Coma Astérixis Excitabilité neuromusculaire Myoclonie

Troubles rénaux et urinaires - Néphrite tubulo-interstitielle

Troubles de la reproduction et du sein - inflammation vaginale

Hypersensibilité - Réactions Anaphylaxie angio-œdème érythème multiforme syndrome de Stevens-Johnson nécrolyse épidermique toxique

Expérience des essais cliniques In Patients pédiatriques

Patients pédiatriques Aged 3 months to less than 18 years

Avycaz was evaluated in 128 pediatric patients aged 3 months to <18 years in two single-blind retomized active-controlled clinical trials one in patients with cUTI et the other in patients with cIAI. Safety data from the two studies were pooled. The Avycaz dosing regimen was the same in both of these trials [see Posologie et administration ] avec une durée moyenne de traitement de 6 jours et un maximum de 14 jours. Le régime a été sélectionné pour entraîner une exposition aux médicaments pédiatriques comparable à celui des adultes et dans l'essai CIAI, le métronidazole a été administré simultanément avec AvyCaz. Les patients ont été randomisés 3: 1 pour recevoir un avyzaz ou un comparateur qui était respectivement du méropénème ou du céfepime dans les essais Ciai et Cuti. L'âge médian des patients traités par AvyCaz était de 8,6 ans et dans le groupe de comparaison 7,4 ans. La majorité des patients traités par AvyCaz étaient des femmes (57%) et du caucasien (80%). Un essai pharmacocinétique (PK) et de sécurité à dose unique en plein essor a été mené chez des patients pédiatriques atteints de HABP / VABP et a inscrit quatre patients âgés de 11,6 mois à 9,4 ans [voir Pharmacologie clinique ].

Aucun décès n'a été signalé dans les essais de Cuti Ciai et HABP / VABP chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois et plus. L'arrêt du traitement en raison de réactions indésirables dans les essais pédiatriques de la cuti et de la CIAI s'est produite chez 2,3% (3/128) des patients recevant AvyCaz et 0/50 des patients recevant des médicaments contre le comparateur. Les réactions indésirables les plus courantes survenant chez plus de 3% des patients pédiatriques âgés de 3 mois pour <18 years treated with Avycaz were vomissement diarrhée rash et infusion site phlebitis.

Patients pédiatriques less than 3 months of Age

Avypaz a également été évalué dans un essai inscrivant 46 patients pédiatriques de moins de trois mois comme suit: les nourrissons> 28 jours pour <3 months (N=17) term neonates from birth to 28 days (N=13) pre-term neonates from birth (gestational age ≥ 31 weeks) to 28 days (N=16). The median age of patients treated with Avycaz was 24 days. In this single-arm trial 25 patients with a suspected or confirmed bacterial infection received a single-dose of Avycaz et 21 patients with suspected or confirmed serious gram-negative infections received multiple doses of Avycaz [see Posologie et administration ]. The demographics of patients treated with Avycaz were female (54%) male (46%); racial groups of White (78%) Asian (11%) Black or African American (9%); ethnicities of Not Hispanic or Latino (91.3%); Hispanic or Latino (4.3%). In patients treated with multiple doses of Avycaz [see Posologie et administration ] La durée moyenne du traitement était de 6 jours et la durée maximale du traitement était de 12 jours.

Un décès a été signalé dans l'essai pour les patients pédiatriques de moins de 3 mois. Il n'y a eu aucun arrêt de traitement en raison des effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants survenant chez plus de 3% des patients pédiatriques de moins de 3 mois vomissaient et ont augmenté les transaminases.

Le profil de sécurité de l'AvyCaz chez les patients pédiatriques était similaire aux adultes atteints de CiAi Cuti et HABP / VABP traités par AvyCaz.

Expérience de commercialisation de la poste

The following adverse reactions and altered laboratory tests have been identified during post approval use of ceftazidime (a component of AVYCAZ) or other cephalosporin-class antibacterial drugs. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Colite Néphropathie dysfonctionnement hépatique, y compris la pancytopénie de la cholestase Pancytopénie aplasique, temps de prothrombine prolongé Test faux positif pour le glucose urinaire. Une ischémie myocardique aiguë avec ou sans infarctus du myocarde peut se produire dans le cadre d'une réaction allergique.

Interactions médicamenteuses

Probénécide

In vitro Avibactam est un substrat de transporteurs OAT1 et OAT3 qui pourraient contribuer à l'absorption active du compartiment sanguin et ainsi son excrétion. Comme un puissant inhibiteur de l'avoine, le probénécide inhibe l'absorption de l'avoine de l'avibactam de 56% à 70% in vitro et therefore has the potential to decrease the elimination of avibactam when co-administered. Because a clinical interaction study of Avycaz or avibactam alone with probenecid has not been conducted co-administration of Avycaz with probenecid is not recommended [see Pharmacologie clinique ].

Interactions de test de médicament / de laboratoire

L'administration de ceftazidime peut entraîner une réaction fausse positive pour le glucose dans l'urine avec certaines méthodes. Il est recommandé d'utiliser des tests de glucose sur la base de réactions enzymatiques de glucose oxydase.

Avertissements pour avyzaz

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour avyzaz

Diminution de la réponse clinique chez les patients atteints de CIAI adulte avec une clairance de créatinine de base de 30 à inférieure ou égale à 50 ml / min

Dans un essai de phase 3 de la CIAI chez les taux de guérison cliniques des patients adultes, étaient plus faibles dans un sous-groupe de patients atteints de CRCL de base de 30 à inférieur ou égal à 50 ml / min par rapport à ceux avec CRCL supérieur à 50 ml / min (tableau 10). La réduction des taux de guérison clinique a été plus marquée chez les patients traités par AvyCaz plus métronidazole par rapport aux patients traités au méropénème. Au sein de ce sous-groupe, les patients traités par AVYCAZ ont reçu une dose quotidienne de 33% plus faible que celle qui est actuellement recommandée pour les patients atteints de CRCL 30 à inférieur ou égal à 50 ml / min.

La diminution de la réponse clinique n'a pas été observée pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée au départ (CRCL de 30 à inférieur ou égal à 50 ml / min) dans les essais CUTI de phase 3 ou l'essai de phase 3 HABP / VABP.

Surveillez le CRCL au moins quotidiennement chez les patients adultes et pédiatriques avec l'évolution de la fonction rénale et ajustez la posologie de l'avycaz en conséquence [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Tableau 10. Taux de guérison clinique à test de guéris ^a

Hypersensibilité Reactions

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (anaphylactiques) et de graves réactions cutanées ont été rapportées chez les patients recevant des médicaments antibactériens bêta-lactame. Avant le traitement avec AvyCaz, une enquête minutieuse sur les réactions d'hypersensibilité antérieures à d'autres céphalosporines pénicillines ou carbapénèmes doit être faite. Exercer une prudence si ce produit doit être donné à une pénicilline ou à un autre patient allera-lactame-allergique car une sensibilité croisée entre les médicaments antibactériens bêta-lactame a été établie. Arrêtez le médicament si une réaction allergique à AvyCaz se produit.

Diarrhée associée à la difficile

Clostridioides difficile -La diarrhée associée (CDAD) a été signalée pour presque tous les médicaments antibactériens systémiques, y compris l'avycaz et peut aller de la gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des médicaments antibactériens modifie la flore normale du côlon et peut permettre la prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues car ces infections peuvent être réfractaires en thérapie antimicrobienne et peuvent nécessiter une colectomie. La CDAD doit être prise en compte chez tous les patients qui présentent une diarrhée après une utilisation antibactérienne. Des antécédents médicaux attentifs sont nécessaires car la CDAD aurait lieu plus de 2 mois après l'administration de médicaments antibactériens.

Si la CDAD est suspectée ou confirmée les médicaments antibactériens non dirigés contre C. difficile peut avoir besoin d'être interrompu. Gérer les niveaux de liquide et d'électrolyte comme supplément approprié Protein d'apport de protéine Surveillance Traitement antibactérien de C. difficile et institute surgical evaluation as clinically indicated.

Réactions du système nerveux central

Séidations Statut non convulsif Epilepticus (NCSE) Encéphalopathie Coma Astérixis L'excitabilité et la myoclonie ont été signalées chez les patients traités par ceftazidime, en particulier dans le cadre de la déficience rénale. Ajustez le dosage en fonction de la clairance de la créatinine [voir Posologie et administration ].

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription d'AvyCaz en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique ne devrait pas bénéficier au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes au médicament [voir Indications ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Ceftazidime et avibactam were each evaluated for mutagenic potential in several in vitro et en vain tests. Ceftazidime était négatif pour la mutagénicité dans un test de micronucléus de souris et un test Ames. Avibactam était négatif pour la génotoxicité dans le test AMES Assayage de synthèse d'ADN non planifiée test chromosomique d'aberration et une étude de micronucléus de rat.

Avibacta had no adverse effects on fertility of male et female rats given up to 1 g/kg/day (approximately 20-fold higher than the recommended clinical dose on a body surface area basis). There was a dose-related increase in the percentage of pre- et post-implantation loss relative to controls resulting in a lower mean litter size at doses 0.5 g/kg et greater with intravenous administration to female rats beginning 2 weeks prior to mating.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur AvyCaz ceftazidime ou avibactam chez les femmes enceintes. Ni ceftazidime ni avibactam n'étaient tératogènes chez le rat à des doses 40 et 9 fois la dose clinique humaine recommandée. Chez le lapin à deux fois l'exposition comme on le voit à la dose clinique humaine, il n'y a eu aucun effet sur le développement embryofétal avec Avibactam.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Le risque de fond des principaux malformations congénitales est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues au sein de la population générale. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Données

Données sur les animaux

Ceftazidime

Des études de reproduction ont été réalisées chez des souris et des rats à des doses allant jusqu'à 40 fois la dose humaine et n'ont montré aucune preuve de dommage au fœtus due à la ceftazidime.

Avibacta

Avibacta was not teratogenic in rats or rabbits. In the rat intravenous studies with 0 250 500 et 1000 mg/kg/day avibactam during gestation days 6-17 showed no embryofetal toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day approximately 9 times the human dose based on exposure (AUC). In a rat pre-et post-natal study at up to 825 mg/kg/day intravenously (11 times the human exposure based on AUC) there were no effects on pup growth et viability. A dose-related increase in the incidence of renal pelvic et ureter dilatation was observed in female weaning pups that was not associated with pathological changes to renal parenchyma or renal function with renal pelvic dilatation persisting after female weaning pups became adults.

Les lapins ont administré une avibactame intraveineuse les jours de gestation 6-19 à 0 100 300 et 1000 mg / kg / jour n'ont montré aucun effet sur le développement embryofétal à une dose de 100 mg / kg deux fois l'exposition humaine (ASC). À des doses plus élevées, une perte post-implantation a augmenté la perte de poids fœtal moyen plus faible, l'ossification retardée de plusieurs os et autres anomalies a été observée.

Lactation

Résumé des risques

Ceftazidime is excreted in human milk in low concentrations. It is not known whether avibactam is excreted into human milk although avibactam was shown to be excreted in the milk of rats. No information is available on the effects of ceftazidime et avibactam on the breast-fed child or on milk production.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour AvyCaz et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité d'AvyCaz ou des conditions maternelles sous-jacentes.

Données

Dans une étude pré-et postnatale de rat à des doses allant jusqu'à 825 mg / kg / jour par voie intraveineuse (11 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC), l'exposition à l'avibactam était minime chez les chiots par rapport aux barrages. Une exposition à l'avibactam a été observée dans les chiots et le lait sur PND 7.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'avycaz dans le traitement de la cuti ciai et du HABP / VABP ont été établies chez des patients pédiatriques au moins 31 semaines d'âge gestationnel et plus. L'utilisation d'AvyCaz est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées de l'AvyCaz chez les adultes atteints de cuti ciai et HABP / VABP et des données pharmacocinétiques et de sécurité supplémentaires à partir d'essais pédiatriques [voir Pharmacologie clinique Études cliniques et].

Le profil de sécurité de l'avycaz chez les patients pédiatriques était similaire aux adultes atteints de Ciai Cuti et HABP / VABP traités avec AvyCaz [voir Effets indésirables ].

La sécurité et l'efficacité de l'avycaz dans le traitement de la cuti ciai et du HABP / VABP n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 31 semaines, l'âge gestationnel.

Utilisation gériatrique

Sur les 1809 patients traités par AvyCaz dans les essais cliniques de phase 2 et de phase 3, 621 (NULL,5%) étaient âgés de 65 ans et plus, dont 302 (NULL,7%) de 75 ans et plus.

Dans les essais cliniques de la phase 2 et de la phase 3 de la phase 3, 20% (126/630) des patients traités par AvyCaz avaient 65 ans et plus, dont 49 (NULL,8%) patients de 75 ans et plus. L'incidence des effets indésirables dans les deux groupes de traitement était plus élevée chez les patients âgés (≥ 65 ans) et similaires dans les deux groupes de traitement; Les taux de guérison clinique pour les patients de 65 ans ou plus étaient de 73,0% (73/100) dans le bras AvyCaz plus métronidazole et 78,6% (77/98) dans le bras du méropénème.

Dans l'essai de phase 3 CUTI, 30,7% (157/511) des patients traités par AvyCaz avaient 65 ans ou plus, dont 78 (NULL,3%) patients de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables dans les deux groupes de traitement était plus faible chez les patients âgés (≥ 65 ans) et similaires entre les groupes de traitement. Parmi les patients de 65 ans ou plus dans l'essai de phase 3 CUTI 66,1% (82/124) des patients traités par AvyCaz avaient une résolution symptomatique au jour 5, contre 56,6% (77/136) des patients traités par Doripenem. La réponse combinée (guérison microbiologique et réponse symptomatique) observée lors de la visite de test-de-cure (COT) pour les patients de 65 ans ou plus était de 58,1% (72/124) dans le bras Avyzaz et 58,8% (80/136) dans le bras Doripenem.

Dans l'essai de phase 3 HABP / VABP, 54,1% (236/436) des patients traités par AvyCaz avaient 65 ans ou plus, dont 129 (NULL,6%) patients de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables chez les patients ≥ 65 ans était similaire aux patients <65 years of age. The 28-day all-cause mortality was similar between treatment groups for patients 65 years of age or older (12.7% [29/229] for patients in the Avycaz arm et 11.3% [26/230] for patients in the meropenem arm).

Ceftazidime et avibactam are known to be substantially excreted by the kidney; therefore the risk of adverse reactions to ceftazidime et avibactam may be greater in patients with decreased renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection et it may be useful to monitor renal function. Healthy elderly subjects had 17% greater exposure relative to healthy young subjects when administered the same single dose of avibactam which may have been related to decreased renal function in the elderly subjects. Dosage adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Dosage adjustment is required in adult patients with moderately or severely impaired renal function (CrCl 50 ml/min or less). For patients with changing renal function CrCl should be monitored at least daily particularly early in treatment et dosage of Avycaz adjusted accordingly. Both ceftazidime et avibactam are hemodialyzable; thus Avycaz should be administered after hemodialysis on hemodialysis days [see Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Dosage adjustment is also required in pediatric patients with renal impairment from 2 years to less than 18 years of age with eGFR 50 ml/min/1.73 m ² ou moins. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour recommander un schéma posologique pour les patients pédiatriques de moins de 2 ans avec une déficience rénale [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour avyzaz

En cas de surdose, abandonnez AvyCaz et institut un traitement de soutien général.

Ceftazidime et avibactam can be removed by hemodialysis. In subjects with end-stage renal disease (ESRD) administered 1 gram ceftazidime the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session was 55% of the administered dose. In subjects with ESRD administered 100 mg avibactam the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session started 1 hour after dosing was approximately 55% of the dose.

Aucune information clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage Avyzaz [voir Pharmacologie clinique ].

Contre-indications pour avyzaz

Avycaz is contraindicated in patients with known serious hypersensitivity to the components of Avycaz (ceftazidime et avibactam) avibactam containing products or other members of the cephalosporin class [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Avycaz

Mécanisme d'action

Avycaz is an antibactérien drug [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Comme pour les autres médicaments antimicrobiens bêta-lactammes, le temps où les concentrations plasmatiques non liées de ceftazidime dépassent la concentration inhibitrice minimum d'Avypaze (MIC) contre l'organisme infectieuse Pseudomonas aeruginosa . Le temps au-dessus d'une concentration de seuil a été déterminé comme le paramètre qui prédit le mieux l'efficacité de l'avibactam dans in vitro et en vain modèles non cliniques.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude de QT approfondie, une dose suprathérapeutique de ceftazidime (3 grammes) a été étudiée pour des effets QT en combinaison avec une dose suprathérapeutique d'avibactam (2 grammes) donnée en perfusion unique de 30 minutes. Aucun effet significatif sur QT _c L'intervalle F a été détecté à une concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment. La plus grande limite supérieure à 90% pour le changement moyen corrigé par le placebo par rapport à la ligne de base était de 5,9 ms. Il n'y avait pas de QT _c F intervalles supérieurs à 450 ms et il n'y avait pas de QT _c F Les changements d'intervalle par rapport à la ligne de base supérieurs à 30 ms.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens pour la ceftazidime et l'avibactam chez les sujets masculins adultes en bonne santé avec une fonction rénale normale après des perfusions intraveineuses à 2 heures simples et 2 houstères de 2,5 grammes avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) administrés toutes les 8 heures sont résumés dans le tableau 14.

Les paramètres pharmacocinétiques de ceftazidime et d'avibactam étaient similaires pour l'administration de dose unique et multiple d'AvyCaz et étaient similaires à ceux déterminés lorsque la ceftazidime ou l'avibactam ont été administrées seule.

Tableau 14. Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de ceftazidime et avibactam après l'administration d'Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) chez des sujets masculins adultes en bonne santé

Le CMAX et l'ASC de ceftazidime augmentent la proportion de la dose. Avibactam a démontré une pharmacocinétique approximativement linéaire à travers la gamme de dose étudiée (50 mg à 2000 mg) pour une seule administration intraveineuse. Aucune accumulation appréciable de ceftazidime ou d'avibactam n'a été observée à la suite de plusieurs perfusions intraveineuses d'Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) administrés toutes les 8 heures jusqu'à 11 jours chez des adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale.

Distribution

Moins de 10% de la ceftazidime était lié aux protéines. Le degré de liaison des protéines était indépendant de la concentration. La liaison de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines était faible (NULL,7% à 8,2%) et était similaire dans toute la plage de concentrations testées in vitro (NULL,5 à 50 mg / L).

Les volumes à l'état d'équilibre de distribution de ceftazidime et d'avibactam étaient respectivement de 17 L et 22,2 L chez des adultes en bonne santé après plusieurs doses de 2,5 grammes avyzz (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) infusés toutes les 8 heures sur 2 heures pendant 11 jours.

Après l'administration d'Avyzaz 2,5 g (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 gramme) à des sujets mâles en bonne santé toutes les 8 heures comme une perfusion de 2 heures pendant 3 jours, les rapports de liquide à remonter épithéliale bronchique moyens moyens d'Avibactam CMAX et Auc0-Tau étaient 35%. Les rapports de liquide à relier épithélial bronchique moyens de plasma de ceftazidime CMAX et AUC0-TAU étaient respectivement de 26% et 31%.

Métabolisme

Ceftazidime is mostly (80% to 90% of the dose) eliminated as unchanged drug. No metabolism of avibactam was observed in human liver preparations (microsomes et hepatocytes). Unchanged avibactam was the major drug-related component in human plasma et urine after a single intravenous dose of 0.5 grams ¹⁴ Avibactam en C.

Excrétion

Le ceftazidime et l'avibactam sont excrétés principalement par les reins.

Environ 80% à 90% d'une dose intraveineuse de ceftazidime est excrétée inchangée par les reins sur une période de 24 heures. Après l'administration intraveineuse de 0,5 grammes uniques ou des doses de 1 gramme, environ 50% de la dose est apparue dans l'urine dans les 2 premières heures. 20% supplémentaires ont été excrétés entre 2 et 4 heures après le dosage et environ 12% supplémentaires de la dose sont apparus dans l'urine entre 4 et 8 heures plus tard. L'élimination de la ceftazidime par les reins a entraîné des concentrations thérapeutiques élevées dans l'urine. La clairance rénale moyenne de la ceftazidime était d'environ 100 ml / min. The calculated plasma clearance of approximately 115 mL/min indicated nearly complete elimination of ceftazidime by the renal route.

Après l'administration d'une seule dose intraveineuse de 0,5 grammes d'avibactam radiomarqué, une moyenne de 97% de la radioactivité administrée a été récupérée de l'urine avec plus de 95% dans les 12 heures suivant l'administration. Une moyenne de 0,20% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans les excréments dans les 96 heures suivant l'administration. Une moyenne de 85% de l'avibactam administré a été récupérée dans l'urine comme médicament inchangé dans les 96 heures avec plus de 50% récupéré dans les 2 heures suivant le début de la perfusion. La clairance rénale était de 158 ml / min, ce qui est supérieur à la filtration glomérulaire suggérant que la sécrétion tubulaire active contribue à l'excrétion de l'avibactame en plus de la filtration glomérulaire.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

Ceftazidime is eliminated almost solely by the kidneys; its serum half-life is significantly prolonged in patients with impaired renal function.

La clairance de l'avibactam a été significativement diminuée chez les sujets avec un léger (CRCL supérieur à 50 à 80 ml / min n = 6) modéré (CRCL 30 à inférieur à ou égal à 50 ml / min n = 6) et grave (CRCL 30 ml / min ou moins ne nécessitant pas l'hémodialyse; n = 6) insuffisance rénale par rapport aux sujets sains avec une seule fonction rénale (CRCL plus grande que 80 ml / min N = 6 Dose intraveineuse de 100 mg d'avibactam. La clairance plus lente a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (ASC) de l'avibactam de 2,6 fois 3,8 fois et 7 fois chez les sujets avec une déficience rénale modérée et grave légère respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Une seule dose de 100 mg d'avibactam a été administrée à des sujets avec ESRD (n = 6) soit 1 heure avant ou après l'hémodialyse. L'Avibactam AUC après la perfusion post-hémodialysée était de 19,5 fois l'ASC de sujets sains avec une fonction rénale normale. L'avibactam a été largement éliminé par l'hémodialyse avec un coefficient d'extraction de 0,77 et une clairance moyenne d'hémodialyse de 9,0 L / H. Environ 55% de la dose Avibactam a été retirée lors d'une séance d'hémodialyse de 4 heures.

Dosage adjustment of Avycaz is recommended in adult et pediatric patients 2 years et older with moderate et severe renal impairment et end-stage renal disease. Population PK models for ceftazidime et avibactam were used to conduct simulations for patients with impaired renal function. Simulations demonstrated that the recommended dose adjustments [see Posologie et administration ] Fournissez des expositions comparables de ceftazidime et d'avibactam chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale modérée et sévère et une maladie rénale terminale à ceux des patients présentant une fonction rénale normale ou une légère altération rénale. Étant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend fortement de la fonction rénale monteur de la fonction rénale (c'est-à-dire du CRCL chez les patients adultes et de l'EGFR chez les patients pédiatriques) au moins quotidiennement et ajustez le dosage de l'avyaz en conséquence [voir Posologie et administration ]. There is insufficient information to recommend a dosage regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Patients souffrant de déficience hépatique

La présence de dysfonction hépatique n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les individus administrés 2 grammes par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 5 jours.

La pharmacocinétique de l'avibactam chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'a pas été établie. Avibactam ne semble pas subir un métabolisme hépatique important; Par conséquent, la clairance systémique de l'avibactam ne devrait pas être significativement affectée par les troubles hépatiques.

Dose adjustments are not currently considered necessary for Avycaz in patients with impaired hepatic function.

Patients pédiatriques

Des analyses pharmacocinétiques de la population et des simulations de réalisations cibles ont été effectuées pour recommander le dosage de l'AvyCaz chez les patients pédiatriques atteints de CiAi Cuti et HABP / VABP. Les schémas posologiques pédiatriques recommandés pour les patients de 2 à moins de 18 ans avec un EGFR de plus de 50 ml / min / 1,73 m ² et for patients from birth (with gestational age 31 weeks et older) to less than 2 years without renal impairment are predicted to result in systemic exposures similar to that in adult patients given Avyz 2,5 grammes.

La modélisation de la population PK, y compris l'hypothèse d'effets proportionnels de la déficience rénale chez les adultes et les patients pédiatriques, prédisait également que les ajustements de dose recommandés pour les patients âgés de 2 ans et plus avec EGFR inférieur ou égal à 50 ml / min / 1,73 m ² entraîner une exposition systémique similaire à celle des patients adultes. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour recommander un ajustement posologique chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans avec une insuffisance rénale.

Patients gériatriques

Après l'administration à dose unique de 0,5 gramme Avibactam comme une perfusion de 30 minutes, l'ASC moyen pour l'avibactam était 17% plus élevé chez les sujets âgés en bonne santé (65 ans et plus n = 16) que chez les jeunes sujets sains (18 à 45 ans n = 17). Il n'y avait pas d'effet d'âge statistiquement significatif pour Avibactam CMAX.

Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction de l'âge. L'ajustement posologique pour l'avycaz chez les patients âgés doit être basé sur la fonction rénale [voir Posologie et administration ].

Genre

Après l'administration à dose unique de 0,5 gramme Avibactam comme une perfusion de 30 minutes, des sujets masculins sains (n ​​= 17) avaient 18% des valeurs Avibactam CMAX inférieures à celles des sujets féminins en bonne santé (n = 16). Il n'y avait aucun effet de genre pour les paramètres ASUC Avibactam.

Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction du sexe.

Interactions médicamenteuses

Avibacta at clinically relevant concentrations does not inhibit the cytochrome P450 isoforms CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 et CYP3A4/5 in vitro dans les microsomes hépatiques humains. Avibactam n'a montré aucun potentiel pour in vitro Induction des isoenzymes CYP1A2 2B6 2C9 et 3A4 dans les hépatocytes humains. Contre CYP2E1, l'avibactam a montré un léger potentiel d'induction à des concentrations très élevées qui dépassent toute exposition cliniquement pertinente. Le ceftazidime a été évalué indépendamment dans les hépatocytes humains et n'a montré aucun potentiel d'induction sur l'activité ou l'expression de l'ARNm de CYP1A1 / 2 CYP2B6 et CYP3A4 / 5.

Ni ceftazidime ni Avibactam ne se sont révélés être un inhibiteur des transporteurs hépatiques et rénaux suivants in vitro Aux concentrations cliniquement pertinentes: MDR1 BCRP OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 BSEP MRP4 OCT1 et OCT2. Avibactam n'était pas un substrat de MDR1 BCRP MRP4 ou OCT2 mais était un substrat de transporteurs rénaux de OAT1 et d'OAT3 humains basés sur des résultats générés dans les cellules rénales embryonnaires humaines exprimant ces transporteurs. Le probénécide inhibe 56% à 70% de l'absorption d'Avibactam par OAT1 et OAT3 in vitro . Ceftazidime n'inhibe pas le transport d'Avibactam médié par OAT1 et OAT3. L'impact clinique des puissants inhibiteurs de l'avoine sur la pharmacocinétique de l'avibactam n'est pas connu. La co-administration de l'avycaz avec probénécide n'est pas recommandée [voir Interactions médicamenteuses ].

L'administration d'Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 gramme) à des sujets masculins en bonne santé (n = 28) comme une perfusion de 2 heures après une perfusion d'une heure de métronidazole toutes les 8 heures pendant 3 jours n'a pas affecté les valeurs CMAX et AUC pour Avibactame ou ceftazidime par rapport à l'administration de l'avycaz 2,5 grammes (ceftazidime par rapport à l'administration d'Avycaz 2,5 grammes (CEFIMIDIME 2 par rapport à l'administration des avycazes 2,5 grammes (CEFIMIDIME 2 par rapport à l'administration de AvyCa 0,5 grammes) seul. L'administration de 0,5 gramme de métronidazole à des sujets masculins en bonne santé comme une perfusion d'une heure avant une perfusion de 2 heures de 2,5 grammes avyzaz (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) toutes les 8 heures pendant 3 jours n'a pas affecté le CMAX et le METRONIDAZOLE par rapport à l'administration de 0,5 gramme de métronidazole seul.

Microbiologie

Mécanisme d'action

La composante ceftazidime d'AvyCaz est un médicament antibactérien de céphalosporine avec in vitro Activité contre certaines bactéries Gram négatives et Gram-positives. L'action bactéricide de la ceftazidime est médiée par la liaison aux protéines essentielles de liaison à la pénicilline (PBP). La composante Avibactam de l'AvyCaz est un inhibiteur de la bêta-lactamase non bétalactame qui inactive certaines bêta-lactamases qui dégradent le ceftazidime. Avibactam ne diminue pas l'activité de ceftazidime contre les organismes sensibles à la ceftazidime.

Avycaz demonstrated in vitro Activité contre les enterobacteriaceae en présence de certaines bêta-lactamases et bêta-lactamases à spectre étendu (BLS) des groupes suivants: TEM SHV CTX-M Klebsiella pneumoniae AMPC carbapénémase (KPC) et certaines oxacillinases (OXA). Avycaz a également démontré in vitro activité contre P. aeruginosa En présence de certaines bêta-lactamases AMPC et de certaines souches dépourvues de porine membranaire externe (OPRD). L'AvyCaz n'est pas actif contre les bactéries qui produisent des métallo bêta lactamases et peuvent ne pas avoir d'activité contre les bactéries à Gram négatif qui surexpriment les pompes d'efflux ou ont des mutations de porine.

Résistance

Aucune résistance croisée avec d'autres classes d'antimicrobiens n'a été identifiée. Certains isolats résistants à d'autres céphalosporines (y compris le ceftazidime) et aux carbapénèmes peuvent être sensibles à l'avycaz.

Effets secondaires de Norco 10 mg

Interaction avec d'autres antimicrobiens

In vitro Les études n'ont pas démontré l'antagonisme entre AvyCaz et Colistin Levofloxacine linezolide métronidazole Tigecycline Tobramycine ou Vancomycine.

Activité contre les bactéries non susceptibles de ceftazidime dans les modèles d'infection animale

Avibacta restored activity of ceftazidime in animal models of infection (e.g. thigh infection pyelonephritis systemic infection induced by intraperitoneal injection) caused by ceftazidime non-susceptible beta-lactamaseproducing (e.g. ESBL KPC et AmpC) gram-negative bacteriun.

Activité antimicrobienne

Avycaz has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro et in clinical infections [see Indications ].

Infections intra-abdominales compliquées (CIAI)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

• Citrobacter freundii complexe
• Enterobacter Cloacae
• Ils ont fait preuve de froid
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus merveilleux
• Pseudomonas aeruginosa

Infections compliquées des voies urinaires (CUTI), y compris la pyélonéphrite

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

• Citrobacter freundii complexe
• Enterobacter Cloacae
• Ils ont fait preuve de froid
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus merveilleux
• Pseudomonas aeruginosa

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital et pneumonie bactérienne associée au ventilateur (HABP / VABP)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

• Enterobacter Cloacae
• Ils ont fait preuve de froid
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus merveilleux
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Ce qui suit in vitro Les données sont disponibles mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90% des bactéries suivantes présentent un in vitro Concentration inhibitrice minimale (MIC) inférieure ou égale au point de rupture sensible à l'avycaz contre les isolats d'un groupe ou d'un groupe d'organisme similaire. Cependant, l'efficacité de l'avycaz dans le traitement des infections cliniques causées par ces bactéries n'a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Bactéries à Gram négatif

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter Aerogenes
• Morganella Morganies
• Rettgeri Providence
• Providencia Stuartii

Méthodes de test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les méthodes de test de sensibilité, les critères d'interprétation et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour AvyCaz, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Études cliniques

Infections intra-abdominales compliquées

Patients adultes

Au total, 1058 adultes hospitalisés avec CIAI ont été randomisés et ont reçu des médicaments d'essai dans un essai multinational en double aveugle multicentrique comparant Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) par voie intravenue Thérapie. Les infections intra-abdominales complexes comprenaient l'appendicite cholécystite diverticulite gastrique / perforation duodénale perforation de l'intestin et d'autres causes d'abcès intra-abdominal et de péritonite.

La population de l'intention de traiter l'intention microbiologique (MMITT) qui comprenait tous les patients qui avaient au moins un agent pathogène intra-abdominal de base composé de 823 patients; L'âge médian était de 51 ans et 62,8% étaient des hommes. La majorité des patients (NULL,9%) provenaient d'Europe de l'Est; 7,5% venaient des États-Unis. Moins de 1,0% des patients étaient d'île du Pacifique ou d'origine africaine. Le diagnostic primaire de la CIAI le plus courant était la perforation appendicale ou l'abcès péri-Annesseal survenant chez 44,7% des patients. La bactériémie au départ était présente chez 4,3% des patients.

La guérison clinique a été définie comme une résolution complète ou une amélioration significative des signes et des symptômes de l'infection de l'indice lors de la visite de test de cure (COT) qui s'est produite 28 à 35 jours après la randomisation. Le tableau 15 présente le remède clinique dans la population MMITT et dans la population microbiologiquement évaluable (ME) qui comprenait tous les patients atteints de MMITT adhérent au protocole. Avypaz plus le métronidazole n'était pas inférieur au méropénème en ce qui concerne le critère d'évaluation principal (taux de guérison clinique lors de la visite du COT dans la population de Mmitt). Les taux de guérison clinique lors de la visite du COT par les agents pathogènes dans la population MMITT sont présentés dans le tableau 16.

Tableau 15. Taux de guérison clinique au COT à partir de l'essai de la phase 3 CIAI

Sur les 823 patients de la population MMITT 14 (NULL,7%) avaient une ligne de base E. coli bactériémie; 7/10 (NULL,0%) des patients du bras AvyCaz et 3/4 (NULL,0%) des patients du bras méropénème avaient un remède clinique.

Tableau 16. Taux de guérison clinique au COT par pathogène de base de la population Mmitt de l'essai de phase 3 de la phase 3

Au départ, 111 patients de la population de MMITT avaient des isolats à Gram négatif qui n'étaient pas sensibles à la ceftazidime, dont 61 patients atteints d'E. Coli et 26 patients avec K. pneumoniae isolats. Les taux de guérison étaient de 39/47 (NULL,0%) chez les patients qui ont reçu un Avycaz et 55/64 (NULL,9%) des patients qui ont reçu du méropénème.

In a subset of Gram-negative pathogens from both arms of the Phase 3 cIAI trial that met phenotypic screening criteria for the presence of a beta-lactamase genotypic testing identified certain ESBL groups (e.g. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 OXA-48) and AmpC that were expected to be inhibited by avibactam in isolates from 105 (12.8%) of the 823 patients in the Population Mmitt. Les taux de guérison clinique dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux.

Patients pédiatriques

L'essai pédiatrique de la CIAI était un essai randomisé à un critère multicentrique à un critère contrôlé chez des patients hospitalisés âgés de 3 mois à moins de 18 ans. Les patients ont été randomisés dans un rapport 3: 1 pour recevoir l'un ou l'autre avycaz [voir Posologie et administration ] plus le métronidazole (10 mg / kg IV sur 20 à 30 minutes toutes les 8 heures) ou le méropénème (20 mg / kg IV toutes les 8 heures). Les patients ont reçu un traitement IV pendant un minimum de 72 heures avant un passage facultatif en thérapie orale à la discrétion de l'enquêteur pour terminer un total de 7 à 15 jours de traitement antibactérien.

La population de traitement de l'intention (ITT) était composée de 83 patients (avyzaz plus métronidazole n = 61 méropénèmes n = 22) qui ont été randomisés pour recevoir un traitement; 64% étaient des hommes et l'âge médian était de 11,0 ans dans le groupe AvyCaz plus métronidazole (intervalle de 3 à 17 ans). Les groupes d'âge pédiatriques qui ont reçu Avyzaz plus le métronidazole étaient les suivants: 12 à <18 years (n=22) 6 to < 12 years (n=33) 3 to < 6 years (n=6). No patients less than 2 years of age received Avycaz plus metronidazole. Most patients (87%) had a diagnosis of appendiceal perforation or peri-appendiceal abscess. The microbiological intent-to treat (micro-ICI) population which included all patients who had at least one baseline intra-abdominal pathogen consisted of 69 patients (Avycaz plus metronidazole n=50; meropenem n=19). The predominant baseline pathogens were E. coli (79.7%) et P. aeruginosa (33.3%).

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'avycaz et il n'était pas alimenté pour une analyse statistique de l'efficacité. Lors de la visite du COT qui s'est produite 8 à 15 jours après la dernière dose de médicament à l'étude, une réponse clinique favorable a été définie comme la résolution de tous les signes et symptômes aigus de la CIAI ou de l'amélioration à un point tel qu'aucune autre thérapie antimicrobienne n'était nécessaire. Les taux de guérison clinique de l'essai au TOC sont décrits dans le tableau 17.

Tableau 17. Taux de guérison clinique au TOC de l'essai pédiatrique de la CIAI

Taux de guérison clinique pour les agents pathogènes prédominants E.coli et P.aeruginosa étaient respectivement de 90,5% et 85,7% pour les patients traités par avyzaz plus métronidazole et 92,3% et 88,9% respectivement pour les patients traités par méropénème.

Infections compliquées des voies urinaires, y compris la pyélonéphrite

Patients adultes

L'efficacité de l'AvyCaz chez les patients atteints de CUTI a été évaluée dans deux essais cliniques randomisés contrôlés activement (essai 1 et essai 2) comme décrit ci-dessous.

Congé de procès 1

Au total, 1020 adultes hospitalisés avec CUTI ont été randomisés et ont reçu des médicaments d'essai dans un essai multinational multicentrique en double aveugle comparant Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) par voie intraveineuse toutes les 8 heures au total de la thérapie totale. Un passage à un agent antimicrobien oral a été autorisé après 5 jours de dosage intraveineux. Les infections compliquées des voies urinaires comprenaient une pyélonéphrite aiguë et des infections compliquées des voies urinaires inférieures.

La population Mmitt qui comprenait tous les patients qui avaient au moins un uropathogène isolé au départ (supérieur ou égal à 10 ⁵ CFU / ML) était composé de 810 patients; L'âge médian était de 55 ans et 69,8% étaient des femmes. La majorité des patients (NULL,4%) provenaient d'Europe de l'Est; Moins de 1% des patients provenaient des États-Unis. La majorité des patients étaient blancs (83%) ou asiatiques (NULL,8%); D'autres sous-groupes raciaux étaient chacun représentés à moins de 1%. Le diagnostic le plus courant était la pyélonéphrite aiguë survenant chez 72% des patients. La bactériémie était présente au départ chez 8,8% des patients.

L'efficacité clinique a été déterminée en comparant le taux de réponse de l'avycaz au doripenem aux deux critères d'évaluation principaux; Taux de réponse aux symptômes au jour 5 et combinant des taux de réponse microbiologique et de réponse aux symptômes lors de la visite du COT (21 à 25 jours après la randomisation). Une réponse des symptômes était basée sur la résolution des symptômes de la mignon signalés par le patient défini comme la fréquence / l'urgence / la douleur dysurie / suprapubique ainsi qu'une amélioration de la douleur au flanc pour les personnes atteintes de pyélonéphrite aiguë. La guérison microbiologique a été définie comme une réduction de tous les uropathogènes de base à moins de 104 CFU / ml dans l'urine.

Avycaz was non-inferior to doripenem with regard to both primary endpoints as presented in Table 18.

Tableau 18. Taux de guérison clinique et microbiologique de l'essai de la cutité 1 mmitt population

Les taux de guérison microbiologique par agent pathogène sont présentés dans le tableau 19. La guérison microbiologique chez les personnes atteintes de bactériémie au départ a été obtenue chez les patients 31/38 (NULL,6%) dans le bras Avyzaz et 24/33 (NULL,7%) des patients du bras du Doripenem lors de la visite du TOC dans la population MMITT. Le pathogène le plus courant isolé du sang était Ils ont fait preuve de froid pour lesquels 31/32 (NULL,9%) patients dans le bras AvyCaz étaient des remèdes microbiologiques par rapport à 28/28 (100%) patients dans le bras Doripenem.

Tableau 19. Taux de guérison microbiologique au COT par pathogène de base de la population de la cutité 1 mmitt

Au départ, 159 patients de la population de MMITT avaient des isolats à Gram négatif qui n'étaient pas sensibles à la ceftazidime, y compris 75 patients dans le bras Avyzaz et 84 dans le bras Doripenem. Les taux de guérison microbiologique et clinique au TOC étaient respectivement de 47/75 (NULL,7%) et 67/75 (NULL,3%) chez les patients qui ont reçu un AvyAz par rapport à 51/84 (NULL,7%) et 75/84 (NULL,3%) chez les patients qui ont reçu du doripénème.

Dans un sous-ensemble d'agents pathogènes Gram négatifs des deux bras de l'essai de phase 3 CUTI qui répondait aux critères de dépistage phénotypique pour la présence d'un test génotypique bêta-lactamase identifié certains groupes BSSBL (par exemple TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 OXA-48) et AMPC qui devaient être inhibés par AVIBACTAM dans les isolats de 176 (NULL,7) de 810 patients Dans la population Mmitt. Les taux de guérison microbiologique et clinique dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux des essais.

Congé de procès 2

Dans une étude ouverte multinationale multicentrique d'adultes hospitalisés avec des infections à gram-négatif non sensibles (CAZNS) à la Ceftazidime (CAZNS) 305 patients atteints de cuti ont été randomisés et ont reçu des grammes avyz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et Avibactam 0,5 grammes) intravenants pour le traitement par voie intraveuse ou le traitement intraveineux disponible (BAT) pour le traitement. Il n'y avait pas de passage facultatif en thérapie orale. La majorité (NULL,1%) des patients du bras de chauve-souris ont reçu une monothérapie avec un médicament antibactérien en carbapénème. Les infections compliquées des voies urinaires comprenaient une pyélonéphrite aiguë et des infections compliquées des voies urinaires inférieures.

La population Mmitt était composée de 281 patients CUTI avec au moins un uropathogène CAZ-NS de base (défini comme un micro supérieur ou égal à 8 mg / L pour les entérobactéries et supérieurs ou égaux à 16 mg / L pour P. aeruginosa ). L'âge médian était de 65 ans et 54,8% étaient des hommes. La majorité des patients atteints de cuti (NULL,2%) provenaient d'Europe de l'Est; 2,8% venaient des États-Unis. La majorité des patients (95%) étaient blancs. Le diagnostic le plus courant était la cuti sans pyélonéphrite survenant chez 54,8% des patients. La bactériémie au départ était présente chez 3,6% des patients.

L'efficacité clinique était basée sur l'évaluation à la fois de la guérison clinique (définie comme une résolution ou une amélioration significative des signes et symptômes de la cuti de base) et un remède microbiologique (tous les uropathogènes de base ont été réduits à moins de 10 ⁴ CFU / ML) tarifs lors de la visite de suivi (21 à 25 jours civils à partir de randomisation) dans la population MMITT.

Les taux de réponse clinique et microbiologique lors de la visite de suivi dans la population MMITT sont présentés dans le tableau 20. Les taux de réponse microbiologique lors de la visite de suivi par uropathogène CAZ-NS de base dans la population MMITT sont présentés dans le tableau 21.

Tableau 20. Taux de réponse clinique et microbiologique au jour 21 à 25 Visite de l'essai 2 (Patients de mit) Population de Mmitt

Tableau 21. Taux de réponse microbiologique par pathogène de base CAZ-NS au jour 21 à 25 Visitez de l'essai 2 (Patients de mit) Population MMITT

Parmi les uropathogènes Gram-négatifs des deux armes des tests génotypiques de l'essai 2, a identifié certains groupes de BLSE (par exemple TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 KPC-2 KPC-3 OXA-48) et AMPC bêta-lactamases devraient être inhibés par des patients Avibactam dans la population MMITT. Les taux de guérison clinique et microbiologique dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux.

Patients pédiatriques

L'essai cutiatrique a été une étude à contrôlée active multi-centres randomisée menée chez des patients hospitalisés âgés de 3 mois à moins de 18 ans. Les patients ont été randomisés dans un rapport 3: 1 pour recevoir l'un ou l'autre avycaz [voir Posologie et administration ] ou CEFEPIME (dosé par norme de soins locaux et ne dépassant pas 2000 mg par perfusion). Les patients ont reçu un traitement IV pendant un minimum de 72 heures avant un passage facultatif en thérapie orale à la discrétion de l'enquêteur pour terminer un total de 7 à 14 jours de traitement antibactérien.

Une population d'étude de 95 patients atteints de CUTI a reçu des médicaments d'étude (AvyCaz n = 67 CEFEPIME N = 28); 81% étaient des femmes et l'âge médian était de 4,2 ans dans le groupe Avycaz (intervalle de 3,5 mois à 18 ans). Les groupes d'âge pédiatriques qui ont reçu Avyzaz étaient les suivants: 12 à <18 years (n=13) 6 to < 12 years (n=17) 2 to < 6 years (n=11) 1 to < 2 years (n=12) et 3 months to < 1 year of age (n=14). Most patients had a diagnosis of acute pyelonephritis (83%). The micro-ICI population consisted of 77 patients with at least one Gram-negative uropathogen at baseline (greater or equal to 10 ⁵ CFU / ML). Le pathogène de base prédominant était E. coli (NULL,2%).

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'avycaz et il n'était pas alimenté pour une analyse statistique de l'efficacité. Lors de la visite du COT qui s'est produite 8 à 15 jours après la dernière dose de médicament à l'étude, une réponse clinique favorable a été définie comme une résolution de tous les signes et symptômes aigus de la cuti ou de l'amélioration à un point tel qu'aucune autre thérapie antimicrobienne n'était nécessaire. Une réponse microbiologique favorable au TOC a été définie comme une éradication de l'uropathogène de base de la culture d'urine.

Un résumé de la réponse microbiologique et combinée clinique au TOC par le groupe de traitement pour la population de micro-it est fourni dans le tableau 22.

Tableau 22. Taux de réponse clinique et microbiologique de la population de micro-itt à l'essai de la cuti pédiatrique

Le taux de réponse microbiologique pour E.Coli, l'uropathogène le plus courant identifié dans l'étude était de 79,6% pour les patients traités par AvyCaz et 59,1% pour les patients traités par CEFEPIME.

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital et pneumonie bactérienne associée au ventilateur

Au total, 870 adultes hospitalisés atteints de HABP / VABP ont été randomisés et ont reçu des médicaments d'essai dans un essai multinational en double aveugle multicentrique comparant Avyzaz 2,5 grammes (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 grammes) par voie intraveineuse toutes les 8 heures pour méropéner 1 gramme par voie intraveineuse toutes les 8 heures pour 7 à 14 jours de thérapie. Les doses de médicaments de l'étude ont été ajustées par fonction rénale. Le protocole a permis l'administration de thérapie antibactérienne systémique antérieure et concomitante.

L'efficacité clinique a été évaluée dans la population de traiter l'intention (ITT) qui comprenait tous les patients randomisés qui ont reçu un médicament d'étude. L'âge médian était de 66 ans et 74,1% étaient des hommes. Le score médian d'Apache II était de 14. La majorité des patients provenaient de la Chine (NULL,1%) et de l'Europe de l'Est (NULL,5%). Aucun patient n'a été inscrit aux États-Unis. Moins de 1,0% des patients étaient d'île du Pacifique ou d'origine africaine. Dans l'ensemble, 379 (NULL,6%) patients ont été ventilés à l'inscription, dont 290 (NULL,3%) patients atteints de VABP et 89 (NULL,2%) avec HABP ventilé. La bactériémie au départ était présente chez 4,8% des patients.

Dans les groupes de traitement AvyCaz et Meropenem, jusqu'à 26% des patients ont reçu plus de 24 heures de traitement antibactérien à Gram négatif systémique potentiellement efficace au cours des 3 jours précédant la randomisation. Les patients atteints d'infections uniquement en raison d'organismes Gram positifs ont été exclus de l'essai lorsque cela a pu être déterminé avant l'inscription. Après la randomisation, les patients dans les deux groupes de traitement pourraient recevoir des linézolides ou de la vancomycine empiriques en ouvert pour couvrir les agents pathogènes Gram positifs en attendant les résultats de la culture. Le traitement par couverture à Gram positif s'est poursuivi chez les patients atteints d'agents pathogènes Gram positifs.

Un traitement antibactérien à Gram négatif complémentaire avec l'amikacine ou un autre aminoglycoside était autorisé si une résistance au méropénème était suspectée. La thérapie antibactérienne à Gram négatif systémique a été administrée à 87% et 86% des patients des groupes de traitement AvyCaz et Meropenem respectivement à tout moment jusqu'à la fin du traitement. Dans l'un ou l'autre groupe de traitement, jusqu'à 36% des patients ont reçu plus de 72 heures de traitement concomitant potentiellement efficace.

Le tableau 23 présente les taux de mortalité toutes causes de 28 jours (28 à 32 jours après la randomisation). Les résultats sont présentés pour la population ITT et pour la population microbiologique en intention de traiter (micro-ITT), ce qui comprenait tous les patients avec des résultats de culture positifs indiquant la présence d'au moins un agent pathogène à gramme négatif. La guérison clinique lors de la visite du COT (21-25 jours à partir de randomisation) est également présentée. La guérison clinique a été définie comme une résolution ou une amélioration significative des signes et symptômes associés à la pneumonie et à l'arrêt du traitement antibactérien pour HABP / VABP. AvyCaz n'était pas inférieur au méropénème en ce qui concerne le critère d'évaluation principal (mortalité toutes causes de 28 jours dans la population ITT). Les taux de mortalité du groupe témoin étaient inférieurs à ceux observés dans d'autres essais HABP / VABP qui peuvent avoir un impact sur la généralisation des résultats. Cependant, l'examen des caractéristiques des patients reflétant la gravité de la maladie indique que l'étude a inscrit une population HABP / VABP représentative.

Tableau 23. Taux de mortalité et de guérison clinique de 28 jours de 28 jours des populations de phase 3 HABP / VABP ITT et Microitt

L'administration d'une thérapie antibactérienne à Gram négatif antérieure ou concomitante peut confondre l'évaluation des résultats des essais. Cependant, une analyse de sous-groupe de la mortalité toutes causes toutes les causes de 28 jours chez les sujets qui ont reçu 24 heures ou moins de traitement antibactérien potentiellement efficace avant la randomisation et 72 heures ou moins de traitement antibactérien potentiellement efficace potentiellement efficace 10.0% (20/200) Meropenem 6.2% (12/195) [différence 3.8%; 95% IC: -1,6% à 9,5%]). Dans le sous-ensemble de patients qui ont reçu plus de 24 heures de traitement antibactérien potentiellement efficace avant la randomisation ou plus de 72 heures de thérapie antibactérienne potentiellement efficace concomitante après les résultats de randomisation étaient similaires à la population ITT globale (AVYCAZ 9,7% (25/258) méropéném 10,5% (28/266) [différence -0,08%; 95% Ci: (-6.1 4,4%)]).

Les taux de mortalité toutes causes confondues par pathogène sont présentés dans le tableau 24. Des 382 patients de la population de micro-ITT, 36 patients étaient bactériémiques au départ; 20/21 (NULL,2%) dans le bras AvyCaz et 13/15 (NULL,7%) dans le bras Meropenem ont survécu tout au long de la visite de suivi du jour-28; 13/21 (NULL,9%) patients du bras AvyCaz et 9/15 (60%) des patients du bras méropénème ont eu un remède clinique lors de la visite du COT.

Les taux de mortalité toutes causes de 28 jours par agent pathogène dans la population de micro-ITT sont présentés dans le tableau 24. Les taux de guérison clinique au COT par pathogène dans la population de micro-itt sont présentés dans le tableau 25.

Tableau 24. Mortalité toutes causes de 28 jours par pathogène de base de la population de micro-itt de phase 3 HABP / VABP

Tableau 25. Taux de guérison clinique au COT par pathogène de base de la population de micro-itt de phase 3 HABP / VABP

Au départ, 108/382 (NULL,3%) des patients de la population de micro-itt avaient des isolats à Gram négatif qui n'étaient pas sensibles à la ceftazidime, dont 53 patients avec K. pneumoniae et 28 patients with P. aeruginosa isolats. La mortalité toutes causes de 28 jours chez les patients atteints d'isolats Gram négatifs non sensibles à la ceftazidime était de 8,2% (4/49) dans le bras AvyCaz et 8,5% (5/59) dans le bras du méropénème. Les taux de guérison clinique au TOC étaient de 37/49 (NULL,5%) chez les patients qui ont reçu un Avycaz et 42/59 (NULL,2%) chez les patients qui ont reçu du méropénème.

Informations sur les patients pour avyzaz

Réactions allergiques graves

Conseiller les patients leurs familles ou les soignants que des réactions allergiques, y compris de graves réactions allergiques, pourraient survenir qui nécessitent un traitement immédiat. Demandez-leur sur toutes les réactions d'hypersensibilité antérieures aux autres bêta-lactames (y compris les céphalosporines) ou d'autres allergènes [voir Avertissements et précautions ].

Diarrhée potentiellement grave

Conseiller les patients leurs familles ou les soignants que la diarrhée est un problème courant causé par des médicaments antibactériens. Parfois, une diarrhée aqueuse ou sanglante fréquente peut se produire et peut être le signe d'une infection intestinale plus grave. Si une diarrhée aqueuse ou sanglante sévère se développe, dites-leur de contacter son fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Réactions du système nerveux

Conseiller les patients leurs familles ou les soignants que les effets indésirables neurologiques peuvent se produire avec l'utilisation d'AvyCaz. Demandez aux patients de leurs familles ou de soignants d'informer un fournisseur de soins de santé à la fois de signes et de symptômes neurologiques, notamment l'encéphalopathie (perturbation de la conscience, y compris les hallucinations de confusion stupeur et coma) Myoclonus et convulsions pour l'ajustement du dosage immédiat ou l'arrêt de l'AvyZaz [voir [voir Avertissements et précautions ].

Résistance antibactérienne

Les patients doivent être informés que les médicaments antibactériens, y compris l'AvyCaz, ne doivent être utilisés que pour traiter les infections bactériennes. Ils ne traitent pas les infections virales (par exemple le rhume). Lorsque AvyCaz est prescrit pour traiter une infection bactérienne, les patients doivent être informés que, bien qu'il soit courant de se sentir mieux au début du traitement, le médicament doit être pris exactement comme indiqué. Sauter les doses ou ne pas terminer le cours complet du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne seront pas traitables par Avyzaz ou d'autres médicaments antibactériens à l'avenir [voir Avertissements et précautions ].